DE60319439T2

DE60319439T2 - Verfahren zur herstellung von langkettigen cyclohexenonalkolen

Info

Publication number: DE60319439T2
Application number: DE60319439T
Authority: DE
Inventors: Bang Cnrs Luu; Patrick CNRS NEUBERG; Delphine CNRS TRANCARD; Masashi Koto-ku YAMADA; Yukio Odawara-Shi OHSHIBA; Hiroto Koto-ku SUZUKI
Original assignee: Meiji Dairies Corp
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Strasbourg; Meiji Co Ltd
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2023-03-29
Also published as: CA2519178A1; US20060135818A1; WO2004087630A1; EP1608612A1; DE60319439D1; CA2519178C; EP1608612B1; US7235700B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines langkettigen Cyclohexenonalkohols, das eine verringerte Anzahl von Reaktionsstufen erfordert und mit Leichtigkeit durchgeführt werden kann, und deshalb industriell von Vorteil ist.
Stand der Technik
Der Nervenwachstumsfaktor (NGF), der besonders häufig im Hippocampus und dem Cortex des Gehirns aufgefunden wird, ist ein neurotropher Faktor, der für einen lebenden Körper erforderlich ist, um das Leben und die Funktionen aufrecht zu erhalten und der die Differenzierung und das Wachstum von Neuronen stimuliert. Im Gehirn wirkt NGF auf cholinergische Neuronen. Bei der Alzheimer-Krankheit wird angenommen, dass sie eine primäre Läsion der Regeneration und eine Abnahme der cholinergischen Neuronen aufweist, und auf der Basis dieses Verständnisses wurde NGF im Gehirn als Therapie für die Erkrankung verabreicht.
NGF, das ein Protein mit einem Molekulargewicht von 12.000 ist, kann jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren, und dient deshalb nicht als praktisches Mittel zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
Hingegen hat ein langkettiger Cyclohexenonalkohol ein niedriges Molekulargewicht und ist dafür bekannt, das er als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für Hirnkrankheiten, wie z.B. Demenz, nützlich ist, weil der Alkohol, wenn er oral verabreicht wird, das Gehirn erreicht, durch die Blut-Hirn-Schranke hindurchgeht und bei geringer Konzentration eine hervorragende Wirkung zur Stimulierung des Wachstums von Neuronen zeigt, und dadurch direkt auf Neuriten wirkt, um ihre Erweiterung hervorzurufen ( japanische Kohyo (PCT) Patentpublikation Nr. 2001-515058 ).
Bisher wurde ein langkettiger Cyclohexenonalkohol nach einem komplizierten Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzen von Cyclohexenon oder Methyl-substituiertem 2-Cyclohexen-1-on mit Benzulsulfinat in Gegenwart einer Säure, dann mit Ethylenglykol unter Bildung einer Ketalverbindung und ferner mit ω-Halogenalkanol, gefolgt von einer Behandlung mit einer Säure, um die Schutzgruppe zu entfernen. Im Falle der Herstellung von 3-(14-Hydroxytetradecyl)-4-methyl-2-cyclohexen-1-on aus dem Ausgangsmaterial 3-Methylcyclohexenon waren konventionell sieben Reaktionsstufen erforderlich.
Beschreibung der Erfindung
Wie vorstehend beschrieben, erfordert das konventionelle Verfahren zur Herstellung eines langkettigen Cyclohexenonalkohols eine Anzahl komplizierter und schwieriger Stufen, umfasst hohe Produktionskosten und ist deshalb industriell unvorteilhaft.
Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung eines industriell vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung eines langkettigen Cyclohexenonalkohols, das eine verringerte Anzahl von Reaktionsstufen erfordert und leicht und mit geringeren Produktionskosten durchgeführt werden kann.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben ausgedehnte Untersuchungen zur Entwicklung eines einfachen zweckmäßigen Verfahrens zur Herstellung eines langkettigen Cyclohexenonalkohols, ausgehend von einer bekannten Substanz, durchgeführt und haben gefunden, dass, wenn Cyclohexenon in der Enol-Form – die Leicht aus einem bekannten 1,3-Cyclohexandion hergestellt werden kann – einer Grignard-Reaktion unter Verwendung eines ω-Halogen-langkettigen Alkohols, dessen Hydroxylgruppe durch Silylierung geschützt ist, unterworfen wird, ein langkettiger Cyclohexanonalkohol in einer verringerten Anzahl von Stufen bequem und mit niedrigen Produktionskosten und auf industriell vorteilhafte Weise erhalten werden kann, was zur Vervollständigung der Erfindung führte.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung eines langkettigen Cyclohexenonalkohols der folgenden Formel (1) bereit:
(worin A eine C₁₀-C₁₈-Alkylen- oder -Alkenylengruppe bedeutet, und jeder der Reste R¹, R² und R³ unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet), umfassend das Umsetzen eines durch die folgende Formel (2) repräsentierten 3-Alkoxy-2-cyclohexen-1-on-Derivats:
(worin R¹, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, und R⁴ eine C₁-C₅-Alkylgruppe bedeutet) mit einem aus einem C₁₀-C₁₈-ω-Halogenalkohol, dessen Hydroxylgruppe durch Silylierung geschützt ist, hergestellten Grignard-Reagens, und Hydrolysieren des resultierenden Reaktionsprodukts.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
In der durch die Formel (2) repräsentierten Ausgangsverbindung (nachstehend als Verbindung (2) bezeichnet) bedeutet jeder der Reste R¹, R² und R³ ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise ist mindestens einer davon Methyl. Besonders bevorzugt sind die folgenden Fälle: R¹ = CH₃ und R₂ = R³ = H, oder R¹ = R² = R³ = CH₃. R⁴ bedeutet ein C₁-C₅-Alkyl, wobei Ethyl besonders bevorzugt ist.
Beispiele der bevorzugten Ausgangsverbindung (2) umfassen 3-Ethoxy-6-methyl-2-cyclohexen-1-on, 3-Ethoxy-2,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-on und 3-Methoxy-2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-on.
Die Ausgangsverbindung (2) kann erhalten werden durch Enolisierung und Methylierung von 1,3-Cyclohexandion, das mit geringen Kosten erhältlich ist. Die Reihenfolge, in der die Enolisierung und die Methylierung durchgeführt werden, ist nicht kritisch, und die Enolisierung kann der Methylierung voraus gehen, oder umgekehrt. Wenn alle der Reste R¹, R² und R³ Wasserstoffatome sind, ist keine Methylierung erforderlich.
Die Enolisierung kann durchgeführt werden durch Umsetzen von 1,3-Cyclohexandion, das, wenn erforderlich, gegebenenfalls methyliert sein kann (z.B. 2-Methyl-1,3-cyclohexandion) mit Alkohol (R⁴OH) in Gegenwart eines sauren Katalysators. Beispiele für den sauren Katalysator umfassen p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Xylol, Methanol oder Ethanol, bei 60 bis 150°C während 2 bis 10 Stunden durchgeführt.
Die Methylierung wird z.B. durchgeführt durch Umsetzen eines enolisierten 1,3-Cyclohexandions, das, wenn erforderlich, gegebenenfalls enolisiert sein kann, mit einem Lithium-Reagens, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, erhalten durch Reaktion zwischen Alkyllithium und Diisopropylamin, dann mit einem Methylierungsmittel, wie z.B. Methyliodid. Die Umsetzung mit Lithium wird vorzugsweise durch Kühlen einer durch Zugeben von Lithiumdiisopropylamin zu Tetrahydrofuran oder Hexan auf –80 bis 0°C (z.B. –78°C) hergestellten Lösung, nachfolgendem Zugeben von gegebenenfalls enolisiertem 1,3-Cyclohexandion (vorzugsweise 3-Ethoxy-2-cyclohexan-1-on), gelöst in Tetrahydrofuran, Hexan usw. Vorzugsweise wird die Methylierung nach Zugeben von Methyliodid zur resultierenden Reaktionsmischung und Erwärmen der Mischung auf 5 bis 30°C (z.B. Raumtemperatur) durchgeführt, während die Mischung 5 bis 12 Stunden lang gerührt wird.
Die so erhaltene Verbindung (2) wird mit einem aus C₁₀-C₁₈-ω-Halogenalkanol, dessen Hydroxygruppe durch Silylierung geschützt ist, hergestellten Grignard-Reagens umgesetzt und wird dann einer Hydrolyse unterworfen, um dadurch einen langkettigen Cyclohexenonalkohol (1) herzustellen. Beispiele des C₁₀-C₁₈-ω-Halogenalkanols, die einer Silylierung unterworfen wurde, umfassend die durch die folgende Formel (3) repräsentierten Verbindung:
(worin X ein Halogenatom bedeutet, A eine C₁₀-C₁₈-Alkylen- oder -Alkenylengruppe bedeutet, und jeder der Reste R⁵, R⁶ und R⁷ eine C₁-C₈-Alkylgruppe bedeutet). Beispiele von X umfassen Cl, Br und I, wobei Br bevorzugt ist. Beispiele von A umfassen lineare oder verzweigte C₁₀-C₁₈-Alkylen- oder -Alkenylengruppen, wobei lineare oder verzweigte C₁₂-C₁₆-Alkylengruppen bevorzugt sind, und lineare C₁₂-C₁₆-Alkylengruppen noch mehr bevorzugt sind, und Tetradecylen und Pentadecylen am meisten bevorzugt sind. Beispiele von R⁵, R⁶ und R⁷ umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe und eine t-Butylgruppe.
Das in der vorliegende Erfindung verwendete Grignard-Reagens kann nach einer konventionellen Methode durch Umsetzen eines silylierten ω-Halogenalkanols mit Magnesium erhalten werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung (2) und dem Grignard-Reagens wird nach Art einer üblichen Grignard-Reaktion durchgeführt, und vorzugsweise in einem absoluten Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei 40 bis 80°C während 0,5 bis 3 Stunden.
Die nachfolgende Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Durch Hydrolyse werden die Gruppe R⁴, das Grignard-Reagens und die Silylierungs-Schutzgruppe entfernt.
In jeder Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das resultierende Zwischenprodukt isoliert und dann der nächsten Reaktionsstufe zugeführt werden. Das Zwischenprodukt kann jedoch auch direkt, ohne isoliert zu sein, der nächsten Reaktionsstufe zugeführt werden. In der vorliegenden Erfindung kann das Zwischenprodukt oder die Zielverbindung aus einer Reaktionsmischung durch Waschen, Extrahieren, Umkristallisieren, chromatographische Verfahren usw., allein oder in Kombination, isoliert werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nun durch Beispiele beschrieben, die nicht als die vorliegende Erfindung darauf beschränkend anzusehen sind.
Beispiel 1 Synthese von 3-(15-Hydroxypentadecyl)-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1on
(1) Synthese von 3-Ethoxy-2-methyl-2-cyclohexen-1-on:
2-Methyl-1,3-cyclohexandion (3 g, 23,8 mMol) wurde in einer Mischung aus Ethanol (30 ml) und Toluol (56 ml) gelöst, und zu der resultierenden Mischung wurde p-Toluolsulfonsäure (92 mg, 0,47 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde durch Erhitzen unter Rückfluss umsetzen gelassen. Danach wurde das Wasser/Ethanol/Toluol-Azeotrop (Siedepunkt: 78°C) abdestilliert und das verbleibende Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Silikagel-Flashchromatographie (Ethylether/Hexan = 8/2) gereinigt, und 2,7 g (17,4 mMol) 3-Ethoxy-2-methyl-2-cyclohexen-1-on erhalten.
Ausbeute: 73%
R_f (Ethylether/Hexan = 80/20) = 0,37
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,32 (t, ³J = 7,00 Hz, 3H, H-9), 1,67 (t, ⁴J = 1,49 Hz, 3H, H-7), 1,94 (qn, ³J = 6,33Hz, 2H, H-5), 2,31 (t, ³J = 6,62 Hz, 2H, H-6), 2,51 (td, ³J = 6,12 Hz, ⁴J = 1,44 Hz, 2H, H-4), 4,03 (q, ³J = 7,00 Hz, 2H, H-8),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: 7,4 (C-7), 15,4 (C-9), 21,1 (C-5), 25,4 (C-4), 36,4 (C-6), 63,5 (C-8), 115,1 (C-2), 171,4 (C-3), 198,9 (C-1)
(2) Synthese von 3-Ethoxy-2,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-on:
Diisopropylamin (2,35 ml, 19,45 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (8 ml), wurde auf –78°C abgekühlt, dazu n-Butyllithium (12,96 ml, 19,45 mMol) zugegeben, und die Temperatur wurde auf 0°C erhöht. Nach Rühren während 2 Stunden bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf –78°C abgekühlt und 3-Ethoxy-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (2 g, 12,96 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (5 ml), wurde zugegeben. 1 Stunde später wurde Methyliodid (1,21 ml, 19,45 mMol) dazugegeben und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann dreimal mit Ethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wässeriger NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silikamasse aufgebracht und mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylether/Hexan = 4/6) gereinigt, und 1,72 g (10,24 mMol) 3-Ethoxy-2,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-on erhalten.
Ausbeute: 79%
R_f (Ethylether/Hexan = 40/60) = 0,9
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,12 (d, 3H, H-B), 1,33 (t, ³J = 7,00 Hz, 3H, H-10), 1,5-1,74 (m, 4H, H-5, H-7), 1,98-2,11 (m, 1H, H-5'), 2,19-2,31 (m, 1H, H-6), 2,51-2,60 (m, 2H, H-4), 4,04 (qd, J = 4,68 Hz, J = 2,33Hz, 2H, H-9),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: 7,4 (C-7), 15,3 und 15,7 (C-B, C-10), 24,5 (C-5), 28,9 (C-4), 39,5 (C-6), 63,3 (C-9), 114,3 (C-2), 170,2 (C-3), 201,2 (C-1)
(3) Synthese von 3-Ethoxy-2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-on:
Diisopropylamin (1,45 ml, 10,34 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (3 ml), wurde auf –78°C abgekühlt, dazu n-Butyllithium (8,7 ml, 10,46 mMol) zugegeben, und die Temperatur wurde auf 0°C erhöht. Nach Rühren während 2 Stunden bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf –78°C abgekühlt und 3-Ethoxy-2,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-on (1,47 g, 8,72 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (6 ml), zugegeben. 1 Stunde später wurde Methyliodid (1,59 ml, 10,46 mMol) dazugegeben und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann dreimal mit Ethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wässeriger NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silikamasse aufgebracht und mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylether/Hexan = 4/6) gereinigt, und 1,46 g (8,04 mMol) 3-Ethoxy-2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-on erhalten.
Ausbeute: 92,2%
R_f (Ethylether/Hexan = 40/60) = 0,31
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,03 (s, 6H, H-S, H-9), 1,30 (t, ³J = 7,01 Hz, 3H, H-11), 1,64 (t, 4J = 1,6 Hz, 3H, H-7), 1,75 (t, ³J = 6,27 Hz, 2H, H-5), 2,51 (tq, ³J = 6,29 Hz, ⁴J = 1,56 Hz, 2H, H-4), 4,01 (q, ³J = 6,97 Hz, 2H, H-10),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: 8,0 (C-7), 15,4 (C-11), 22, 6 (C-4), 24,7 (C-8, C-9), 34,7 (C-5), 39,5 (C-6), 63,2 (C-10), 113,1 (C-2), 169,0 (C-3), 203,6 (C-1)
(4) Synthese von 15-Brom-1-(t-butyldimethylsiloxy)pentadecan
(a) Synthese von 1,15-Pentadecandiol
Pentadecanolid (5 g, 20,8 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und zu der resultierenden Lösung wurde Aluminiumlithiumhydrid (1,2 g, 31,2 mMol) in Portionen zugegeben. Die Temperatur der Mischung wurde dann wieder auf Raumtemperatur zurückgeführt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde bei 0°C eine wässerige gesättigte Weinsäure-Lösung (200 ml) dazugegeben. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wässeriger NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und dabei 5,01 g (20,5 mMol) 1,15-Pentadecandiol erhalten.
Ausbeute: 98,6%
R_f (Hexan/Ethylacetat = 10/90) = 0,44
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,28 (s groß, 22H, H-3 zu H-13), 1,56 (qn, ³J = 6,6 Hz, 4H, H-2, 14), 3,64 (t, ³J = 6,6 Hz, 4H, H-1,15),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: 26,5 (C-3, 13), 29,9 (C-4 zu C-12), 33,7 (C-2, C-14), 62,1 (C-1,15)
(b) Synthese von 15-Brompentadecan-1-ol
48% Bromwasserstoff (50 ml) wurden allmählich zu einer Mischung von 1,15-Pentadecandiol (5,08 g, 20,8 mMol) und Cyclohexan (50 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, gefolgt von einer Auftrennung in zwei Schichten. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit Hexan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wässeriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf eine Silikamasse zur Reinigung mittels Silikagelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 7/3) aufgebracht, und 4,33 g (14,08 mMol) 15-Brompentadecan-1-ol erhalten.
Ausbeute: 68%
R_f (Hexan/Ethylacetat = 60/40) = 0,47
Schmp.: 61 bis 63°C
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,28 (s groß, 22H, H-3 zu H-13), 1,57 (qn, ³J = 6,7 Hz, 2H, H-2), 1,86 (qn, ³J = 6,8 Hz, 2H, H-14), 3,41 (t, ³J = 6,8 Hz, 2H, H-15), 3,65 (t, ³J = 6,6 Hz, 2H, H-1),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: 25,5 (C-3), 28,1 (C-13), 28,5 (C-12), 29,4 (C-4 zu C-11), 32,7 (C-2, C-15), 33,8 (C-14), 62,9 (C-1)
(c) Synthese von 15-Brom-1-(t-butyldimethylsiloxy)pentadecan
15-Brompentadecan-1-ol (2,3 g, 7,49 mMol), gelöst in Methylenchlorid (23 ml), wurde mit Trimethylamin (2,1 ml, 14,98 mMol), t-Butyldimethylsilylchlorid (2,03 g, 13,48 mMol) und Dimethylaminopyridin (457,6 mg, 3,74 mMol) gemischt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde zur Reaktionsmischung zur Trennung in eine Methylenchlorid-Schicht (200 ml) und eine wässerige Schicht (200 ml) eine wässerige gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Silikagelsäulen-Flashchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 99/1) gereinigt, und 2,98 g (7,07 mMol) 15-Brom-1-(t-butyldimethylsiloxy)pentadecan erhalten.
Ausbeute: 94,4%
R_f (Hexan = 100) = 0,43
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,00 (s, 6H, Me), 0,85 (s, 9H, tBu), 1,21 (s groß, 22H, H-3 zu H-13), 1,33-1,46 (m, 2H, H-2), 1,74-1,88 (m, 2H, H-14), 3,36 (t, ³J = 6,89 Hz, 2H, H-15), 3,55 (t, ³J = 6,52 Hz, 2H, H-1),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: –5,2 (Me), 26 (tBu), 28,2-29,7 (C-3 zu C-13), 33 (C-15), 35 (C-2, C-14), 63 (C-1)
(5) Synthese von 3-(15-Hydroxypentadecyl)-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-on
15-Brom-1-(t-butyldimethylsiloxy)pentadecan (1 g, 2,36 mMol), gelöst in absolutem Ethylether (3 ml), und Magnesium (0,115 g) wurden gemischt und die Mischung wurde 40 Minuten lang unter Rückfluss gehalten. Danach wurde 3-Ethoxy-2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-on (287,5 mg, 1,57 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (2 ml), dazugegeben. Nach Rühren der Mischung für 4 Stunden wurde 10% Chlorwasserstoffsäure (3 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde weitere 17 Stunden unter Rühren belassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Ethylether dreimal extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 9/1 bis 6/4; Konzentrationsgradient = 5%) gereinigt, und 222,7 g (0,61 mMol) 3-(15-Hydroxypentadecyl)-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-on erhalten.
Ausbeute: 39%
R_f (Hexan/Ethylacetat = 70/30) = 0,26
Schmp.: 29 bis 30°C
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,06 (s, 6H, H-22, 23), 1,17 (m, 24H, H-8 a H-19), 1,47 (m, 2H, H-20), 1,68 (s, 3H, H-24), 1,72 (t, J = 7,14 Hz, 2H, H-5), 2,07 (m, 2H, H-7), 2,33 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H-6), 3,55 (t, J = 6,64 Hz, 2H, H-21),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: 11,4 (C-24), 25,8 (C-19), 26,8 (C-22, 23), 28,8 (C-8), 29,2-29,6 (C-10 a C-18), 30,5 (C-7), 30,9 (C-9), 32,7 (C-20), 34,2 (C-5), 36,2 (C-4), 37,4 (C-6), 62,8 (C-21), 130,5 (C-2), 165,6 (C-3), 199,1 (C-1)
Beispiel 2 Synthese von 3-(14-Hydroxytetradecyl)-4-methyl-2-cyclohexen-1-on
(1) Synthese von 3-Ethoxy-6-methyl-2-cyclohexen-1-on:
Diisopropylamin (3,4 ml, 24,4 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (50 ml), wurde auf –78°C abgekühlt, dazu n-Butyllithium (8,2 ml, 12,3 mMol) zugegeben, und die Temperatur wurde auf 0°C erhöht. Nach Rühren während 2 Stunden bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf –78°C abgekühlt und 3-Ethoxy-2-cyclohexen-1-on (1,54 g, 11 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (3 ml), wurde zugegeben. Nach 2-stündiger Reaktion wurde Methyliodid (0,77 ml, 12,4 mMol) dazugegeben und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde dreimal mit Ethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wässeriger NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Ethylether/Hexan = 40/60) gereinigt, und 1,19 g (7,7 mMol) 3-Ethoxy-6-methyl-2-cyclohexen-1-on erhalten.
Ausbeute: 73%
R_f (Hexan/Ethylacetat = 70/30) = 0,41
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,13 (d, ³J = 6,87 Hz, 3H, H-7), 1,33 (t, ³J = 7,01 Hz, 3H, 0C H₂CH ³), 1,68 (m, 1H, H-5), 2,03 (m, 1H, H-5'), 2,26 (m, 1H, H-6), 2,39 (m, 2H, H-4), 3,85 (q, ³J = 7,04 Hz, 2H,
5,28 (s, 1H, H-2),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: 15,03 (C-7), 16,28
29,33 (C-4), 30,18 (C-5), 41,03 (C-6), 65,06 (0CH₂CH₃), 102,92 (C-2), 177,75 (C-3), 202,86 (C-1)
(2) Synthese von 3-(14-Hydroxytetradecyl)-4-methyl-2-cyclohexen-1-on:
14-Brom-1-(t-butyldimethylsiloxy)tetradecan (1,814 g, 4,45 mMol), gelöst in absolutem Ethylether (4 ml), und Magnesium (0,216 g, 8,9 mMol) wurden gemischt, und zur resultierenden Mischung tropfenweise Dibromethan zugegeben, um dadurch die Grignard-Reaktion zu initiieren. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. 3-Ethoxy-6-methyl-2-cyclohexen-1-on (0,835 g, 5,32 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 10% Chlorwasserstoffsäure (10 ml) zur Umsetzung unter Rühren während weiterer 24 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) neutralisiert und dann dreimal mit Ethylether (15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wässeriger NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Ethylether/Hexan = 70/30) gereinigt, und 0,768 g (2,74 mMol) 3-(14-Hydroxytetradecyl)-4-methyl-2-cyclohexen-1-on erhalten.
Ausbeute: 55%
R_f (Ethylether/Hexan = 70/30) = 0,30
Schmp.: 37 bis 38°C
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,18 (d, ³J = 7,13 Hz, 3H, H-21), 1,25-1,59 (m, 24H, H-8 zu H-19), 1,69-1,84 (m, 114, H-5), 2,01-2,57 (m, 6H, H-5'/H-7/H-6/H-7'/H-4/H-6'), 3,63 (t, ³J = 6,50 Hz, 2H, H-20), 5,80 (s, 1H, H-2),
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ: 17,82 (C-21), 25,76 (C-5), 27,20-32,82 (C-8 zu C-19), 33,07 (C-4), 34,23 (C-7), 35,67 (C-6), 63,07 (C-20), 124,92 (C-2), 170,72 (C-3), 199,82 (C-1)
Industrielle Anwendbarkeit
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines langkettigen Cyclohexenonalkohols erfordert eine geringere Anzahl von Reaktionsstufen, kann leicht und mit verringerten Produktionskosten durchgeführt werden, und eignet sich deshalb zur Anwendung in der Industrie.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines durch die folgende Formel (1) repräsentierten langkettigen Cyclohexenonalkohols:
(worin A eine C₁₀-C₁₈-Alkylen- oder -Alkenylengruppe bedeutet, und jeder der Reste R¹, R² und R³ unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet), umfassend das Umsetzen eines durch die folgende Formel (2) repräsentierten 3-Alkoxy-2-cyclohexen-1-on-Derivats:
(worin R¹, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, und R⁴ eine C₁-C₅-Alkylgruppe bedeutet) mit einem aus C₁₀-C₁₈-ω-Halogenalkohol, dessen Hydroxylgruppe durch Silylierung geschützt ist, hergestellten Grignard-Reagens und Hydrolysieren des resultierenden Reaktionsprodukts.