DE2807786C2 - - Google Patents

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Description

Die stereospezifische Cyclisierung einer Verbindung der Formel
in der R = CH₃ ist
zu einer Verbindung der Formel II
in der R = CH₃ ist
wird in 98JACS 1038 (1976) beschrieben.
Es entsteht nur das äquatoriale 11α-Methylderivat. Die Cyclisierung einer (Pro)-11-hydroxyverbindung führt ebenfalls ausschließlich zu dem 11α-Hydroxysteroid (98 J.A.C.S 1039 (1976)).
Wenn diese Cyclisierung in der (Pro)-19-norreihe (R=H) durchgeführt wird, zeigt es sich, daß keine Stereoselektivität eintritt (s.T.M. Yarnell, Dissertation, Stanford University, Juli 1975, in 1976 Dissertation Abstracts Intern, 1976, B36, Nr. 10, S. 5054). Es entsteht ein Gemisch von 11a- und 11β- substituierten Steroiden in Molverhältnissen von ungefährt 1:1.
Verwandte Verbindungen mit denjenigen der Formeln III bis V der vorliegenden Erfindung und Verfahren zur Umwandlung von 1-Aryl-8,11-bis(äthylendioxy)-3-dodecenverbindungen zu 3-Alkyl-2-[(E)-6′-(aryl)-3′-hexenyl]-2-cyclopentenonen und anschließend über Cyclopentenole zu 17-substituierten Δ 1,3,5(10),13(17)-Gonatetraenen sind angegeben in GB-PS 14 48 873 und 95 J.A.C.S. 7501-7504 (1973).
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 17α-substituierten Analogen der in der GB-PS 14 48 873 angegebenen Steroidverbindungen (wie 7α-Methylöstron) durch Cyclisierung von 2-[(E)-6-Aryl-3-hexenyl]-cyclopentenolen, bei denen die Hexenylgruppe in 5-Stellung substituiert ist, zu entwickeln. Steroide, die nach dem Verfahren hergestellt werden sollen, sind u. a. angegeben in US-PS 36 27 894 (7α-Methylöstrene), US-PS 35 74 197 (1-Hydroxy-7α-methylöstran- Derivate), US-PS 39 44 576 (7α-Methoxymethylöstran- Derivate) und US-PS 33 18 925 bis 33 18 929 (7α-Methyl- Δ 1,3,5(10)-östratien-Derivate).
Dieses Ziel wird erreicht durch die Zurverfügungstellung neuer Steroid-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
in der
  • a) R₁=H oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe,
  • b) R₂=H oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe bedeutet unter der Voraussetzung, daß R₁=H ist, wenn R₂ eine Alkylgruppe bedeutet und daß R₂=H ist, wenn R₁ eine Alkylgruppe bedeutet;
  • c) R₃ eine Hydroxy-, C₁- bis C₄-Alkoxy, C₂- bis C₄-Alkoxy- alkoxy-, C₁- bis C₇-Alkoxy- oder Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 Kohlenstoffatomen ist;
  • d) R₄ ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, der durch Halogen und/oder C₁- bis C₂-Alkoxy substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
  • e) R₅ und R₅′ jeweils H, OH oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
ist.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß die Cyclisierung dieser Steroid-Zwischenprodukte stereospezifisch zu axialsubstituierten Steroidverbindungen der Formeln IV und V führt, wobei R₄, R₅ und R₅′ die oben angegebene Bedeutung haben
die nach Umkehr der Formel das folgende Formelbild in der bekannteren Schreibweise ergeben:
in den R5(1) = R₅ ist, wenn R5(2) = R₅′ ist, und R5(1) = R₅′ ist, wenn R5(2) = R₅ ist, und R₆ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen.
Bei den Formeln III, IV und V bedeuten R₁ und R₂ vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₃ eine Hydroxylgruppe, R₄ eine Methylgruppe, R₅ eine Methoxy- oder Trialkylsilyloxygruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, R₅′ ein Wasserstoffatom und R₆ eine Methylgruppe.
Wenn R₅ = R₅′ ist, sind die entstehenden Verbindungen identisch. Wenn R₅ nicht R₅′ ist, führt die Cyclisierung zu zwei Isomeren, deren Verhältnis stark beeinflußt wird durch die Cyclisierungsbedingungen und die Wahl der Substituenten R₅ und R₅′.
Die erfindungsgemäßen Steroid-Zwischenprodukte der Formel III sind neue Verbindungen, die auf verschiedene, dem Fachmann an sich bekannten Arten hergestellt werden können.
In dem später angegebenen Reaktionsschema kann das Steroid- Zwischenprodukt III z. B. über mehrere Reaktionsstufen hergestellt werden, indem man zunächst in Reaktion (oder Stufe) (a) ein α-R₄-β-Arylpropanal (VI) kondensiert mit einem ω-R₂-5,5,8,8- Tetra-alkoxyoctyliden-tri-arylphosphoran (VII oder Wittigreagens) oder dem Tetraalkylthioanalogen davon unter Bedingungen, die die E-Konfiguration begünstigen (Wittig-Schlosser- Reaktion, s. z. B. DE-PS 12 70 545 und 12 79 678 und 5 Angew. Chemie, Int. Ed. 126 (1966)).
Das erhaltene (E)-Olefindiketal (VIII) wird in Stufe (b) unter schwachsauren Bedingungen hydrolysiert zu einem 1-Aryl-8,11- dioxo-11-alkyl-3-undecan (IX), woraufhin die Dioxoverbindung (IX) kondensiert wird zu einem 2-(6′-Aryl-3′-hexenyl)-3-alkyl- 2-cyclopenten-1-on (X) (Stufe (c)).
Wenn R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird das erhaltene Keton zu einem Alkohol reduziert und wenn R₂ ein Wasserstoffatom ist, wird das Keton umgesetzt mit einer Verbindung R₁Li oder R₁Mg-Halogen (R₁ = C₁- bis C₄-Alkyl) unter Bildung eines tertiären Alkohols. Die OH-Gruppe wird gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert.
Es ist zu bemerken, daß die Verbindung der Formel VIII, bei denen R₄ eine Alkoxygruppe ist, auch hergestellt werden können, indem man l-R₂-6,9-Bis(alkyliden-dichalcogen)-1-noninyllithium (XIV) umsetzt mit einem Arylacetaldehyd (XV) und das so erhaltene 1-(Aryl)-2-hydroxy-8,11-bis(alkyliden-dichalocogen)- 11-R₂-3-undecin (XVI) zu dem entsprechenden Undecen reduziert und anschließend die 2-Hydroxygruppe veräthert entsprechend dem folgenden Schema:
Das bei Reaktion (d) erhaltene Steroid-Zwischenprodukt III kann anschließend mit einer Lewis-Säure unter sauren Bedingungen cyclisiert werden unter Bildung einer tetracyclischen Verbindung mit einem axialen R₄-Substituenten.
Zu den Reaktionsstufen (a) bis (e) können die folgenden Informationen gegeben werden:
Die Reaktionsstufe (a) wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr -100 und und ungefähr 0°C, vorzugsweise zwischen ungefähr -75 und ungefähr -25°C durchgeführt. Das Lösungsmittel ist üblicherweise ein ätherisches Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein 1:1 Gemisch aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran.
Reaktionsstufe (b) wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 80°C, vorzugsweise zwischen ungefähr 50 und 60°C durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein ätherisches Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan oder ein Gemisch von Wasser und einem Alkohol, wie Äthanol, sein. Ein 1:2 Gemisch von Wasser und Äthanol, enthaltend 5 bis 10 mMol HCl pro Liter, ist sehr geeignet.
Reaktionsstufe (c) wird üblicherweise zwischen ungefähr 60 und 80°C, vorzugsweise bei ungefähr 80°C durchgeführt. Das Lösungsmittel ist das gleiche wie das in Stufe (b) angewandte. Ein 1:2 Gemisch aus Wasser und Äthanol, enthaltend 5 bis 10 mMol NaOH oder eine äquivalente Menge KOH oder Trimethylbenzylammoniumhydroxid ist sehr geeignet.
Reaktionsstufe (d): Die Reduktion des Ketons zu einem Alkohol wird mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumdiisobutylborhydrid bei einer Temperatur von ungefähr -50 bis 0°C, vorzugsweise bei ungefähr -25 bis 0°C. Die Reaktion des Ketons mit einer Verbindung R₁Li oder R₁MgHalogen wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr -70 und 0°C, vorzugsweise zwischen -70 und -20°C durchgeführt. Das Lösungsmittel ist üblicherweise ein ätherisches Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther.
Die Reaktionsstufen (a), (d) und (e) werden vorzugsweise in inerter Atmosphäre (Stickstoff- oder Argon-Schutzatmosphäre) durchgeführt.
Bei dem Reaktionsschema haben R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅′ und R₆ die oben angegebene Bedeutung. R₇ ist eine Arylkohlenwasserstoffgruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Phenylgruppe. X ist eine Alkyl-chalcogengruppe, d. h. eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Die Gruppe (X)₂ ist vorzugsweise eine Alkylidendichalcogengruppe, d. h. eine Alkylidendioxy- oder Alkylidendithiogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Äthylendioxygruppe.
Zu den Substituenten R₁ bis R₆ ist folgendes zu sagen:
Einer der Reste R₁ und R₂ ist vorzugsweise eine Methyl- oder Äthyl-, besonders eine Methylgruppe, während der andere Substituent immer H ist.
R₃ als "austretende" Gruppe ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxygruppe, sonst 1. eine Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxymethoxy-, 1′-Äthoxyäthoxygruppe, 2. eine Carboxyacyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyroxy-, Pivaloyloxy-, Valeryoxy-, Benzoyloxygruppe oder 3. eine Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Trimethylsilyloxygruppe.
R₄ ist 1. eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Alkyl), die gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, wobei unter Kohlenwasserstoffrest ein einwertiger Rest, der aus Wasserstoff- und Kohlenstoffatomen besteht, zu verstehen ist, der gesättigt oder ungesättigt, aliphatisch, alicyclisch oder araliphatisch ist, oder 2. vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe.
Beispiele für R₄-Kohlenwasserstoffreste, von denen einige gegebenenfalls substituiert sind, sind die Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Chlormethyl-, Methoxymethyl-, Allyl- und 2′-Chlorallylgruppe.
R₅ und R₅′ sind jeweils vorzugsweise eine Hydroxygruppe oder als Alternative eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen, z. B. 1. eine Hydrocarbyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Cyclopentoxy-, Cyclohexenyloxy- oder Benzyloxygruppe; 2. eine α-Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxymethoxy- oder α-Äthoxyäthoxygruppe; 3. eine Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Carboxyacyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetoxy-, Pivaloyloxy- oder Benzoyloxygruppe.
Wenn R₅ und/oder R₅′ eine Oxygruppe ist, sind die Stellungen 2, 4 und 6 des Phenylkernes bei der Cyclisierung aktiviert. Aufgrund sterischer Faktoren nimmt die Stellung 4 an der Reaktion nicht teil und wenn R₅ ≠ R₅′ ist, können daher zwei Produkte gebildet werden, wie oben durch die Formeln IV und V angegeben. Wie oben erwähnt, kann das Verhältnis, in dem diese beiden Produkte gebildet werden, deutlich in Richtung auf das eine oder andere Produkt hin verändert werden durch geeignete Auswahl von R₅ und/oder R₅′. Wenn R₅ z. B. eine Trimethylsilyloxygruppe und R₅′ ein Wasserstoffatom ist, wird sehr viel mehr "para"- (6-Stellung)-Produkt gebildet als "ortho"(2-Stellung)-Produkt.
Wenn als Ausgangsmaterial ein β-Arylaldehyd angewandt wird, bei dem R₅ und/oder R₅′ eine geschützte Hydroxygruppe ist, kann die Schutzgruppe während der verschiedenen Reaktionsstufen intakt bleiben, aber sie kann auch modifiziert werden. Bestimmte bekannte Schutzgruppen sind bei einigen Reaktionsstufen bevorzugt, während wieder andere Schutzgruppen für andere Reaktionsstufen bevorzugt sind. Bei den Stufen (a) und (b) z. B. ist R₅ und/oder R₅′ vorzugsweise eine Methoxy- oder Methoxmethoxygruppe. Bei den Stufen (c) und (d) können R₅ und/oder R₅′ ohne Nachteil eine Hydroxygruppe sein, während bei Stufe (e) R₅ und/oder R₅′ vorzugsweise eine Trimethylsilyloxygruppe ist, wenn hauptsächlich das 6-Produkt gebildet werden soll. Speziell ist das 6-Produkt mit R₅′ = H besonders bevorzugt, da es angewandt werden kann zur Herstellung von Steroiden, die ähnlich den in der Natur vorkommenden sind.
Um das Diketon der Formel IX herzustellen, ist es auch möglich, von dem β-Arylaldehyd der Formel VI auszugehen und diesen mit 4-(5′-R₂-2′-Furyl)-butyliden-triarylphosporan entsprechend der Wittig-Schlosser-Reaktion umzusetzen, woraufhin das Furyl- (E)-olefin mit Säure, vorzugsweise Essigsäure in Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelsäure und bei 100 bis 110°C hydrolysiert wird.
Das Steroid-Zwischenprodukt enthält zwei asymmetrische Zentren, nämlich das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R₁ trägt und das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R₄ besitzt. Die Stereochemie des Steroid-Zwischenproduktes wird hauptsächlich durch das zuletzt genannte Asymmetriezentrum bestimmt. Es zeigt sich überraschenderweise, daß der Substituent R₄ in dem Steroid- Zwischenprodukt überwiegend in axialer Konfiguration vorkommt.
Wenn ein racemisches Steroid-Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial angewandt wird, d. h. ein Produkt mit nahezu gleichen Mengen an (R)-R₄-substituierten und (S)-R₄-substituierten Verbindungen, zeigt es sich, daß ein racemisches tetracyclisches Produkt, bestehend aus zwei Enantiomeren, gebildet wird, während aufgrund der beiden Asymmetriezentren ohne optische Induktion vier Stereoisomere in gleichen Mengen gebildet werden sollten. Daß das Asymmetriezentrum mit dem Substituenten R₁ einen geringen, wenn überhaupt einen Einfluß auf die Stereochemie des Endproduktes besitzt, wird gezeigt durch die Tatsache, daß das (R)-R₁-(R)-R₄-substiuierte Steroid-Zwischenprodukt das gleiche R₄-axialsubstituierte Cyclisierungsprodukt ergibt, wie das (S)-R₁-(R)-R₄-substituierte Steroid-Zwischenprodukt.
In Formel III ist angegeben, daß der Substituent R₄ in (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegen kann. Wenn das Racemat als Ausgangssubstanz angewandt wird und die Stellungsisomerie an dem aromatischen Ring vernachlässigt wird, entsteht bei der Cyclisierung ein R₄-axialsubstituiertes Steroid der Formel IV. Wenn irgendein optisch aktives Steroid-Zwischenprodukt angewandt wird, z. B. die (S)-R₄-Verbindung (R₄ = CH₃), dann wird eine optisch aktive Verbindung der Formel IV (R⁴ = CH₃) erhalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Bezugsbeispiel A Herstellung von dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methyl-1-propanol. (Vorstufe der Verbindung VI)
Eine Lösung von 37,4 g (0,2 Mol) m-Bromanisol in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre zu 4,8 g (0,2 g-Atomen) Magnesiumspänen gegeben. Die entstandene Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 50°C erwärmt.
Dann wurden 20 g (0,22 Mol) Metallylchlorid innerhalb von 30 min zugetropft (schwach exotherme Reaktion) und anschließend das Reaktionsgemisch gerührt, bis es auf Raumtemperatur abgekühlt war (ungefähr 2 h).
Das Reaktionsgemisch, enthaltend m-Metallylanisol, wurde dann in Eis auf 5°C abgekühlt und 150 ml 1 m Diboran in Tetrahydrofuran (0,15 Mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur unter, aber nahe bei 15°C blieb.
Das Gemisch wurde anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 150 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Unter Eiskühlung wurden langsam 40 ml 30%iges Wasserstoffperoxid so zugetropft, daß die Temperatur bei ungefähr 40°C blieb. Das Gemisch wurde 1 h ohne äußere Kühlung gerührt. Das überschüssige Wasserstoffperoxid wurde durch langsame Zugabe von 30 g Natriumsulfit in 150 ml Wasser unter Eiskühlung zersetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml 1 n Schwefelsäure vermischt und mit zweimal 250 ml Äther extrahiert. Die Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 600 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80 : 20) chromatographiert. Man erhielt 27,3 g reines Produkt (76% Ausbeute).
Bezugsbeispiel B Herstellung von dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methylpropanal (Formel VI: R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃). 1. Verfahren (R₅′ = H)
32 g (0,15 Mol) Pyridiniumchlorchromat wurden in trockenem Dichlormethan suspendiert. 18 g (0,1 Mol) 3-(m-Methoxyphenyl)- 2-methyl-1-propanol in 50 ml trockenem Dichlormethan wurden auf einmal unter heftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Hexan vermischt und über Filterhilfe (HYFLO) filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum destilliert. Man erhielt 13,4 g reines Produkt (75%), Kp0,7 mbar 93-96°C.
Bezugsbeispiel C Herstellung von dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methylpropanal (Formel VI: R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃). 2. Verfahren (R₅′ = H)
Ein Gemisch von 18,7 g (0,1 ml) m-Bromanisol, 12 g (0,16 Mol) Methallylalkohol, 12 g (0,14 Mol) pulverförmigem Natriumbicarbonat, 0,30 g (1,7 mMol) Palladium-II-chlorid, 0,45 g (1,7 mMol) Triphenylphosphin und Dimethylformamid wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre auf 130°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser vermischt und mit 2 × 100 ml Toluol extrahiert. Die Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhielt 7,7 g Ausgangssubstanz (Kp0,3 mbar 56°C) zurück sowie 5,9 g des Produktes Kp0,3 mbar 85-86°C (33% bzw. 56%, bezogen auf umgesetztes m-Bromanisol).
Bezugsbeispiel D Herstellung von dl-3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methylpropanal (Formel VI: R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = OCH₃)
12,6 g (0,05 Mol) des Esters nach Beispiel 29 wurden in 100 ml trockenem Toluol gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf -70°C abgekühlt und eine Lösung von 44 ml 1,2 m (0,053 Mol) Di-isobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb von 15 min zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei -70°C gerührt, dann mit Wasser und Äther vermischt und auf Raumtemperatur erwärmt und 2 n Schwefelsäure zugegeben, bis eine klare Lösung entstand. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 10,2 g des Produktes (98%).
Beispiel 1 A) Stufe (a) Herstellung von dl-(E)-1-(m-Methoxyphenyl)-2-methyl-8,11- bis-(äthylendioxy)-3-dodecen (Formel VIII: R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃; R₂ = CH₃, (X)₂ = Äthylendioxy, R₅′ = H)
48 ml einer 1,1 m Lösung von Phenyllithium in Äther (0,053 Mol) wurden unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Suspension von 31,6 g (0,05 Mol) 5,8-Bis(äthylendioxy)-nonyltriphenylphosphoniumjodid (Verbindung VII) in trockenem Tetrahydrofuran, die in Eis gekühlt wurde, zugetropft. Die rote Lösung wurde weitere 15 min ohne Kühlung gerührt und anschließend auf -70°C gekühlt. Der Aldehyd (Beispiele 2 und 3) (8,72 g, 0,049 Mol), in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, wurde zugetropft und anschließend das Gemisch 5 min bei -70°C gerührt. Eine weitere Menge Phenyllithium in 80 ml Äther (1,1 m, 0,088 Mol) wurde zugegeben und die entstehende rote Lösung auf -30°C erwärmt. Nach 15 min wurden 15 ml Methanol zugetropft. Das entstehende Gemisch wurde mit Wasser vermischt und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über 300 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80 : 20) chromatographiert. Man erhielt 13,2 g eines farblosen Öls (67% Ausbeute).
B) Stufen (b) und (c) Herstellung von dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′- methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenon (Formel X: R₄ = CH₃; R₂ = CH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = H)
Eine Lösung von 10,1 g (0,025 Mol) des Wittigproduktes nach Beispiel 4 in 250 ml 95%igem Äthanol und 125 ml 0,2 n Salzsäure wurde 2 h auf 50 bis 55°C erhitzt, um das Analoge der Verbindung IX zu erhalten und anschließend wurden 25 ml 2n NaOH und 225 ml 95%iges Äthanol zugegeben und die entstehende Lösung 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ungefähr 100 ml unter Vakuum eingedampft und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 300 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (90 : 10) chromatographiert. Man erhielt 6,3 g eines farblosen Öls (85% Ausbeute).
C) Stufe (d) Herstellung von dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′- methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenol (Formel III: R₁ = H; R₂ = CH₃; R₃ = OH; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃, R₅′ = H)
0,57 g (0,015 Mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden langsam bei -20°C zu einer Lösung von 3,0 g (0,1 Mol) des Cyclopentanons (X) nach Beispiel 5 in 100 ml trockenem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren innerhalb von 30 min auf 0°C erwärmt. Das überschüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört, die Ätherschicht von der entstehenden Suspension abdekantiert und die Suspension zweimal mit trockenem Äther gewaschen und die vereinigten ätherischen Lösungen zur Trockne eingedampft. Man erhielt 3,0 g des Produktes in Form eines farblosen Öls, das nicht weiter gereinigt wurde (99% Ausbeute).
Beispiel 2 A) Herstellung von dl-(E)-1-(m-Hydroxyphenyl)-2-methyl-8,11-bis- (äthylendioxy)-3-dodecen (Formel VIII: R₂ = CH₃; R₅ = OH; (X)₂ = Äthylendioxy, R₅′ = H)
Eine Lösung von 1,21 g (0,003 Mol) (E)-1-(m-Methoxyphenyl)-2- methyl-8,11-bis(äthylendioxy)-3-dodecen (Beispiel 4) und 1,6 g KOH in 16 ml Triäthylenglykol wurde 2 h auf 200°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 4 n Salzsäure angesäuert und mit 3 × 20 ml Chloroform extrahiert. Die Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 35 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80 : 20) und anschließend 60 : 40 chromatographiert.
Auf diese Weise erhielt man 0,55 g Ausgangssubstanz zurück und anschließend 0,41 g des Produktes als farbloses Öl. (Ausbeute 64%, bezogen auf die verbrauchte Ausgangssubstanz.)
B) Stufe (c) Herstellung von dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-hydroxyphenyl)-5′- methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenon (Formel X: R₂ = CH₃; R₄ = CH₃; R₅ = OH; R₅′ = H)
0,41 g des Produktes nach 2 A) wurden entsprechend Beispiel 1 B) umgesetzt. Man erhielt 0,25 g des Reaktionsproduktes als farbloses Öl (84% Ausbeute).
C) Herstellung von dl-3-Methyl-[(E)-6′-(m-t-butyl-dimethylsilyloxyphenyl)- 5′-methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenon (Formel X: R₂ = CH₃; R₄ = CH₃; R₅ = tert.-Butyl-dimethylsilyloxy, R₅′ = H)
Das Produkt nach 2 B) (0,25 g, 0,9 mMol) wurde in 1 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und 0,48 g (7 mMol) Imidazol und 0,30 g (2 mMol) tert.-Butyldimethylchlorsilan zugegeben. Nach 3 h langem Rühren bei 38°C wurde Wasser zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, Hexan/Äthylacetat (80 : 20)) gereinigt. Man erhielt 0,30 g des Produktes in Form eines Öls (85% Ausbeute).
D) Stufe (d) Herstellung von dl-1- und 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-7α,17- dimethyl-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen (Formel IV und V: R₄ = CH₃; R₅ = tert.-Butyldimethylsilyloxy; R₆ = CH₃; R₅′ = H)
0,03 g des Produktes nach 2 C) wurden entsprechend Beispiel 1 C) Verbindung III) reduziert.
Das erhaltene Cyclopentanal konnte anschließend cyclisiert werden.
Beispiel 3 A) Herstellung von dl-(E)-1-(m-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-8,11- bis(äthylendioxy)-3-dodecen (Formel VIII: R₂ = CH₃; R₄ = OH; R₅ = OCH₃; (X)₂ = Äthylendioxy; R₅′ = H)
Eine Lösung von 0,76 g des Produktes nach Beispiel 13 und 0,40 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 4 h auf 58°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und überschüssiges Hydrid durch Zugabe von feuchtem Äther zersetzt. Die nach Filtrieren erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand über 20 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (60 : 40) chromatographiert. Man erhielt 0,50 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (65% Ausbeute).
B) Herstellung von dl-(E)-1-(m-Methoxyphenyl)-2-methoxy-8,11- bis(äthylendioxy)-3-dodecen (Formel VIII: R₂ = CH₃; R₄ = OH; R₅ = OCH₃; (X)₂ = Äthylendioxy; R₅′ = H)
0,50 g des Produktes nach 3 A) wurden in einem Gemisch aus 14 ml trockenem Tetrahydrofuran und 1,4 ml Hexamethylphosphoramid gelöst. Dann wurden 0,20 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) und 2 ml Methyljodid zugegeben und das entstehende Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äther vermischt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Chromatographie über 20 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80 : 20) und anschließend 60 : 40) gereinigt wurde. Man erhielt 0,40 g des reinen Produktes als Öl (77%).
C) Stufen (b) und (c) Herstellung von dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′- methoxy-3′-hexenyl]-2-cyclopentenon (Verbindung X: R₂ = CH₃; R₄ = OCH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = H)
Entsprechend dem Beisp. 1 B) wurde das Produkt nach 3 B) zu dem entsprechenden Cyclopentanon umgewandelt, das als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 0,23 g (77%).
D) Stufe (d) Herstellung von dl-1,7α- und dl-3,7α-Dimethoxy-17-methyl- Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen (Verbindungen IV, V: R₅ = OCH₃; R₄ = OCH₃; R₆ = CH₃; R₅′ = H)
0,15 g des Produktes nach 3 C) wurden entsprechend Beispiel 6 reduziert. Das so erhaltene Produkt (0,145 g) wurde in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst und zu einer Lösung von 0,15 ml Zinn-IV-chlorid in 10 ml trockenem Dichlormethan, die vorher auf -70°C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei -70°C wurde eine Lösung von 1,0 g NaOH in 10 ml 90%igem Methanol zugetropft. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol über 25 g Silikagel chromatographiert. Nacheinander wurden 30 mg der 1,7α-Dimethoxyverbindung (Fp 131-134°C), 40 g der 3,7α-Dimethoxyverbindung (Fp 110-114°C) eluiert. Beim weiteren Eluieren erhielt man eine kleine Menge der 3,7 β-Dimethoxyverbindung.
Beispiel 4 A) Stufe (a) Herstellung von dl-(E)-1-(m-Methoxyphenyl)-2-methyl-8,11- bis(äthylendioxy)-3-undecen (Formel VIII, R₂ = H; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃; (X)₂ = Äthylendioxy; R₅′ = H)
3,1 g (0,005 Mol) 5,8-Bis(äthylendioxy)octyl-triphenylphosphoniumjodid wurden mit 0,89 g (0,005 Mol) dl-3-(m-Methoxyphenyl)- 2-methylproponal entsprechend Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 1,22 g reines Produkt (63% Ausbeute).
B) Stufen (b) und (c) Herstellung von dl-2-[(E)-6′-(m-Methoxyphenyl)-5′-methyl-3′- hexenyl]-2-cyclopentenon (Formel X: R₂ = H; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = H)
1,22 g (3,1 Mol) des Produktes nach 4 A) wurden in einem Gemisch von 120 ml Dimethoxyäthan und 40 ml 1 n Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde 2,5 h unter Stickstoffatmosphäre auf 50 bis 60°C erhitzt, abgekühlt und unter Vakuum auf ungefähr 50 ml eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherauszüge über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (0,95 g) wurde in einem Gemisch von 190 ml 95%igem Äthanol und 25 ml 0,2 n Kaliumhydroxidlösung 6 h unter Stickstoffatmosphäre auf 50°C erhitzt. Das Produkt wurde entsprechend Beispiel 6 isoliert. Man erhielt 0,35 g reines Produkt in Form eines etwa instabilen farblosen Öls (39%).
C) Stufe (d) Herstellung von dl-2-[(E)-6′-(m-Methoxyphenyl)-5′-methyl-3′- hexenyl]-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol (Formel III: R₂ = H; R₁ = CH₃; R₃ = OH; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃, R₅′ = H)
0,284 g (1 mMol) des Produktes nach Beispiel 23 wurden in 15 ml trockenem Äther gelöst und unter Stickstoff auf -70°C abgekühlt. Es wurde ein Überschuß an Methyllithium in Äther (1,5 ml, 2 m, 3 mMol) zugegeben. Nach weiterem 10 min langen Rühren bei -70°C wurden einige Tropfen gesättigte Natriumsulfatlösung zugegeben, das erhaltene Gemisch erwärmt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,30 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (100% Ausbeute).
Beispiel 5 Stufen (a) bis (d) Herstellung von dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methoxymethylpropanal (Formel VI: R₄ = CH₂OCH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = H) und dl-7α-Methoxymethylöstron
dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methoxymethyl-propan-1-ol wurde entsprechend Bezugsbeispiel B oxidiert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80 : 20) chromatographiert, wobei man ein reines Produkt in Form eines farblosen Öls erhielt (Ausbeute 74%).
Der erhaltene Aldehyd wurde entsprechend Beispiel 1 umgewandelt in dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′methoxymethyl- 3′-hexenyl]-2-cyclopentenol.
Beispiel 6 A) Stufe (a) Herstellung von dl-(E)-1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl- 8,11-bis-(äthylendioxy)-3-dodecen (Formel VIII: R₂ = CH₃; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = OCH₃; (X)₂ =Äthylendioxy)
10,2 g (0,049 Mol) 5,8-Bis(äthylendioxy)-nonyltriphenylphosphoniumjodid wurden mit 10,2 g (0,049 Mol) dl-3-(3,5-Dimethoxyphenyl)- 2-methylpropanal entsprechend Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 17,0 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (80%).
B) Stufen (b) und (c) Herstellung von dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(3,5-dimethoxyphenyl)- 5′-methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenon (Formel X: R₂ = CH₃; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = OCH₃)
17,0 g (0,039 Mol) des Produktes nach 6 A) wurden entsprechend Beisp. 1 B) in das gewünschte Produkt umgewandelt. Man erhielt 10,9 g eines farblosen Öls (85%).
C) Stufe (d) Herstellung von dl-1,3-Dimethoxy-7α,17-dimethyl- Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen (Formel IV, V: R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = OCH₃; R₆ = CH₃)
3,3 g (0,01 Mol) des Produktes nach 6 B) wurden entsprechend Beispiel 1 C) reduziert.
Beispiel 7 Herstellung von dl-2-[(E)-6′-(m-Methoxyphenyl)-5′-methyl- 3′-hexenyl]-1-äthyl-cyclopenten-1-ol (Formel III: R₂ = H; R₁ = C₂H₅; R₃ = OH₃; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃; R₅′ = H)
Entsprechend Beisp. 4 C) wurden 0,284 g (1 mMol) des Produktes nach Beisp. 4 B) mit überschüssigem Äthyllithium zu dem gewünschten Produkt umgewandelt. Man erhielt 0,3 g Rf (Hexan/ Äthylacetat 8 : 2) : 0,30 (SiO₂); NMR (CDCl₃) : δ0,93 (d, J = 6, C-5′-Methyl), 0,79 und 1,23 (t, J = 7 und q, J = 7,/C₂H₅), 3,74 (s, OCH₃), 5,3 (m, olefinische Protonen).

Claims (1)

  1. Steroid-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel in der
    • a) R₁ = H oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe,
    • b) R₂ = H oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe bedeutet unter der Voraussetzung, daß R₁ = H ist, wenn R₂ eine Alkylgruppe bedeutet und daß R₂ = H ist, wenn R₁ eine Alkylgruppe bedeutet;
    • c) R₃ eine Hydroxy-, C₁- bis C₄-Alkoxy, C₂- bis C₄-Alkoxy- alkoxy-, C₁- bis C₇-Acyloxy- oder Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 Kohlenstoffatomen ist;
    • d) R₄ ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, der durch Halogen und/oder C₁- bis C₂-Alkoxy substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
    • e) R₅ und R₅′ jeweils H, OH oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
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