DD209617A5

DD209617A5 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl)-amino-propanon sowie von dessen derivaten und halogenanalogen

Info

Publication number: DD209617A5
Application number: DD83249349A
Authority: DD
Inventors: Genichi Tsuchihashi; Shuichi Mitamura; Koji Kitajima; Kumi Kobayashi
Original assignee: Syntex Pharma Int
Priority date: 1982-03-31
Filing date: 1983-03-30
Publication date: 1984-05-16
Also published as: ZA832305B; IL68258A0; DD220303A5; FI831104L; DK149783D0; RO85816A; PL241257A1; US4496755A; GR77985B; KR840004060A; NO831165L; EP0091757A1; DK149783A; AU1300183A; RO85816B; JPS58170744A; FI831104A0; PT76483A; PT76483B

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON OPTISCH AKTIVEM 1-(6-METHOXY-2-NAPHTHYL)-2-(ALKOXYCARBONYL)-AMINO-1-PROPANON SOWIE VON DESSEN DERVIATEN UND HALOGENANALOGEN. DIESE VERBINDUNGEN SIND WERTVOLLE ZWISCHENPRODUKTE BEI DER HERSTELLUNG VON 2-(6-METHOXY-2-NAPHTHYL)-PROPIONSAEURE, EINEM WERTVOLLEN PHARMAKOLOGISCHEN WIRKSTOFF, DER Z.B. ENTZUENDUNGSHEMMENDE, ANALGETISCHE UND ANTIPYRETISCHE EIGENSCHAFTEN AUFWEIST.

Description

2493 4 9 §

Titel der Erfindung:

•Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1-(6-Methoxy-2-naphthy 1)-2-(alkoxycarbonyl)-amino- 1-propanon sowie < dessen Derivaten und Halogenanalogen.

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Synthese von Arzneimitteln mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es sind folgende Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren Estern bekannt:

T) 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, das durch Friedel-Crafts-Reaktion von 2-Methoxynaphthalin mit Acetylchlorid erhalten worden ist, wird der sogenannten Willgerodt-Kindler-Reaktion unter Verwendung von Schwefel und Morpholin unterzogen.

η α λΑΓ»- HOJO * ί\ Π Q Πι 3

24 93 4 9

-Z-

Die erhaltene (6-Methoxy-2-naphthyl)-essigsäure wird in den entsprechenden Methylester übergeführt, der Methylester, wird unter Verwendung von Natriumhydrid und Methyljodid methyliert und das erhaltene Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat wird mit Alkali unter Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure hydrolysiert; vgl. I.T. Harrison, B. Lewis, P. Nelson, W. Rooks, A. Roszkowski, A. Tomolonis und J.H. Fried, J. Med. Chem., Bd. 13, (1970 ), S. 203-

2) 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propen wird mit Thalliumoxid oxidiert. Das erhaltene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propanal wird sodann weiter mit Chromsäure unter Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oxidiert; vgl. JA-OS 48648/74.

3) Ein aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin und metallischem

Magnesium hergestelltes Grignard-Reagens und ein aus ctf-Brompropionsäure und Methylmagnesiumbromid wird einer sogenannten Kupplungsreaktion unterzogen, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyD-propionsäure erhält; vgl. JA-OS 111018/78,

4) Eine Lösung von Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid in Tetrahydrofuran wird nacheinander· bei niedrigen Temperaturen, das heisst -78 bis -2O⁰C, mit Butyllithium, 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin und Essigsäureanhydrid behandelt. Das erhaltene i-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-acetoxy-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan wird mit Natriummethylat unter Bildung von 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propen behandelt. Die Propenverbindung wird der Methanolyse unter Verwendung eines Chlorwasserstoff-Katalysators unter Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionat unterzogen; vgl. JA-OS 59647/78.

5) 2-(6-Methoxy-2.-naphthyl)-propionsäureester wird aus

einem 1-(substituierten-Naphthyl)-2-brom-1-alkanon herge-

IU S 3 4 9 5

.1 gestellt; vgl. G. Tsuchihashi, K". Kitajima' und S. Mitamura, . Tetrahedron Letters, Bd. 22 (1981), S. 4305.

Um Naproxen herzustellen, müssen die 2-r(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester oder deren Ester, die nach einem der vorstehenden Verfahren erhalten worden sind, schliesslich der optischen Auftrennung unterworfen werden; vgl, , z.B. JA-PS 14097/81. Jedoch ist eine derartige optische; Auftrennung aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten nicht zwßckmässig, da die Hälfte des dl-Paars, d.h. die (R)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure unnötigerweise gebildet wird und komplizierte Razemisierungsstufen erforderlich sind, um die (R)-Form wiederzuverwenden. Ferner niüssen / für die optische Auftrennung sehr teure Reagentien_r wie

Cinchonidin verwendet werden. ·,..;"

Ziel der Erfindung: ' . i \'

Ziel der Erfindung ist es, die vorstehend geschilderten Nachteile, die mit der optischen Auftrennung verbunden sind, ' :.'. zu; beseitigen. '.'.·. . ;« · . ; .' .'. .' ','...;-. - —':,-""". . " .·''''"'/':.

Darlegung des Wesens der Erfindung: . ^

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem i-Oß-Methoxy^-na'phthyl ) 2-(alkoxycarbonyl)-anlino-1-propanon sowie von dessen Derivaten und Halogenanalogen bereitzustellenr wobei die Nachteile des Standes der Technik durch; Anwendung einer spe-

ziellen Reaktionsfolge überwunden Werden. , '

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wertvoller 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-prbpionsäure sowie von deren Estern und pharmakologisch verträglichen Salzen. Insbesondere betrifft die Erfindung

2493

ein·Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Zwischenprodukten, die sich zur Herstellung von optisch aktiver 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)^propionsäure sowie von deren Estern und pharmakologisch verträglichen Salzen (VOr- zugsweise dem Natriümsalz) eignen.

Es wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel XI in Naproxen übergeführt werden können, ohne dass eine optische Auftrennung erforderlich ist. ,

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der neuen, optisch aktiven Verbindung T-(6-rMethoxy-2-naphthyl)-2 -(alkoxycarbony1)-amino-1-propanon sowie. von dessen Derivaten und Halögenanalogen der allgemeinen ' . Formel XI ^:' - - V . -"-.-'^:.⁽": ·> . , ' ' " ' :. " ^: ' . . ,

¹NH-Y

1 I '

^CH3°

25. in der

X¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom in der 5- oder 7-Stellung des Naphthylrestes bedeutet, Z₁ und Z₉ zusammen mit ihren beiden Bindungen eine Oxo-

' : . £ ; . - · .-:.' ^;:"· . . . -. ' ι . -. · · : gruppe darstellen oder Z₁ und Z₀ jeweils GR -Gruppen sind,

1 ¹^

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet oder beide Reste R zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, ^: Y -COOR (worin R ein substituierter oder unsubstituierter niederer Alkylrest ist) oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei Z- und Zp OR -Gruppen sind, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, ; -'

249349 5

und der Stern ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert.

Das optisch aktive 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl)-amino-1-propanon sowie dessen Derivate und Halogenanaloge sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure sowie von deren Estern und pharmakologisch verträglichen Salzen, bei denen es sich um wertvolle pharmakologische Wirkstoffe mit beispielsweise entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung handelt.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Brom, Chlor, Fluor oder Jod, wobei Brom und Chlor bevorzugt werden. Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet geradkettige oder ver>zweigte Reste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl. Die Alkylreste können mit einem oder mehreren nicht störenden Substituenten substituiert sein, z.B. durch Hydroxylgruppen oder Hydroxyderivate, Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen, Acyloxyreste, wie Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy und dergleichen, Nitrogruppen, Alkylaminoreste, wie Dimethylamine und dergleichen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Jod oder Brom, Carbonylderivate, wie Enoläther und Ketale und dergleichen.

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert.-Butoxy. Beispiele für Alkylenreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Äthylen, Trimethylen, Butylen, Pentyleh, 2,2-Dimethylpropylen, Hexylen und dergleichen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I 35

2Λ9349 S

(I)

in der X' und R die vorstehende Bedeutung haben, lasseh sich herstellen, indem man Organometallverbindungen der allgemeinen Formel Vl

(VI)

in der X¹ die vorstehende Bedeutung hat und M MgX, wobei X ein Halogenatom ist j oder Li bedeutet, mit Amiden ,der allgemeinen Formel VII · -

NHCOR

(VII)

in der R die vorstehendeBedeutung hat, R einen niederen

-.." ' ' ' :. "' ' ' ' ',' '' '.." .' l\ * ' ' ' -^: "' : ' . :^:·· .' ·' ' "'^ · ' ' . ' ',' Alkylrest bedeutet und R einen niederen Alkylrest oder niederen Alkoxyrest bedeutet,Umsetzt. Der Stern bedeutet auch hier ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. V^:

Diese Reaktion wird nachstehend durch das ReaktionsscheTria 1 wiedergegeben. : " ; Ί

2493 49 S

Reaktionsschema 1

X¹ +

(VI)

NHCOR HCH,

(VII)

Q NHCOR -CHCH-

(D

Darin haben X¹ und R die vorstehend angegebene Bedeutung, R bedeutet einen niederen Alkylrest, R einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest und M bedeutet MgX (wobei X ein Halogenatom ist) oder Li.

Die vorstehende Reaktion kann im allgemeinen durch Umsetzung des Amids (VII) mit mindestens 2 Moläquivalenten der Organometallverbindung (VI), vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen von -100⁰C bis Raumtemperatur und vorzugsweise von -78 bis 0°C durchgeführt werden. Ferner wird die Umsetzung vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt, um Nebenreaktionen möglichst gering zu halten. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran. Ferner können Gemische der vorgenannten Äther

93 49 5

-δι mit anderen Lösungemitteln, die an der Reaktion nicht teilnehmen, verwendet werden, wie Hexan, Pentan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und dergleichen.

Eine andere Möglichkeit zur Durchführung der vorstehenden Reaktion besteht darin, dass man zunächst das Amid (VII) mit 1 Moläquivalent an Alkyllithium, Aryllithium (wobei es sich beim Arylrest um einen monocyclischen Arylrest, wie Phenyl, Xylyl, Tolyl und dergleichen, oder um einen kondensierten Arylrest handeln kann, wie Naphthyl, Indenyl, Anthryl, Phenanthryl, d-10-Camphoryl und dergleichen), Grignard-Reagens oder Alkalimetallhydrid und anschliessend mit 1 Moläquivalent der Organometallverbindung (VI) umsetzt. Beispiele für Alkyllithium, Aryllithium, Grignard-Reagentien und Alkalimetallhydride, die vom wirtschaftlichen Standpunkt aus bevorzugt sind, sind n-, Iso-, oder tert.-Butyllithium, Phenyllithium, Methylmagnesiumhalogenide bzw. Natriumhydrid.

Die bei der vorstehenden Reaktion als Ausgangsmaterialien verwendeten Amide (VII) lassen sich leicht gemäss nachstehendem Reaktionsschema 2 aus L-Alanin (VIII) herstellen.

Reaktionsschema 2 ·

9 ff

ff y^H2 ClCOR f? ^NHC0R

HOfc—CHCH —_ ^ HOC—CHCH,

OH

(VIII) (IX)

»ciLLsi

τ 0 NHCOR >NC—CHCH-

* ^J 35

(X) (VII)

249349 S

Dabei haben R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung.

Das andere Ausgangsprodukt, die Organometällverbindung (VI), kann aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin hergestellt werden; vgl. JA-PS 41587/79; G. Eglinton et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 78 (1956), S. 2331 und andere Verfahren.

Die erfindungsgemässe Verbindung der allgemeinen Formel I lässt sich leicht gemäss Reaktionsschema 3 in optisch aktive 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester oder deren Halogenanaloge der allgemeinen Formel IV umwandeln, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel I auf an sich übliche Weise unter Verwendung eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol und deren verzeigtkettige Isomere, oder eines zweiwertigen Alkohols, wie Äthylenglykol, Trimethylenglykol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,4-Pentandiol, 1,5-Pentandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (Neopentylglykol), 1,5-Hexandiol, 1,6-Hexandiol, 2,5-Hexandiol Und dergleichen, in Gegenwart einer Säure oder eines Orthoesters bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums in ein entsprechendes Acetal der q allgemeinen Formel II überführt, die Schutzgruppe (ROC-) der Aminogruppe mit einer Base abspaltet, das erhaltene Aminoacetal der allgemeinen Formel III mit einem N-Nitrosierungsmittel, wie Natriumnitrit, und Säure, vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure umsetzt und das Reaktionsgemiseh gleichzeitig oder anschliessend mit Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsgemiseh erhitzt, wodurch man Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen ohne Verminderung der optischen Reinheit in optisch aktive 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren Halogenanaloge der allgemeinen

249349 §

Formel V übergeführt werden. Das Halogenatöm in der 5- oder 7-Stellung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bis (V) kann in einer beliebigen Stufe des Verfahrens durch Umsetzung der Verbindung mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Diese Entfernung kann auch als letzte Stufe im Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die erhaltene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure weiter zu pharmakologisch verträglichen Salzen, beispielsweise zum Natriumsalz, umgesetzt werden.

Reaktionsschema

O NHCOR —CHCH_

(D

(II)

2493

- 11 -

CH, O

(III)

(IV)

(V)

25

Dabei haben X^f und R die vorstehend angegebene Bedeutung,

1 ' ' ' ' ' ' · '" " 2 · ' " R bedeutet einen niederen Alkylrest, R bedeutet einen niederen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest oder die beiden Reste R bilden zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. .

Bei der 2-(6-Methoxy-2-naph.thyi:)-propionsäure (d.h. der Verbindung der allgemeinen Formel V, in der X' ein Wasserstoffatom ist) mit der (S)-Konfiguration in bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom, handelt es sich um einen bekannten pharmakologischen Wirkstoff mit ausgezeichneten entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften (vgl. US-PS 3 904 682j. Es handelt sich also um den entzündungshemmenden Wirkstoff Naproxen.

30

Somit sind die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen I, II und III wertvolle Vorläuferverbindungen zur Her-

24 9

- 12 Stellung Von pharmakologischen Wirkstoffen, wie Naproxen.

Ausführungsbeispiele: Präparat 1

fi y^H2 0 NHCO₂Et

HOC-CHCH₃ - "> HOC—CHCH.

³ 10

i? r2 : CH

ClC-CHCH _ _ _>

1-5·.'· ' ': .- . "; ' .. ^: . . ' . ; L-N-Äthoxycarbonylalanin wird aus L-Alanin gemäss dem Verfahren von T.F. Buckley III, H-. Rapoport, J.Am. Chem., Soc, Bd. 103 (19.81); S. 6157 hergestellt. 5,11 g (3,17 mMol) L-N-Ä'thoxycarbonylalanin werden in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt. Sodann werden 5,4 ml (74 mMol) Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wird. Sodann wird das Reäktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5,70 g rohes 2-(Sthoxycarbonylamino)-propionylchlorid als blassgelbe ölige Substanz. NMR-Spektrum (CDCl₃):^ 1,27 (3H,t,J=7Hz), 1,54 (3H,d, J=7Hz), 4,13 (2H,q,J=7Hz), 4,2 - 4,8 (1H,m), 5,4 - 6,0 (breites d).

2,00 g (11,0 mMol) des vorstehend erhaltenen rohen 2-(Äthoxycarbonylamino)-propionylchlorid werden in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und anschliessend unter Kühlung mit Eis gerührt. Nach Einleiten von 1,6 g (35 mMol) Dimethylamingas in die Lösung innerhalb von 15 Minuten wird das Gemisch mit 30 ml Wasser versetzt. Sodann wird das

24 93 4 9 5

-ΠΙ" Gemisch 3 mal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,875 g rohes (-J-NjN-Dirnethyl^-fäthoxycarbonylamino)· propionamid. Das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 1,392 g (67 Prozent d. Th.) reines Produkt in Form einer blassgelben öligen Substanz. Kp: 110 - 1i4°C/2 Torr.

iÄ/p¹ (f-32 ,1° (c = 1,050; Methanol).

IR-Spektrum (Reinsubstanz): 3300, 1710, 1645, 1490, 1240, 1060 cm~¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃): ^1,22 (3H,t, J₌7Hz), 1,32 (3H, d, J=6Hz), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H, s), 4,08 (2H,q, J=7Hz), 4,4 - 4,9 (1H, m), 5,6 - 6,1 (1H, breites s).

15	Präparat	2	NHCO₂Et	CH,
	C	IC-		CH₃O
20

Gemäss Präparat 1 werden 5,20 (29,0 mMol) 2-(Äthoxycarbonylamino)-propionylchlorid hergestellt. Diese Verbindung wird sodann in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 3,70 g (37,9 mMol) Ο,Ν-Dimethyihydroxyamin-hydrochlorid versetzt und anschliessend unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 5,9 ml (5,8 g, 72 mMol) Pyridin; versetzt.. Nach T-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlöridlösung zugesetzt. Das Gemiscli wird

; 3 mal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumöhloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Drück eingeengt. Man erhält

24 91 ÄQ'

6,00 g rohes (-)-N-Methoxy-N-methyl-2-(äthoxycarbonylamino)· propionamid in Form einer farblosen öligen Substanz. Das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 4,17 g (71 Prozent d. Th.) reines Produkt.

5 Kp: 10O⁰CVO,5 Torr

L^j) -27,9 (c = 1,029; Methanol).

IR-Spektrum (Reinsubstanz): 3320, 1720, 1660, 1520, 1245,

10 65 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃): ο1,2 3 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (3H, d, J=6Hz), 3,19 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 4,4 - 4,9 (1H, m), 5,3 - 5,8 (1H, breites s).

Präparat 3

NH₂ HOC—CHCH.

"7

O Il HOC-

NHCO₂CH₃ -CHCH,

O NHCO₂CH₃ ClC-CHCH,

CH.

CH₃O'

O NHCO₂CH₃

.'N-C—CHCH, * ' ^J

L-N-Methoxycarbonylalanin wird aus L-Alanin gemäss dem Verfahren von T.F. Buckley III, H. Rapoport, J. Am. Chem., So., Bd. 103 (1981), S. 6157 hergestellt. 1,87 g (12,7 mMol) L-N-Methoxycarbonylalanin werden in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -10⁰C abgekühlt und gerührt. Sodann werden 2,0 ml (28 mMol) Thionylchlorid zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erhöht. Nach einer weiteren Rührzeit von 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält rohes 2-(Methoxycarbonylamino)-propionylchlorid in Form von blassgelben Kristallen. NMR-Spektrum (CDCl₃): ξ1,53 (3H, d, J^7Hz), 3,72 (3H, s),

4,2 - 4,8 (1H, m), 4,8 - 5,6 (1H, breites s).

Die Gesamtmenge des auf die vorstehende Weise erhaltenen rohen 2-(Methoxycarbonylamino)-propionylchlorids werden in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 1,43 g (14,6 mMol) Ο,Ν-Dimethylhydroxyamin-hydrochlorid versetzt und anschliessend unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch tropfenweise mit 2,4 ml (29 mMol) Pyridin versetzt und sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und 3 mal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan) gereinigt. Man erhält 1,318 g C-)-N-Methoxy-N-methy1-2-(methoxycarbonylamino)-propionamid in Form von farblosen Kristallen. !

F.: 73 bis 74°C.

Z%7_D ⁴ -36,7° (c = 1,096; Methanol).

IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3325, 1721, 1647, 1534, 1294,

1255, 1072, 980 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃): <f1,33 (3H, d, J₌7Hz), 3,18 (3H, s),

3,65 (3H, s), 3,75	(3H,	s), 4,5	- 4,9 (1H, m),	5,2	N	- 5
(1H, breites s).					4
Elementaranalyse:					4
C₇H₁₄O₄N₂:		C	H
ber.:	44	,20	7,42	1	,73
gef. :	44	,21	7,67	1	,63

gef.: 44,21 7,67 14,63 %

2*9

1 Präparat 4

- 16 -

+ tert.-BuLi

THF - Pentan

10,0 mMol 2-Brom-6-methoxynaphthalin werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die Lösung wird bei -78⁰C unter Argon gerührt. Sodann wird die Lösung innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 20 ml (20 mMol) einer 1,0 m Pentanlösung von tert.-Butyllithium versetzt. Nach 1 1/2-stündigem Rühren bei der vorgenannten Temperatur lässt man die Temperatur des Gemisches auf -20 bis -15°C steigen. Man erhält eine 0,2 m Lösung von 2-Lithium-6-methoxynaphthalin. Die erhaltene Lösung wird für die Umsetzung in den Beispielen 1 und 2 verwendet.

Präparat 5

CH₃O

+Mg

THF

CH₃O

MgBr

2,5 g wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) werden zu 241 mg (9,9 mg-Atom) Magnesiummetall gegeben. Das Gemisch wird unter Argon bei 70°C gerührt. Sodann werden tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 17,5 ml einer Lösung von 2,13 g (9,00 mMol) 2-Brom-6-methoxynaphthalin in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei der vorgenannten Temperatur gerührt. Man erhält eine 0,45 m

2493

Lösung von 6-Methoxy-2-naphthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran. Die Lösung wird für die Umsetzungen in den Beispielen 3 und 4 verwendet.

⁵ Beispiel 1

CH-O 10 ³

^CH

% ¥^HC°2^Et N—C—CHCH-

Q NHCO₂Et :—CHCH,

CH₃O

188 mg (1,00 mMol) (-)-N,N-Dimethyl-2-(äthoxycarbonylamino)-propionamid werden in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei -78 C unter Argon gerührt. 10 ml der gemäss Präparat 4 erhaltenen 0,2 m Lösung von 2-Lithium-6-methoxynaphthalin (2,0 mMol) werden tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei der genannten Temperatur gerührt. Sodann erhöht man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur. Hierauf wird das Reaktionsgemisch wieder mit Eis gekühlt und mit 10 ml 1 m wässriger Phosphorsäurelösung versetzt und 3 mal mit je 20 ml Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel, Benzol/Essigsäureäthylester (20:1) ) aufgetrennt. Man erhält 190 mg (63 Prozent d.Th.) (+)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(äthoxycarbonyl)-amino-1-propanon in Form von farblosen Kristallen

F. 96 bis 97⁰C

249349 5

22

35,0 (c = 1,083; Methanol).

IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3420, 1717, Ί689, 1625, 1525, 1488, 1265, 1250, 1176, 1077, 1022, 866 cm"¹. NMR-Spektrum (CDCl₃): <f 1,24 (3H₁ t, J = 7Hz),1,47 (3H₁ d, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,45 (1H, diffuses dq, J=7 und 8Hz), 5,93 (1H₁ diffuses d, J=8Hz), 6,9-7,3 (2H, m), 7,5 - 8,1 (3H₁ m), 8,3 - 8,5 (1H, breites s). Elementaranalyse:

C₁₇H₁₉Oj₄N: " C H N

ber.: 67,76 . 6,35 4,65

gef.: 67,67 6,52 4,55 %

Beispiel 2

CH₃O

CH

CH₃O-

:—CHCH-

0 NHCO₂Et C—CHCH,

Gemäss Beispiel 1 werden 216 mg (+)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)· 2-(äthoxycarbonyl)-amino-1-propanon aus 204 mg (1,00 mMol) (-i-N-Methoxy-N-methyl^-iäthoxycarbonylaminoy-propionamid und 10 ml (2,0 mMol) der 0,2 m Lösung von 2-Lithium-6-methoxynaphthalin von Präparat 4 hergestellt. Die Ausbeute beträgt 72 Prozent d.Th.

30 _ _

+ 34,5° (c = 1,014; Methanol)

Das NMR-Spektrum des Produkts stimmt im wesentlichen mit dem Spektrum des Produkts von Beispiel 1 überein.

Beispiel 3

MgBr

CH₃O

CH CH

ρ NHCO₂Et

NC-CHCH- * ^J

NHCO₂Et • C—-CHCH

0 NHCO₂

188 mg (1,0 mMol) (-J-N.N-Dimethyl^-iäthoxycarbonylamino)-propionamid werden in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff bei -78°C gerührt. 4,4 ml einer 0,45 m Lösung von 6-Methoxy-2-naphthylmagnesiumbromid (2,0 mMol), die gemäss Prüparat 5 hergestellt worden ist, wird tropfenweise zu der vorgenannten Lösung gegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Gemisches bei der vorgenannten Temperatur lässt man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur steigen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und mit 20 ml 1 m wässriger Phosphorsäurelösung versetzt. Das Gemisch wird 3 mal mit je 5 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel, Benzol/Essigsäureäthylester (20:1)) aufgetrennt. Man erhält 131 mg (44 Prozent ά.Th.) (+)-1-(o-Methoxy^-naphthyD^-iäthoxycarbonyD-amino-i-pro- panon.

^:"-ß0 ρ** +32,1° ( c = 0,731; CH₃OH).

Das NMR-Spektrum des Produkts stimmt im wesentlichen mit dem Spektrum des Produkts von Beispiel 1 überein. 35

249

1 Beispiel 4

O NHCO₂Et HCH,

NHCO₂Et !—CHCH,

Gemäss Beispiel 3 werden 190 mg '•(O-1-(6-Methoxy-2-n.aphthyl)· 2-(äthoxycarbonyl)-amino-1-propanon aus 204 mg (1 ,00 mMol) ' (-)-N-Methoxy-N-methyl-2-(äthoxycarbonylamino)-propionamid und 4,4 ml (2,0 mMol) der gemäss Präparat 5 erhaltenen _; 0,45 m Lösung von 6-Methoxy-2-naphthylmagnesiumbromid in.

Tetrahydrofuran hergestellt.

JjxJ p⁴ + 33,4° (e= 1,104; Methanol).. Das NMR-Spektrum des Produkts stimmt im wesentlichen mit dem Spektrum des Produkts von Beispiel 1 überein.

Beispiel 5 '·- .

CH₃O

MgBr

^CH3°

ff C

. ff

^NC-CHCH CH₃Cr *

O KHCO₂CH₃ \—CHCH,

- 2 1 - . .·. ./. :. ;;

1,010 g (5,30 mMol) (-J-N-Methoxy-N-methyl^-imethoxycarbonylamino)-propionamid werden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei -78 C unter Argon gerührt. 18 ml (13 mMol) einer 0,70 m Lösung von 6-Methoxy-2-naphthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran, die gemäss Präparat 5 erhalten worden ist, wird tropfenweise zu der Lösung gegeben. Man lässt die Temperatur des Gemisches innerhalb von 3 Stunden allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei Räumtemperatür wird das Gemisch mit 60 ml einer 1 m wässrigen Phosphorsäurelösung versetzt. Das Gemisch wird 3 mal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan/Essigsäureäthylester (2 :1)) aufgetrennt. Man erhält 1,370 g (90 Prozent d.Th.) (+)-1-(o-Methoxy^-naphthyD^-dnethoxycarbonyD-amino-i-pro-ι panon in Form von färblosen Kristallen. F. 107 bis 108⁰C.

ßtj p⁵ + 26,4° (c = 0,947; CH₃OH).

IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3350, Ι686, 1628, 1540, 1278,

1181, 1071 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃): 6.1,47 (3H, d, J-7Hz), 3,69 (3H, s),

3,91 (3H, s), 5,43 (1H, diffuses dq, J=7 und 8Hz), 5,8(IH, diffuses d, J=8Hz), 7,0-7,3 (2H, m), 7,6-8,1(3H, m), 8,3 - 8,5 (1H, breites s).

Elemehtaranalyse:

C₁₆H₁₇O₄N:

ber.: gef.:

66,89 66,66

5,96 6,07

4,88 4,76 %

Beispiel 6

NHCO₂Et C-CHCH- —>

NHCO₂Et

2493^9 5

902 mg (3,00 mMol) (+)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(äthoxycarbonyl)-amino-1-propanon und 6 ml Orthoameisensäuremethylester werden bei Raumtemperatur in 6 ml wasserfreiem Methanol gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 0,05 ml Methansulfonsäure versetzt und 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und in einer Portion mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt*. Das Gemisch wird 2 mal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert.

Der Extrakt wird 1 mal mit 20.ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan (1:2)) gereinigt. Man erhält 781 mg (75 Prozent d.Th.) (+)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(äthoxycarbonyl)-amino-1-propanon-dimethylacetal in Form einer farblosen öligen Substanz.

£ctj 21 _u₃₎₂o (c _ _1>277; Ghioroform). IR-Spektrum (Reinsubstanz): 1733, 1515, 1277, 1220, 1178,

20 10 55 cm .

NMR-Spektrum (CDCl₃): <T 1,04 (3H, d, J=6Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,24 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,1 - 4,6 (2H, m), 7,0 - 7,3 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J=9Hz und 2Hz), 7,6 - 7,9 (3H, m).

Beispiel 7

OGH₃ NHCO₂Et CCCH

24 9 3/* 9

- 23 -

653 mg (1,8 mMol) (-)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(äthoxycarbonyl)-amino-1-propanon-dimethylacetal und 5 ml einer 30-prozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung werden 4 Tage unter Rückfluss in 50 ml Methanol erwärmt. Nach Zusatz von 20 ml Wasser wird das Gemisch 3 mal mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Florisil, Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 300 mg (58 Prozent d.Th.) (+)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-amino-1-propanon-dimethylacetal in Form von farblosen Kristallen vom F. 44 bis 86°C. ίου ^⁰ + 3,44° (c = 0,960; Chloroform). IR-Spektrum (KBr-Pressling): 1610, 1488, 1173, 1119, 1047,

15 860 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃):<f0,91 (3H, d, J=7Hz), 1,14 (2 H, s) 3,26 (3H, s), 3,28 (3H-, s), 3,38 .(1H₁ q, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 7,0 '- 7,3 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J= 9Hz und 2Hz), 7,6 - 7,9 (3H, m). |

20 Elementaranalyse:

:_i6h₂₁no

3·

ber.: gef.:

	C	7	H	5	N
69	,79	7	,69	4	,09
69	,52	,67	,94

25 Beispiel 8

CH₃O

OCH₃ NH₂ C-CHCH

CH₃O

f^H3

CHCO-CH, * ' * ·»

2493 A9

285 mg(1,04 mMol) (+)-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-amino-1-propanon-dimethylacetal werden in 2 ml Essigsäure gelöst und anschliessend bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden innerhalb von 3 Stunden in kleinen Portionen 0,720 g (10,4 mMol) Natriumnitrit zugegeben. Das Gemisch wird 17 Stunden bei der angegebenen Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird das Gemisch 2 mal mit je 15 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird 3 mal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel, Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 89 mg (35 Prozent d.Th.) Methyl-( + )- cx-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.

22

+20 (c =0,89; Chloroform).

NMR-Spektrum (CDCl₃): V'1,54 (3H, d, J=THz), 3,60 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,80 (1H, q, J=7Hz), 7,0 - 7,8(6H,m).

20

Das NMR-Spektrum des Produkts stimmt im wesentlichen mit dem Spektrum eines authentischen Produkts des dl-Paars überein.

Beispiel 9

25 30

CH₃O

CH₃ CHCO₂CH₃

12N wässrige HCl

35

4 93 49 5

Ein Gemisch aus 90 mg (0,37 mMol) Methyl-(+)-a-6-methoxy-2-naphthyl)-propionat von 100-prozentiger optischer Reinheit £aj p° + 78,2° (CHCl₃), 1 ml 12 η wässriger Salzsäure und 1 ml Dimethoxyäthan wird 23 Stunden bei 50⁰C gerührt.

Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird das Gemisch 3 mal mit je 8 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit 3 ml Wasser gewaschen, über wässerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulerichromatographisch (Kieselgel, Hexan/Essigsäureäthylester (1:2)) gereinigt. Man erhält 49 mg (63 Prozent d.Th.) ( + )-ec-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäüre in Form von farblosen Kristallen. F. 155 bis 157°C.

d° . +' 67,2° (c = 1,10; CHCl₃). Das NMR-Spektrum dieses Produkts stimmt im wesentlichen mit dem Spektrum der razemischen Modifikation überein.

Beispiel 10

Ein durch Zusatz von 23 g d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (hergestellt gemäss Beispiel 9) zu Ig Natriumhydroxid in 500 ml wässrigem Methanol hergestelltes Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingedampft. Man erhält 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionat Das Produkt wird in Toluol aufgenommen, zentrifugiert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Das Produkt schmilzt bei etwa 255°C unter Zersetzung. Sein IR-Spektrum weist Maxima bei 1260, I6OO, 1625 und 1725 cm"¹ auf. Die Ausbeute beträgt 95 Prozent, bezogen auf d-2-(6-Methoxy-2-naphthyD-propionsäure.

Claims

9.3.4 9 5

Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl)-amino-ί-propanon sowie von dessen Derivaten und Halogenanalogen der allgemeinen Formel XI ^

y^y^^y z*

in der
15

X¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom in der 5- oder 7-Stellung des Naphthylrestes bedeutet,

Z. und Zp zusammen mit ihren beiden Bindungen eine Oxogruppe darstellen oder Z₁ und Z₀ jeweils OR -Gruppen

1
, sind, wobei R einen niederen Alkylrest bedeutet oder

ι

beide Reste R zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen bilden,

Y -COOR, worin R einen substituierten oder unsubstitu· ierten niederen Alkylrest darstellt, oder ein Wasserstoff atom bedeutet,
ι

wobei Z₁ und Z₀ OR -Gruppen sind, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und

der Stern ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert, gekennzeichnet dadurch, dass man

(a) ein Amid der allgemeinen Formel VII 30

O .

, O NHCOR
r3 Il I

(VII) R" *

O ι /Q i

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R einen niederen Alkylrest bedeutet und R einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, in inerter Atmosphäre und in einem inerten Lösungsmittel, das einen Äther enthält, gegebenenfalls zunächst mit einer Verbindung aus der Gruppe Alkyllithium, Aryllithium, Grignard-Reagentien und Alkalimetallhydride und sodann mit einer organischen Metallverbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt
10

in der X' die vorstehend angegebene Bedeutung hat, M MgX, wobei X ein Halogenatom ist, oder Li bedeutet, wodurch man optisch aktives 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl)-amino-1-propanon bzw. dessen Halogenanaloge der allgemeinen Formel I erhält

..· / . ·.· ·. . '. i^iy: y

in der X¹, R¹ und der Stern die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls

(b) die Verbindung der allgemeinen Formel I in das entsprechende Acetal der allgemeinen Formel II überführt

24 9 3

fc

(ID

in der X¹, R, R und der Stern die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls

c) die Verbindung der allgemeinen Formel II in das entsprechende Aminoacetal der allgemeinen Formel III überführt

(III)

in der X', R und der Stern die vorstehend angegebene Bedeutung haben. ,
2. Verfahren nach Punkt 1 (a), gekennzeichnet dadurch, dass es sich beim Alkyllithium um n-, Iso-, oder tert. Butyllithium, beim Aryllithium um Phenyllithium, beim Grignard-Reagens um ein Methylmagnesiumhalogenid und beim Alkalimetallhydrid um Natriumhydrid handelt.
3. Verfahren nach Punkt 1 (a), gekennzeichnet dadurch, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von -100⁰C bis Raumtemperatur und vorzugsweise von -78 bis 0 C durchführt.

249

¹T. Verfahren nach Punkt 1 (a), gekennzeichnet dadurch, dass man die Umsetzung unter Stickstoff oder Argon durchführt.

5, Verfahren nach Punkt 1 (a), gekennzeichnet dadurch, dass man die Umsetzung in einem Äther oder in einem Gemisch aus Äther und einem änderen inerten Lösungsmittel durchführt.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, dass man als Äther Diäthyläther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran verwendet.
7. Verfahren nach Punkt. 5, gekennzeichnet dadurch, dass man als anderes inertes Lösungsmittel Hexan, Pentan, Cyclohexari, Benzol oder Toluol verwendet.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung herstellt, in der X¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, Z₁ und Z. zusammen mit ihren beiden Bindungen eine Oxogruppe bedeuten und Y den Rest -COOR bedeutet, wobei R einen substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylrest darstellt.