NO831165L - Fremgangsmaate for fremstilling av aktive 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)amino-1-propanonforbindelser, deres derivater og halogenanaloger - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av aktive 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)amino-1-propanonforbindelser, deres derivater og halogenanaloger

Info

Publication number
NO831165L
NO831165L NO831165A NO831165A NO831165L NO 831165 L NO831165 L NO 831165L NO 831165 A NO831165 A NO 831165A NO 831165 A NO831165 A NO 831165A NO 831165 L NO831165 L NO 831165L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
naphthyl
group
compound
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO831165A
Other languages
English (en)
Inventor
Genichi Tsuchihashi
Shuichi Mitamura
Koji Kitajima
Kumi Kobayashi
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of NO831165L publication Critical patent/NO831165L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk anvendbare, optisk aktive 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, estere og farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser. Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive mellomprodukter som kan brukes for fremstil-
ling av optisk aktive 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, estere av denne syren samt farmasøytisk akseptable salter (fortrinnsvis natriumsaltet).
Vanlige kjente fremgangsmåter for fremstilling av 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og-dens estere innbefatter følgende fremgangsmåter: 1) En fremgangsmåte som innbefatter at 2-acetyl-6-metoksynaftalen fremstilt ved en Friedel-Crafts-reaksjon av 2-metoksynaftalen med acetylklorid, underkastes en såkalt Willgerodt-Kindler-reaksjon hvor man bruker svovel og mor-folin, hvorved man får fremstilt (6-metoksy-2-naftyl)-eddiksyre som så omdannes til en metylester, hvorpå denne metyleres ved hjelp av natriumhydrid og metyljodid, noe som gir metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat som deretter hydrolyseres med alkali til 2-(6-metoksy-2-naftyl)propion-
syre (referanse: I.T. Harrison, B. Lewis, P. Nelson,
W. Rooks, A. Roszkowski, A. Tomolonis og J.H. Fried,
"J. Med. Chem.", 13, 203 (1970)).
2) En fremgangsmåte som innbefatter at man oksyderer
1-(6-metoksy-2-naftyl)propen med thallium-(Tl)oksyd, hvor-
ved man får fremstilt 2-(6-metoksy-2-naftyl)propanol som deretter oksyderes med kromsyre til 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre (referanse: Japansk patent nr. 48648/741).
3) En fremgangsmåte som innbefatter at en Grignard-reagens fremstilt av 2-brom-6-metoksynaftalen og-magnesium-metall, og et kompleks fremstilt av a-brompropionsyre og metylmagnesiumbromid, underkastes en såkalt^ koplende reak sjon, noe som gir 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (referanse: Japansk patentpublikasjon nr. 111018/78).
4) En fremgangsmåte som innbefatter at man reagerer
en oppløsning av formaldehyd-dimetylmerkaptal-S-oksyd i tetrahydrofuran suksessiv med butyllitium, 2-acetyl-6-metoksy-naftalen og eddiksyreanhydrid ved lave temperaturer, dvs. fra -78°C til -20°C, noe som gir 1-metylsulfinyl-1-metyltio-2-acetoksy-2-(6-metoksy-2-naftyl)propan, hvoretter denne forbindelsen behandles med natriummetoksyd, hvorved man får fremstilt 1-metylsulfinyl-l-metyltio-2-(6-metoksy-2-naftyl)-1-propen som deretter underkastes en metanolyse ved hjelp av en hdyrogenkloridkatalysator, noe som gir metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat (referanse:
Japansk patentpublikasjon nr. 59647/78).
5) En fremgangsmåte som innbefatter at man fremstil-ler en 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyreester fra et l-(substituert-naftyl)-2-brom-l-alkanon (referanse: G. Tsuchihashi, K. Kitajima, S. Mitamura, "Tetrahedron Letters", 22, 4305,
(1981)).
For å få fremstilt naproksen, så må 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre eller en ester av denne syren fremstilt ved
de ovennevnte fremgangsmåter, til slutt underkastes en optisk oppløsning. (Referanse f.eks. Japansk patentpublikasjon nr. 14097/81). En slik optisk oppløsning er imid-lertid ikke fordelaktig fra et økonomisk standpunkt, etter-som halvparten av dl-parene, dvs. (R)-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, er unødvendig, og hvis man ønsker å bruke denne formen, så innbefatter dette kompliserte racemiserings- ' -trinn. For den optiske oppløsningen så må man dessuten bruke en meget kostbar reagens, dvs. cinchonidin. I forbindelse med undersøkelse for å unngå de ovennevnte ulemper forbundet med nevnte optiske oppløsning, har man-nå funnet at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse angitt ved formel XI kan omdannes til naproksen uten bruk av
optisk oppløsning.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alk-oksykarbonyl)amino-l-propanon, dets derivater og deres halogenanaloger representert ved formelen:
hvor X' er hydrogen eller et halogenatom i 5- eller 7-stillingen på naftylgruppen, og hvor Z^og 1^tilsammen med sine to bindinger danner en oksogruppe, eller hvor Z-, og
11
er OR -grupper hvor R representerer en laverealkylgruppe eller hvor begge R -gruppene tilsammen kan danne en alkylengruppe med fra 2-6 karbonatomer; Y er -COOR (hvor R er en substituert eller usubstituert laverealkylgruppe) eller hydrogen; Z^og er OR "'"-grupper når Y er hydrogen, og stjernemerket indikerer et asymmetrisk karbonatom.
Det optisk aktive 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)-amino-l-propanon, dets derivater og deres halogenanaloger kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, estere og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse, som kan brukes som farmasøytiske forbindelser,, f.eks. som anti-inflammatoriske, smertestillende og anti-pyretiske midler.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktivt 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksy-karbonyl ) -amino-l-propanon, dens derivater og deres halogenanaloger representert ved formelen:
hvor X' er hydrogen eller et halogenatom i 5- eller 7-stillingen på naftylgruppen, Z-^ og Z^kan sammen med sine to bindinder danne en oksogruppe eller Z, og Z- er OR "'"-grupper
1 hvor R representerer en laverealkylgruppe, eller begge gruppene R"'" kan tilsammen danne en alkylengruppe med fra 2-6 karbonatomer; Y er -COOR (hvor R er en substituert eller usubstituert laverealkylgruppe) eller hydrogen; og hvor Z-^og Z^er OR^-grupper når Y er hydrogen, og hvor stjernesymbolet indikerer et asymmetrisk karbonatom.
I foreliggende søknad betegner begrepet "halogen" brom, klor, fluor og jod, mest foretrukket er brom og klor, og begrepet "laverealkylgruppe" betegner lineære eller grenede alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl og kan være substituert med en eller flere ikke-påvirkende substi-tuenter som hydroksy eller hydroksyderivater, alkoksy såsom metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og lignende; acyloksy
såsom acetoksy, propionoksy, butyroksy og lignende; nitro-grupper; alkylaminogrupper såsom dimetylamino og lignende; halogenatomer såsom fluor, klor, jod eller brom, karbdnyl-derivater såsom enoletere og ketaler og lignende. Med begrepet "laverealkoksygruppe" forstås lineær eller grenet'alkoksygruppe med fra 1-4 karbonatomer såsom metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy eller t-butoksy. Eksempler på alkylengrupper med fra 2-6 karbonatomer er etylen, trimetylen, butylen,"pentylen, 2,2-dimetylpropylen og heksylen etc.
Forbindelsen representert ved formelen:
hvor X' og R er som definert ovenfor, kan fremstilles ved at man reagerer organometalliske forbindelser med følgende formel: hvor X' er som definert ovenfor, M representerer MgX hvor X er et halogenatom eller Li, med amider representert med formelen: hvor R er som definert ovenfor, R~<*>representerer en laverealkylgruppe, R 4 representerer en laverealkylgruppe eller en laverealkoksygruppe. Stjernen indikerer et asymmetrisk karbonatom.
hvor X' og R er som definert ovenfor, R^ representerer en laverealkylgruppe, R<4>representerer en laverealkylgruppe eller en laverealkoksygruppe og M representerer MgX (hvor X er et halogenatom) eller Li.
Den ovennevnte reaksjonen kan vanligvis utføres ved at man reagerer amidet (VII) og minst 2 mol ekvivalenter av den organometalliske forbindelsen (VI), fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra -100°C til romtemperatur, fortrinnsvis fra -78°C til 0°C. Reaksjonen bør også fortrinnsvis utføres i en inert atmosfære såsom en nitrogen-gass eller argongass for å få minimalt med sidereaksjoner. Eksempler på oppløsningsmidler som kan brukes er etere som dietyleter, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran. På lignende måte kan man bruke blandinger av de "ovennevnte eterforbindelser og andre oppløsningsmidler som ikke inngår i reaksjonen, såsom heksan, pentan, cykloheksan, benzen, toluen og lignende.
Alternativt kan ovennevnte reaksjon utføres ved at man først reagerer amidet (VII) med en molekvivalent av et alkyllitium, et aryllitium, hvor nevnte arylgruppe kan være en monocyklisk arylgruppe, såsom fenyl xylyl, tolyl og lignende, eller en kondensert arylgrupppe såsom en naftyl, indenyl, antranyl, fenetyl, a-10-kamforyl og lignende, en Grignard-reagens eller et alkalimetallhydrid, og deretter reagere produktet med en molekvivalent av den organometalliske forbindelsen (VI). Eksempler på alkyllitium, aryllitium, Grignard-reagenser og alkalimetallhydrider som er foretrukket ut fra økonomiske synspunkter, er n-, iso- eller t-butyllitium, fenyllitium, et metylmagnesiumhalogenid og natriumhydrid henholdsvis.
De amider (VII) som brukes som utgangsforbindelser i ovennevnte reaksjon, kan lett fremstilles fra L-alanin (VIII) etter det- reaksjonsskjema som er vist nedenfor:
hvor R, R og R er som definert tidligere.
Den andre utgangsforbindelsen, dvs. nevnte organometalliske forbindelse (VI), kan fremstilles fra 2-brom-6-metoksynaftalen. (Det refereres til japansk patentpublikasjon nr. 41587/79, G. Eglinton et al., "J. Am. Chem. Soc., 78, 2331 (1956)) eller ved andre fremgangsmåter.
Forbindelsen I ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett omdannes til en optisk aktiv 2-(6-metoksy-2-naftyl)propion-syreester eller dens halogenanaloger representert ved formel IV, slik det er vist i reaksjonsskjerna 3 ved å omdanne forbindelsen I ifølge foreliggende oppfinnelse til et tilsvarende acetal på vanlig kjent måte, f.eks. ved hjelp av en alkanol såsom metanol, etanol, butanol, pentanol, heksa-nol, heptanol, oktanol og deres grenede isomerer, eller en dialkohol såsom etylenglykol, trimetylenglykol, 1,3-butandiol, 1,4-butandiol, 1,4-pentandiol, 1,5-pentandiol, 2,2-dimetyl-l,3-propandiol (neopentylglykol), 1,5-heksandiol, 1,6-heksandiol, 2,5-heksandiol og lignende, i nærvær av en syre og en ortoester ved en temperatur som varierer fra romtemperatur til kokepunktet for reaksjonsmediet, hvoretter man spalter den beskyttende gruppen
0
(ROC-) for aminogruppen med en base, noe som gir et a-aminoacetal (III) som deretter reageres med et N-nitrosolerings-middel såsom natriumnitrit og syre, fortrinnsvis eddiksyre, propionsyre eller smørsyre, og samtidig eller deretter behandler reaksjonsblandingen med vann og et vandig opp-løsningsmiddel, og hvis det er ønskelig, oppvarmer reaksjonsblandingen, hvorved man får et utbytte av forbindelser representert ved formel IV. Disse forbindelsene kan omdannes til optisk aktive 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller dens halogenanaloger representert ved formel V ved hydrolyse under sure betingelser uten at man senker den optiske renheten. Halogenatomer i 5- eller 7-stillingen
i forbindelse med formel I-V kan fjernes på ethvert trinn av fremgangsmåten ved at man reagerer forbindelsen med et reduksjonsmiddel, eller som et siste trinn i fremgangsmåten, hvorved man får en optisk aktiv 2-( 6-metoksy-2-n"af tyl)-propionsyre. Hvis det er ønskelig, kan den resulterende 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ytterligere omdannes til farmasøytisk akseptable salter, f.eks. til et natrium-
salt.
hvor X<1>og R er som definert tidligere, R"*" representerer en laverealkylgruppe, R<2>representerer en laverealkylgruppe eller en laverehydroksyalkylgruppe, og de to R^~-gruppene kan når de tas sammen danne en alkylengruppe med fra 2-6 karbonatomer.
Nevnte 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (dvs. forbindelsen med formel V hvor X' er hydrogen) med (S)-konfigurasjonen
med hensyn til det asymmetriske karbonatomet, er kjent som et farmasøytisk aktivt middel med utmerkede anti-inflammatoriske, smertestillende og anti-pyretisk aktiviteter, slik det blant annet er beskrevet i US patent nr. 3.904.682, og blir vanligvis markedsført som et anti-inflammatorisk middel under navnet naproksen.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formlene I, II og III kan således brukes som utgangs-punkt for fremstilling av farmasøytisk aktive ingredienser såsom naproksen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Skjønt oppfnnélsen er beskrevet med henvisning til disse spesi-fikke utførelser, så er det underforstått at man lett kan utføre forandringer og modifikasjoner uten at man derved"forlater oppfinnelsens intensjon og prinsipp. Alle slike modifikasjoner, forandringer og erstatninger inngår i oppfinnelsen.
FREMSTILLING 1
L-N-etoksykarbonylalanin ble fremstilt fra L-alanin ifølge
den fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen (T.F. Buckley III, H. Rapoport, J. Am. Chem. Soc., 103, 6157 (1981)).
5,11 g (3,17 mmol) av L-N-etoksykarbonylalanin ble oppløst
i 10 ml vannfri metylenklorid, og oppløsningen ble avkjølt til -10°C. 5,4 ml (74 mmol) tionylklorid ble tilsatt, og blandingen rørt i 2 timer, mens man gradvis forhøyet temperaturen til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 5,7 g av et råprodukt av 2-(etoksykarbonylamino)propionylklorid som et blekt oljeaktig gult stoff.
NMR (CDC13): §1,27 (3H, t,J=7Hz), 1,54 (3H, d, J=7Hz),
4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,2 - 4,8 (1H, m), 5,4 - 6,0 (bred d).
2,00 (11,0 mmol) av råproduktet av 2-(etoksykarbonylamino)-propionylklorid ble oppløst i 15 ml vannfri dietyleter og deretter rørt under isavkjøling. Etter at 1,6 g (35 mmol) dimetylamingass var boblet inn i oppløsningen i 15 minutter, tilsatte man 30 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat. Ektraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvor-
ved man fikk et råprodukt av 1,875 g (-)-N,N-dimetyl-2-(etoksy-karbonylamino )propionamid. Dette produkt ble destillert under redusert trykk til 1,392 g av et rent produkt som et blekgult oljeaktig stoff. Utbytte 67%.
Kokepunkt: 110-114°C/2 torr.
[a]^1 - 32,1* (c=l,050, metanol).
IR (netto): 3300, 1710, 1645, 1490, 1240, 1060 cm"1.
NMR (CDC13):61,22 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (3H, d, J=6Hz), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,08 (2H, q, j=7Hz),
4,4 - 4,9 (1H, m), 5,6 - 6,1 (1H, bred s).
FREMSTILLING 2
På samme måte som beskrevet under fremstilling 1, ble det fremstilt 5,20 g (29,0 mmol) 2-(etoksykarbonylamino)propionyl-klorid. Denne forbindelsen ble så oppløst i 100 ml vannfri metylenklorid og man tilsatte 3,70 g (37,9 mmol) 0,N-dimetyl-hydroksyamin-hydroklorid og blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon. 5,9 ml (5,8 g, 72 mmol) pyridin ble tilsatt blandingen, og etter røring ved romtemperatur i en time tilsatte man 200 ml av en mettet vandig natrium-kloridoppløsning. Blanidngen ble ekstrahert med 3 x 150 ml metylenklorid, og ekstraktet vasket med 100 ml av en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, noe som ga et råprodukt av 6,00 g (-)-N-metoksy-N-metyl-2-(etoksykar-bonylamino ) propionamid som et fargeløst oljeaktig stoff. Dette produkt ble destillert under redusert trykk, noe som
ga 4,17 g av et rent produkt. Utbytte 71%.
Kokepunkt: 100°C/0,5 torr.
[ct]J<2>-27,9° (c=1.029, metanol)
IR (netto): 3320, 1720, 1660, 1520, 1245, 1065 cm"<1>.
NMR (CDC13):61,23 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (3H, d, J=6Hz), 3,19 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 4,4 -
-4,9 (1H, m), 5,3 - 5,8 (1H, bred s).
FREMSTILLING 3
L-N-metoksykarbonylalanin ble fremstilt fra L-alanin ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen (T.F. Buckley III, H. Rapoport, J. Am. Chem. Soc., 103,
6157 (1981)). 1,87 g (12,7 mmol) L-N-metoksykarbonylalanin ble oppløst i 5 ml vannfri metylenklorid og oppløsningen ble avkjølt til -10°C, og så rørt. 2,0 ml (28 mmol) tionylklorid ble tilsatt, og temperaturen hevet til romtemperatur over 2 timer. Røringen ble fortsatt i en time, hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga et råprodukt av 2-(metoksykarbonylamino)propionylklorid som blekgule krystaller.
NMR (CDC13): 61,53 (3H, d, J=7Hz), 3,72 (3H, s), 4,2 -
4,8 (1H, m), 4,8 - 5,6 (1H, bred s).
Hele råproduktet av nevnte forbindelse ble oppløst i 30 ml vannfri metylenklorid, hvorpå man tilsatte 1,43 g (14,6
mmol) 0,N-dimetylhydroksyaminhydroklorid fulgt av røring ved romtemperatur under argon. 2,4 ml (29 mmol) pyridin ble dråpevis tilsatt blandingen fulgt av røring ved romtemperatur i 4 timer. 50 ml mettet natriumkloridoppløsning ble tilsatt blandingen som så ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 30 ml av en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, etylacetat-heksan), noe som ga 1,318 g (-)-N-metoksy-N-metyl-2-(metoksykarbonylamino)propionamid som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 73-74°C
[a]<24>-36,7° (c=l,096, metanol).
IR (KBr): 3325, 1721, 1647, 1534, 1294, 1255, 1072, 980
cm
NMR (CDC13): 61,33 (3H, d, J=7Hz), 3,18 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,5 - 4,9 (1H, m), 5,2 - 5,7 (1H, bred s).
Elementæranalyse:
Beregnet for C7H1404N2: C 44,20, H 7,42, N 14,73% Funnet: C 44,21, H 7,67, N 14,63%'
FREMSTILLING 4
2-brom-6-metoksynaftalen (10,0 mmol) ble oppløst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) og oppløsningen ble rørt ved -78°C under argon. 20 ml (20 mmol) av en 1,OM pentan-oppløsning av t-butyllitium ble dråpevis tilsatt oppløs-ningen i løpet av 5 minutter, og etter røring ved nevnte temperatur i 1% time, ble blandingens temperatur hevet til -20°C til -15°C, noe som ga en 0,2M oppløsning av 2-litium-6-metoksynaftalen. Den resulterende oppløsningen ble brukt for reaksjonen i eksemplene 1 og 2.
FREMSTILLING 5
2,5 g vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt 241 mg (9,9 mg-atom) av magnesium, og blandingen ble rørt ved 70°C under argon. Man tilsatte så dråpevis en vannfri tetrahydro-furanoppløsning (17,5 ml) av 2,13 g (9,00 mmol) 2-brom-6-metoksynaftalen i løpet av en time, hvoretter blandingen ble rørt ved samme temperatur i 2 timer og man fikk fremstilt en 0,45M tetrahydrofuranoppløsning av 6-metoksy-2-naf-tylmagnesiumbromid. Denne oppløsningen ble brukt for reak-sjonene i eksemplene 3 og 4.
EKSEMPEL 1
188 mg (1,00 mmol) av (-)-N,N-dimetyl-2-(etoksykarbonyl-amino ) propionamid ble oppløst i 2 ml vannfri tetrahydrofuran, og oppløsningen ble rørt ved -78°C under argon.
10 ml av den nevnte 0,2M oppløsningen av 2-litium-6-metoksynaftalen (2,0 mmol) fremstilt ved hjelp av reaksjonen i fremstilling 4, ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble rørt ved nevnte temperatur i 2 timer, og
den ble så gradvis hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt med is, og etter tilsetning av 10 ml IM vandig fosforsyreoppløsning ble den ekstrahert med 3 x 20 ml dietyleter. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble skilt ved hjelp av kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, benze.n-etylacetat (20;1)), hvorved
man fikk fremstilt 190 mg (+)-1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(etoksykarbonyl)amino-l-propan som fargeløse krystaller. Utbytte 63%.
Smeltepunkt: 96-97°C.
[a]<22>+35,0° (c=l,083, metanol)
IR (KBr): 3420, 1717, 1689, 1625, 1525, 1488, 1265, 1250, 1176, 1077, 1022, 866 cm"<1>.
NMR (CDC13): fil,24 (3H, t, J=7Hz), 1,47 (3H, d, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,45 (1H, spredd dq, J=7 og 8Hz), 5,93 (1H, spredd d, J=8Hz), 6,9 - 7,3 (2H, m), 7,5 - 8,1 (3H, m), 8,3 - 8,5 (1H, bred s).
Elementæranalyse:
Beregnet for C17Hig04N: , C 67, 76, H 6,35, N 4,65%
Funnet: C 67,67, H 6,52, N 4,55%
EKSEMPEL 2
På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble 216 mg (+)-1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(etoksykarbonyl)amino-l-propanon fremstilt fra 204 mg (1,00 mmol) (-)-N-metoksy-N-metyl-2-(etoksykarbonylamino)propionamid og 10 ml (2,0 mmol) av en 0,2M oppløsning av 2-litium-6-metoksynaftalen fremstilt som beskrevet under fremstilling 4. Utbytte 72%.
[a]<21>+34,5° (c=l,014, metanol)
Produktet hadde et NMR-spektrum som ialt vesentlig var i overensstemmelse med det man fant for produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 3
188 mg (1,0 mmol) (-)-N,N-dimetyl-2-(etoksykarbonylamino)-propionamid ble oppløst i 3 ml vannfri tetrahydrofuran, og oppløsningen ble rørt under argon ved -78°C. Man tilsatte dråpevis 4,4 ml av en 0,4 5M (2,0 mmol) tetrahydrofuranopp-løsningen av 6-metoksy-2-naftylmagnesiumbromid fremstilt som beskrevet under fremstillling 5, til oppløsningen, og etter røring ved nevnte temperatur i 2 timer ble temperaturen langsomt hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is og etter tilsetning av 20 ml av en IM vandig fosforsyreoppløsning, ble blandingen ekstrahert med 3 x 5 ml metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk, hvoretter residuet ble skilt ved hjelp av kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, benzen-etylacetat (20:1)), hvorved man fikk fremstilt 131 mg (+)-1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(etoksykarbonyl)amino-l-propanon. Utbytte, 44%.
[a]<24>+32,1° (c=0,731, CH3OH)..
Produktet hadde et NMR-spektrum som ialt vesentlig var i overensstemmelse med det man fant for produktet fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 4
På samme måte som beskrevet i eksempel 3 ble 190 mg (+)-1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(etoksykarbonyl)amino-l-propanon fremstilt fra 204 mg (1,00 mmol) (-)-N-metoksy-N-metyl-2-(etoksykarbonylamino)propionamid og 4,4 ml (2,0 mmol) av en 0,45M tetrahydrofuranoppløsning av 6-metoksy-2-naftyl-magnesiumbromid, fremstilt som beskrevet under fremstilling 5 i
[a]24 +33,4° (c=l,104, metanol)
Produktet hadde et NMR-spektrum som ialt vesentlig var. i overensstemmelse med det man fant for produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 5
1,010 g (5,30 mmol) (-)-N-metoksy-N-metyl-2-(metoksykarbo-nylamino)propionamid ble oppløst i 15- ml vannfri tetrahydrofuran, og oppløsningen ble rørt ved -78°C under argon.
Man tilsatte så dråpevis 18 ml (13 mmol) av en 0,70M tetra-hydrof uranoppløsning av 6-metoksy-2-naftylmagnesiumbromid fremstilt som beskrevet under fremstilling 5. Temperaturen på blandingen ble langsomt hevet til romtemperatur i løpet av 3 timer, og etter røring i ytterligere en time ved denne temperatur, tilsatte man 60 ml av en IM vandig fosforsyre-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 30 ml metylenklorid, og ekstraktet tørket over Vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble skilt ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, heksan-etylacetat (2:1)) hvorved man fikk fremstilt 1,370 g (+)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(metoksykarbonyl)amino-l-propan som
fargeløse krystaller. Utbytte, 90%.
Smeltepunkt: 107-108°C
[a]2<5>+26,4° (c-0,947, CH3OH)
IR (KBr): 3350, 1686, 1628, 1540,1278, 1181, 1071 cm"<1>.
NMR (CDC13):61,47 (3H, d, J=7Hz), 3,69 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,43 (1H, spredd dq, J=7 og 8Hz), 5,8 (1H, spredd d, J=8Hz), 7,0 - 7,3 (2H, m), 7,6 - 8,1 (3H, m), 8,3 - 8,5
(IK, bred s).
Elementæranalyse:
Beregnet for<C>16H17<0>4<N:>c 66,89, H 5,96, N 4,88%
Funnet: C 66,66, H 6,07, N 4,76%
EKSEMPEL 6
902 mg (3,00 mmol) (+)-1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(etoksy-karbonyl)amino-l-propanon og 6 ml metyl-ortoformat ble rørt 1 6 ml vannfri metanol ved romtemperatur. =,05 ml metan-sulfonsyre ble tilsatt blandingen som så ble kokt under tilbakeløp i 48 timer under røring. Den ble så avkjølt med
is og tilsatt 20 ml av en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning på en gang. Blandingen ble så ekstrahert med 2 x 20 ml metylenklorid og deretter vasket med 20 ml vann,
tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Man fikk et oljeaktig residuum som ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, etylacetat-heksan (1:2)) hvorved man fikk 781 mg (+)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(etoksykarbonyl)amino-l-propanon-dimetylacetal som et fargeløst oljeaktig stoff.
Utbytte, 75%.
[a]21 -43,2°(c=l,277, kloroform).
IR (netto): 1733, 1515, 1277, 1220, 1178, 1055 cm"<1>.
NMR (CDC13):. 61,04 (3H, d, J=6Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz),
3,24 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,08 (2H, q,
J=7Hz), 4,1 - 4,5 (2H, m), 7,0 - 7,3 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J=3Hz og 2Hz), 7,6 - 7,9 (3H, m).
EKSEMPEL 7 •
653 mg (1,8 mmol) (-)-1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(etoksy-karbonyl)amino-l-propanondimetylacetal og 5 ml av en 30% vandig kaliumhydroksydoppløsning ble kokt under tilbakeløp
i 50 ml metanol i 4 døgn. Etter tilsetning av 20 ml vann, ble blandingen ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat, hvoretter ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (Florisil, etylacetat), noe som ga 300 mg (+)-1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-amino-l-propanondimetyl-acetal som fargeløse krystaller, smeltepunkt 84-86°C. Utbytte, 58%.
70
[a]^u + 3,44° (c=0,960, kloroform)
IR (KBr): 1610, 1488, 1173, 1119, 1047, 860 cm"1.
NMR (CDC13): 60,91 (3H, d, J=7Hz), 1,14 (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,38 (1H, q, J=7Hz), 3,87 (3H,
s), 7,0 - 7,3 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J=9Hz og 2Hz),
7,6 - 7,9 (3H, m).
Elementæranalyse:
Beregnet for c16N2iN03: c- 69'79'"H 7'69, N 5,09%
Funnet: C 69,52, H 7,67, N 4,94%
EKSEMPEL 8
285 mg (1,04 mmol) (+)-(6-metoksy-2-naftyl)-2-amino-l-propanon-dimetylacetal ble oppløst i 2 ml eddiksyre og så rørt ved romtemperatur. Man tilsatte deretter 0,720 g (10,4 mmol) natriumnitritt i små porsjoner over 3 timer, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter tilsetning av 20 ml vann ble blandingen ekstrahert
med 2 x 15 ml dietyleter, og ekstraktet vasket med 3 x 10 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, metylenklorid), noe som ga 89 mg metyl (+)-a-(6-metoksy-2-naftyl)propionat. Utbytte, 35%.
[a]2<2>+20° (c=0,89, kloroform).
NMR (CDC13): 61,54 (3H, d, J=7Hz), 3,60 (3H, s), 3,79
(3H, s), 3,80 (1H, q, J=7Hz), 7,0 - 7,8 (6H, m).
Produktet hadde et NMR-spektrum som ialt vesentlig var over-ensstemmende med det man fikk for et autentisk produkt av dl-paret.
EKSEMPEL 9
En blanding av 90 mg (0,37 mmol) ( + )-ot-( 6-metoksy-2-naftyl)-propionat med en 100% optisk renhet [a]<20>+78,2° (CHC13),
1 ml 12N vandig saltsyre og 1 ml dimetoksyetan ble rørt ved 50°C i 23 timer. Etter tilsetning av 10 ml vann ble blandingen ekstrahert med 3 x 8 ml dietyleter, og så vasket med 3 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, heksan + etylacetat (1:2)) noe som ga 49 mg (+)-a-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre som fargeløse krystaller. Utbytte, 63%
Smeltepunkt: 155-157°C
[a]<20>+ 67,2° (c=l,10, CHC13)
Produktet hadde et NMR-spektrum som ialt vesentlig var i overensstemmelse med det man fant for den tilsvarende racemiske modifikasjonen.
EKSEMPEL 10
Det ble fremstilt en blanding ved å tilsette 23 g d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 9, til 4 g natriumhydroksyd i 500 ml vandig metanol og røre blandingen i 3 timer ved romtemperatur. Den ble så fordampet, noe som ga natrium-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionat. Dette produktet ble overført til toluen og så isolert ved sentrifugering og vasket med heksan før tørking. Produktet smelter ved ca. 255°C under dekomponering, og dets infrarøde spektrum har maksima ved 1260, 1600, 1625
■og 1725 cm 1. Utbyttet var 95% basert på nevnte d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)amino-l-propanon, dets derivater og deres halogenanaloger representert ved formelen:
hvor X <1> er hydrogen eller et halogenatom i 5- eller 7-stilling på naftylgruppen, og hvor Z, og Z7 tilsammen med sine to bindinger er en oksogruppe eller Z, og Z„ er OR 1-grupper, hvor R 1representerer en laverealkylgruppe eller begge gruppene R <1> kan danne tilsammen en alkylengruppe med fra 2-6 karbonatomer; Y er -COOR (hvor R er en substituert eller usubstituert laverealkylgruppe) eller hydrogen; Z^ og Z^ er OR^-grupper når Y er hydrogen, og stjernesymbolet indikerer et asymmetrisk karbonatom, karakterisert ved at man(a) reagerer et amid representert ved formelen:
hvor R er som definert ovenfor; R"^ er en laverealkylgruppe; R 4 er en laverealkylgruppe eller en laverealkoksygruppe, i en inert atmosfære og i et inert, oppløsningsmiddel som innbefatter en eter, eventuelt først med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av alkyllitium, aryllitium, en Grignard-reagens eller et alkalimetallhydrid, og deretter med en organisk metallforbindelse representert ved formelen:
hvor X <1> er som definert ovenfor, M representerer MgX, hvor X er et halogenatom eller Li, hvorved man får fremstilt et optisk aktivt 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)-amino-l-propanon og dets halogenanaloger, representert ved formelen:
hvor X', R og stjernesymbolet er som definert ovenfor; og eventuelt(b) omdanner forbindelsen med formel (I) til et tilsvarende acetal representert ved formelen:
hvor X <1> , R, R <1> og stjernesymbolet er som definert ovenfor, og eventuelt videre(c) omdanner forbindelsen mecl formel (II) til det tilsvarende aminoacetal representert ved formelen:
hvor X', R <1> og stjernesymbolet er som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l(a), karakterisert ved at nevnte alkyllitium er n-, iso-eller t-butyllitium, nevnte aryllitium er fenyllitium, nevnte Grignard-reagens er metylmagnesiumhalogenid og nevnte alkalimetallhydrid er natriumhydrid henholdsvis.
3. Fremgangsmåte ifølge krav l(a), karakterisert ved at reaksjonen utføres ved temperaturer fra -100°C til romtemperatur, fortrinnsvis fra -78°C til 0°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav l(a), karakterisert ved at reaksjonen utføres under nitrogen eller argon.
5. Fremgangsmåte ifølge krav l(a), karakterisert ved at reaksjonen utføres i en eter eller i en blanding av en eter og et annet inert oppløsnings-middel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte eter er dietyleter, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte andre inerte oppløsningsmiddel er heksan, pentan, cykloheksan, benzen eller toluen.
8. Optisk aktiv forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor X <1> er hydrogen eller et halogenatom i 5- eller 7-stillingen på naftylgruppen; Z, og Z„ er sammen med sine to bindinger en oksogruppe, eller Z, og Z_ er OR 1-grupper, 1 1 hvor R representerer en laverealkylgruppe eller begge R - gruppene kan danne en alkylengruppe med fra 2-6 karbonatomer; Y er -COOR (hvor R er en substituert eller usubstituert laverealkylgruppe) eller hydrogen; Z^ og Z^ er OR "'"-grupper når Y er hydrogen; og hvor stjernesymbolet indikerer et asymmetrisk karbonatom.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at X <1> er hydrogen, Z^ og Z^ danner tilsammen med sine to bindinger en oksogruppe; Y er -COOR hvor R er en substituert eller usubstituert laverealkylgruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved å være fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-7.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktiv 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller dens estere med formelen:
hvor R 2 er hydrogen, en laverealkylgruppe eller en laverehydroksyalkylgruppe, og stjernesymbolet indikerer et asymmetrisk karbonatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, karakterisert ved " at man (a) omdanner et optiskt aktivt 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)amino-l-propanon med formelen:
hvor X' er hydrogen eller et halogenatom i 5- eller 7-stillingen på naftylgruppen; og hvor R er en substituert eller usubstituert laverealkylgruppe og stjernesymbolet indikerer et asymmetrisk karbonatom, til et tilsvarende aminoacetal med formelen:
hvor X' er som definert ovenfor, R1 er en laverealkylgruppe eller hvor de to R^-gruppené kan danne en alkylengruppe med fra 2-6 karbonatomer, og eventuelt reagerer 5 eller 7 halogenforbindelsene med formel (III) med et reduksjonsmiddel for å fjerne halogenatomet; og(b) reagerer aminoacetalet med formel (III) med et N-nitrosileringsmiddel i nærvær av et vandig oppløsnings-middel, for derved å få fremstilt en forbindelse med formelen :
hvor X' og R <2> er som definert ovenfor, og hvis X-' er halogen, reagerer 5- eller 7-halogenforbindelsene med formel (IV), med et reduksjonsmiddel for fremstilling av forbindelsen med formel (XII), og eventuelt (c) omdanner en forbindelse med formel (XII) til et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO831165A 1982-03-31 1983-03-29 Fremgangsmaate for fremstilling av aktive 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)amino-1-propanonforbindelser, deres derivater og halogenanaloger NO831165L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57051397A JPS58170744A (ja) 1982-03-31 1982-03-31 光学活性な１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−（アルコキシカルボニル）アミノ−１−プロパノン

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831165L true NO831165L (no) 1983-10-03

Family

ID=12885802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831165A NO831165L (no) 1982-03-31 1983-03-29 Fremgangsmaate for fremstilling av aktive 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)amino-1-propanonforbindelser, deres derivater og halogenanaloger

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4496755A (no)
EP (1) EP0091757A1 (no)
JP (1) JPS58170744A (no)
KR (1) KR840004060A (no)
AU (1) AU1300183A (no)
DD (2) DD209617A5 (no)
DK (1) DK149783A (no)
FI (1) FI831104L (no)
GR (1) GR77985B (no)
IL (1) IL68258A0 (no)
NO (1) NO831165L (no)
PL (1) PL241257A1 (no)
PT (1) PT76483B (no)
RO (1) RO85816B (no)
ZA (1) ZA832305B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2204869A (en) * 1987-05-18 1988-11-23 Procter & Gamble Novel anti-inflammatory esters, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
JPH0662521B2 (ja) * 1988-02-24 1994-08-17 日東紡績株式会社 新規コリン誘導体及びそれを用いた血清コリンエステラーゼ活性測定法
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid

Also Published As

Publication number Publication date
KR840004060A (ko) 1984-10-06
JPS58170744A (ja) 1983-10-07
DK149783D0 (da) 1983-03-30
EP0091757A1 (en) 1983-10-19
DK149783A (da) 1983-10-01
RO85816A (ro) 1984-11-25
DD209617A5 (de) 1984-05-16
PT76483B (en) 1985-12-10
GR77985B (no) 1984-09-25
FI831104L (fi) 1983-10-01
PL241257A1 (en) 1984-08-13
PT76483A (en) 1983-04-01
ZA832305B (en) 1984-11-28
FI831104A0 (fi) 1983-03-30
US4496755A (en) 1985-01-29
AU1300183A (en) 1983-10-06
RO85816B (ro) 1984-11-30
IL68258A0 (en) 1983-06-15
DD220303A5 (de) 1985-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2542667B2 (ja) エチニルシクロヘキセン誘導体
HU191621B (en) Process for preparing alpha-phenyl- or -naphthyl-alkane-acid derivatives
US4144397A (en) Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
EP1756027B1 (en) Process for producing indenol esters or ethers
NO157616B (no) FremgangsmŸte ved fremstilling av en med en aromatisk gruppe a-subst-ituert alkansyre, samt estere derav.
NO831165L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aktive 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)amino-1-propanonforbindelser, deres derivater og halogenanaloger
HUT61603A (en) Process and intermediary products for producing 2r-benzylchroman-6-carbaldehyde
WO1996005206A1 (en) Novel process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane
US4947001A (en) Process for producing halogenated sulfone
HU199777B (en) Process for production of alpha-naphtil propionamids
US6355841B1 (en) Process for producing β-carotene
JPH04225933A (ja) カンタキサンチンおよびアスタキサンチンの製造方法
US6570035B2 (en) Process for producing pivaloyl-acetic acid ester
CN112279805B (zh) 制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法
US4927945A (en) Process for preparing diphenyl ethers
HU214086B (en) Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof
WO2001038276A1 (en) Process for the production of alkanediol derivatives
JPH09169733A (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
HU202179B (en) Process for producing halogenated 3,3-dimethyl-5-hexen-2-one derivatives
JP2005145833A (ja) Ｓｙｎ−１，３−ジオール化合物の製造方法
JPH05194459A (ja) 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法
JP3312414B2 (ja) ジエン酸ハライド類の製造方法
JPH0611735B2 (ja) 光学活性なβ―アルキル―γ―アシルオキシカルボン酸エステルの製造方法
WO2005058918A1 (fr) Nouveaux derives d’acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation
JPH0653698B2 (ja) １−（３−フエノキシフエニル）−４−（４−アルコキシフエニル）−４−メチルペンタン誘導体の製造方法