DD220303A5

DD220303A5 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiver 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure

Info

Publication number: DD220303A5
Application number: DD83263579A
Authority: DD
Inventors: Genichi Tsuchihashi; Shuichi Mitamura; Koji Kitajima; Kumi Kobayashi
Original assignee: Syntex Pharma Int
Priority date: 1982-03-31
Filing date: 1983-03-30
Publication date: 1985-03-27
Also published as: KR840004060A; JPS58170744A; DK149783D0; EP0091757A1; DK149783A; RO85816A; DD209617A5; PT76483B; GR77985B; FI831104L; PL241257A1; PT76483A; ZA832305B; FI831104A0; US4496755A; NO831165L; AU1300183A; RO85816B; IL68258A0

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-(6-METHOXY-2-NAPHTHYL)-PROPIONSAEURE, EINEM WERTVOLLEN PHARMAKOLOGISCHEN WIRKSTOFF, DER Z.B. ENTZUENDUNGSHEMMENDE, ANALGETISCHE UND ANTIPYRETISCHE EIGENSCHAFTEN AUFWEIST.

Description

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. -

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Synthese von Arzneimitteln mit entzündungshemmend der, analgetischer und antipyretischer Wirkung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es sind folgende Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure oder deren Estern bekannt:

1) 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, das durch Friedel-Crafts-Reaktion von 2-Methoxynaphthalin mit Acetylchlorid erhalten worden ist, wird der sogenannten Willgerodt-Kindler-Reaktion unter Verwendung von Schwefel und Morpholin unterzogen.

Die erhaltene (6-Methoxy-2-naphthyl)-essigsäure wird in den entsprechenden Methylester übergeführt, der Methylester wird unter Verwendung von Natriumhydrid und Methyljodid methyliert und das erhaltene Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat. wird mit Alkali unter Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure hydrolysiert; vgl. I.T. Harrison, . B. Lewis, P. Nelson, W. Rooks, A. Roszkowski, A. Tomolonis und J.H. Fried, J. Med. Chem., Bd. 13, (1970), S. 203.

2) 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propen wird mit Thalliumoxid oxidiert. Das erhaltene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propanal wird sodann weiter mit Chromsäure unter Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oxidiert; vgl. JA-OS-486^8/74.

; ' ' · . . · . .- ' .. ..·.'..' .· '

3) Ein aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin und metallischem Magnesium hergestelltes Grignard-Reagens und ein aus o( -Brompropionsäure und Methylmagnesiumbromid wird einer sogenannten Kupplungsreaktion unterzogen, wobei man 2-(6- Methoxy-2-naphthyl)'-propionsäure erhält; vgl. JA-OS 111018/78 ''. ' ' ' ' i : ' ' <·.

4) Eine Lösung von Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid in Tetrahydrofuran wird nacheinander bei niedrigen Temperaturen, das heisst -78 bis -2O⁰C, mit Butyllithium, 2-Ace- tyl-6-methoxynaphthalin und Essigsä'ureanhydrid behandelt. Das erhaltene 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-acetoxy-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan wird mit Natriummethylat unter Bildung von 1 -Methylsulfinyl-1 ->methylthio-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propen behandelt. Die Propenverbindung wird der Methanolyse unter Verwendung eines Chlorwasserstoff-Katalysators unter Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionat unterzogen; vgl. JA-OS 59647/78.

5) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester wird aus

einem T-(substituierten-Naphthyl)-2-brom-1-alkanon herge-

gestellt; vgl. G. Tsuchihashi, K. Kitajima und S. Mitamura, · Tetrahedron Letters, Bd. 22 (1981), S. 4305.

Um Naproxen herzustellen, müssen die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäüreester oder deren Ester, die nach einem der vorstehenden Verfahren erhalten worden sind, schliesslich der optischen Auftrennung unterworfen werden; vgl. z.B. JA-PS 14097/81. Jedoch ist eine derartige optische Auftrennung aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten nicht zweckmässig, da die Hälfte des dl-Paars, d.h. die (R)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure unnötigerweise gebildet wird und komplizierte Razemisierungsstufen erforderlich sind, um die (R)-Form wiederzuverwenden. Ferner müssen für die optische Auftrennung sehr teure Reagentien, wie Cinchonidin verwendet werden.

Ziel der Erfindung: . ,

Ziel der Erfindung ist es, die vorstehend geschilderten Nachteile, die mit der optischen Auftrennung verbunden sind, zu beseitigen.

Darlegung des Wesens der Erfindung: i

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)· propionsäure sowie von deren Estern und pharmakologisch verträglichen Salzen bereitzustellen, wobei die Nachteile des Standes der Technik durch Anwendung einer speziellen Reaktionsfolge überwunden werden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren Estern der allgemeinen Formel V 35

CH₃O

CH-^-COOR²

* .

(V)

V· .: ' '.' '.· - ⁴ - ' ' ' ·

- ' .· · ρ ' ' ' '

in der R ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest bedeutet und der Stern ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert, oder von pharmäkologisch verträglichen Salzen davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

(a) optisch aktives 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl)-amino-1-propanon der allgemeinen Formel I

τ r\ - ' - Ii "·"" ^" ·νΚ

*° in der X'* ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom in der 5- oder 7-S"tellung des Naphthylrestes bedeutet, R einen substituierten oder unsübstituierten niederen Alkylresi bedeutet und der Stern ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert, in ein entsprechendes Amino· acetal der allgemeinen Formel III überführt

— ,v -. _(III)

in der X¹ die vorstehende Bedeutung hat, R einen niederen Alkylrest bedeutet oder die beiden Reste R zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, und gegebenenfalls die 5- oder 7-Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Reduktionsmittel zur Entfernung des Halogenatoms umsetzt, und · »

. '^:' '. ;· ' ' ' ^: .' . ' ' ^N . /. ' '

. .' . - 5 - .· . . :

(b) das Aminoacetal der allgemeinen Formel III mit einem N-Nitrosierungsmittel in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt * \

CH₃

CH-COOR² (IV)

. ρ

in der X¹ und R die vorstehende Bedeutung haben, und,

wenn X¹ ein Halogenatom bedeutet, die 5- oder 7-Halogen· verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der all- ·., gemeinen Formel V reduziert und gegebenenfalls

(c) die Verbindungen der allgemeinen Formel V in pharmakologisch verträgliche Salze (vorzugsweise das ' Natriumsalz )· überführt.

2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure sowie ihre Ester und. pharmakologisch verträglichen Salze sind

wertvolle pharmakologische Wirkstoffe mit beispielsweise entzündungshemmender , analgetischer und antipyretischer Wirkung.

.-"'.. . . ._ ' )

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Brom, Chlor, Fluor oder Jod, wobei Brom und Chlor bevorzugt werden. Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet geradkettige oder ver- zweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tert.-• Butyl. Die Alkylreste können mit einem oder mehreren nicht störenden Substituenten substituiert sein, z.B. durch Hydroxylgruppen oder Hydroxyderivate, Alkoxyreste, wie Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen, Acyloxyreste, wie Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy und dergleichen, Nitrogruppen, Alkylaminoreste,¹ wie Dimethylamino und dergleichen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Jod oder Brom, Carbonylderivate, wie Enoläther und Ketale und dergleichen.

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet geradkettige , oder verzweigte Alkoxyreste mit ^l bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert.-Butoxy. Beispiele für Alkylenreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Äthylen, Trimethylen, Butylen, Pentylen, 2,2-Dimethylpropylen, Hexylen und dergleichen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I

_ "7 —

Il O NHCOR

C—CHCH₃

in der X¹ und R die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich herstellen, indem man Organometallverbindungen der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der X' die vorstehende Bedeutung hat und M MgX, wobei X ein Haldgenatom ist, oder Li bedeutet, mit Amiden der allgemeinen Formel VII

f)

-C—CHCH-

(VII)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, R^J einen niederen

n , . -

Alkylrest bedeutet und R einen niederen Alkylrest oder niederen Alkoxyrest bedeutet, umsetzt. Der Stern bedeutet auch hier ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.

Diese Reaktion wird nachstehend durch das Reaktionsschema 1 wiedergegeben. ,

Reaktionsschema 1

(VI)

O NHCOR N-C-CHCH-,

ι -3

(VII)

0 NHCOR

(D

Darin haben X¹ und R die vorstehend angegebene Bedeutung, R bedeutet einen niederen Alkylrest, R einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest und M bedeutet MgX (wobei X ein Halogenatom ist) oder Li.

Die vorstehende Reaktion kann im allgemeinen durch Umsetzung des Amid,s (VII) mit mindestens 2 Moläquivalenten der Organometallverbindung (VI), vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen von -100 C bis Raumtemperatur und vorzugsweise von -78 bis 0⁰C durchgeführt werden. Ferner wird die Umsetzung vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt, um Nebenreaktionen möglichst gering zu halten. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran. Ferner können Gemische der vorgenannten Äther

. ': " ': · '.'.' ' - 9 - '. ;. ' "

mit anderen Lösungsmitteln, die an der Reaktion nicht teilnehmen, verwendet werden, wie Hexan, Pentan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und dergleichen.

Eine andere Möglichkeit zur Durchführung der vorstehenden Reaktion besteht darin, dass man zunächst das Amid (VII) mit 1 Moläquivalent an Alkyllithium, Aryllithium (wobei es sich beim Arylrest um einen monocyclischen Ärylrest, wie Phenyl, Xylyl, Tolyl und dergleichen, oder um einen kondensierten Arylrest handeln kann, wie Naphthyl, Indenyl, Anthryl, Phenanthryl, d-10-Camphoryl und dergleichen), Grignard-Reagens oder Alkalimetallhydrid und anschliessend mit 1 Moläquivalent der Organometallverbindung (VI) umsetzt. Beispiele für Alkyllithium, Aryllithium, Grignard-Reagentien und Alkalimetällhydride, die vom wirtschaftlichen

- ί ·. · .

Standpunkt aus bevorzugt sind, sind n-, Iso-, oder tert.-Butyllithiumj Phenyllithium, Methylmagnesiumhalogenide bzw. Natriumhydrid.

* ; ' ' · - . ' · . .· ..' ' ' ' .'

Die bei der vorstehenden Reaktion als Ausgangsmaterialien verwendeten Amide (VII) lassen sich leicht gemäss nachstehendem Reaktionsschema 2 aus L-Alanin (VIII) herstellen.

Reaktionsschema 2

: ι y^H2 car j? r^c0E

HOG—CHCH- : ^ HOC—CHCH-

.' . ' , ' . .. OH ·. · · ·.

(VIII) (IX)

O NHCOR ^R^-NH ·? 9 ^NHC0R

? I! I R³^ . ^K> NC—CHCH,

⁷ClC—CI

:hch_ ⁷- r< *

:' . ' * ι : '

(X) (VII)

. :;.-.: .-λ ; : ·.' . ·.. - ίο - ' - . . ·.

' ' ' '' 3 4' ' Dabei haben R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung.

Das andere Ausg'angsprodukt, die Organometallverbindung (VI), kann aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin hergestellt werden; vgl. JA-PS 41587/79; G. Eglinton et al., J. Am. Chem. Soc, Bd.ι 78 (1956), .S-. 2331 und andere Verfahren.

Die . Verbindung der allgemeinen Formel I

lässt sich leicht -gemäss Reaktionsschema 3 in optisch aktive 2-(6-Methoxy<-2-naphthyl)-propionsäureester oder deren Halogenanaloge der allgemeinen Formel IV umwandeln, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel I auf an sich übliche Weise unter Verwendung eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol und deren verzeigtkettige Isomere, oder eines zweiwertigen Alkohols, wie Äthylenglykol, Trimethylenglykol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,4-Pentandiol, 1,5-Pentandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (Neopentylglykol), .1,5-Hexandiol, 1,6-Hexandiol, 2,,5-Hexandiol und dergleichen, in Gegenwart einer Säure oder eines Orthoesters bei Tem- _: peraturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusst_femperatur des Reaktionsmediüms in ein entsprechendes Acetal der q allgemeinen Formel II überführt, die Schutzgruppe (ROC-) der Aminogruppe mit einer Base abspaltet, das erhaltene Aminoacetal der allgemeinen Formel III mit einem N-Nitro- ' sierungsmittel, wie Natriumnitrit/ und Säure, vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure umsetzt und das Reaktionsgemisch gleichzeitig oder anschliessend

' ' '" ·

mit Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsgemisch erhitzt, wodurch man Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen ohne Verminderung der optisehen Reinheit in optisch aktive 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren Halogenanaloge der allgemeinen

Formel V übergeführt werden. Das Halogenatom in der 5- oder 7-Stellung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bis öy) kann in einer beliebigen Stufe des Verfahrens durch Umsetzung der Verbindung mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Diese Entfernung kann auch als letzte Stufe im Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die erhaltene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure weiter zu pharmakologisch verträglichen Salzen, beispielsweise zum Natriumsalz, umgesetzt werden.

Reaktionsschema

Q NHCOR

—CHCH- * ^J

(D

(ID

-- 12 -

(III)

(IV)

(V)

Dabei haben X', R, R¹ und R die vorstehende Bedeutung

Bei der 2-(6-Methoxy-2-näphthyl)-propionsäure (d.h. der

2 "

Verbindung der allgemeinen Formel V, in der JR ein Wasserstoffatom ist) mit der ' (S)-Konfiguration in bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom, handelt es sich um einen bekannten pharmakologischen Wirkstoff mit ausgezeichneten entzündungshemmenden, anaigetischen und antipyretischen Eigenschaften (vgl. US-PS 3 904 682), Es handelt sich also um den entzündungshemmenden Wirkstoff Naproxen.

Ausführungsbeispiele Präparation 1

O f₂ O NHCO₂Et

HOC--CHCH₃ — > HOC-CHCH₃ -

ί? r°2^Et - CH ?,

- . · ' , . ./.· . : L-N-Äthoxycarbbnylalanin wird aus L-Alanin gemäss dem Verfahren von T.F. Buckley III, H. Rapoport, J.Am. Chem., Soc, Bd. 10 3 -(1981), S. 6157 hergestellt. 5,11 g (3,17 mMol) L-N-Ä'thoxycarbonylalanin werden in 10 ml wasserfreiem Methylench.lorid gelöst. Die Lösung wird auf -1O⁰C gekühlt. Sodann werden 5,4 ml (7²I mMol) Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wird. Sodann wirdv das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt.

Man erhält 5,70 g rohes 2-(Ä"thoxycarbonylamino)-propionylchlorid als blassgelbe ölige Substanz. . NMR-Spektrum (CDCl₃): ζ 1;27 (3H,t,J=7Hz), 1,54 (3H,d, \ J=7Hz), 4,13 (2H,q,J=7Hz), 4,2 - 4,8'.(1H₁ m), 5,4 - 6,0 (breites d).

30-' , ' _r ' · . . ... ' , ' '· .' 2,00 g (11,0 mMol) des vorstehend erhaltenen rohen 2-(Äthoxycarbonylamino)-propionylchlorid werden in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und anschliessend unter Kühlung mit Eis gerührt. Nach Einleiten von 1,6 g (35 mMol) Dimethylamingäs in die Lösung innerhalb von 15 Minuten wird das Gemisch mit 30 ml Wasser versetzt. Sodann wird das

Gemisch 3 mal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge- ' trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,875 g rohes (-)-N,N-Dimethyl-2-(äthoxycarbonylamino)-propionamid. Das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 1,392 g (67 Prozent d. Th.) reines Produkt in Form einer blassgelben öligen Substanz. Kp: 110 - 1.14⁰C/2 Torr.

/~*~V 6-32, 1° (C= 1,050; Methanol).

D IR-Spektrum (Reinsubstanz): 3300, 1710, 1645, 1490, 1240,

10 60 cm . . .

NMR-Spektrum (CDCl₃): ί 1,22 (3H,t, J=7Hz), 1,32 (3H₁ d, J=6Hz), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H, s), 4,08 (2H,q, J=7Hz), . 4,4 - 4,9 (1H, m), 5,6 - 6,1 (1H₁ breites s).

Präparation 2

THF -r Pentan

tert.-BuLi

10,0 ipMol 2-Brom-6-methoxynaphthalin werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die Lösung wird bei ^-78 C unter Argon gerührt. Sodann wird die Lösung innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 20 ml (20 mMol) einer 1,0 m Pentänlösung von tert.-Butyllithium versetzt. Nach 1 1/2-stündigem Rühren bei der vorgenannten Temperatur lässt man die Temperatur des Gemisches auf -20 bis -15°C steigen. Man erhält eine 0,2 m Lösung von 2-Lithium-6-methoxynaphthalin. Die erhaltene Lösung wird für die Umsetzung in Beispiel 1 verwendet.

Beispiel 1

O NHCO₂Et

CHO^ ^ ^ -N-C-^CHCH

CH-U CH *

ίο ³ Λ: 3

Q NHCO₂Et :—CHCH.,

^CH3°

188 rag (1,00 mMol) (-O-N.N-Dimethyl-^-Cäthoxycarbonylamino)-propionamid werden in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei -78°C unter Argon , gerührt. 10 ml der gemäss Präparation 2 erhaltenen 0,2 m Löspng von 2-Lithium-6rmethoxynaphthalin (2,0 mMol) werden tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei der genannten Temperatur gerührt. Sodann erhöht man die Temperatur allmählich auf Raum-

„_ temperatur. Hierauf wird das Peaktionsgemisch wieder mit •ob

Eis gekühlt und mit 10 ml 1 m wässriger Phosphorsäurelösung versetzt und 3 mal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel,

ν

Benzol/Essigsäureäthylester (20:1) ) aufgetrennt. Man erhält 190 mg (63 Prozent d.Th.) (+)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2~(äthoxycarbonyl)-amino-1-propanon in Form von farblosen Kristallen. "

_oc F. 96 bis 97°C. ν

'.' ·' , ' . - 16 -. ' . · '

" ²² + 35,0° (c = 1,0.83; Methanol).

IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3420, 1717, I689, 1625, 1525, 1488,, 1265, 1250, 1176, 1077, 1022, 866 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃):V 1,24 (3H, t, J=7Hz),1,47 (3H, d, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,45(1H, diffuses dq, J=7 und 8Hz), 5,93 (1H, diffuses d, Jr8Hz), 6,9 - 7,3 (2H, m),

7,5 -8,1 (3H, m), 8,3 - 8,5 (1H, breites s). ' '.'.,

Elementaranalyse:

C₁₇H₁₉O₁₁N: C H. N

ber.: 67,76 6,35 ⁴»65 ; gef.: 67,67 6,52 4,55 %

Beispiel .2

CH₃O

NHCO₂Et C-CHCH-,

OCH₃NHCO₂Et CHCH,

20 25 30 35

_:.V..;-. . _:. _ ₁₇ _ . ,

902 mg (3,00 mMol) (+)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(äthoxycarbonyl)-amino-1-propanon und 6 ml Orthoameisensäuremethylester werden bei Raumtemperatur in 6 ml wasserfreiem Methanol gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 0,05 ml

' 5 Methansulfonsäure versetzt und H8 Stunden unter Rückfluss erwärmt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und in einer Portion mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 2 mal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert.

Der Extrakt wird 1 mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulerichromatographisch (Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan (1:2)) gereinigt. Man erhält 781 mg (75 Prozent d.Th.) ( + J-i-iö-Methoxy^-naphthyD^-iäthoxycarbonyD-amino-ipropanon-dimethylacetal in Form einer farblosen öligen Substanz.

CcfJ ²^ -43,2° (C= 1,277; Chloroform). , IR-Spektrum (Reinsubstanz): 1733, 1515, 1277, 1220, 1178, 10 55 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃) : S 1,0^i (3H, d, J=6Hz), 1 ,2 1 (3H, t, J=7Hz), 3,24 (3H, s),'3,33 (3H, s), 3,88 (3H, s), i|,08 (2H, q, J=7Hz), 4,1 -H,6 (2H, m), 7,0 - 7,3 (2H, m), 7,47 (IH, dd, J=9Hz und 2Hz), 7,6 - 7,9 (3H, m).

Beispiel 3

OCH, NHCO₀Et j j I ί

HCH₃

653 mg (1,8 mMol) (-)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(äthoxy-Garbonyl)-amino-1-propanon-dimethylacetal und 5 ml einer 30-prozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung werden /'4 Tage unter Rückfluss in 50 ml Methanol erwärmt. Nach Zusatz vbn 20 ml Wasser wird das Gemisch 3 mal mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Florisil, Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 300 mg (58 Prozent d.Th.) (+)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-amino-T-propanon-dimethylacetal in Form von Farblosen Kristallen vom F. 44 bis 86⁰C. *

ml⁰

,¹JiJ (c = 0,960; Chloroform). IR-Spektrum (KBr-Pressling): 1610, 11488, 1173, 1119, 1047,

15 860 cm

-1

NMR-Spektrum (CDCl₃): <Γθ,91 (3H, d, Jr7Hz), 1,14 (2H, s) 3,26 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,38 (ΊΗ, q, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 7,0 - 7,3 (2H,m), 7,49 (1H,dd,J=9Hz und 2Hz>, 7,6 - 7,9 (3H, m)

Elementaranalyse;

" . ' · -

69,79

ber.: gef.:

69,52

7,69 7,67

5,09 4,94 %

25 Beispiel 4

CH₃O

OCH₃NH₂ C GHCH.

CHCO.CH

285 mg (1,0-4 mMol) (+)-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-amino-1- · propanon-dimethylacetal werden in 2 ml Essigsäure gelöst und anschliessend bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden ,innerhalb von 3 Stunden in kleinen Portionen 0,720 g (10,4 mMol) Natriumnitrit zugegeben. Das Gemisch wird 17 Stunden; bei der angegebenen Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird das Gemisch 2 mal mit je 15 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird 3 mal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulen^-chromatographisch (Kieselgel, Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 89 mg (35 Prozent d.Th.) Methyl-(+)-<x-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.

/-,T 22

+ 20° (c = 0,89; Chloroform).

NMR-Spektrum (CDCl₃); <f 1,54 (3H, d, J=7Hz), 3,60 (3H, s), 3,79.(3H, s), 3,80 (1H, q, J=7Hz), 7,0 - 7,8 (6H, m).

Das NMR-Spektrum des Produkts stimmt im wesentlichen mit dem Spektrum eines authentischen Produkts des dl-Paars überein. '

Beispiel 5

CHCO₀CH

12N wässrige HCl

1 ^: Ein Gemisch aus 90 mg (0,37 mMol) Methyl-( + )-cc-6-methoxy-2~naphthyl)-propionat von 100-prozentiger optischer Reinheit ''/OtJ p° +78,2° (CHCl₃), 1 ml 12.η wässriger Salzsäure und 1 ml Dimethoxyäthan wird 23 Stunden bei 50⁰C gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird das Gemisch 3 mal mit je 8 ml Diäthyläther extrahiert. Der. Extrakt wird mit 3 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem,Magnesiumsulfat getrocknet und untervermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel,

10^s Hexan/Essigsäureäthylester (1:2 )) gereinigt. Man erhält 49 mg (63 Prozent d.Th.) ( + )-ct-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in Form von farblosen Kristallen. F. 155 bis 157⁰C.

i~oCt ²^ +67,2° (c =1,10; CHClT).

: : : ~ —: ": ' 1 ' . · . . j ' - , · .- . · · Das NMR-Spektrum dieses Produkts stimmt im wesentlichen mit dem Spektrum der razemischen Modifikation überein.

Beispiel 6

' · . ; . · / Ein durch Zusatz von 23 g d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (hergestellt gemäss Beispiel 9) ζυΐ g Natriumhydroxid in 500 ml wässrigem Methanol !hergestelltes Ge- " ' '' . .. ' -i ' ·"'. misch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingedampft. Man erhält Natrium-2-(6-methoxy-2-naphthy 1) -propionät.

Das Produkt wird in Toluol aufgenommen, zentrifugiert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Das Produkt schmilzt bei etwa 255°C unter Zersetzung. Sein IR-Spektrum weist Maxima bei 1260,- 1600, 1625 und 1725 cm auf. Die Ausbeute beträgt 95 Prozent, bezogen auf d-2-(6-Methoxy-2-naphthyD-propionsäure.

Claims

" ' - 21.- - .;'.

Erf indungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren Estern der allgemeinen Formel V

(V)

ρ
In der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest bedeutet und der Stern ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert, oder von pharmakologisch verträglichen Salzen davon, gekennzeichnet dadurch, dass ma^ · (a) optisch aktives 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2~(alkoxycarbonyl)-amino-1-propanon der allgemeinen Formel I

0 NH-i—OR ö—CH—CH,

(I)

in der X¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom in der 5- oder 7-Stellung des Naphthylrestes bedeutet, R einen substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylrest bedeutet und der Stern ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert, in ein entsprechendes Aminoacetal der allgemeinen Formel III überführt

(III)

in der Χ· die vorstehende Bedeutung hat,, R einen ^v niederen Alkylrest bedeutet oder die beiden Reste R zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, und gegebenenfalls die 5- oder 7-Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Reduktionsmittel zur Entfernung des Halogenatoms umsetzt, und

(b) das Aminoaeetal der allgemeinen Formel III mit einem N-NitröSierungsmittel in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt

CH₃

CH-COOR² (IV)

in der X¹ und R die vorstehende Bedeutung haben, und, wenn X¹ ein Halogenatom bedeutet, die 5- oder 7-Halogenverbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V reduziert und gegebenenfalls

(c) die Verbindungen der allgemeinen Formel V in pharmakologisch verträgliche Salze überführt..