DE1958646A1 - Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung - Google Patents

Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung

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Description

Dr. Ing. A. von Dr. Franz Lederer
PATENTANWÄLTE
2 1. NOV. 1S69
RAN 4104/78-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Isoxazolderivate und deren Hersteilung
Die Erfindung betrifft neue Isoxazolderivate und
ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft sie Isoxazolderivate der Formel
15-
(CH2)2-CH-(CH2)
2)2
■ j.
in der R15 nieder Alkyl oder Wasserstoff * R^g
nieder*Alkyl« nieder-Alkylaryl« Aralkyl oder
Waeieretoff und R17 Vinyl, ß-Chloröthyl, ß-Hydroxy-
Äthyl, ß-nieder-Alkoxyäthyl, mono-Hydrooarbyl-amino 009827/2009
äthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl bedeuten, und cyclische Hemiketale solcher Verbindungen, in denen R,„ mono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt und Säureadditionssalze solcher Amine.
Der hier verwendete Ausdruck "Hydroc ar by I" bezeichnet einen einwertigen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht} der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten Hydrocarbylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Die Bezeichnung "nieder" bezieht sich auf solche Gruppen,, deren Kohlenstoffgerüst bis zu 8 C-Atome enthält, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Aethylhexyl, Vinyl, Butenyl, Hexenyl, Aethinyl, Aethylen, Methylen, Formyl, Acetyl, 2-Phenyläthyl, Benzoyl, Methoxymethyl, 1-Methoxyäthyl und Tetrahydropyran-2-yl. Der Ausdruck "Aralkyl" bezeichnet Gruppen wie Benzyl, 1-Phenyläthyl, 4-Phenylbutyl. Beispiele für "nieder Alkylaryl" sind Aethylphenyl, o-Tolyl.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man
a) eine Verbindimg der Formel
QQ9827/2Q08
in der R1,- und R. g die obige Bedeutung haben, mit einem Vinylmagneslumhalogenid bei niedrigen Temperaturen zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R17 Vinyl . darstellt, oder
b) eine Verbindung der Formel
OH . OH
R1 __: T-(CH2) ,,-CH- (CH2) -CH-CH-CH2
Ij i] in
in der R,,- und R,v die obige Bedeutung haben, selektiv zu einer Verbindung der Formel I, in der R17. Vinyl darstellt, oxydiert und gewUnschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in eine Verbindung der Formel I, in der R,„ ß-Chloräthyl, ß-Hydroxyäthyl, ß-nieder-Alkoxyäthyl, mono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt überführt und gewUnschtenfalls ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt.
Bevorzugte Halogenide für die Verfahrensvariante a) sind das Chlorid, Bromid und Iodid. Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in einem ätherischen Reaktionsmedium z.B. in Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan durch-: geführt. Es wurde gefunden, dass, wenn die Reaktion bei tiefen Temperaturen durchgeführt wird, die Carbonylgruppe der erhaltenen Vinylhydroxyverbindung der Formel
009827/2009
Ib
sich überraschenderweise gegenüber einer weiteren Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz stabil verhält. Die Reaktion wird somit zweckmässig bei einer Temperatur zwischen -90° und 0° und vorzugsweise bei -70 bis -6o° durchgeführt. Die Reihenfolge des Zusatzes der Reagenzien ist nicht entscheidend, im allgemeinen ist jedoch vorzuziehen ,das Vinylmagnesiumhalogenid dem Pyran zuzusetzen.
Die selektive Oxydation einer Verbindung der Formel III gemäss Verfahrensvariante b) kann mittels Mangandioxyd vorgenommen werden.
Das zunächst hergestellte Vinylketon kann in an sich bekannter Weise in stabilere Derivate übergeführt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I mit R17 = ß-Chloräthyl durch eine Markownikoffreaktion der Vinylverbindung mit Chlorwasserstoff erhalten werden. Verbindungen der Formel I mit R,„ = ß-Hydroxyäthyl oder ß-nieder-Alkoxyäthyl können durch· basenkatalysierte Reaktion von Wasser oder einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol mit dem Vinylketon erhalten werden. Weitere Derivate können durch Um-
009 8 2 7/2009
Setzung des Vinylketone mit einem mono-Hydrocarbylamin oder di-Hydrocarbylamin erhalten werden. Beispiele von solchen Aminen sind Diäthylamin, Methyl-butylamin, Butylamin, Aethyl· butylamin, Cyclohexylamin, a-Naphthylamin, Diphenylamin,und N-Phenyl-2-naphthylamin. Aliphatische primäre oder sekundäre niedere Hydrocarbylamine, insbesondere gesättigte, sekundäre niedere Hydrocarbylamine sind bevorzugt. Die im folgenden beschriebenen optisch aktiven Amine sind ebenfalls bevorzugt. In manchen Fällen kann es erwünscht sein, die Mannichbase in kristalline Säureadditionssalze zu überführen. Die Salze von Aminen der Formel I und die Hemiketale der Formel
CH0-CH,
η15ΊΓ_^ « - ^
in der R'17 mono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-
Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt,
können durch Umsetzung der Amine mit einer wasserfreien Mineral- oder organischen Säure in einem geeigneten aprotischen Lösungemittel, wie einem Aether oder einem Kohlenwasserstoff, erhalten werden. Bevorzugt sind Halogenwasserstoffe, besonders Chlorwasserstoff und Oxalsäure.
0088·^ / 2 0 C rf
Wie man sieht, sind Verbindungen der Formel I mit R17 = · mono-Hydrocarbylamino-äthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl und. Verbindungen der Formel Ia Isomere. Diese Isomeren existieren in der Keto oder in der cyclischen Hemiketalform oder als Gleichgewicht beider Formen. Die Lage des Gleichgewichtes hängt von den Bedingungen ab, in denen sich das System befindet, wie z.B. von der Temperatur, dem Lösungsmittel und dem pH des Reaktionsmediums, wie auch von den besonderen Bedeutungen von R' „. Ein besonderer Vorzug der cyclischen Form ist seine im Vergleich zu acyclischen Formen und den Vinylketon grössere Stabilität. Saure Bedingungen verschieben das Gleichgewicht zu ungunsten der cyclischen Form.
Die Verbindungen der Formeln I und Ia können in racemischer oder optisch aktiver Form erhalten werden. Die optisch aktiven Formen können auf mehreren Wegen erhalten werden. Beispielsweise kann man die von einem optisch aktiven Amin, wie ct-Phenäthylamin, Abiethylamin oder Menthylamin abgeleiteten Verbindungen Über die Salze spalten. Die Salzbildung kann z.B. durch Umsetzung mit Oxalsäure oder einer Halogenwasserstoff säure, wie Salzsäure erfolgen. Nach Trennung der Salze können die optisch aktiven freien Amine in an sieh bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxyd erhalten werden. Andererseits können optisch aktive ■Er bindungen der Formel I auch daduroh erhalten werden, dass mar; ^ von optisch akvivtii Verbindungen der Formel II ausgebend her st?
OOS827/2008
Verbindungen der Formeln II und III können gemäss den Reaktionsschemata A und B hergestellt werden. In diesen Schemata stellt X ein Anion einer Mineralsäure dar, R't> R1 und R1 sind unabhängig voneinander nieder-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-nieder Alkyl, R,_ ist nieder-Alkyl, R. stellt
einen Rest R NH oder R 0 dar, worin R den Rest eines optisch a a a
aktiven Kohlenwasserstoffs darstellt.
009827/2009
Reaktionsschema A
R15. .1. CH2OH C
ö ^o^ X6 '
09827
/200
-Ri' · Nr 3· .
(2) » S.
■B,
/"1I
^0/^Rl6 ' \O/\R16
Reaktionsschema B
III
CHCH2
CH2CH2CH- (CH2) 3COOH OH
CH2CH2C(CHg)5COOH
-(CH2)^CRA
III
Die substituierte Hydroxyisoxazole der Formel A des Reaktionsschemas A können in an sich bekannter Weise aus entsprechenden j5»5-disubstituierten-4-Carboxyisoxazolen erhalten [vgl. G. Stork et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 5461 (1967)].
Die Alkohole der Formel A werden gemäss Reaktionsschritt 1 des ReaktionsSchemas A in die Verbindungen der Formel B übergeführt. Das durch X dargestellte Anion kann beispielsweise ein Chlorid, Bromid, Jodid oder Sulfat sein. Bevorzugt ist das Chlorid, in welchem Falle Verbindungen der Formel B durch Umsetzung eines Alkohols der Formel A mit beispielsweise Thionylchlorid in Methylenchlorid bei Temperaturen von etwa -10 bis +50° hergestellt werden können.
Die Phosphoniumsalze der Formel C können gemäss Reaktionsschritt 2 des Schemas A durch Behandlung des HaIogenids B mit dem gewünschten Phosphinreagenz, wie z.B. Triäthylphosphin, Triphenylphosphin oder bis-(Diäthyl)-phosphin in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol bei RUokflusstemperatur des Lösungsmittels erhalten werden. Die Reaktion wird zweckmässig unter Stickstoff durchgeführt.
Die Yllde der Formel D können aus den Verbindungen der Formel C gemäss Schritt 3 des Reaktionssohemae A durch Behandlung der Verbindungen der Formel C mit einem lÄure-
009137/200«
. · ■ · OWQWÄL ifiSrfcC
bindenden Mittel, z.B. mit einem Alkalimetall-nieder- alkoxyd, z.B. Natriummethoxyd, einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium hydroxyd oder einem Alkalimetallhydrid,' wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxyd erhalten werden [vgl. R. Greenwald et al., J. Org. Chem. 28 , 1128
Das so erhaltene Wittigreagenz der Formel D kann,wie im Reaktionsschema B schematisch dargestellt ,durch Umsetzung mit dimerem Acrolein in Vinylpyranverbindungeri der Formel F übergeführt werden. Diese Reaktion wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150° durchgeführt. Eine Reaktionstemperatur zwischen 65 und 75° hat sich als vorteilhaft erwiesen. Die Mengenverhältnisse der Reaktionspartner sind nicht entscheidend, es kann ein Ueberschuss eines jeden verwendet werden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, ein im wesentlichen äquimolares Verhältnis der Reaktionspar.tner einzuhalten. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. niederen Alkyläthern wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Xylol, einem nieder Alkylniederalkanoylamid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder in Dimethylsulfoxyd durchgeführt, welch letzteres bevorzugt ist. Andererseits können die Phosphoniumsalze der . Formel C direkt mit dimerem Acrolein so umgesetzt werden, dass man das Ylid der Formel D durch Zusatz des säurebindenden Mittels in situ erzeut.
009827/2009
18iS§4§
Die Umwandlung des Wlttigprodukts der Formel F in Oaianüisäurelactone der Forme.l II kann auf drei verschiedenen Wegen, die im Reaktionsschema B dargestellt sind, erfolgen.·
Ein Weg zur Herstellung der Lactone der Formel II wird durch die Reaktionsschritte 10, 11 und 12 des Schemas B beschrieben. Man hydratisiert Vinylpyrane der Formel F zu Hemiacetalen der Formel 0 (Schritt 10). Diese Hydratation wird zweckmässig bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem di-nieder Alkylketon, wie Aceton mittels einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure durchgeführt. Die Hemiacetale der Formel 0 können in Vinyllactone der Formel P durch Oxydation mit einem geeigneten Oxydationsmittel, vorzugsweise Mangandioxyd in einem Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol bei Raumtemperatur, übergeführt werden (Reaktions schritt 11)« Im Reaktionsschritt 12 werden die Lactone der Formel P selektiv zu Oenanthsäurelactonen der Formel II
hydriert. Bei dieser Hydrierung ist wesentlich, dass die olefinisch ungesättigte Verbindung selektiv, d.h. ohne wesentlichen Angriff auf die Isoxazolgruppe hydriert wird. Die Hydrierungsbedingungen müssen deshalb so gewählt werden, das der Isoxazolring nicht angegriffen wird. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium, unter milden Reaktionsbedingungen, d.h. ohne Anwendung von Wärme und im wesentlichen bei Atmosphärendruck. Der Edelmetallkatalysator kann mit oder ohne
009827/2009
Träger benutzt werden, vorzugsweise verwendet man einen Palladiumkohlekatalysator. Das Verhältnis von Katalysator zu Substrat ist nicht entscheidend und kann variiert werden. Jedoch hat sich ein Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Substrat von etwa 1:5 bis 1:100 als vorteilhaft erwiesen. Besonders bevorzugt ist ein Verhältnis von 1:25· Die Hydrierung wird geeigneterweise in Gegenwart von Säuren oder Mono-Di- oder Triaminendurchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Aether, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, niedere Alkylester von niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigester und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol. Die Hydrierung in Aethylacetat ist besonders bevorzugt.
■ Die Lactone der Formel II können auch als Vinylpyrane der Formel F dadurch hergestellt werden, dass man zunächst Hemiacetale der Formel I über die Verfahrensschritte 2, 3 und 4 herstellt. Im Verfahrensschritt 12 werden die Vinylpyranisoxazole der Formel F in Acetale der Formel G durch Anlagerung von Alkohol hergestellt. Diese Anlagerung wird zweckmässig in Gegenwart einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, in Gegenwart eines niederen Alkohols, vorzugsweise Aethanol, der sowohl als Lösungsmittel wie auch als Quelle für die Alkoxyschutzgruppe dient, durchgeführt.
Die Hemiacetale der Formel I können aus den Acetale
4er Forme.! ö gemäas den Rt^ktionsschribten -3 :■'-:■ C k dadurch hergestellt werden* am* h:m zunächst 4,1j Acß;;·^.;..- 6m· Formel Q
001027/200«
selektiv hydriert, wobei man ähnliche Hydrierungsbedingungen einhält, wie sie bei der Hydrierung einer Verbindung der Formel P zu Verbindungen der Formel II, wie oben beschrieben, angewandt werden und anschliessend die Alkoxyschutzgruppe mittels einer wässrigen Mineralsäure,vorzugsweise Schwefelsäure, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Aether, wie Dioxanoder Tetrahydrofuran, oder einem di-nieder Alkylketon, wie Aceton entfernt. Diese letztere Reaktion wird zweckmässig bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Die Lactone der Formel II können aus den Hemiacetalen der Formel I über den Reaktionsschritt 14 oder auch über die Schritte 5, 6 und 7 im Reaktionsschema B erhalten werden. So können 6-Hydroxy-tetrahydropyranyl-isoxazol der Formel I gemäss Reaktionsschritt 14 in Lactone der Formel L übergeführt werden, wenn man milde Oxydationsbedingungen anwendet. Die Oxydation wird zweckmässig mit einem Oxydationsmittel, wie Mangandioxyd oder Nickeldioxyd durchgeführt. Sie kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Methylenchlorid bei Raumtemperatur er-· folgen.
Andererseits kann man Laotone der Formel L dadurch herstellen« dass man zunächst ein Hemiacetal der Formel I zur Ketosäur® der Formel J mit einem «tarken Oxydafclons-
li vorzugsweise Jones -Re ag en ζ (chromfcrioxyd und wässrig©-
t βίπΒΒ organischen tl
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wie einen niederen Alkylketon, z.B. Aceton oder Methyläthylketon oxydiert. Selektive Reduktion der Ketosäure der Formel J (Reaktionsschritt 6) mittels eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, tert.-Butoxyhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan oder niederen Alkoholen, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, liefert die Hydroxysäure der Formel K, die beim Erhitzen ,zweckmässig unter vermindertem Druck ,Lactone der Formel II liefert (Schritt 7)· Verbindungen der Formel III werden durch die Umsetzung der Lactone der Formel I mit einem Vinylmagnesiumhalogenid erhalten (Schritt 15). Die Bedingungen für diese Reaktion sind nicht entscheidend und entsprechen denen, die normalerweise bei Grignardreaktionen angewandt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines ätherischen Reaktionsmediums , z.B. in die Aethyläther oder Tetrahydrofuran bei 0 bis 50° vorgenommen werden. Optisch aktive Lactone der Formel II können durch die Reaktionsschritte 8, 9 und 7 des Reaktionsschemas B hergestellt werden. Ein racemisches Lacton der Formel II wird in einen diastereomeren Hydroxyester oder ein Amid (Schritt 8) durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Alkohol, z.B. Methanol,oder .einem optisch aktiven Amin, z.B. ot-Phenäthylamin,in einem neutralen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol , Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei RUckflusstemperatur dieser Lösungsmittel, übergeführt. Die Diastereomeren der Formel M können durch Kristallisation oder präparative Gaschromatographie getrennt werden. Die optisch aktiven
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Verbindungen der Formel M können durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd in Alkohol oder Alkohol-Wasser-Gemischen in optisch aktive Hydroxysäuren der Formel A übergeführt werden (Schritt 9)· Ein bevorzugtes Reagenz dafür ist Natriumhydroxyd in einem wässrigen niederen Alkohol, vorzugsweise wässrigem Methanol bei Rückflusstemperatur. Die optisch aktiven Hydroxysäuren der Formel K können in optisch aktive Lactone der Formel II (Schritt 7) genau wie für die racemischen Verbindungen beschrieben, umgewandelt werden, z.B. durch thermische Lactonisierung.
Nach einer anderen Verfahrensweise können die racemischen Lactone der Formel II zu entsprechenden Hydroxysäuren der Formel K hydrolysiert werden, die dann wiederum mittels einer optisch aktiven Base, z.B. Brucin, Ephedrin oder Chinin gespalten werden können.
Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch wertvollen 19-Norsteroiden dar. Die Verbindungen der Formel I können in 19-Norsteroide übergeführt werden, wie dies anhand eines Beispiels (Beispiel A) nachstehend beschrieben wird (vgl. auch die Patentanmeldung RAN 4104/78-02, 4104/78-03 und 4104/78-04). In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Centigraden angegeben.
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Beispiel 1
Eine Lösung von J20 ml Azetessigsäureäthylester, 209 ml Pyrrolidin und 600 ml Benzol wird 2 Stunden unter azeotroper Entfernung des Wassers zum Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über eine Vigreüx-Kolonne destilliert, wobei man 427 S ß-Pyrrolidino-crotonsäureäthylester als hellgelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 155-156°/lO Torr erhält.
Eine Lösung von 427 S ß-Pyrrolidino-crotonsäureäthylester, 190 ml Nitroäthan und 1^00 ml Triäthylamin in 1200 ml wasserfreiem Chloroform wird in einem Eisbad unter. Stickstoff gekühlt. Diese Lösung wird dann mit einer Lösung von 235 ml Phosphoroxychlorid in 400 ml Chloroform so versetzt, dass die Temperatur 15° nicht übersteigt. Im Verlauf des Zusatzes fällt ein viskoser oranger Niederschlag aus. Die Suspension wird über Nacht unter Stickstoff gerührt. Man entfernt soviel Lösungsmittel wie möRlich unter vermindertem Druck, verdünnt die resultierende rotbraune Paste mit V/asser und extrahiert mit Aether. Die ätherischen Lösungen werden nacheinander mit Wasser, J>n Salzsäure, Wasser, 5$ Natriumhydroxydlösung und Wasser ge-, waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstandes über eine kurze-Vigreux-Kolonne liefert 4-Carb- äthoxy-3,5-dimethylisoxazol als'farblose Flüssigkeit vom Siede-
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punkt 100°/ll Torr.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 2,5 Liter Aether wird unter Rühren und Stick-
Stoffatmosphäre eine Lösung von 272 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 4-Carbäthoxy-3>5-dimethylisoxazols in 400 ml Aether so zugegeben, dass das Reaktionsgemisch im schwachen RUckflussieden gehalten wird. Die Suspension wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, sodann in einem Eisbad gekühlt und unter Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, die Salze; abfiltriert und mit Aether und Chloroform gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel aus den Filtraten liefert eine kristalline weisse Masse die mit heissem Aether verrieben wird. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man j5,5-Dimethyl-4-hydroxymethyl-isoxazol in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 76,5-77,5°.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 36,3 ml Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung eine Lösung von 50 g 3,5-Dimethyl-4-hydroxymethyl-isoxazol in 75- ml Methylenchlorid im Verlauf von 2 l/2 Stunden gegeben. Die erhaltene Lösung wird
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zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand destilliert. Man erhält 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol als hellgelbe Flüssigkeit, Siedepunkt 91,5-93°A5Torr.
Beispiel 4
Eine Lösung von 59*6 g 4-Chlormethyl-;5,5-dimethylisoxazol und 116 g Triphenylphosphin in 1 Liter Toluol wird 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird weitere 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt, der Niederschlag abfiltriert und die vereinigten Feststoffe mit Aether und Benzol gewaschen. Die Filtrate werden dann eingeengt und der Rückstand in 150 ml Toluol aufgenommen und weitere 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man filtriert dann eine weitere kleine Menge Feststoff ab. Die vereinigten Feststoffe werden aus Aethanol-Aether kristallisiert und liefern (3,5-Dimethylisox<azol-4-yl-methyl) -triphenyl-phosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 315-3160.
Beispiel 5
Eine 55#-ige Dispersion von 8,75 g Natriumhydrid in ■ Mineralöl wird unter Stickstoff mit trockenem Pentan bis 'zur Entfernung des OeIs gewaschen. Danach werden 600 ml trockenes Dimethy1sulfoxyd zugesetzt und die erhaltene Suspension wird
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sorgfältig entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man erhitzt 1 Stunde auf 70-75°, kühlt auf etwa 15° und versetzt mit 91*6 g (3i5-Dirnethylisoxazol-4~yl-methyl)-triphenylphosphonium-chlorid in einer Portion. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann tropfenweise 25 6 dimeres Acrolein (über Hydrochinon frisch destilliert) so zu, dass die Temperatur unterhalb JQ0 bleibt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten, dann bei βθ-650 j5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, auf Eis gegossen und filtriert. Der Rückstand wird mit Pentan "gewaschen. Die Filtrate werden mit Pentan extrahiert und die Pentanlösungen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein helloranges OeI, dass über etwas wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert ,racemisches 3>5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyljisoxazol als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 77-85°/o,5 Torr liefert.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 4^,5 g 2,5-Dimethyl-4-[2-(j5,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol in 400 ml Dioxan v/erden 400 ml In Schwefelsäure gegeben und das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst dann in 2 Liter gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Aether. Die ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung
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des Lösungsmittels liefert ein farbloses OeI dessen Infrarotspektrum zeigt,-das die Hydratation des Enoläthers voll-. ständig ist. Dieses Material wird in 2 Liter Benzol aufgenommen und unter Stickstoff gesetzt. Man'setzt dann 400 g Mangandioxyd· zu und rührt 40 Stunden bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird abdestilliert und mit Benzol gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Piltrat liefert 2j5 g eines gelben Feststoffes, der nach Umkristallisation aus Benzol-Aether racemisches 7-(3>5"Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-A -hexen-carbonsäurelacton vom Schmelzpunkt 90-91*5° liefert. Das analytisch reine Produkt schmilzt bei 91-92,5°.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 16,8 g raeemisches 7-"(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-A. -hexen-carbonsäurelacton, 400 ml Aethylacetat und 500 mg 15?6-igen Palladiumkohlenkatalysator wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden ist die 1,2-fache theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert und wäscht den Katalysator mit Aethylacetat. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man racemisches 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)~5-hydroxyönanthsäurelacton in Form weisser Mikroprismen vom Schmelzpunkt 59-62°.
Weitere Reinigung liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 61-62,5° AAethanol
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Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinylJisoxazol in 10 ml Aethanol wird mit 5 Tropfen In Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in überschüssige, gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 1,25 g einer hellgelben Flüssigkeit,deren Infrarotspektrum zeigt, dass die Bildung von racemischem 3*5-Dimethyl-4-[2-(6-äthoxytetrahydropyran-2-yl)-vinyl)-isoxazol vollständig 1st. Das Material wird in 10 ml Aethylacetat aufgenommen und die Lösung nach Zusatz von 25 mg 10$-igem Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden ist ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen und die Aufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus den Hydraten liefert 1,28 g racemisches j5,5-Dimethyl-4-[2-(6-äthoxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol als farbloses OeI, Dieses rohe Acetal wird in 20 ml Dioxan aufgenommen. Man setzt dann 10 ml In Schwefelsäure zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird d.as Reaktionsgemisch in Überschüssige, wässr ge Natriumbiearbonatlösung gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung
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des Lösungsmittel liefert racemisches 3,5-Dimethyl-4-[2-(6-hydroxytetrahydropyran~2-yl)-äthyl]-isoxazol as viskoses OeI. Dieses rohe Hemiketal wird in 25 ml 1,2-Dichloräthan aufgenommen, die Lösung entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 7*5 S Mangandioxs'd zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit frischem Lösungsmittel gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel aus den Filtraten liefert ein hellgelbes Harz, dass aus Aether bei -20° kristallisiert, racemisches 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton von Schmelzpunkt 6o-62° liefert.
Beispiel 9
Eine Lösung von j5,5-Dimethyl-4-[2-(6-hydroxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol (hergestellt aus 60,5 g racemischem 5,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]-isoxazol gemäss Beispiel 8 ) in 600 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit 400 ml Jones-Reagenz im Verlauf von 1 Stunde versetzt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, sodann mit gesättigter Natriumbisulfitlösung zur Zerstörung eines Ueberschusses an Oxidationsmittel versetzt. Der Hauptteil des Acetons wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Aethylacetat extrahiert« .Die Aethylacetatlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Bi--
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carbonatlösungen v/erden mit Aether gewaschen, mit Jn Salzsäure angesäuert, mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert ein hellgelbes Harz, das aus Aether kristallisiert, racemisches 7~(J>>5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5- oxoönanthsäure vom Schmelzpunkt 61,5-63,5° liefert.
Eine Lösung von 41,2 g dieser Ketosäure in 600 ml Isopropylalkohol wird unter Stickstoff mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der anfänglich heftigen Reaktion wird die Lösung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit V/asser verdünnt, mit In Salzsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittel liefert racemisches 7-(3*5-Dimethyl~isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure als farbloses Harz. Dieses Material wird bei 220° und 0,3 Torr destilliert und die dabei erhaltene farblose Flüssigkeit aus Aether kristallisiert, wobei man racemisches 7-(3>5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 61-63° erhält.
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Beispiel 10
Zu einer Lösung von 10 g racemisehem 7-(5*5-Dimethylisoxazol-4-yl)~5-hydroxyönanthsäure-lacton in 150 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran unter Kühlung in einem Trockeneis-Isopropylalkoholbad unter Stickstoff 25 ml einer .25^-igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Viny!magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran so gegeben, dass die- Temperatur.etwa bei -6o° bleibt. Das Reaktionsgemisch wird bei -70° 15 Minuten gerührt, sodann durch Zusatz von 5 ml Methanol 'hydrolysiert. Man giesst dann auf ein Gemisch von Eis, 24 g Ammoniumchlorid und 8 ml Essigsäure. Die erhaltene Lösung wird mit Aether extrahiert und die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlosung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach 10 Minuten gibt man zu der ätherischen Lösimg des racemischen 9-(j5.»5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxy-non-len-5-on 10 ml Diäthylamin. Nach weiteren 10 Minuten entfernt man das Lösungsmittel, wobei rohes racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethyl-lsoxazol-4-yl)-äthyl]~tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes OeI erhalten wird. Dieses Material wird in Aether aufgenommen und mit insgesamt 100 ml In Salzsäure und arischliessend 25 ml V/asser extrahiert. Die wässrigen Lösungen v/erden mit Aether gewaschen und dann mit einer Schicht von Aether bedeckt. Unter EiskUhlung wird die Lösung durch Zusatz von Jn lJatrlumhydroxydlb'sung basisch
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Beispiel 11
Eine Lösung von 20 g racemischem 7-(3*5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 100 ml Toluol wird unter Stickstoff auf -70° gekühlt und im Verlaufe einer ^/4 Stunde mit 95 ml' einer 20$-igen Diisobutylaluminiumhydridlösung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -70° gerührt und dann durch Zusatz von 80 ml kalter 6n Schwefelsäure hydrolysiert. Man lässt die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen, trennt die Schichten und wäscht die organische Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gibt 18,1 g racemisches j5*5-Dimethyl-4-[2-(6-hydroxytetrahydropyran-2-yl)-äthylj-isoxazol als farbloses viskoses OeI.
Eine Lösung des so hergestellten Hemiacetals in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 200 ml einer IM Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran so gegeben, dass die Temperatur unterhalb 35° bleibt. Das Gemisch wird dann" bei. Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach auf Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Extraktion mit Aether,Waschen der ätherischen Lösung mit Kochsalzlösung* Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels liefert racemisches 9-(3»5-Dimeth, isoxazol~4-yl)~non-l-en-3,7-diol als viskoses, farbloses Harz
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Zu einer Lösung des so hergestellten Diols in 600 ml 1,2-Dichloräthan werden nach Zusatz von 0,25 g Hydrochinon 120 g Mangandioxyd gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird das Mangandioxyd abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 1,2-Dichloräthan gut gewaschen und die vereinigten Filtrate werden auf 500 ml eingeengt. Zu der so erhaltenen Lösung von racemischem 9-(3j5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxy-non-l-en-5-on gibt man 10 ml Diäthylamin. Nach einer halben Stunde wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält racemisches 2-(2-Diäthylarainoäthyl)-6-[2-(5,5-dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes OeI. Dieses Material wird in Aether aufgenommen und mit insgesamt 100 ml In Salzsäure und anschliessend 25 ml V/asser extrahiert. Die wässrigen Lösungen werden mit Aether gewaschen; mit einer Schicht Aether bedeckt und in einem Eisbad gekühlt. Die Lösung wird dann durch Zusatz von J>n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert die Mannichbase als hellgelbes OeI.
Beispiel 12
Eine Lösung von 5 S racemischem 7-(3»5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-laeton, 7,8 g (-) Menthol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzol wird 16 Stunden
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unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt, mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck gibt ein Gemisch der diastereomeren Ester als hellgelbes OeI. Der gewünschte R-Ester (die absolute Konfiguration kann durch Ueberführung dieses Materials in (+) 19-Nor-androst-4-en-3,17-dion bestimmt werden) kann durch präparative Gaschromatographie erhalten werden. Eine Lösung von 2,10g dieses Esters in 50 ml Jn wässriger Kalilauge wird 18 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, mit Aether extrahiert, mit J>n Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein farbloses Harz. Dieses Rohprodukt wird unter 0,2 Torr auf 200° erhitzt, wobei das R-Lacton (-) 7-(3>5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäurelacton als farblose Flüssigkeit destilliert.
Beispiel 13
Eine Lösung von 22,3 g racemi schein 7-(j5#5~Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 330 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad mit 85 ml einer 2M Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran so versetzt, dass die Temperatur zwischen -50 und
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-55° bleibt (15 Minuten). Man rührt weitere J>0 Minuten und hydrolysiert dann durch Zusatz von 11 ml Methanol. Die Lösung wird auf ein Gemisch von Eis, 53 g Ammoniumchlorid und 16 ml Essigsäure gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 24,8 g rohes 9-(3*5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxy-non-l-en-3-on als gelbes OeI. Dieses rohe Vinylketon wird in I50 ml trockenem Benzol gelöst, die Lösung mit 8,56 g (-) a-Phenäthylamin versetzt und dann 2 Stunden bei 45° unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und liefert 43,2 g der rohen Mannichbase als gelbes OeI. Diese Mannichbase wird in 150 ml Aether aufgenommen und die Lösung mit einer Lösung von 8,5 g Oxalsäure in 100 ml Aether versetzt. Das abgeschiedene OeI wird abgetrennt und mit Aether gewaschen. Kristallisation des OeIs aus Aceton/ßenzol liefert das Oxalat in Form eines weissen Peststoffes vom Schmelzpunkt 111-114°. Drei weitere Kristallisationen aus Methanol/Aether liefern analytisch reines (-) 2-(2-(-)-a-phenäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-oloxalat als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 118-120°.
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Beispiel 14
Zu einer Lösung von 20,2 g racemischem 7-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)~5-hydroxyönanthsäure-lacton in 250 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad auf -65° 80 ml einer 2,4 molaren Lösung von Viny!magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran im Verlaufe von 8 Minuten gegeben, wobei die Temperatur auf -52° steigt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei -βθ bis -65° gehalten und dann vorsichtig durch Zusatz von 10 ml Methanol hydrolysiert, wobei die Temperatur unterhalb -50° bleiben soll. Man giesst dann auf 1 Liter Eiswasser,das 50 g Ammoniumchlorid und 20 ml Essigsäure enthält. Die Lösung wird dann viermal mit Aether extrahiert und die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene ätherische Lösung von racemischem 9-(3>5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxynon-l-en-3-on wird mit 20 ml Diäthylamin versetzt. Man lässt die Lösung unter gelegentlichem Umschwenken 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Entfernung des Lösungsmittels liefert die rohe Mannichbase als hellgelbes OeI. Dieses Material wird in Aether aufgenommen und mit insgesamt 150 ml kalter In Salzsäure und ansehliessend 50 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Lösungen werden einmal mit Aether gewaschen, sodann mit einer Aetherschicht bedeckt, in einem Eisbad gekühlt und durch Zusatz von· kalter 2N Natronlauge auf pH 14 gestellt. Nach Phasentrennung wird die wässrige
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Schicht dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert die gereinigte Mannichbase, racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(2-(J,5~dimethyl-4-isoxazolyl)-äthyl)tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes OeI in einer Ausbeute von 25 g.
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Beispiel A
Eine Lösung von 84 mg 2-Methyl-cyclopentan-l,3-dion in 5 ml Toluol, 2 ml 95^-iger Essigsäure und 1 ml Pyridin wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Minute zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann mit 231 mg (-) 2-(2-(~)a-Phenäthylaminoäthyl)-5-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]^tetrahydropyran~2-ol-oxalat versetzt und 3 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, die letzte halbe Stunde unter azeotroper Entfernung des Wassers. Die Lösung wird gekühlt, mit Benzol verdünnt und mit Kochsalzlösung, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man ein braunes OeI, das an 20 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert wird. Elution mit Hexan-Benzolgemischen liefert den Dienoläther, (-) 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthylJ-6aß-methyl-l,2,3i5>6,6a-hexahydrocyclopenta[f][ljbenzopyran-7(8H)-on in Form hellgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 65-880, der nach Umkristallisation aus Isopropylather auf 90-91*5° erhöht ist.
Zu einer Lösung von 250 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird unter Eis-
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kühlung und Stickstoff eine Lösung von 789 mg (-) >[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on in 5 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° und dann.weitere JO Minuten ohne Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig bei 0* durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes 3-[2-(j>,5-Dimethylisoxazol-^-yl)-
benzopyran-7ß-ol als helloranges Glas.
Der so erhaltene rohe Alkohol wird in 20 ml Tetrahydrofuran ■ auf genommen und die Lösung mit 100 mg 5^-igem Palladiumkohlekatalysator versetzt. Man hydriert bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Im Verlauf von 15 Stunden wird ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält trans-3-[2~(j5,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl)-6a-methyl-l,2>3,5,6J6a,7,8,9i9a-decahydrocyclopenta-[fj[l]benzopyran-7ß~ol als helloranges Harz. Dieser rohe Enoläther wird in 20 nv_ Aceton aufgenommen, die Lösung wird entgast, unter ir:.ckstoff gesetzt und mit V.C rnl ΐί-τ Schwefelsäure verse1"-;".-,.. Man rührt dar· Gemisch . './? Stunden bei Raumtemperatur ;:·.?ί~γ .:-snn ir,, "^i\-tt;.;f, , w': - -riiie
natlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe Hemiketal, trans-3-[2-(3*5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a-methy1-perhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-4a,7ß-diol als orangefarbenen Schaum.
Das rohe Hemiketal wird in'20 ml Aceton gelöst und unter Kühlung im Eisbad im Verlauf von 20 Minuten mit einer Lösung von 1,4 g Chromtrioxyd in 7*5 ml 6n Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene Suspension wird HO Minuten bei 0° und •1 1/2 Stunde ohne weitere Kühlung gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlosung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes trans-4-[3-0x0-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)pentyl]-la-methyl-perhydroindan-l,5-äion als helloranges Harz, Dieses Material wird in 20· ml Methanol aufgenommen j die Lösung entgast und unter Stickstoff gesetzt« Man gibt dann 200 mg Natriumhydroxyd zu und erhitzt die " Lösung 2 Standen zum Rückfluss. Nach Kühlung wird mit Wasser verdünnt um rdfc Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden mat ΐ.;:ί"salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat ge tr ^k1**? t.· ■■'■.!tr.fernung des ,Lösungsmittels liefert das rohe Iäox.v/ ■;! -·;:τ i.:-C/\- (-*-) trans-anti-6- [ (3,5~Bims thylisoxasol-
195B646
Aluminiumoxyd (Aktivität III) unter Elution mit einem Benzoläther (95!5) Gemisch und Umkristallisation aus Isopropyläther mit einem Schmelzpunkt von 85-87*5° in Form farbloser Nadeln rein erhalten wird.
. 520 mg einer 55^-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit Pentan zur Entfernung des Mineralöles gewaschen. Das Natriumhydrid wird in 100 ml frisch destillierten 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert, die Suspension mit 2,76 g* (+) trans-anti-3a-Methyl-3ß-tert.-butoxy-l,2,3,;5a, 4,5>8,9>9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-7-on versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff zum· Rückfluss erhitzt. Darauf wird eine Lösung von 1,75 g 4-Chlormethyl-3*5-dimethylisoxazol in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter. Rückflusssieden im Verlaufe von 4 l/2 Stunden zugesetzt. Die Suspension wird weitere 1 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein oranges Harz, das an 200 g Silicagel chromatographiert wird. Die durch Elution mit Benzol-Aethergemischen (95:5 und 90:10) erhaltenen Fraktionen werden aus Aether-Hexan kristallisiert und liefern analytisch reines (+) transanti-6-l(3,5-Dimethylisoxazoi-4ryl)methyl]-3a-methyl-3ß-tertiär-butoxy-1»2,3,3a,4,5,8,9*9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-
0 0 9 8 2 7/2 0 0 9
7-on vom Schmelzpunkt 125,5-126,5°.
Eine Lösung von 1,159 g (+) trans-anti-6-[(3,5-Dimethyl· isoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl-3ß-tertiär-butoxy-l,2,^,3a,4, 5,8,9>9a,9b-decahydro-7H-benz[eJinden-7-on und 1,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wird die Lösung mit gesättigter, wässriger Natrium-•bicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein gelbliches Harz, das aus Isopropyläther kristallisiert in Alkohol, (+) trans-anti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-3ß-hydroxy-l,2,3,^a,4,5,8,9,9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-7-on in Form feiner weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 127-127,5° liefert.
Eine Lösung von 415 mg des wie vorstehend erhaltenen Alkohols in 25"ml Aceton wird unter Eiskühlung im Verlauf von 5 Minuten mit 1 ml Jones-Reagenz versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, in wässrige Natriumbisulfitlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit V/asser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
009827/2009
Entfernung des Lösungsmittels liefert einen farblosen Schaum, der aus Isopropyläther kristallisiert, analytisch reines (+) trans-anti-6- [ (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl] -1,2,3a, 4,5,9,9a,9b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8B)-dion in Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 85*5-87*5° liefert.
Eine Lösung von 1,308 g (+) trans-anti-6-[ (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-l,2,3a,4,5,9,9a,9b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion in 100 ml Aethanol/Triäthylamin (3:1) wird nach Zusatz von 80 mg eines 10^-igem Palladiumkohlekatalysators bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1 l/2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert trans-anti-trans-6-[(3,-5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-3a,4,5,5a,8,9, 9a,9b-octahydro-lH-benz(e]inden-3*7(2H,6H)-dion als farblosen Schaum. Dieses Rohprodukt wird in 10 ml Aethy'lenglykol und 25 ml Benzol aufgenommen und nach Zusatz von 750 mg p-Toluolsulfonsäure in einer Stickstoffatmosphäre unter Azeotropentfernung des Wassers 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit gesättigter, wässriger Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man trans-anti-trans6-f(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-methyl]-3i3*7*7-bis(äthylendioxy)-3a~methyl-perhydro-lH-benz[e3inden als hellgelbes Harz. Eine Lösung dieses rohen Isoxazoldiketals in 100 ml Aethanol, das 2,5 g Kaliumhydroxyd und 100 mg
009827/2009
eines io^-igen Palladiumkohlekatalysator enthält, wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Innerhalb von 5 Stunden wird ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und die Filtrate v/erden auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Zu dieser Lösung des vinylogen Amides werden I50 ml einer 20$-igen Kalilauge gegeben. Das Gemisch wird entgast,unter Stickstoff gesetzt und l6 Stunden zum Rückfluss erhitzt« Nach Kühlen extrahiert man mit Benzol. Die benzolischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung.des Lösungsmittels liefert trans-anti-trans-3,3,7i7-bis-(Aethylendioxy) -Ja-methyl-6- (j5-oxobuty 1) -perhydro-lH-benz [e ] inden als farbloses Harz. Dieses Material wird in 50 ml Methanol aufgenommen, die Lösung wird entgast und unter Stickstoff gesetzt. Sodann erhitzt man j5 Stunden zum Rückfluss. Die gekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wässriger NatriumbicarbonatlÖsung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt. Filtration dieses Produktes Über Silicagel und Elution mit Benzol-Aether (9:1) und anschliessende Kristallisation aus Aceton-Hexan liefert (+) 19-Nor-androst-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173-
009827/2003

Claims (1)

  1. München, 23. März 1970
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    Formel
    (CH0)
    g)2
    -CH
    l17
    in der R, j. nieder-Alkyl oder Wasserstoff, R-g nieder-Alkyl, nieder-Alkylaryl, Aralkyl oder Wasserstoff und R17 Vinyl, ß-Chloräthyl, ß-Hydroxyäthyl, β-nieder-Alkoxyäthyl, mono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl bedeuten, und cyclische Hemiketale solcher Verbindungen, in denen R-„ mono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt und Säureadditionssalze solcher Amine, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Formel
    II
    009627/2009
    in der R15 und R1^ die .obige Bedeutung haben, mit einem Vinylmagnesiumhalogenid bei niedrigen Temperaturen zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R17 Vinyl darstellt, oder
    b) eine Verbindung der Formel
    OH OH R
    15j
    in der R-,- und R, g die obige Bedeutung haben, selektiv zu einer Verbindung der Formel I, in der R17 Vinyl darstellt, oxydiert und gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in eine Verbindung der Formel I, in der R17 ß-Chloräthyl, ß-Hydroxyäthyl, β-nieder«Alkoxyäthyl, roono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt,überführt und gewunschtenfalls ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R,- und R-g nieder-Alkyl darstellen.
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R1J- und
    009827/2009
    unabhängig voneinander Methyl oder Aethyl darstellen.
    4. Verfahren nach Anspruch J5* dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R, ^ und R.g Methyl darstellen und an das erhaltene Vinylketon Diäthylamin anlagert.
    5. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R,,- und R,g Methyl darstellen und an das erhaltene Vinylketon a-Phenäthyl· amin anlagert.
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man als Vinylmagnesiumhalogenid das Chlorid, Bromid oder Jodld verwendet und dieses bei Temperaturen von -20-bis -90° umsetzt.
    7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem weiteren Reaktionsschritt ein Racemat einer Verbindung der Formel
    '15T if ν Α
    CH„-(
    009827/2009
    ■ - 42 - · -
    in der R 1^ mono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl bedeutet, spaltet.
    8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet«
    dass man von einer Verbindung der Formel Ia ausgeht, in der ■
    R' ß-Phenäthyl-aininoäthyl, Abiethyl-aminoäthyI oder Menthyl- ;
    aminoäthyl darstellt, diese Verbindung mit Oxalsäure f
    umsetzt und die so erhaltenen diastereomeren Salze i
    trennt. !.
    Ϋ '
    9· Verbindungen der Formel
    f ·■ 1
    (CH2) ,,-GH- (CH2) J-
    in der R,„ nieder-Alkyl oder Wasserstoff, R.g nieder Alkyl, nieder-Alkylaryl, Aralkyl oder Wasserstoff und R17 Vinyl,, ß-Chloräthyl, ß-Hydroxyäthyl, β-nieder-Alkoxyäthyl, mono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-Hydrocarbyl-aminoäthyl bedeuten, und cyclische Hemiketale solcher Verbindungen, in denen R,y raono-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder dl-Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt und Säureadditionssalze solcher Amine.
    «fr.
    10. Verbindungen gemäss Anspruch 9 , in denen R.,. und BLg unabhängig voneinander nieder Alkyl darstellen.
    11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, in denen R. ,. und R,£ Methyl oder AethyI darstellen.
    ' 1?# e-(2-Diathylaminoäthyl)-6-t2-(3,5-dl»ethyll80xazol- #"-3rl)-#fii^yl3*»t.etrahydropyran-2-ol und Säureadditionssalze
    009827/2009
    - hh -
    13. (-) 2-(2-(-)-a-Phenäthylamlnoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol und Säure· additionssalse davon. .
    009827/2008
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