DE2020560C3 - Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen

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DE2020560C3
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Description

R' ein Wasserstoflatom oder einen niederen Alkylrest,
mit niederem Alkylanteil bedeuten oder wobei
R' und R2 zu einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring verbunden sind, der gegebenenfalls im Ring ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält und
R3 einen gegebenenfalls durch eine geschützte Oxo- oder geschützte Hydroxygruppe substituierten niederen Alkylrest bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel
35
(H)
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Vinylmagnesiumchlorid oder -bromid oder -jodid bei einer Temperatur von —70"Cbis —30"C umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
O
HO
(II!)
R3 R3
in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1
HN
R2
umsetzt, wobei in den Formeln Ii, Ul und 1V die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen
R1
10
4
\
R1
R3 R3
υ m
(b)
15
worm R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R2 einen niederen Alkylrest oder Aralkylrest mit niederem Alkylanteil bedeuten oder wobei
R1 und R.2 zu einem 5- oder figliedrigen gesättigten Ring verbunden sind, der gegebenenfalls im Ring ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält und
R3 einen gegebenenfalls durch eine geschützte Oxo- oder geschützte Hydroxygruppe substituierten niederen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel
(II)
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Vinylmagnesiumchlorid oder -bromid oder -jodid bei einer Temperatur von — 70°C bis —30°C umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
O
HO
HO
R3
(a)
in an sich bekannter
allgemeinen Formel
(III)
Weise mit einem Amin der
R1
HN
(IV)
R2
umsetzt, wobei in den Formeln II, III und IV die Reste R', R2 und Rj die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Unter dem Ausdruck »niederes Alkyl« sind in den obigen Formeln gesättigte, verzweigte oder ürtVefzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1—7 C-Atomen zu verstehen. Der Ausdruck »Aralkyl« ist gleichbedeutend mit »Aryl-nieder-alkyl«, wobei
»Aryl« aromatische, mono- oder bicyclische, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, niedere Alkyl-, niedere Alkoxyreste oder Nitrogruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu IOC-Atomen im Ringgerüst umfassen soll. Beispiele für einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring für die Gruppe
— N
10
R2
sind Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin. Beispiele für geschützte Oxogruppen sind Ketalgruppen, beispielsweise Alkylen- oder Arylenketalgruppen, insbesondere Äthylendioxy-, 2,3-ButyIendioxy-, 2,2-Dimethyl -1,3 - propylendioxy-, 1,2 - Phenylendioxy-, 1,2-Naphthylendioxy- oder 2,3- Naphthylendioxy-re.<=te. Beispiele für geschützte Hydroxygruppen sind Acyloxy- und Alkoxygruppen, insbesondere der Acetyl- und der tert.-Butoxyrest.
Die Verbindungen der Formeln I und III liegen in Lösung jeweils in den beiden tautomeren Formen (a) und (b) vor, wobei die cyclische Struktur (b) für Verbindungen der Formel I und die offene Struktur (a) für Verbindungen der Formel III Jie jeweils energieärmere und somit die im Gleichgewicht im allgemeinen bevorzugte Form darstellt. Anhaltspunkte hierfür liefern die IR-Spektren. Bei Nennung einer der beiden Formen soll hier also stets das Gleichgewichtsgemisch der beiden Tautonieren gemeint sein.
Die Umsetzung von Lr,ctonei mit Grignardverbindungen ist bekannt. Wie in Houben Weyl, Methoden der organischen Chemj \ 4. Auflage, Bd. VI/2 (1963), Seite 826 827 ausgeführt wird, entstehen dabei vorwiegend cyclische Äther, weil die intermediär auftretenden Hydroxyketone meistens sogleich mit dem Grignardreagenz unter Bildung von Glykolen reagieren, welche dann zu Äthern cyclisieren.
überraschenderweise hat sich gezeigt, daß unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen die Carbonylgruppen von Verbindungen der Formel III(a) nicht mit einem weiteren Äquivalent des betreffenden Grignard-Reagenzes reagiert. Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines Äthers, wie beispielsweise Diäthyl-, Diisopropyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt.
Gegenüber Säuren und Basen, aber auch gegenüber Oxidationsmitteln, sind die Verbindungen der Formel III relativ instabil. Sie werden in stabilere Verbindungen überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Amin der Formel IV. Als Amine kommen entsprechende primäre und sekundäre, aliphatische, araliphatische oder cyclische Verbindungen in Frage. Beispiele hierfür sind: Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Hexylamin, -»-Phenyläthylamin. Dehydroabietylamin, Dimethylamin. Diethylamin, Methyläthylamin, Desoxyephedrin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin. Die Verwendung von Diälhylamin ist bevorzugt.
In einer bevorzugten Aüsführüngsform wird die Umsetzung des Amins mit einer Verbindung der Formel IiI in situ in derii Reaktionsmedium vorgenommen, in dem die Verbindung der Formel III er* halten wird. Vorzugsweise wird bei - 100C bis +300C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet.
Vorzugsweise stellt der Substitüent R3 den Äthyloder Pentylrest dar, der in 4-Stellung durch eine der folgenden Gruppen substituiert sein kann: eine Niederalkylendioxy- oder Arylendioxygruppe, z. B. die Äthylendioxy-, 2,3-Butylendioxy-, 2,2-DimethyI-1,3-propylendioxy-, 1,2-Phenylendioxy-, 1,2- oder 2,3-NaphthyIendioxygruppe, oder durch eine Alkor.y- oder Acyloxygruppe, vorzugsweise die tert-ButoxyoderAcetoxygruppe.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren al· Ausgangsverbindungen dienenden Laktone der Formel II lassen sich leicht durch Umsetzung von Glutardialdehyd mit einer Grignard-Verbindung der Formel R3MgX, wobei X ein Halogenatom vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, und anschließende Oxidation der Laktole erhalten.
Die erforderlichen Grignardverbindungen ihrerseits können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines l-Halogenpentan-4-ons zunächst mit einem AI-kylendiol, einem Alkylendithiol oder Phenylendiol und dann mit Magnesium oder durch Umsetzung _eines l-HaIogen-pentan-4-ols, gegebenenfalls nach vorheriger Veretherung oder Veresterung der OH-Gnippe, mit Magnesium.
Die Laktole werden hierbei im allgemeinen in Form racemischer Gemische erhalten. Eine Racemattrennung in die optischen Antipoden kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung des Laktols mit einer Dicarbonsäure wie Oxal-, Malon-, Bernstein- oder Phthalsäure zu einem Halbester und Reaktion des Halbesters mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, Ephedrin oder Chinin. Man kann das racemische Laktol auch mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise Camphersulfonsäure, verestern und die diastereomeren Ester nach Auftrennung zu den optisch aktiven Laktolen verseifen.
Die Herstellung von 6-substituierten Tetrahydropyran-2-olen wird in der BE-PS 7 14 171 ausführlich beschrieben.
Die überführung der betreffenden Laktole in die entsprechenden Laktone der Formel II kann durch vorsichtige Oxidation, beispielsweise mit Mangandioxid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichloräthan bei Raumtemperatur erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte für die Totalsynthese von Steroiden mit wertvollen pharrnakologischen Eigenschaften. Die überführung in solche Endprodukte wird beispielsweise in der BE-PS 6 98 390 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgeruäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1
Zu einer auf -45 C gekühlten Lösung von 3,2g 5-Hydroxyönanthsäureiakton in 16 ml Tetrahydrofuran wurden unter schnellem Rühren 12,3 ml einer 21,2%igen Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach weiterem 15minü» tigern Rühren wurden 6,4 ml Diälhylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis, Ammoniumchlorid und Äther gegossen. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Schicht dreimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit gesättigter NatriümchloridlÖsung gewaschen und über Natriumsulfat in Gegenwart
von 6,4 ml Diethylamin getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält als Rückstand 5,6 g rohes 6-Äthyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-tetrahydropyran in Form eines gelben Öles.
IR (Film) 3155 (gebundenes OH), 1340 und 1460 (C-N) und 1100cm"1 (C--O).
Beispiel 2
Zu einer auf -45 C gekühlten Lösung von 32g S-( — )-5-Hydroxyönanthrsäurelakton, das durch biochemische Reduktion von 5-Keto-önanthsäure nach der in der US-PS 30 76 750 beschriebenen Methode hergestellt worden ist, in 100 ml Tetrahydrofuran wurden innerhalb von 10—15 Minuten 171 ml einer 25,4%igen Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf -65''C abgekühlt, vorsichtig mit 10ml Methanol versetzt, so daß die Temperatur — 50 C nicht überstieg, und auf ein Gemisch aus Eis, Ammonr.mchlorid, Essigsäure und Äther gegossen. Die wäßrige Pase wurde zweimal mit je 350 ml Äther, die organische Phase zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Natriumsulfat und 32 ml Diäthylamin versetzt, anschließend filtriert und dann eingeengt. Man erhielt als Rückstand 51,5 g eines gelben UIs, das zur Reinigung in 500 ml Äther gelöst wurde, worauf die Ätherlösung zunächst mit 200 ml und dann zweimal mit je 70 ml 1 n-Salzsäure extrahiert wurde. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden zweimal mit je 350 ml Äther gewaschen und in Gegenwart von 500 ml Äther mit 37 ml 10 n-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Nach Abtrennung der ätherischen Schicht wurde die wäßrige Phase zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridljsung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurden als Rückstand 42,2 g reines S-( - )-6-Äthyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-2-hydroxytetrahydropyran in Form eines Öles erhalten, das das gleiche IR-Spektrum aufwies wie das Racemat von Beispiel 1.
Beispiel 3
Zu einer auf -45 C abgekühlten, unter Stickstoff befindlichen Lösung >nn 40 g ( ± )-2,4,5-Trimethyl-2 - [ 3 - (6 - oxotetrahydropyran - 2 - yl) - propyl] -1,3 - dioxolan in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Kühlung auf -45 bis -50 C innerhalb von 10 Minuten eine 2.12molare Lösung von 16 g Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach weiterem 35minütigem Rühren bei —55 bis —60 C wurden der,-. Reaklionsgemisch tropfenweise 10 ml Methanol zugesetzt. Anschließend wurde das Ganze auf ein Gemisch aus Eis. Ammoniumchlorid und Äther gegossen, die ätherische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Zu dieser ätherischen Lösung von 2-(7-Hydroxy-3-oxododec-l-en-10-yl)-2,4,5-trimethyl-l,3-dioxolan wurden 20 ml Diäthylamin gegeben. Das Gemisch ivurde 21I2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann bei 400C und einem Druck von 15 mm Hg eingeengt, wobei man als Rückstand 56 g rohes (±)-2-(3-[6-Hydro.xy-6-(2-diätnylaininoäthyl)-tetrahydropyran-2-yl]-propyl|-2,4,5-trimethyl-l,3-dioxo1an erhielt.
10 g Rohprodukt wurden in 50 ml Methylenchlorid und 5 g Eisessig gelöst, worauf die Lösung bei 0cC mit 50 ml Wasser extrahiert wurde. Der wäßrige Extrakt wurde mit NaOH auf pH 11 gestellt und mit 3 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels
ίο wurden 7,8 g Mannichbase [α]£ = 10,9° (C = 1 in Dioxan) erhalten.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete (±) - 2,4,5 - Trimethyl - 2 - [3 - (6- oxo - tetrahydropyran-2-yl)-propyl]-1,3-dioxolan ist folgendermaßen hergestellt worden:
34,6 g (± )-2-[3-(6-Hydroxytetrahydropyran-2-yl)-propyl]-2,4,5-trimethyl-1,3-dioxolan wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Suspension von 346 g Mangandioxid in 1 LitPr Benzol gegeben.
2Q Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde filtriert und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und dann destilliert. Man erhielt 16 g (± )-2,s,5-Trimethy 1 -2-[3-(6- oxotetrahydropyran - 2 - yl) - propyl]-1,3-dioxolan vom Kp.o.o3 148 15CTC.
Beispiel 4
Zu einer auf —45" C abgekühlten Lösung von 4,3 g S-Hydroxy-Q-tert.butoxy-caprinsäurelakton in 25 ml Tetrahydrofuran wurden unter kräftigem Rühren 20 ml einer 20%igen Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach vorsichtigem Zusatz von 10 ml Methanol wurde noch 10 Minuten gerührt und die Reaktionslösung dann auf ein Gemisch aus 200 g Eis, 100 ml Äther und 10 g Ammoniumchlorid gegossen. Nach Erwärmen auf 25"C wurde die wäßrige Phase viermal insgesamt mit 250 ml Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit Kochsa'rlösung gewaschen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurden 5,0 g 7-Hydroxy-3-oxo-l l-terl.-butoxy-dodec-1-en in Form eines zähflüssigen Öles erhalten. Zu einer Lösung dieses Öls in 50ml Äther wurden 20 ml Diäthylamin gegeben. Dann wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Äther geiöst, die Lösung viermal mit je 30 ml kalter 1 η-Salzsäure extrahiert, die vereinigten sauren Extrakte mit kalter 1 n-Natronlauge neutralisiert und dann dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Aus den vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten Ätherextrakten wurden nach Abziehen des Lösungsmittels 5,2 g 2-(2-Diäthyl-aminoäthyl)-2-hydroxy-6-(4-tert.-butoxy)-pentyl-tetrahydropyran
in Form eines zähflüssigen Öles erhalten.
IR (Film) 3160 (OH) 1340 und 1460 (C-N) 1200 cm ' (tert.-Butoxy).
Beispiel 5
Zu einer auf —45°C gekühlten Lösung von 1,6 g (±) - 5 - Hydroxy - 9,9 - phenylendioxy - caprinsäurelakton in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 4,6 ml einer 2molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 25minütigem Rühren bei —45° C wurden 5 ml Methanol und 20 ml einer 15%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde dann mit 50 ml Äther extra-
hiertj der Ätherextrakt mit 5 ml Diäthylamin versetzt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand viermal mit je 15 ml 1 ^H2SO4. extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Kaliumhydroxidlösung alkalisicrt und wiederum mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man mittels Dünnschichtchromatographie (System Benzoi-Triäthyiamin, 9:1) 1,47 g einheitliches (± )-2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[4,4-(l,2-phenylen-dioxy)-pen- tyl]-tetrahydropyran-2-ol.
IR (Film) 3150 (OH) 1480, 12,40, 730cm"1 (Ketal).
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete (±) - 5 - Hydroxy- 9,9 -phenylendioxy- caprinsäurelak^ Ii ton ist folgendermaßen hergestellt worden:
Zu einem auf 5—100C gekühlten Gemisch von 25 g (±)- 6- (4,4 -Äthylendioxy - pentyl) - tetrahydropyran-2-ol, 120 ml Dimethylformamid, 40rnl Essigsäure, 120 ml Wasser und 24 g wasserfreiem Natriumacetat wurden innerhalb von 2—5 Minuten 7 ml Brom getropft. Es wurde weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und nach Zusatz von wäßriger Natriumbisulfit- und Kochsalzlösung fünfmal mit je 125 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden fünfmal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet Und im Vakuum eingeengt. Durch Destillation wurde 19 g reines (± )-9,9 -Äthylendioxy- 5 - hydroxy- caprinsäurelakton vom Kp.0,02 138—1400C, erhalten.
52g des oben erhaltenen (±)-9,9-Äthylcndioxy-5-hydroxy-caprinsäurelaktons in 150 ml Aceton wurden mit 75 ml Wasser und 45 ml 2 n-Schwefelsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von Kochsalzlösung wurden durch Extraktion mit Äther und anschließende Destillation der Ätherlösung 26 g reines (±)-5-Hydroxy-9-oxo^caprinsäurelaktori vom Kp.o,oj 1340C, erhalten.
Eine Lösung von 15 g des obigen (±)-5-Hydroxy-9-oxo-caprinsäurelaktons in 300 ml Benzol wurde nach Zusatz von 20 g Brenzcatechin und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure 18 Stunden in einem Soxhlet-Apparat zum Rückfluß erhitzt. Aus dem hierbei gebildeten (i) - 5 - Hydroxy - 9,9 - (1,2 - phenylendioxy) - caprinsäure-2-hydroxy-phenylester wurden durch Destillation 12,9g(±)-5^Hydroxy-9,9-(l,2-phenylendioxy)-caprinsäurelakton Vom Kp.0.2 152—1700C, erhalten, das nach nochmaliger Destillation im Kugelrohr bei einem Druck von 0,02 mm Hg einen Siedepunkt von 140—145°C aufwies.
•G3 625/93

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der allgemeinen Formel
    R1
    / R"
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der allgemeinen Formel
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