DE1958600B2 - In 3-Stellung substituierte 6-(33-Dimethylisoxazol-4-yl)-methy!-3a-alkyl l,2,3a,43,9,9a,9b-octahydro-3H-benz [e] inden-7 (8H)-one und deren Herstellung - Google Patents

In 3-Stellung substituierte 6-(33-Dimethylisoxazol-4-yl)-methy!-3a-alkyl l,2,3a,43,9,9a,9b-octahydro-3H-benz [e] inden-7 (8H)-one und deren Herstellung

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Description

H3CO
in der
Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und
Z Carbonyl oder > CHOR7 bedeuten,
wobei R7 Wasserstoff, Acetyl oder te«.- Butyl ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
CH,
(H)
in der Z und Ri die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der Formel III
(111)
in der Z und Ri die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einem 4-Haloniethylisoxazol alkyliert.
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte 6-(3,5-Dimethylisoxaol-4-yl)-methyl-3a-alkyl-U,3aA5,9,9a,9b-octahydro-3H-benz[e]mden-7(8H)-one der allgemeinen Formel I
CH3
H3CO
in der
Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und
Z Carbonyl oder 7= CHOR7 bedeuten,
wobei R7 Wasserstoff, Acetyl oder tert.-Butyl ist,
und Verfahren zu deren Herstellung.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel 1 sind diejenigen, in denen die C/D-Ringverknüpfung trans ist.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH,
(H)
H3C O
in der Z und Ri die in Anspruch
deutung haben, cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der Formel III
genannte Be-
(HD
in der Z und Ri die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einem 4-Halomethylisoxazol alkyliert.
Die Cyclisation gemäß Verl'ahrensvariante a) kann mittels einer Säure oder Base bewerkstelligt werden. Wenn man bei dieser Reaktion unter sauren Bedingungen arbeitet, entfernt man zweckmäßig das Reaktionswasser, z. B. durch azeotrope Destillation. Geeignete Säuren sind starke Säuren, wie Schwefelsäure.
p-Toluoisulfonsäure und Kaliumhydrogensulfat Eine basen-katalysierte Cyclisation kann z. B. durch Rückflußeriiitzen einer Verbindung der Formel II in Gegenwart von methanolischem Natriumhydroxyd erfolgen.
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel III gemäß Verfahrensvariante b) wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan oder Dimethyisulfoxyd, oder in einem niederen Alkohol, z. B. Äthanol, in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalialkoxyd, z. B. Natriummethoxyd oder einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid durchgeführt Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Betracht.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden durch
a) Umsetzung einer Verbindung einer der Formeln zu einer Verbindung der Formel
CH3
(IVa)
CH,
(IVb)
(VIa)
CH3
gewünschtenfalls Reduktion der Ketogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel VIa zur Hydroxygruppe und gewünschtenfalls Veresterung oder Verätherung der so gebildeten Hydroxygruppe; oder gewünschtenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel VIa mit einem Grignardreagenz der Formel
R9MgT
und anschließender Hydrolyse und gewünschtenfalls Veresterung oder Verätherung der gebildeten Hydroxygruppe,
b) katalytische Hydrierung einer so erhaltenen Verbindung der Formel
CH,
(Vl)
CH3
O O
I Il
(CHj)2-CH-(CH2),-C — CH=CH2
CH3
mit einer Verbindung der Formel
(IVc)
R.
(V)
bei etwa Atmosphärendruck und Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
CH3
(VII)
CH,
c) Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel
R2OH
zu einer Verbindung der Formei
(IX)
10
15
20
d) Oxydation der Verbindung der Formel IX, wobei in den obigen Formeln R2 Wasserstoff, niederes primäres Alkyl oder nieder-Acyl, R9 niederes Hydrocarbyl, R17 mono-Hydrocarbylamino oder di-Hydrocarbylamino, Rie einen Rest R17 oder Chlor, Hydroxy oder nieder-Alkoxy, T Chlor oder Brom und R, und Z dasselbe wie oben bedeuten.
Die Verbindungen der Formel IVa-c können ent- jo weder als Racemate oder in optisch aktivr.r Form verwendet werden. Bei Verwendung des 7 R-Antipoden erhält man Verbindungen der Formel I, die Vorläufer für natürlich vorkommende Steroide sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte in der Totalsynthese von pharmazeutisch wertvollen 19-Norsteroiden nützlich. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in bekannte 19-Norsteroide wird nachstehend an einem Beispiel illustriert.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in Form verschiedener optisch aktiver Antipoden erhalten werden, die durch die gesamte Reaktionsfolge geführt werden können, oder die durch Racematspaltung an einer geeigneten Stelle in der Reaktionsiolge erhalten werden können. Beispielsweise kann man eine Verbindung mit einer sekundären Hydroxygruppe mit einer Dicarbonsäure zu einem Halbestur umsetzen. Geeignete Dicarbonsäuren sind nieder-Alkyldicarbonsäuren, wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Adipinsäure; oder Oxalsäure; oder aromatische Carbonsäuren, wie Phthalsäure. Der Halbester wird dann mit einer optisch aktiven Base, wie Brucin, Ephedrin oder Chinin zum diastei comeren Salz umgesetzt. Nach Trennung können dje Salze dann ohne weiteres in optisch aktive Alkohole überführt werden. Alternativ kann ein sekundärer Alkohol auch mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Camphersulfonsäure, umgesetzt werden, worauf man die diastereomeren Ester trennt und in Alkohole rücküberführt.
Beispiel 1
A) Herstellung der Ausgangsverbindung
1.) Eine Lösung von 5,3g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in 150 ml Toluol und 50 ml Essigsäure wird sorgfältig entgast, unter Sackstoff gesetzt und 5 Minuten
60
b5 zum Rückfluß erhitzt. Sodann gibt man eine Lösung von
2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol in 50 rnl Toluol zu und erhitzt weitere 2 Stunden zum Rückfluß. Die Lesung wird gekühlt, mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird über 150 g neutrales Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität III) filtriert. Mit Benzol wird eine hellrosa Zone und anschließend eine gelbe Zone eluieri. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man den Dienoläther als hellorangen kristallinen Feststoff.
Kristallisation einer Probe dieses Produktes aus Äther-Hexan und anschließend aus Äther bei —20-liefert analytisch reines racemisches 3-[2-(3,5-Diinethyi-
isoxazol-4-yl)-äthyl]-6a/?-methyI-l,2r3.5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f[l]-benzopyran-7(8H)-on in hellgelben Prismen vom Schmelzpunkt 113—116°.
2.) Zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gibt man unter Kühlung und Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 12 g racemischem 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6aj9-methyl-l ^,S.S^.öa-hexahydrocycIopenta[fIl]benzopyran-7(8H)-on in 50 ml Tetrahydropyran. Man rührt die Suspension 10 Minuten bei 0c und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird dann erneut im Eisbad gekühlt, durch Zusatz von gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung hydrolysiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Salze werden durch Filtration entfernt und mit frischem tetrahydrofuran und Chloroform gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels aus den Filtraten erhält man einen creme-weißen Feststoff. Der so erhaltene Hydrcxydienoläther, racemisches 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a/J-methyl-1 ZS^.ö.ea^.S-octahydrocyclopenta[fjl]benzopyran-7j3-ol, kann ohne weitere Reinigung weiter verwendet werden. Das analytisch reine Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Äther-Tetrahydrofuran und Tetrahydrofuran bei 158.5-165 .
3.) Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Hydroxydienoläther wird in 350 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Der Lösung werden 750 mg eines 5%igen Palladiumkohlekatalysators zugesetzt, worauf das Gemisch bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert wird. Im Verlauf von 4 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels liefert den Hydroxyenoläther, racemisches trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a-methyl- dhdflj
pyran-7j3-ol als hellgrünes Harz.
4.) Eine Lösung des wie vorstehend erhaltenen Hydroxyenoläthers in 250 ml Aceton wird mit 125 ml in Schwefelsäure I1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wobei die Lösung hellrosa wird. Die Lösung wird vorsichtig in überschüssige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chlorofom extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert racemisches trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a-methyl-perhy- drocyclopenta[f[l]benzopyran-4a,7j3-dio! als gelbes Harz. Das Infrarotspektrum zeigt, daß eine komplette Hydratation des Enoläthers stattgefunden hat. 5.) Eine Lösung des erhaltenen trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol^-yljäthylj-öa-methyl-perhydrocyclo-
penta[fI1]benzopyran-4a,7j3-diol in 400 ml Aceton wird unter Eiskühlung tropfenweise im Verlaufe einer halben Stunde mit einer Lösung von 20 g Chromtrioxyd in 100 ml 6 η-Schwefelsäure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde bei 0° und dann 1'/2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert racemisches trans-4-[3-Oxo-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)pentyl]-la-methyl-perhydroindan-1,5-dion als hellgelbes Harz.
B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Das so erhaltene rohe trans-4-[3-Oxo-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)pentyl]-1a-methyl-perhydroindan-1,5-dion wird in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung sorgfältig entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 1 g Kaliumhydroxyd zu und erhitzt das Gemisch unter Stickstoff IV2 Stunden zum Rückfluß. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 8,33 g eines orangen Feststoffes, der durch 150 g neutrales Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivitätsstufe I) filtriert wird. Elution mit Benzol-Äther (3:1) liefert transanti-6-[(3,5-Dimethylisoxazoi-4-yI)methyl]-3a-methyl- l,2,3a,4,5,9,9a,9b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion. Kristallisation aus Benzol/Hexan liefert die Verbindung in weißen Prismen vom Schmelzpunkt 141-143,5°.
Beispiel 2
A) Herstellung der Ausgangsverbindung
1) Eine Lösung von 84 mg 2-Methyl-cyclopentan-1.3-dion in 5 ml Toluol, 2 ml 95%iger Essigsäure und 1 ml Pyridin wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Minute zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann mit 231 mg (-) 2-(2-( —)«-PhenäthyIaminoäthyl)-5-[2-(3,5-dimethylisoxazo!-4-yl)äthyl]-tetrahydropyran-2-ol-oxaIat versetzt und 3>/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, die letzte halbe Stunde unter azeotroper Entfernung des Wassers. Die Lösung wird gekühlt, mit Benzol verdünnt und mit Kochsalzlösung, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man ein braunes öl, das an 20 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität 111) Chromatographien wird. Elution mit Hexan-Benzolgemischen liefert den Dienoläther, (—) 3-[2-(3,5-
Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a/!-methyl-l,2,3,5,6,6ahexahydrocyc!openta[F£l ]benzopyran-7(8H)-on in Form hellgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 85-88°, der nach Umkristallisation aus Isopropyläther auf 90-91,5° erhöht ist
2.) Zu einer Lösung von 250 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und Stickstoff eine Lösung von 789 mg (-) 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6aj3-ihdltfljb Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig bei 0° durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes 3-[2-(3,5-DimethylisoxazoI-4-yl)-äthyl]-6aj?-methyll,2,3,5,6.6a,7,8-octahydrocyclopenta[fI1]-benzopyran-7jS-ol als helloranges Glas.
3.) Der so erhaltene rohe Alkohol wird in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung mit ίο 100 mg 5°/oigem Palladiumkohlekatalysator versetzt. Man hydriert bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Im Verlauf von 15 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter verminderten! Druck entfernt. Man erhält trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a-methyl-
ytlj
pyran-7(8H)-on in 5 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° und dann weitere 30 Minuten ohne pyran-7/3-ol als hellorangenes Harz. Dieser rohe Enoläther wird in 20 ml Aceton aufgenommen, die Lösung wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und mit 10 ml 1 N-Schwefelsäure versetzt. Man rührt das Gemisch IV2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe Hemiketal, trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a-methyl-perhydrocyclopenta- [fXl]benzopyran-4a,7j3-diol als orangefarbenen Schaum.
4.) Das rohe Hemiketal wird in 20 ml Aceton gelöst
und unter Kühlung im Eisbad im Verlauf von 20 Minuten mit einer Lösung von 1,4 g Chromtrioxyd in 7.5 ml 6 N-Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene Suspension wird 40 Minuten bei 0° und P/2 Stunde ohne weitere Kühlung gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes trans-4-[3-Oxo-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)pentyl]-1 amethyl-perhydroindan-1,5-dion als helloranges Harz.
B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Das nach Teil A4 erhaltene Material wird in 20 ml Methanol aufnommen, die Lösung entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man gibt dann 200 mg Natriumhydroxyd zu und erhitzt die Lösung 2 Stunden zum Rückfluß. Nach Kühlung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe lsoxazol-en-dion, ( + ) transanti-6-[(3^-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyI]-3a-methyl- U,3a,4A9,9a3b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) unter Elution mit einem Benzoläther (95 :5) Gemisch und Umkristallisation aus Isopropyläther mit einem Schmelzpunkt von 85—87,5° in Form farbloser Nadeln rein erhalten wird.
Beispiel 3
520 mg einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit Pentan zur Entfernung des Mineralöles gewaschen. Das Natriumhydrid wird in 100 ml frisch destillierten 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert, die Suspension mit 2,76 g ( + ) trans-anti-3a-
Methyl-30-tert.-butoxy-1 ^,y 7H-benz[e]inden-7-on versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Darauf wird eine Lösung von 1,75 g 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter r> Rückflußsieden im Verlaufe von 4'/2 Stunden zugesetzt. Die Suspension wird weitere 1 Ui Stunden zum Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein oranges Harz, das an 200 g Silicagel Chromatographien wird. Die durch Elution mit Benzol-Äthergemischen (95 :5 und 90 : 10) erhaltenen Fraktionen werden aus Äther-Hexan kristallisiert und liefern !5 analytisch reines ( + ) transanti-6-[(3,5-Dimethyl-
isoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl-3j9-tertiär-butoxy-1,2,3a,4,5,9,9a,9b-octahydro-3H-benz[e]inden-7-(8H)-on vom Schmelzpunkt 125,5-126,5°.
20
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,159 g ( + ) trans-anti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl-3/?-tertiär-but-
oxy-l,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-7-on und 1,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wird die Lösung mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über jo Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein gelbliches Harz, das aus Isopropyläther kristallisiert in Alkohol, ( + ) trans-anti-6-[(3,5-Di-
methylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-3)3-hydroxyl,2,3a.4,5,9,9a,9b-octahydro-3H-benz[e]inden-7-(8H)-on J5 in Form feiner weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 127-127,5° liefert.
Beispiel 5
Eine Lösung von 415 mg des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Alkohols in 25 ml Aceton wird unter Eiskühlung im Verlauf von 5 Minuten mit 1 ml Jones-Reagenz versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, in wäßrige Natriumbisulfitlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser, v-, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Entfernung des Lösungsmittels liefert einen farblosen Schaum, der aus Isopropyläther kristallisiert, analytisch reines ( + ) trans-anti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-
methyl]-3a-methyl-1 2teA,5$B&$b-oc\ahyaro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 85,5-87,5° liefert.
Beispiel 6 A) Herstellung der Ausgangsverbindung
55
1.) Zu einer Lösung von 20 g racemischem 7-(3,5- Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei —65° im Verlaufe von t>o 8 Minuten 80 ml einer 2,4molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur auf -52° steigt Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei —60 bis —65° gehalten und dann vorsichtig durch Zugabe von 10 ml Äthanol hydrolysiert, wobei die Temperatur unterhalb —50° bleiben soll. Die resultierende Lösung wird in 1 Liter Eiswasser, der 50 g Ammoniumchlorid und 20 ml Essigsäure enthält gegossen. Die Lösung wird viermal mit Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung des Vinylketons, racemisches 9-(3,5-Dimethy!isoxazol-4-yl)-7-hydroxynon-l-en-3-on wird 10 Minuten getrocknet, und danach werden 20 ml Diäthylamin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter gelegentlichem Umschwenken 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man die rohe Mannichbase, racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-di-
methylisoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes öl. Dieses Material wird in Äther aufgenommen und mit insgesamt 150 ml kalter in Salzsäure und anschließend mit 50 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden einmal mit Äther gewaschen, darauf mit einer Schicht Äther bedeckt und unter Eiskühlung durch Zusatz von 2 n-Natriumhydroxydlösung auf pH 14 gestellt. Danach werden die Phasen getrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert die reine Mannichbase, racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]tetra- hydropyran-2-ol als hellgelbes Öl.
2.) Eine Lösung der Mannichbase und 12,6 g 2-Äthylcyclopentan-l,3-dion in 300 ml Toluol und 100 ml Essigsäure wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 2V2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei während der letzten Stunde das Wasser durch Azeotropdestillation entfernt wird. Die Lösung wird unter Stickstoff gekühlt, mit Kochsalzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert den Dienoläther, racemisches 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a-äthyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta[f]- [l]benzopyran-7(lH)-on in einer Ausbeute von 26,2 g als halbfesten, orangefarbenen Stoff.
3.) Eine Suspension von 2,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskochsalzkühlung mit einer Lösung des wie vorstehend hergestellten Dienoläthers in 80 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe einer halben Stunde versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Kühlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann erneut gekühlt und vorsichtig durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert, bis man eine hellgelbe Lösung mit einem weißen Niederschlag erhält Die Lösung wird filtriert die Salze sorgfältig mit acht 50-ml-Portionen Tetrahydrofuran gewaschen und Filtrat und Waschwasser über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert den Hydroxydienoläther, racemisches 3-[2-(3,5- Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a0-äthy1-lÄ3,5,6,6a,7,8-octa-hydrocyclopenta[fJl]benzopyran-7/3-ol in einer Ausbeute von 27 g als äußerst viskoses gelbes Harz.
4.) Eine Lösung des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Hydroxydienoläthers in 400 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,5 g 5%igen Palladiumkohlekatalysator versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert Nach 7 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme im wesentlichen beendet Der Katalysator wird
abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man den Enoläther, racemisches 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6aj3-äthyl-
1 ^,S.S.ö.ea./.S.g.ga-decahydrocyclopentaffl 1 Jbenzopyran-7/3-ol als grünliches Harz.
5.) Zu einer Lösung des wie vorstehend erhaltenen Enoläthers in 400 ml Aceton werden 100 ml 1 n-Schwefelsäure gegeben, und die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die erhaltene Lösung des Hemiketals, racemisches
trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-4a-hydroxy-öajj-äthyl-perhydrocyclopentaffjljbenzopyran-7j9-ol wird in einem Eisbad gekühlt und im Verlaufe einer halben Stunde tropfenweise mit 75 ml frisch hergestellten Jones-Reagenz versetzt. Das Gemisch wird dann noch 15 Minuten gerührt, das Eisbad entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur weitere 3'/2 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Oxidationsmittel wird dann durch Zusatz von gesättigter, wäßriger Natriumbisulfitlösung zerstört und das erhaltene grüne Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Kochsalzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das Trion, racemisches trans-4-[3-Oxo-
5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-pentyl]-1 a-äthyl-perhydroindan-l,5-dion als oranges öl.
B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Zu einer Lösung des so erhaltenen Trions in 300 ml Methanol werden 2 g Natriumhydroxyd gegeben, worauf die Lösung sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das rohe tricyclische En-dion als rötlich-oranges Harz in einer Ausbeute von 18 g.
Dieses Rohmaterial wird in 300 ml Benzol aufgenommen. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus 100 ml Benzol-Äther kristallisiert, wobei man 11,35 g des Acyclischen en-dions, racemisches 6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-hliJhlWbhdH
benz[e]inden-3,7(8H)-dion vom Schmelzpunkt 110-113° erhält.
Das in Teil A 1 benötigte 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-önanthsäure-lacton kann wie folgt erhalten werden:
1.) Eine Lösung von 320 ml Azetessigsäureäthylester, 209 ml Pyrrolidin und 600 ml Benzol wird 2 Stunden unter azeotroper Entfernung des Wassers zum Rückfluß erhitzt Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über eine Vigreux-Kolonne destilliert wobei man 427 g jS-Pyrrolidino-crotonsäureäthylester als hellgelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 155 -156° /10 Torr erhält
Eine Lösung von 427 g 0-Pyrrolidino-crotonsäureäthylester, 190 ml Nitroäthan und 1300 ml Triethylamin in 1200 ml wasserfreiem Chloroform wird in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt Diese Lösung wird dann mit einer Lösung von 235 ml Phosphoroxychlorid in 400 ml Chloroform so versetzt daß die Temperatur 15° nicht übersteigt Im Verlauf des Zusatzes fällt ein viskoser oranger Niederschlag aus.
Die Suspension wird über Nacht unter Stickstoff gerührt. Man entfernt soviel Lösungsmittel wie möglich unter vermindertem Druck, verdünnt die resultierende rotbraune Paste mit Wasser und extrahiert mit Äther.
Die ätherischen Lösungen werden nacheinander mit Wasser, 3 η-Salzsäure, Wasser, 5% Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstandes über
ίο eine kurze Vigreux-Kolonne liefert 4-Carbäthoxy-3,5-dimethylisoxazol als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 100°/11 Torr.
Zu einer Suspension von 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 2,5 Liter Äther wird unter Rühren und Stick-
r> Stoffatmosphäre eine Lösung von 272 g des wie vorstehend hergestellten 4-Carbäthoxy-3,5-dimethylisoxazols in 400 ml Äther so zugegeben, daß das Reaktionsgemisch im schwachen Rückflußsieden gehalten wird. Die Suspension wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, sodann in einem Eisbad gekühlt und unter Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, die Salze abfiltriert und mit Äther und Chloroform gewaschen. Entfernung der
2ri Lösungsmittel aus den Filtraten liefert eine kristalline weiße Masse die mit heißem Äther verrieben wird. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 3,5-Dimethyl-4-hydroxymethyl-isoxazol in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 76,5-77,5°.
jo Zu einer Lösung von 36,3 ml Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung eine Lösung von 50 g 3,5-Dimethyl-4-hydroxymethyl-isoxazol in 75 ml Methylenchlorid im Verlauf von 2'/2 Stunden gegeben. Die erhaltene Lösung wird zwei Stunden bei Raumtem-
ir> peratur gerührt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand destilliert. Man erhält 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol als hellgelbe Flüssigkeit, Siedepunkt 91,5-93°/15Torr.
Eine Lösung von 59,6 g 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol und 116 g Triphenylphosphin in 1 Liter Toluol wird 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Suspension wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird weitere 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
4r) der Niederschlag abfiltriert und die vereinigten Feststoffe mit Äther und Benzol gewaschen. Die Filtrate werden dann eingeengt und der Rückstand in 150 ml Toluol aufgenommen und weitere 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert dann eine weitere kleine
w Menge Feststoff ab. Die vereinigten Feststoffe werden aus Äthanol-Äther kristallisiert und liefern (3,5-Dimethy!isoxazol-4-yl-methyl)-triphenyl-phosphonium- chlorid vom Schmelzpunkt 313-316°.
Eine 55%ige Dispersion von 8,75 g Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff mit trockenem Pentan bis zur Entfernung des Öls gewaschen. Danach werden 600 ml trockenes Dimethylsulfoxyd zugesetzt und die erhaltene Suspension wird sorgfältig entgast und unter Stickstoff gesetzt Man erhitzt 1 Stunde auf 70-75°, kühlt auf etwa 15° und versetzt mit 91,6g (3,5-Di-
methylisoxazol-4-yl-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid in einer Portion. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann tropfenweise 25 g dimeres Acrolein (über Hydrochinon frisch destilliert) so zu, daß die Temperatur unterhalb 30° bleibt Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten, dann bei 60—65° 3 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird gekühlt auf Eis gegossen und filtriert Der Rückstand
wird mit Pentan gewaschen. Die Filtrate werden mit Pentan extrahiert und die Pentanlösungen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein helloranges Öl, daß über etwas wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert, racemisches 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 77-85° /0,5 Torr liefert. Zu einer Lösung von 43,5 g 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol in 400 ml Dioxan werden 400 ml 1 η-Schwefelsäure gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt dann in 2 Liier gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein farbloses Öl, dessen Infrarotspektrum zeigt, das die Hydratation des Enoläthers vollständig ist. Dieses Material wird in 2 Liter Benzol aufgenommen und unter Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 400 g Mangandioxyd zu und rührt 40 Stunden bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird destilliert und mit Benzol gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat liefert 23 g eines gelben Feststoffes, der nach Umkristallisation aus Benzol-Äther racemisches 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-46-hexen-carbonsäurelacton vom
Schmelzpunkt 90 — 91,5° liefert. Das analytisch reine Produkt schmilzt bei 91 -92,5°.
Ein Gemisch von 16,8 g racemisches 7-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-46-hexen-carbonsäurelacton, 400 ml Äthylacetat und 500 mg 15%igen Palladiumkohlenkatalysator wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden ist die 1,2-fache theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert und wäscht den Katalysator mit Äthylacetat. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man racemisches 7-(3,5-Dimethyl-isoxazoI-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in Form weißer Mikroprismen vom Schmelzpunkt 59 — 62°. Weitere Reinigung liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 61 -62.5°
= 5350).
2.) Eine Lösung von 1 g 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol in 10 ml Äthanol wird mit 5 Tropfen 1 η-Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in überschüssige, gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 1,25 g einer hellgelben Flüssigkeit, deren Infrarotspektrum zeigt, daß die Bildung von racemischem 3,5-Dimethyl-4-[2-(6-äthoxytetrahydropyran-2-yl)-vinyl]-isoxazol vollständig ist Das Material wird in 10 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung nach Zusatz von 25 mg 10%igem Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert Nach 2 Stunden ist ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen und die Aufnahme beendet Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus den Hydraten liefert 1,28 g racemisches 3,5-
DimethyI-4-[2-(6-äthoxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol als farbloses öl. Dieses rohe Acetal wird in 20 ml Dioxan aufgenommen. Man setzt dann 10 ml 1 n-Schwefelsäure zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch in überschüssige, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte
r> werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lohydroxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol als viskoses öl. Dieses rohe Hemiketal wird in 25 ml 1,2-Dichloräthan aufgenommen, die Lösung entgast und unter
ίο sungsmittels liefert racemisches 3,5-Dimethyl-4-[2-(6-Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 7,5 g Mangandioxyd zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit frischem Lösungsmittel gewaschen. Entfernungder Lösungsmittel
r> aus den Filtraten liefert ein hellgelbes Harz, daß aus Äther bei -21Γ kristallisiert, racemisches 7-(3,5-Di-
methyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton
vom Schmelzpunkt 60-62° liefert.
3.) Eine Lösung von 3,5-Dimethyl-4-[2-(6-hydroxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol (hergestellt aus 60,5 g racemischem 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]-isoxazol gemäß Beispiel 8') in 600 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit Jones-Reagenz im Verlauf von 1 Stunde versetzt. Die Suspension wird bei
2) Raumtemperatur über Nacht gerührt, sodann mit gesättigter Natriumbisulfitlösung zur Zerstörung eines Überschusses an Oxidationsmittel versetzt. Der Hauptteil des Acetons wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit wäßriger Nairiumbicarbonatlösung gewaschen. Die Bicarbonatlösungen werden mit Äther gewaschen, mit 3 n-Salz· säure angesäuert, mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert ein hellgelbes Harz, das aus Äther kristallisiert, racemisches 7-(3.5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-oxoönanthsäure vom Schmelzpunkt 61,5 —63,5° liefert.
Eine Lösung von 41,2g dieser Ketosäure in 600 ml Isopropylalkohol wird unter Stickstoff mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der anfänglich heftigen Reaktion wird die Lösung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit
so 1 η-Salzsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittel liefert racemisches 7-(3,5-Dimethyl-isoxazo!-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure als farbloses Harz. Dieses Material wird bei 220° und 0,3 Torr destilliert und die dabei erhaltene farblose Flüssigkeit aus Äther kristallisiert wobei man racemisches 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hy-
droxyönanthsäure-lacton in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 61-63° erhält
Die in Beispiel 1, Teil A 1, benötigte Ausgangsverbindung kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 10 g racemischem 7-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 150 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran unter Kühlung in einem Trockeneis-Isopropylalkoholbad unter Stickstoff 25 ml einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahy-
drofuran so gegeben, daß die Temperatur etwa bei -60° bleibt. Das Reaktionsgctnisch wird bei -70° 15 Minuten gerührt, sodann durch Zusatz von 5 ml Methanol hydrolysiert Man gießt dann auf ein Gemisch von Eis 24 g Ammoniumchlorid und 8 ml Essigsäure. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach 10 Minuten gibt man zu der ätherischen Lösung des racemischen 9-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxy-non-l-en-3-on 10 ml Diethylamin. Nach weiteren 10 Minuten entfernt man das Lösungsmittel, wobei rohes racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-
6-[2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-äthy!]-tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes öl erhalten wird. Dieses Material wird in Äther aufgenommen und mit insgesamt 100 ml 1 η-Salzsäure und anschließend 25 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden mit Äther gewaschen und dann mit einer Schicht von Äther bedeckt Unter Eiskühlung wird die Lösung durch Zusatz von 3 n-Natriumhydroxydlösung basisch eingestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert die Mannichbase als hellgelbes öl.
Anwendungsbeispiel
Herstellung von ( + ) 19-Nor-androst-4-en-3,17-dion
aus einer erfindungsgemäßen Verbindung
Eine Lösung von 1,308 g von gemäß Beispiel 2 hergestelltem ( + ) trans-anti-6 [(3,5-Dimethyl-isoxazol-
4-yl)-methyl]-3a-methyl-1 ,^aASAga^b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion in 100 ml Äthanol/Triäthylamin (3:1) wird nach Zusatz von 80 mg eines lO°/oigem Palladiumkohlekatalysators bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1'/2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert trans-anti-trans-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-3a,4,5,5a,8,9,9a,9b-octahydro-lH-benz[e]inden-3,7(2H,6H)-dion als farblosen Schaum. Dieses Rohprodukt wird in 10 ml Äthylenglykol und 25 ml Benzol aufgenommen und nach Zusatz von 750 mg p-Toluolsulfonsäure in einer Stickstoffatmosphäre unter Azeotropentfernung des Wassers 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt Die gekühlte Lösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man trans-anti-trans-6-[(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-methyl]-3,3,7,7-bis(äthylendioxy)-3a-methyl-perhydro- lH-benz[e]inden als hellgelbes Harz. Eine Lösung dieses rohen lsoxazoldiketals in 100 ml Äthanol, das 2,5 g Kaliumhydroxyd und 100 mg eines 10%igen PaIIadiumkohlekatalysators enthält, wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert Innerhalb vor 5 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Filtrate werden auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt Zu dieser Lösung des vinylogen Amides werden 150 ml einer 20%igen Kalilauge gegeben. Das Gemisch wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen extrahiert man mit Benzol. Die benzolischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels Hefen trans-
anti-trans-3,3,7,7-bis-(Äthylendioxy)-3a-methyl-6-(3-oxobutyl)-perhydro-lH-benz[e]inden als farbloses Harz. Dieses Material wird in 50 ml Methanol aufge-
jo nommen. Die Lösung wird entgast und unter Stickstofl gesetzt. Sodann erhitzt man 3 Stunden zum Rückfluß Die gekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und mil Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werder mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonat-
j5 lösung und Kochsalzlösung gewaschen und übei Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt Filtration dieses Produktes über Kieselgel und Elutioti mit Benzol-Äther (9:1) und anschließende Kristallisation aus Aceton-Hexan Hefen ( + ) lg-No en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173-174°
909 548/

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 3-Stellung substituierte 6-(3,5- Dime thy lisoxazol-4-yl)-methyi-3a-alkyl-1,2,3a,4,5,9,9a,9b-octahydro-3H-benz[e]inden-7(8H)-one der allgemeinen Formel 1
(D
DE1958600A 1968-11-22 1969-11-21 In 3-SteUung substituierte 6-O3-Dimethylisoxazol-4-yO-methyl-3a-alkyl U,3a,43,9,9a,9b-octahydro-3H-benz [e] inden-7 (8H)-one und deren Herstellung Expired DE1958600C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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US77831468A 1968-11-22 1968-11-22

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DE1958600B2 true DE1958600B2 (de) 1979-11-29
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