DE2162801A1 - Butyronitrilderivate - Google Patents

Description

Dr. big. A. von der Weift 2162 801 1 7. Dez. 1971

Dr. ίϊϋηζ le&rer

PATENTANWALT!

RAN 4-104/104-01

F. Hoiimann-La Roclie & Go. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Butyronitrilderivate " ·

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Butyronitrilderivate der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CO-Y-COOH, .

Y eine aliphatische Hydrocarbylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylengruppe und

Il eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoff-

Mez/22.11.1971 20 98 28/1108

atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen darstellen,

und basische Additionssalze von Verbindungen der Formel I, in denen R HOOG-Y-CO- ist und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in

denen r Methyl ist.

In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Hydrocarbyl" für einen einwertigen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-20 W Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "aliphatisch" im Zusammenhang , mit Kohlenwasserstoffgruppen umfasst gesättigte und ungesättigte Reste, d.h. Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen. Alkylgruppen sind verzweigte oder geradkettige gesättigte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste mit 1-20 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes gesagt ist. Alkenyl- und Alkinylgruppen weisen 2-20 Kohlenstoff atome und eine oder mehrere Doppel- bzw. Dreifachbindungen auf. Eine primäre Alkylgruppe ist eine solche, deren Valenzbiaadung von einem Kohlenstoffatom mit mindestens 2 Wasserstoff atomen ausgeht, ^er Ausdruck "aliphatiseh.es Hydrocarbylen" bezeichnet einen gerad- oder verzweigtkettifren aliphatischen ^ Kohlenwasserstoff rest mit 2 freien Valenzen. Der Ausdruck "Arylen" steht für einen aromatischen zweiwertigen Substituenten. Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Reste von Hydrocarbylmonocarbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit einem der vorstehend genannten Reste bezieht sich auf solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Aethy.l-hexyl, Vinyl, Butenyl, Hexinyl, Aethinyl, Aethylen_r Methylen, Formyl, Acetyl oder 2-Phenyläthyl.

In den Formeln der vorliegenden Anmeldung sind die verschiedenen Substituenten an cyclischen Verbindungen entweder durch eine einfache Linie ( ) (der Substituent ist ^-orientiert)

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BAD ORIGINAL

durch eine gestrichelte Linie (- - — -) (der Substituent orientiert) oder durch eine Wellenlinie (>-ν^0 (der Substituent ist entweder«**- oder /3-orientiert) mit dem cyclischen Grundgerüst verbunden. Die Orientierung des Substituenten R wurde willkürlich als ^-ständig angenommen, obgleich die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen alle in racemischer !Form vorliegen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes beschrieben ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Butyronitrilderivaten der allgemeinen Formel I ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

II

mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel

Ia

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OB1GINÄL

mit einem geeigneten Derivat einer Dicarbonsäure der ."Formel

HOOC-Y-COOH

III

umsetzt und gegebenenfalls das Reakt ions produkt der Formel

Ib

mit einer organischen Base umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt, oder lassen sich in Analogie zu bekannten Verbindungen herstellen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Zwischenprodukte in einer mehrstufigen, stereospezifischen Totalsynthese von racemischen oder optisch aktiven, medizinisch viertvollen Steroiden, bei der von einer neuen asymmetrischen Induktion Gebrauch gemacht wird, und die besonders geeignet ist für die Herstellung von im Α-Hing aromatischen Steroiden. Genauer gesagt, können die erfindungsgemässen Verbindungen in Verbindungen der Formel

IX

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worin R eine primäre Alky lgruppe mit 1-5 Kohlenstoff -

atomen;

3 ·

R wie oben definiert;

R V/asserstoff, nieder Acyl oder Aroyl;

Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

JOR

R Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl,

Aryl-nieder Alkyl oder Ietrahydropyran-2-yl;

R Wasserstoff oder niederes aliphatisches Hydrocarbyl und

m 1 oder 2 sind, .
und zu denen Verbindungen der Formel

IXa-I

gehören, überführt werden, die wiederum in verschiedene medizinisch wertvolle Steroide überführbar sind.

Die für die Herstellung der genannten Verbindungen der

Formel IXa-I erforderlichen Reaktionen sind in dem folgenden

1 3

Reaktionsschema 1, in dem R , R' und m wie oben definiert sind

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12
und R Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, nieder ülkoxy, nieder

Hydrocaroylamino oder Di- (nieder hydrocarbyl )-aiaino darstellt zusammengefasst*.

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ein::^r⁵O ?φ ^-7

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ORIGINAL INSPECTED

Tabelle zum Reactions schema I

O CO OO

PO

OO

O OO

•	Reagentieix	operabel	bevor ztigt	Iiöstmgsmittel (Lsgm,)	bevorzugt	Temperatur	bevorzugt
Reaktion	Alkalimetall-borhydride, s.3. HaBII,*.; Alkojzy-aikali- inotall-borhydride, z.B. !TcLi:( OCIIt; ) 3; Alkoxy-sub- atitxiierie^koraplexe Ke- tr.llhydride, s.3. LiAiHJOC(CH-),L	HaEII. ■	operabel	Aethanol	operabel	-10° bis 20°
A ·	a) Verdünntes wässriges Alkalimetallhydroxid, z.B. NaOH, KOH b) Verdünnte wässrige ilineralsiiure, z.B. HCl verd. wL".3s. organ. f,>ulfOiicilure, z.B. p- Toluolsulfonsiiure	verd. wass. ITaOH verd. wass. HCl ·	niedere Alkanole wie Kethanpl; siit V/asser misclibs.re Aether, z.B. Tetrahydrofuran (SIEP); Pyridin; Diraothylfonna- Γ-id oder Kischungen von VJanoer mit einen oder mehreren der genannten Iisgm.'	kein zu sätzliches Isgm,	-20° bis sum Siedepunkt des Gemisches	Siedepunkt des Ge- 1 misches ψ Z iiün 2 r t emp ε ratur
3 '	Zusätzliches isgm. nicht notwendig, aber mit V/asser mischbare Aether, z.B. Dioxan oder Tetra hydrofuran möglich	a) -40° bis zum Siedepunkt des Gemisches b) 0° - 30°	Bemerlomg: Die Basenbehandliins -unter a) kann sowohl wit der 3-Hydro3qrvert>indT3ng selbst, als auch mit einen Ester oder Halbester davon erfolgen .
•

O
30

CD K) OO O

u?g.belle zum Reaktionsschema I ' Dorfes et z"ung)

Q CO CO

OO

O QO

	•	Reagentien	bevorzugt	I)b" sungsait t el	bevorzugt	-	Temperatur	bevorzugt	t
Reaktion		operabel	Diisobutyl-	operabel	Toluol	Tetrahydro	operabel	-7CÖ ■	I
. C	s ■	Diall^y !aluminiumhydrid,	aluminiuta-	Aliphatisch^ ντΛ aroiaa-		furan	-100° bis -50°		VO
		z.B. Diis obutylalurainiUH-	nydrid	tische Kohlenwasserstof					I
	•	hydrid		fe, ZiB. Hexan, Benzol,
			H0C=CIi-Mg-Cl	Toluol			-50" bis
D	a) Yiny!magnesiumhalo		Aether, ζ.B* Diaethyl-	Diäthyl- .	-40° bis -100°	-60°
	genide, z.B. KoC = CH-		üther, Tetrahydrofuran	äther.
	Kg-Cl; VinylalKali-						0° - 30°
	mstiille, z.B. H2C =
	CII-Ii	Diaethyl-				O- 20°
	b) Ilaiogenwas s erst of f,	amin	Aliphatische und,aroma		0-40°
	z.B. HCl; niedere Al-		tische Kohlenwasserstof-.
	kanole, z.B. Methanol,		fe, z.B. Hexan, Benzol;'
	'v.'asser; niedere Hydro-		Aether, z.B. Biaefchyl·-
	, caroylamine, s.3.		äther ,	Tetrahydro
	Acthylamin;			furan
	Di-(niGdere-hydrocar-
byl)-amine, z.B. Di-
aethylamin.	H2C=CH-MgCl	•
Viny Iniagneciiujnhalogenide,		Aether, z.B. Diäthyl-	-20° bis 50°
z.B. HpC=CH-KgCl;		äther, Tetrahydrofuran
Vinvlallcalirnetalle, z.B.
H2C=CH-Ii

CD IS) OO O

Tabelle zum Seaktionsschema I (Portsetzung)

ο co

CO Ν»

CD

σ
O

	•	Reagentien	bevorzugt	lösungsinitt el	bevorzugt	Temperatur	bevor siigt
Reaction	operabel	Kn O0 und DiätHyl- ainin	operabel	Benzol	operabel	0° - 2C° I H · O • I
F	LIn 0« vjicl ein Halogen wasserstoff, z.B. ECl; ein niederes Aikanol, s.3. !!ethanol; Wasser; ein niederes Hydrocculyl- arxln, z.B. Aethylamin oder ein Di-(nieder)~hy- drocarbylj-amin, z.B; Diethylamin	2-Methsyl- cyclopen- tan-1,5- : dion, 2-Aethyl- cyclopen- san-1,3- dion	Alipiaatis ehe und aroma tische Kohlenwasserstof fe, z.B. Hexan, Benzol; Aether, z.B. Tetrahydro furan	Toluol	-20° bis 40°	80° - 120°
&	S-Allqjrl-cy ölopent an-1,3- dione ο:1er 2-Alkyl-cyclo- hcxaa-1,3-dione, z.B. 2-Iuothj'l-oyolopenaan- iuid -cyclohe;:an-l,3-dion	Aromatische Kohlenwasser stoffe, z.B. Toluol; Aether, z.B. Tetrahydro furan; Dimethylformamid} Dinethylsulfoxid	20° - 150°
Bemerkung: Ss kann ein saurer Katalysator, vorzugsweise eine niedere Alkancarbonsäure wie Essigsaure, verwendet werden. .' " .

In Schritt A wird das Ketonitril II in das Hydroxynitril Ia durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, "beispielsweise Uatriumborhydrid, umgewandelt.

Will man schliesslich optisch aktive Steroide mit der natürlichen d-Konfiguration herstellen, dann ist es wünschenswert die Verbindung Ia in die optischen Antipoden aufzutrennen, sodass man als gewünschtes Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel

Ia¹ H OH

worin R wie oben definiert ist,

oder ein geeignetes Derivat zur Ueberführung in das lacton V erhält.

Die Trennung des Racemates in. die optischen Antipoden kann auf verschiedene Weise erfolgen. Ein an sich bekanntes Verfahren ist ,die racemische Verbindung der Jb'ormel Ia mit einer optisch aktiven Verbindung, beispielsweise einer Carbonsäure, einem Carbonsäurehalogenid, einem -anhydrid oder -isocyanat umzusetzen und das erhaltene Diastereomerengemisch nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie zu trennen und das gewünschte Diastereomere durch Hydrolyse in die gewünschte optisch aktive Verbindung Ia oder das entsprechende lacton V zu überführen. Beispiele für geeignete Reagenzien zur Herstellung des oben genannten Diastereo-

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merengemisches sind Tartranilsäure, Menthylisocyanatjd- oder l-^-Methylbenzylisocyanat, Menthoxyacetylchlörid oder 3/&-Acetoxy~

5
A -etiocholensäure.

Die Verbindungen der Formel Ia werden jedoch vorzugsweise dadurch in die optischen Antipoden getrennt, dass man sie zunächst in die Halbester der Formel

Ib

•5
worin R wie oben definiert ist und Y eine aliphatische Hydrocarbylengruppe mit

2-5 C-Atomen oder eine Arylengruppe darstellt,

überführt und zwar durch Umsetzung mit einem geeigneten Derivat einer Diearbonsäure HOOC-Y-COOII (III). Diesen Halbester überführt man durch Umsetzung mit. einem optisch aktiven Amin in ein Diastereomerengemisch, das schliesslich aufgetrennt wird.

Für diesen Zweck geeignete Dicarbonsäuren sind beispielsweise Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure , Phthalsäure, Terephthalsäure und ^; Naphthalin-2,3-d!carbonsäure. Das Diastereomerengemisch wird nach an sich bekannten Methoden wie,oben beschrieben, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt. Das gewünschte optisch aktive Isomere der Formel Ia oder vorzugsweise dessen Halbester, wird düreh Behandlung des entsprechenden DiasterßornorB mit einer starken Säure oder einer starken Base erhalten. Zweck-"

2 0 9 8 2 8 / 1 1 Q 8 , ,

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162801

mässigerweise wird für die Herstellung des Halbesters das Anhydrid der Dicarboiisäure verwendet. So kann beispielsweise die Verbindung Ia mit Bernstein- oder Phthalsäureanhydrid in Gegenwart einer Base wie z.B. Pyridin in das entsprechende saure Succinat oder Phthalat überführt werden. Besonders vorteilhaft ist die Auftrennung des Phthalates. Geeignete optisch aktive Basen, die für die Trennung in Frage kommen,sind z.B.^-Methylbenzylamin, l-(*-Uaphthyl)-äthyiamin, Dehydroabietylamin, Leucin, Ephedrin, Strychnin, Cinchonin, Chinin, Amphetamin, Morphin oder Menthylamin. <rt-Methylbenzylamin ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist d-(+)-&r-Methylbenzylamin, da das gewünschte Diastereoinere (d.h. dasjenige was zu Steroiden mit der natür- i liehen d-Konfiguration führt) das weniger lösliche ist und daher leicht durch Umkristallisation gereinigt werden kann.

.Geeignete Lösungsmittel für die Umkristallisation des Diastereomerengeinisches sind Ketone wie Aceton, Aether wie Diisopropylather, niedere Alkanole wie n~Butanol und Acetonitril. Besonders bevorzugt ist Acetonitril.

In der Reaktion B wird das racemische oder optisch aktive Hydroxynitril Ia durch Behandlung mit einer wässrigen Base und folgendes Ansäuern hydrolysiert und zum Lacton der Formel V ; cyclisiert. Zur Herstellung des optisch aktiven Lactons V ist ™ es zweckmässig, den optisch aktiven Ilalbester einer "Verbindung der Pormol Ia zu verwenden, ohne diesen vorher durch Hydrolyse in den freien Alkohol zu überführen.

Es ist darauf hinzuweisen, dass die frühzeitige Trennung in optische Antipoden im Verlauf der Totalsynthese von Steroiden eine Anzahl von Vorteilen gegenüber den früher verwendeten Totalsynthesen bietet. Ein Vorteil liegt darin, dass, da die zu -brennende Verbindung nur ein chirales Zentrum besitzt, sie viel leichter racernisicrt oder in eine achirale Verbindung über-

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&AD

führt werden kann, die dann dem Prozess von Heuern zugeführt wird. So kann z.B. das unerwünschte optische Isomere der Formel Ia durch Behandlung mit einer starken Säure racemisierfc werden, da es am ehiralen Zentrum ein saures benzylisches Wasserstoff atom enthält. Andererseits kann der unerwünschte optische Antipode durch Oxydation nach an sieh bekannten Methoden, beispielsweise mit Chromtrioxid oder Kaliumpermanganat in die Verbindung II überführt werden, wobei das Asymmetrie ζ en trum zerstört wird und ein achiräles Eetonitril resultiert, das dem Verfahren erneut zugeführt werden kann. Bs ist daher nicht notwendig, die Hälfte des erhaltenen Materiales zu verwerfen, wie es im Zuge der Trennung in optische Antipoden' bei bisher bekannten Totalsynthesen von Steroiden notwendig war.

Das Lacton V kann durch Umsetzung bei tiefer Temperatur mit einem Metallhydrid, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid in das Lactol VI gemäss Reaktion D überführt werden.

In Reaktion E wird das Lactol VI durch Umsetzung mit einem Vinylierungsmittel in das Vinyldiol der Formel VII überführt.

In der Reaktion F wird die allylische Hydroxylgruppe der Verbindung VII in Gegenwart einer benzylischen Hydroxylgruppe selektiv oxyüiert, durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie beispielsweise Mangandioxid. In Gegenwart einer Verbindung R H wird direkt das Additionsproudukt der Formel VIII (es ist sowohl die offene wie die geschlossene Form dargestellt) erhalten. Die Reaktion verläuft höchstwahrscheinlich über das entsprechende Vinylketon der Formel

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3 "

worin R wie oben definiert ist.

Das Lacton V kann andererseits direkt in die Verbindimg VIII überführt werden durch Vinylierung und anschliessende Umsetzung des intermediärenVinylketone mit einer Verbindung B¹²H (Reaktion C).

Verwendet man ein raceraisehes lacton V oder ein race-

misches Vinyldiol VII bei der Herstellung der Verbindung VIII

12 unter Verwendung eines optisch aktiven Amins der Formel RH, so kann das entstandene Gemisch der diastereoineren Mannichbasen der Formel VIII in die reinen Diastereomeren aufgetrennt werden. Das Diastereomere mit 6R-Konflguration ist dasjenige Material, das zu Steroiden mit der natürlichen Konfiguration führt. Die Trennung und Reinigung des gewünschten Diastereomers kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wie ψ.B. durch Umkristallisation oder Chromatographie. Geeignete optisch aktive jtoiine sind z.B. die optischen Antipoden von «(.-MethjrlbGazylßmijo, 1-liaphthyl)-äthylamin oder Dehydroabietylamin. Besonders, vorteilhaft ist es, das Diastereomerengemisch in Form seiner Additiojissalze mit Hineralsäuren, z.B. HCl_f oder mit nicht-opticph_: aktiven organischen Säuren, beispielsweise Oxalsäure,zu trennen.

Die folgende Kondensation der Verbindung VIII mit einem

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2-Alkyl-cycloalkan-l,3-dion zu Verbindungen IXa-I'und IXa-I" ist eine der Schlüsselreaktionen bei der neuen Totalsynthese von Steroiden. Bei dieser Kondensation (G-) erfolgt spezifische stereochemische Induktion an einer der kritischen C/D-Ringverloiüpfungsstellen des zukünftigen Steroides « Die kondensat ionsprodukte, d.h. die Dike tone der Forme In IXa-I' und IXa-I", haben zwei Asymmetriezentren in den Stellungen 2 und 7a bzw. 8a. Es sind daher zwei Racemate oder vier optische Antipoden möglich. Es hat sich Jedoch gezeigt, dass,.ausgehend von einem racemischen Material der Formel VIII ,.vorwiegend eines der beiden möglichen Racemate, nämlich das der Formel IXa-I¹ gebildet wird, d.h. dasjenige Isomere, in dem der Substituent R und die OH-G-ruppe cis-ständig sind. Für die Herstellung von racemischen Steroiden können natürlich beide Racemate verwendet werden. Der gewünschte optische Antipode IXa-1* kann in. hoher Reinheit, beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographie des rohen Reaktionsproduktes, erhalten werden.

Die Kondensationsreaktion G- läuft sehr schnell ab«. Einstundiges Erhitzen unter Rückfluss in Toluol ist im allgemeinen ausreichend, im Gegensatz zu der bekannten Cyclisation von Triketonen ohne benzylische Hydroxylgruppe, die 7 Tage dauert /H. Smith et al., J.Chem.Soc. 5072 (1963)7. Unerwarteterweise erleichtert also die Anwesenheit der benzylischen Hydroxylgruppe in Verbindungen der Formel VIII die Ueberführung dieser Verbindungen in die wichtigen Steroid zwischenprodukte der Formel IXa wesentlich.

Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formeln IXa-I¹ und IXa-I", d.h. das erhaltene Reaktionsgemisch, zu verestern. Man erhält so kristalline Ester der Formeln

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'(CH₀) 2 ^yr

und

IXa-2 *

IXa-2«

IXa-2"

13
worin R , E und m wie oben definiert sind und R nieder-Acyl oder Aroyl darstellt.

Ein bevorzugter Ester ist das p-Brombenzoat. Die Veresterung erfolgt in an sich, bekannter Weise unter Verwendung von beispielsweise einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base wie" Pyridin.

Der gewünschte Ester IXa-2¹ kann in reiner Form, aus dem .erhaltenen Gemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Uimcristallisation erhalten werden. Die Reinigung ist insbesondere dann wünschenswert, wenn man optisch aktive Steroide herstellen möchte. Wie bereits oben erwähnt, kann für die Herstellung racemischer Steroide das erhaltene Reaktionsgemisch ohne we it ere Auftrennung verwendet v/erden.

Gewünschtenfalls kann nach der Reinigung des Esters die Gruppe R nach an sich bekannten Methoden wieder abgespalten werden, sodass eine Verbindung der Formel IXa-I¹ erhalten wird.

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Es ist jedoch vorteilhaft, Verbindungen der Formel IXa-2¹ in die weiteren Reaktionen einzusetzen, ohne vorher die Estergruppe zu hydrolysieren.

Es hat sich herausgestellt, dass,ausgehend vom Lacton V mit einer 5R-Konfigurat ion, gegebenenfalls als Hauptprodukt der optische Antipode der Formel IXa-I¹ mit der gewünschten 7a(8a)S-Stereokonfiguration erhalten wird. Zur Herstellung von Steroiden mit der gewünschten 13/3-Stereokonfiguration nach dem vorliegenden Re akt ions schema, ist es zweckmässig, mit dem Antipoden der Formel IXa-I' zu arbeiten, der ausgehend vom 5R-Antipoden der Verbindung V erhalten wird.

Die Verbindungen der Untergruppe

IXa

können leicht in die entsprechenden Iß-Alkohole und deren Ester oder Aether der Formel '

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IXb

τ ^? /Γ rj

worin R" , R ,R , R und m wie oben definiert sind, und zwar durch Reduktion der 1-Ketogruppe zur Hydroxygruppe sowie gewünschtenfalls anschliessende Veresterung oder Veratherung überfuhrt werden.

Die Reduktion kann unter Verwendung einer begrenzten Menge eines Metallhydrides erfolgen. Beispiele solcher Reduktionsmittel sind Alkalimetallborhydride wie Natriumborhydrid, Alkoxy-Gubstituierte Alkalimetallborhydride wie Triiaethoxynatriumborhydrid oder Alkoxy-substituierte komplexe Metallhydride wie Lithiuisialuminium-tri-t-butoxyhydrid. Im allgemeinen wird mit einem Moläquivalent gearbeitet. Die Reaktion kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, beispielsweise in einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, in Wasser, in einem niederen Alkanol wie Methanol, in U,IT-Di-(nieder alkyl)-nieder-alkanoylamiden wie Η,Ν-Djjaethylformamid oder in aromatischen Aminen wie Pyridin durchgeführt werden. Manchmal ist die zusätzliche Verwendung eines Kohlenwasserstoffs wie Benzol nötig, um die Reaktionspartner in Lösung zu bringen. Die weiteren Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch, obwohl im allgemeinen die Reduktion vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und Zimmertemperatur durchgeführt wird.

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Nach. Ansäuern des Reafctions-gerais-eh.es wird der freie Alkohol erhalten* Der Alkohol kann, in an sich bekannter Weise verestert werden* s,B» durch Basen katalysierte Reaktionen mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid. Geeignete Basen sind z.B. Natriumhydroxid _r laliumbydroxid, in Alkalimetallalkoxid oder ein Ämin,. insbesondere ein tert. Arain wie Pyridin oder Picolin, Die Reaktion, wird ge eignet erweise in. einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise; in Benzol,, bei Temperaturen in der Eähe der Raumtemperatur dur'chg;eführt.

Die /ilkohole können ferner in an sich bekannter durch Säure katalysierte Umsetzung mit einem Olefin wie Isobutylen oder 2,3-Ddhydropyran veräthert werden* Als geeignete Säuren kommen Mineralsäuren, organische Sulfonsäuren und Lewis-Säuren in Frage. Die Verätherung wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur vorgenommen. Wird ein flüchtiges Olefin verwendet, so wird die Reaktion zweckmässigerweise in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt. Die Diketone der Untergruppe IXa können in ihre 1/2-Hydroxy-l^-hydrocarbylderivate und deren lß-Ester oder H^-Aether der !Formel

^(<aVm

IXc

worin R

3 6 7

R , R , R und m wie oben definiert sind und ein niederer aliphatischer Hydrocarbylrest ist,

überführt werden.

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Eine geeignete Methode Tsestelit z..B. darin, dass man die 5-Xetogruppe mil; Hilfe einer ,-an si-eh bekannten Methode in eine hydrolysierbare ICeta.1-oder Enolatherfunktion überführt, und die gesehü-tste Verbindung mit einem HydjroearlDylmagiiesiiuiahalogenid melletliylinagne-si-ujiicnlorid oder Vinylmagnesiuinchlorld oder mit einer Hydrocarlsyl—alkalimstall--¥erbindiing wie Ifethyllithium,Hatrium= acetylid oder Haliumaeetylid in 1-Stellung umsetzt. S.chliesslieh wird die Scnutizgruppe in ^-Stellung wieder entfernt xaid man erhält die entsprechende l-Hydroxjnrerbindutig der iOrmel IXc, die gegebenenfalls in 1-Stelliang verestert oder veräthert werden lcami. Wenn in einer Verbindimg IXa OR eine Estergruppe darstellt, dann wird diese während der oben beschriebenen Hydroearbyliemng hydrolysiert. Die an ihrer Stelle entstandene Hydroxygruppe kann gewünsentenfalls in bekannter Weise wieder verestert werden»

Obgleich es möglich ist, eine isÄ-Alkyl-, lX-Alkenyl- oder ΠίΛ-Alkinylgi-uppe zum jetzigen Zeitpunkt oder auf irgend einer der folgenden Stufen einzuführen, ist es nicht sinnvoll, dies vor der Bildungder Verbindung XlI zu tun, da Alkenyl- oder Alkinylgruppen notwendigerweise im Verlauf der folgenden Hydrierungen zu entsprechenden Alkylgruppen hydriert werden würden.

Wie bereits oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel IX wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener medizinisch vierLvoller Steroiden, v/as durch das folgende Reaktionsschema illustriert wird:

2 0 9828/1108 _BAD ORIGINAL

Reaktionsschema II

XIY

CT) K)

Reagent!sn

Tabelle zum Reaktion 3 cheaa II

lösungsmittel

Temperatur

Rsalcbioa

. operabel

bevorzugt

operabel

bevorzugt

operc.bol

bevorzugt

I'i'.iero,lay.uren, z.B. HCl;' or£?.n. SulfoncSuroa, z.B. p-Toluolsulf oiasUure; UU

p-Coltiol
sv.lf on,-säuro

2.3. ¹EZ,

Aliphaticehe und aromatische Kohlenwasserstoffe, s.3. Iie::an, Toluol·, Aether, a.B. Dioxan

Toluol

50° - 150°

80^υ - ISC

Wasserstoff und ein Ilctallkatalysator, z.B. ili'ney-Ei, Pd, Pt, Rh, nit oder ohne Trägernciterial

Alipho.tische und aronⁿ.a-. tische Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol·, Aether, z.B. Tetrahydrofuran; niedere Alkanole, E.3. !Methanol

Toluol

- 50°,

1-10 atra.

Bemerkung: Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Moläquivalent V7asserstoff abgebrochen

rati;r;
atn.

IVJ VjO

«ti- w

und I

wie bei Reaktion I

Aethanol

wie bei. Reaktion I

Bßr.ierlcuns: Hie Hydrierung wird bis zur Aufnahne von 2 Holäquivalent Viasserstoff durchgeführt

to,

Tabelle zum Realrtionsgchema II (Portsetzmag)

	Reagentien	bevorzugt	Löstingsiaittel	bevorzugt	Temperatur	bevorzugt	Zunächst TiCIf dann p-Toluol- sulfon— siiure	Aromatische Kohlenvras- s erst of fe, z.B. Benz.ol; Aether, s.3. Tetrahy drofuran; niedere Al- kailolG, z.B. Kethanol	Benzol und Eethanol	5Oq - 150°	70° - 100°
Reaktion	operabel	Pd/BaS04	operabal	Aethanol	operabel	Raunt e-npe- ratur, 1 ata.,..
K	Vcsaerstoff und ein Katalllcatalysator, z.B. E:-.ns7-i:i, Pd, Pt, Rh ir.it oder ohne Iräger- rr.terial	Aliphatisohe χνα,ά. aroma- 1 tische Kohlenwasserstof fe, z.B. Hexan, Toluol; Aether, z.B. Eetrahydro- ■ furan; niedere Allcaiiole, z.B. Methanol	0°-50°, 1-10 atm.	■■,'■· Bemerkungen: Die Hydrierung irird bis zur Aufnahme von 2 lioläquivalent Wasserstoff, durchgeführt £J
		Polyphosphorsäure: HaIo- £sr.T.w.S3eratoffe, a.3. 1101: organische Sulfon säuren, z.B. p-Soluol- c-uIfonöLLure
IST

■ ... 25—

Im .Reaktions-schritt Ii wird -durch Behandlung der Verbindung IX mxt einor starken Säure die -Gruppe . OR entfernt und das neue Dien der Formel IY erhalten, Dieses Dien hat-höchstwahrscheinlich die gezeigte ti^ans-Ifonfiguration.» -

Die Styrol-Doppelbindung der Verbindung IV kann gewünscht enf alls selektiv hydriert werden (Reaktion I), wodurch Verbindungen der Formel X erhalten werden. Dies kann dadurch geschehen, dass man die Hydrierung nach Aufnahme von einem MoI-äquivalent Wasserstoff abbricht. Andererseits können die Verbindungen IV völlig hydriert werden (Reaktionöschritt X), d.h. bis zur Aufnahme von zwei Moläquivalenten-Wasserstoff, wodurch Verbindungen der Formel XI erhalten werden. Verbindungen der Formel X und XI sind in der racemischen Reihe allgemein bekannt und können in racemisches Oestron und dessen Derivate, beispielsweise in Verbindungen der Formel XII überführt werden. Oestronmethylather kann z.B. in das sehr wirksame Oestrogen Aethinylöstradiol-3-methyläti.er (Mestranol) überführt werden, das eine wichtige Komponente von Antifertilitätspräparaten darstellt. Steroide mit einem aromatischen Α-Ring, wie beispielsweise Oestronmethyläther, können auch durch Reduktion des aromatischen Ringes in wertvolle 19-Norsteroide überführt werden.

Es ist bekannt, dass die Ueberführung von Verbindungen der Formel X in. Verbindungen der Formel XI durch katalytisch^ Hydrierung ein Gemisch von C/D-cis und C/D-trans-Iüomeren liefert. Das Verhältnis der beiden Isomeren hängt ab von der Art des Substituenten Z. Ist Z eine Carbonylgruppe, dann wird überwiegend das C/D-cis-Isomere erhalten, wenn hingegen Z eine /2-Hydroxymethylengruppe ist, dann wird überwiegend das C/D-trans-Isomere erhalten. Das gleiche gilt für die einstufige Hydrierung von Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel XI.-Will-man daher C/D-trans-Steroide als Endprodukt erhalten, dann ist es wünschenswert, dass vor der vollständigen Hydrierung der Verbindung IV

^209828/1108 BADORlG₁NAi

Z eine /3-Hydroxymethylengruppe, eine «^-Hydrocarbsrl-^hydroxygruppe oder ein entsprechendes Derivat davon darstellt.

Verbindungen der Formel IX, in denen R ¥asserstoff ist, können ebenfalls in einer einstufigen Reaktion in Verbindungen der Formel XI durch, eine Kombination von Hydrierung und Hydrogenolyse überführt werden (Reaktion L). Dabei wird die 3a(4a),4(5) Doppelbindung hydriert und die benzylische Hydroxylgruppe in 2'-Stellung eliminiert. Wie bei Reaktion K wird diese Reaktion bis zur Aufnahme von zwei Moläquivalenten Wasserstoff durchgeführt . Auch hier gelten im Hinblick auf die Gruppe? Z dn e gH eichen Bedingungen wie sie oben für die Hydrierung von Verbindungen IV und X zu Verbindungen XI angegeben wurden.

Eine weitere wichtige Möglichkeit liegt in der Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Steroiden, bei denen

beide Ringe A und B aromatischen Charakter haben. Steroide dieser Struktur können in einem 2-Stufenverfahren, ausgehend von Verbindungen der Formel IX,hergestellt werden. Beispielsweise kaiin Verbindung IX, bei der,R nieder Acyl oder nieder Aroyl ist, zur Verbindung XIII (Reaktion M) hydriert werden. Auch hier hängt, im gleichen Sinne wie bereits oben diskutiert, das Verhältnis von C/D-cis und C/D-trans-Produkt von der Struktur der w Gruppe Z ab.

Verbindungen der Formel XIIl können dann durch Säure katalysierte Eliminierung der Gruppe OR und Cyclisierung in A,B-aromatische Steroide der Formel XIV überführt werden (Reaktion N). Beispiele bekannter Steroide der Formel XIV sind Equilenin und Equilenin-methyläther.

Die Ansprüche sollen die genannten Verbindungen unabhängig voneinander sowohl in Form der Racemate als auch in Form der optisch aktiven Antipoden, d.h. mit d- .oder !-Konfiguration umfassen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes gesagt wird.

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BAD ORIGINAL

Die folgenden Beispiele erläutern die Brfindung, Alle Temperaturen sind in Celsiusgradcn angegeben und bei allen Verbindungen mit einem Asymmetrie Zentrum hs,ndelt es sich um die Raceinate, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

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BAD ORIGINAL

Beispiel I

Zu einem mit Hilfe eines Bis-Kochsalz-Geaiiaches auf 0 bis -5 gehaltenen Gemisch aus 14,9 g 4~(3-Methaxyphenyl)--4-cixQ~ butyronitril und 120 ml absolutem Aethanol wurde, tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1,5 g Natriurnborhydrid in 100 ml absolutem Aethanoi gegeben» Das Reaktionsgemlseh wurde allmählich auf'Zimmertemperatur erwärmt, während es 1 1/4 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann zwischen 250- ml Aether und 250 ml Wasser verteilt« Die wässrige Phase wurde abgetrennt,, abgekühlt, durch Zusatz von 1 H" wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5-6 gebracht und dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen,, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 14ί2 g (94>3?£) rohes racemisches 4-Hydroxy-4~(3~ methoxyphenyl)-butyronitril in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten,, die für die weitere Verarbeitung hinreichend sauber ist»

Eine analytisch reine Probe wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (50 Teile j Elution mit Benzol/Aether 9:1) und

Destillation unter vermindertem Druck erhalten, Kp. _{n n}_ 0 u»u/

130-175 (Badtemperatur).Dieses Material war dünnschichtchromatographisch einheitlich. WTi X₄^ (Aethanol)= 219 (^= 6570),.

ZU (S = 1910) und 281 (£= 1730) nm; IR:"t> _qy (CHCii,)= 3475, 3600, 2250, 1590 und 1600 cm.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 56,1 g des rohen, gemäss Beispiel 1 eihaltenen Hydroxynitrils, 44,4 g Phthalsäureanhydrid und 160 ml wasserfreiem Pyridin (getrocknet über Aluminiumoxid I) wurde 5 Stunden auf 1OQ⁰C erhitzt. Das Gremisch wurde abgekühlt und in ein Gemisch aus 300 g Eis und 1 Liter 3 K wässriger Salzsäure gegossen. Die entstandene wässrige Lö,sung wurde dreimal mit Aether

209828/1tO8

extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden mit lO^igem wässrigem Natriumcax-bonat extrahiert und verworfen. Die alkalischen Extrakte wurden vereinigt, mit Aether gewaschen, sorgfältig mit lO^iger wässriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden' 93,6 g (93,8$) rohes racemisches 3-Cyano-l-(3-methoxyphenyl)-propylmonophthalat in Form eines braunen Oeles erhalten.

OT: *„ (Aethanol)= 273 (£=3170), 279 (ε= 3040) nm;

f> (CHCl^)= 3400-3050 , 2250, 1740, 1710, 1605 und 1595 cm"¹, max j

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 93,6 g rohem, gemäss Beispiel 2 hergestelltem Monophthalat in 200 ml Acetonitril wurden 35 g d-(+)-<*—Methylbenzylamin in 20 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, langsam abgekühlt und dann über das Wochenende bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 25,3 g (39,8$) reines d- (+) -(Λ-Methylbenzylaminsalz von R- (-) —^3-Cyano-l- (3-methoxyphenyl_)7-propyl-monophthalat, P. 124,5-126°; fWJ^?'^ = -51,08° (c = ±fo in Aethanol). Eine analytisch reine Probe . zeigte einen

° und p\"]ψ 5457° (

Schmelzpunkt von 122-123,5° und p\"]ψ - -54,57° ( c = 1# in Aethanol).

Beispiel 4

Die Mutterlauge der Kristallisation des Salzes aus Beispiel 3 wurde unter vermindertem Druck konzentriert und lieforte 189 g eines braunen Oeles, das noch etwas Acetonitril enthielt. Dieses Material wurde mit Aether und einem Ueberschuss von 3Jf

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BAD ORIGINAL

Hol "behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 114 g rohes Monophthalat als braunes OeI erhalten. Dieses Material wurde in 200 ml Acetonitril aufgenommen und mit 41 g 1-(-0-⁵V-Methylbenzylaniin in 50 ml Acetonitril behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann langsam abgekühlt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wurde ein weisser Niederschlag erhalten, der zweimal aus Acetonitril umkristallisiert wurde und der 36,3 g reines l-(-)-^~Methylbenzylaminsalz von (S)-(+)-/3-Oyano-l-(3-methoxyphenyl)7-propylmonophthalat lieferte, J?. 132-133°; M^ = +55,75° (c = 1# in Aethanol).

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Claims (21)

1. - 51 -

   216280t

   Patentansprüche

   1» Verfahren zur Herateilung von Butyronltrilderivaten der allgemeinen Formel

   worin R"Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CQ-I-GOOH, Y eine aliphatische Hydroearbylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Ärylengruppe und R eine primäre Alkylgruppe mit l-ö Kohlenstoff^- atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenst ο ffat omen darstellen

   und von basischen Additionssalzen von Verbindungen der Formel I, in denen R HOOC-Y-CO- ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   II

   mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel

   209828/1108 -

   INSPECTED

   Ia

   OH

   mit einem geeigneten Derivat einer Dicarbonsäure der Formel

   HOOC-Y-COOH

   III

   umsetat und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt der Formen.

   Ib

   Ö
   O=C-Y-COOH ' ·

   mit einer organJochen Base umsetzt.
2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das komplexe Metallhydrid ITatriumborhydrid ist.
3. 3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel ill Phthalsäure ist.
4. 4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-3, dadurch gekenn-

   2 0 9 8 2 8/1108

   „-33-

   zeichnet, dass die organische Base ein optisch aktives Amin ist.
5. 5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass die organische Base d-(+)- oder 1-(-)-#-Methylbenzylamin ist.
6. 6. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel

   Ib

   ' 0 O=O-Y-COOH

   worin Y eine aliphatische Hydrocarbylengruppe mit

   2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylengruppe und 3

   R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen darstellen»

   dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Verbindung der Formel Ib mit einem optisch aktiven Amin umsetzt, das erhaltene Diactcrcomerongemisch trennt und wenigstens eine der beiden erhaltenen Komponenten des Diastereomerengemisches mit einer Säure oder Base zersetzt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das optisch aktive Amin d-(+)- oder l-(~)-^-Methylbenzylamin ist.
8. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung des Diastereomerengemisches durch

   209828/1108

   BAD OBJGINAL

   fraktionierte Kristallisation erfolgt.
9. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass Y einen 1,2-Phenylenreat darstellt.

   2 098 28/1108
10. 10. Butyroiiitrilderrvate der allgemeinen. Formel

    worin R wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CO-Y-COOH, Y eine aliphatische Hydrocarbylengruppe mit 2-5

    Kohlenstoffatomen oder eine Arylengruppe und

    R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen darstellen

    und basische Additionssalze .von Verbindungen der Formel I, in denen R HOOC-Y-CO- "ist.
11. 11. Eine Verbindung der Formel

    Ia

    worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen darstellt.

    209828/1108
12. 12, Eine" Verbindung der Eoriael

    OH

    worin R eine primäre Alley lgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Gycloalkylgruppe mit 3-8 " Kohlenstoffatomen darstellt.
13. 13. 4-Hydroxy-4~ (3-methoxyphenyl)-butyronitril *
14. 14. Eine Verbindung der Formel

    COOH

    worin J eine aliphatische HydrOGarbylengruppe mit

    2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylengruppe und

    E eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Gycloalkylgruppe mit 3^-8 Kohlenstoffatomen darstellen,

    209828/1108

    --57 - ■ ·

    und basische Additionssalze davon.
15. 15. Eine Verbindung gemäss Anspruch 14, dadurch gekenn-

    3
    zeichnet, dass H Methyl ist.
16. 16. Ein Additionssalz einer Verbindung der Formel Ib · gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein optisch aktives Amin ist.
17. 17. Ein Additionssalz einer Verbindung der Formel Ib gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Base d- oder Ι-σς-Methylbenzylamin ist.
18. 18. Ein optisch aktives Isomeres einer Verbindung der Formel " . · -

    Ib

    O=C-Y-COOH

    worin Y eine aliphatische Hydrocarbylengruppe mit

    2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylengruppe und E eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen darstellen,

    und basische Additionssalze davon,
19. 19. /3-Cyano-l-(3~methoxyphenyl)7-propyl-monophthalat und basische Addition&salze davon.

    20 9828/1108 BAD ORIGINAL
20. 20* R-(-)-/3-Gyano-l~(3-methoxyphenyl)_-7-propyl-

    monophthalat und dessen Additionssalze mit d- oder 1-^-Methylbenaylamin.
21. 21. S-

    monophthalat und dessen Additionssalze mit d- oder 1-^-Methylbenzylamin.

    209828/1108

    ORIGINAL INSPECTED