DE2423485C2

DE2423485C2 - 3-Oxotricyclo[2,2,1,0↑2↑↑,↑↑6↑]heptan-5-anti-carbonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2423485C2
Application number: DE2423485A
Authority: DE
Inventors: Richard Philip Peel; James Kenneth Manchester Lancashire Sutherland
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1973-05-15
Filing date: 1974-05-15
Publication date: 1983-12-01
Also published as: DK142910C; CH601281A5; JPS609754B2; IE39424B1; FR2264025A1; IE39424L; AU6821774A; JPS609035B2; JPS57163375A; SE403291B; FR2264024A1; ES426340A1; GB1430105A; FR2264030B1; DE2423485A1; NL7406438A; JPS5052069A; FR2264031A1; FR2264025B1; FR2264031B1

Description

i=O

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

3-Formyloxy-5-anti(formyloxymethyl)tricyclo[2,2,l ,(R^heptan oxidiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn-

Die Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt, das für die Herstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen Verbindungen dient, nämlich

ίο 3-Oxoiricyclo[2^,l,0²'⁶]heptan-5-anti*)-carbonsäure (I) und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung durch Oxidation von 3-Formyloxy-5-anti-(formyloxymethylJ-tricycIopAl.O^heptan (II), vorzugsweise mit Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton).

Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 3-Formyloxy-5-anti-(formyloxymethyl)-tricyclo[2,2,l,0²-⁶]heptan kann dadurch hergestellt werden, daß man Norbornadien III mit Formaldehyd in Ameisensäure (Prins-Reaktion) umsetzt, wobei II zusammen mit einer kleineren Menge der entsprechenden 5-syn*)-(formyloxymethyl)-Verbindung erhalten wird, welche durch Destillation vom Reaktionsprodukt abgetrennt werden kann.

HC-OCH₂ H

HOOC H

L—O —CHO

(HD

(ID

(D

Die erfindungsgemäße Verbindung eier Formel I weist einen Cyclopropylketon-Teil auf, der bei der Addition von einem Hydrobromierungs-, Hydrochlorierungs- oder Hydrojodierungsmittel, wie z. B. Bromwasserstoff/Essigsäure oder konzentrierte Salzsäure, oder von einer Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Essigsäure, im Gemisch mit Perchlorsäure zu einer überraschend glatten und vor allem unerwartet selektiven öffnung des Moleküls unter Bildung von Ketonen der Formel IV führt.

HOOC H

(IV)

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn es für ein Alkanoyloxyradikal steht, ist beispielsweise ein Acetoxy-

radikal.
Unter Verwendung dieser aus der Verbindung I in

außerordentlich vorteilhafter Weise erhältlichen Ketone IV stehen für den erfahrenen Fachmann eine Reihe vorteilhafter Reaktionswege zu bekannten Prostaglandin-Zwischenstufen und damit auch Prostaglandinen offen.

Eine derartige bekannte Prostaglandin-Zwischenstufe, die Verbindung der Formel XI, in der PB für einen 4-Phenylbenzoyl-Rest steht,

worin R¹ für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

*) anti bezieht sich auf einen Substituenten, der sich auf der Seite des Brückenkopfs befindet, die der 3-Sauerstoff-Funktion gegenüberliegt, und syn bezieht sich auf einen Substituenten, der sich auf der gleichen Seite des Brückenkopfs wie der 3-Sauerstoff-Substituent befindet.

(XI)

O —PB

CHO

kann über die erfindungsgemäße Verbindung I ausgehend von Norbornadien in einer nachfolgend genauer beschriebenen achtstufigen Reaktion erhalten werden. Diese gleiche Zwischenstufe XI wird nach dem aus der DE-OS 22 17 930 bekannten Verfahren ausgehend von Cyclopentadien über Acetoxyfulven (ein stark

tränenreizender Stoff) unter Verwendung von Chloracetonitril (ein Vesicans und starker Sensibilisator) sowie über einen Bicyclohepten-J-syn-carbaldehyd in einer mindestens zehnstufigen Reaktionsfolge hergestellt Dabei ist eine Jodierung/Dejodierung erforderlich, die zur Folge hat, daß das fertige Prostaglandin-Produkt durch beträchtliche Anteile der 10-Hydroxyverbindung verunreinigt ist, die nur auf mühiame und teure Weise abgetrennt werden kann.

Diesem bekannten Verfahren gegenüber zeigen über die erfindungsgemäße Verbindung 1 verlaufende Verfahren den grundsätzlichen Vorteil, daß keine gefährlichen und aggressiven Reagenzien verwendet werden müssen. Alle zu verwendenden Reagenzien reagieren im bekannten Arnes-Test auf Mutagenität negativ.

Da bei der weiteren Umsetzung z. B. zu dem bekannten Zwischenprodukt XI keine ähnliche Jodierung/Dejodierung durchlaufen wird, werden die Endprodukte in reinerer Form erhalten. Ferner kann zur Herstellung von XI ausgehend von Norbornadien, das hinsichtlich der Verfügbarkeit und des Preises mit Cyclopentadien vergleichbar ist, ein nur insgesamt 8 Stufen umfassender Reaktionsweg beschritten werden, der dieses Zwischenprodukt in mindestens vergleichbarer Ausbeute und in der Regel höherer Reinheit liefert.

Unter Verwendung der Verbindung I, die dem Fachmann durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt wird, bzw. der daraus herstellbaren Verbindungen IV, kann dieser unter Ausnutzung an sich bekannter Folgereaktionen bekannte Prostaglandin-Zwischenstufen und Prostaglandine auf vorteilhafte Weise herstellen.

Nachfolgend werden im obigen Sinne gegenüber den Verfahren der DE-OS 22 17 930 vorteilhafte Weiterverarbeitungen der erfindungsgemäßen Verbindung I zu bekannten Prostaglandinzwischenstufen, darunter auch XI, beschrieben. Diese Weiterverarbeitungen gehören nicht mehr zur eigentlichen Erfindung, die die Bereitstellung der Verbindung I betrifft.

Bei der Weiterverarbeitung von I zu Prostaglandin-Zwischenstufen wird I vorteilhafterweise in Ketone der Formel IV

HOOC H

R'-i

(IV)

I=O

10

15 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Gemisch aus einer Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Essigsäure, und aus Perchlorsäure umsetzt

Die auf die beschriebene Weise aus I erhaltenen Ketone IV werden bei der Weiterverarbeitung vorteilhafterweise in Lactone der Formel V überführt

HOOC H

(V)

wobei in V R² für ein Wasserstoffatom, ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Acetoxyradikal, steht.

Bei der Herstellung der Ketone V geht man so vor, daß man ein Keton der Formel IV beispielsweise mit Peressigsäure oxidiert und daß man hierauf, wenn ein Lacton gewünscht wird, worin R² für ein Wasserstoffatom steht, das entsprechende Lacton, worin R² für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht, das entsprechende Lacton, worin R² für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht, der Hydrogenolyse unterwirft, beispielsweise mit Zink und Essigsäure.

In einer ein- oder mehrstufigen Umsetzung überführt man anschließend die Ketone V vorteilhafterweise in Lactone VI

35

(VD

COOR⁴

worin R³ für ein Wasserstoffatom oder ein Aroylradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein 4- Phenylbenzoylradikal, steht und R⁴ für ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methylradikal, oder ein Phenacylradikal,

so das ggf. im Phenylteil durch Halogen oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie z. B. ein 4-Bromphenacylradikal, steht.
Spezielle Lactone der Formel VI sind:

überführt, worin R¹ für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn es für ein Alkanoyloxyradikal steht, ist beispielsweise ein Acetoxyradikal.

Die Umwandlung von I in die Ketone IV erfolgt dabei so, daß man für diejenigen Ketone, in deren R¹ für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht, die 3-Oxotricyclo[2,2,1,0²⁶]heptan-5-carbonsäure mit beispielsweise einem Hydrobromierungs-, Hydrochlorierungs- oder Hydrojodierungsmittel, wie z. B. Bromwasserstoff/Essigsäure oder konzentrierte Salzsäure, oder für diejenigen Ketone, in denen R¹ für ein Alkanoyloxyradikal mit 2,3.3aj3,6a/?-Tetrahydro-5«-hydroxy-2-oxocyclo-

penteno[b]-furan-4|3-carbonsäure,
2,3,3a/?,6a/?-Tetrahydro-5Ä-hydroxy-2-oxocyclo-

penteno[b]furan-4j3-carbonsäure-methylester,
2,3,3a/J,6a/?-Tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclo-

penteno[b]furan-4|3-carbonsäure-4-bromo-

phenacylester,
2,3,3a|3,6aJ3-Tetrahydro-2-oxo-5a-(4-phenyl-

benzoyloxyjcyclopentenofbjfuran^ß-carbon-

säure-methylester,
2,3,3aj3,6ajJ-Tetrahydro-2-oxo-5«-(4-phenyl-

benzoyloxy)cyclopenteno[b]furan-4j?-carbon-

säure-4-bromophenacylester oder
2,3,3a/3,6a|3-Tetrahydro-2-oxo-5a-(4-phenyl-

benzoyloxyjcyclopentenofbjfuran-'tß-carbonsäure.

Die Herstellung der Verbindungen Vl erfolgt dabei ausgehend von V in Abhängigkeit voa der gewünschten Substitution von VI auf verschiedene Weise, indem man:

a) für diejenigen Lactone, in denen R³ und R⁴ beide für Wasserstoffatome stehen,^ ein Lacton der Formel V, worin R¹ für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht, mit Hydroxylamin in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z. B. einem Collidin, umsetzt;

b) für diejenigen Lactone, in denen R3 und R⁴ beide für Wasserstoffatome stehen, eine aus V herstellbare Säure VII

OR⁵

-CH₂COOH

COuH

(VID

10 eine selektive Deprotektion des entsprechenden Lactons, worin R³ für ein Aroylradikal steht und R⁴ für ein Phenacylradiakl steht, mit beispielsweise Zink und Essigsäure durchführt;

f) für diejenigen Lactone, worin R³ für ein Aroylradikal steht und R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, ein entsprechendes Lacton, worin R³ und R⁴ beide für Wasserstoffatome stehen, mit einem Aroylhalogenid, wie z. B. einem Aroylchlorid, umsetzt; oder

g) für diejenigen Lactone, worin R³ für ein Aroylradikal steht und R⁴ für ein Alkylradikal steht, eine Verbindung der Formel VI11

15

20

worin R¹ für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht und R⁵ für ein Alkanoylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Acetylradial, steht, mit einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, umsetzt;

c) für diejenigen Lactone, worin R³ für ein Wasserstoffatom steht und R⁴ für ein Phenacylradikal steht, das entsprechende Lacton, worin R³ unr! R⁴ beide für Wasserstoffatome stehen, mit einem Phenacylhalogenid, wie z. B. einem Phenacylbromid, umsetzt;

d) für diejenigen Lactone, worin R³ für ein Aroylradikal steht und R⁴ für ein Phenacylradikal steht, das entsprechende Lacton, worin R³ für ein Wasserstoffatom steht und R⁴ für ein Phenacylradikal steht, mit einem Aroylhalogenid, wie z. B. einem Aroylchlorid, umsetzt;

e) für diejenigen Lactone, worin R³ für ein Aroylradikal steht und R⁴ für ein Wasserstoffatom steht.

OR³

-CH₂COOR⁶

COOR⁴

(VIII)

worin R' für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht, R³ für ein Aroylradikal steht und R⁴ und R⁶ jeweils für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, beispielsweise mit Silberacetat in Essigsäure cyclisiert.

Das Ausgangsmaterial der Formel VII, welches im obigen Verfahren verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein Lacton der Formel V in Gegenwart einer Alkansäure, R⁵OH, beispielsweise mit Bromwasserstoff/Essigsäure einer sauren Hydrolyse unterwirft.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII, das im obigen Verfahren verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein Lacton der Formel V (R²= Brom, Chlor oder Jod) mit einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, und einer starken Säure, wie z. B. Schwefelsäure, umsetzt, wobei ein Bisester IX erhalten wird, der mit einem Aroylhalogenid, wie z. B. einem Aroylchlorid, verestert wird, wobei die gewünschte Verbindung VIII erhalten wird.

V (R² = Brom, Chlor oder Jod)

OH

(VIII)

Aus den Verbindungen (Vl) können bekannte Prostaglandinzwischenstufen erzeugt werden, z. B. die Verbindung (X):

serstoff) beispielsweise mit Diboran einer selektiven Reduktion unterwirft.

Eine Verbindung der Formel VI gestattet auch die Herstellung des bekannten Prostaglandinzwischenpro-

(PB = 4-Phenylbenzoyl) ₆₀ ^duktS

O —PB

CHO

(X)

oder ihr entsprechendes 4a-Hydroxymethyl-Epimer, wobei man so vorgeht, daß man das entsprechende Lacton der Formel Vl (R³ = 4-Phenylbenzoyl, R⁴ = Was-

O —PB

CHO

(PB = 4-Phenylbenzoyl)
(XI)

oder des 4«-Formyl-Epimers davon, durch Reduktion des Säurechlorids der entsprechenden Säure der Formel VI (R³ = 4-Phenylbenzoyl, R⁴ = Wasserstoff) beispielsweise mit Wasserstoff und einem Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator.

Das genannte Säurechlorid kann beispielsweise durch Umsetzen der Säure mit Oxalylchlorid hergestellt werden.

Die Verbindungen X und XI, worin der 4-Substituent sich in der «-Konfiguration befindet, können in Prostaglandine und prostaglandinartige Verbindungen der 12-epi-Reihe überführt werden, und zwar genau in der gleichen Weise, wie es für die Überführung der 4b-Verbindungen X und XI in Prostaglandine und prostaglandinartige Verbindungen der natürlichen i2-Reihe bekannt ist.

Die in einfacher Weise aus I erhältlichen Lactone V können leicht in Prostaglandine oder prostaglandinartige Verbindungen der 9-Desoxy-Reihe (wobei von einer Verbindung V, worin R¹ für Wasserstoff steht, ausgegangen wird), der 9-epi- Reihe (wobei von Verbindungen der Formel V, worin R² für ein Alkanoyloxyradikal steht und die Carboxylgruppe sich in anti-Stellung befindet, ausgegangen wird) oder der 9,12-Bis-epi-Reihe, wobei es sich um die gleiche Reihe wie die 8,11-Bis-epi-Reihe

handelt (wobei von Verbindungen der Formel V, worin R² für ein Alkanoyloxyradikal steht und die Carboxygruppe sich in syn-Stellung befindet, ausgegangen wird), überführt werden, und zwar durch übliche Umwandlungen, die in der organischen Chemie allgemein bekannt sind. Beispielsweise kann die Umwandlung einer Verbindung V in ein Prostaglandin oder in eine prostaglandinartige Verbindung durch die folgenden Stufen erreicht werden:

1. Umwandlung des Carboxylradikals in ein Formylradikal, und zwar entweder durch direkte selektive Reduktion oder durch Reduktion der entsprechenden Hydroxymethylverbindung, beispielsweise mit Diboran, und Oxidation der Hydroxymethylgruppe, beispielsweise mit Chromsäure, zu einer Formylgruppe;

2. Umsetzung der Formylgruppe mit einem Phosphonatreagenz (CH₃O)₂POCH₂COR⁷, worin R⁷ für C-16 aufwärts eines bekannten Prostaglandins oder einer bekannten prostaglandinartigen Verbindung steht, in Gegenwart einer starken Base, wobei ein Enon erhalten wird;

3. Reduktion des Enons zum entsprechenden Enol, wobei die »untere« Seitenkette

-CH = CH CHOH R⁷

eines bekannten Prostaglandins oder einer bekannten prostaglandinartigen Verbindung erhalten wird;

4. Hydrolyse des Lactonrings unter Bildung einer Dioisäure;

5. Schutz der Hydroxylgruppen der Dioisäure;

6. Reduktion der Carboxylgruppe in eine Formylgruppe;

7. Umsetzung der Formylgruppe mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphonium-bromid und einer starken Base, wobei die »obere« 6-Carboxy-l-cis-hexenyl-Seitenkette eines Prostaglandins oder einer prostaglandinartigen Verbindung erhalten wird; und

8. Entfernung der Hydroxylschutzgruppen.

Es wird darauf hingewiesen, daß natürlich die Stufen in verschiedenen Reihenfolgen ausgeführt werden können, mit der Einschränkung, daß die Stufe 2 auf die Stufe 1, die Stufe 3 auf die Stufe 2, die Stufe 5 auf die Stufe 4, die Stufe 6 auf die Stufe 4 und die Stufe 7 auf die Stufe 6 folgen muß und die Stufe 8 die letzte sein muß. Fur einen organischen Chemiker ist es klar, daß, wenn die Reihenfolge der Stufen verändert wird, es nötig sein kann, gewisse reaktive Substituenten im Ausgangsmaterial für eine bestimmte Reaktion zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion wieder zu entfernen.

Prostaglandine und prostaglandinartige Verbindungen der C- und 11-Desoxy-Reihe können auch erhalten werden durch eine Baeyer-Villiger-Oxidation der 3-Oxotricyclo[2,2,l,0^2e]heptan-5-carbonsäure I zum tricyclisches Lacton XII, welches bei Säurebehandlung, wie z. B. mit Bromwasserstoff in Essigsäure, sich umlagert, wobei das ungesättigte Derivat XHI entsteht. Das ungesättigte Derivat XIII wird lactonisiert und hydriert, wobei XIV (COOH = &) erhalten wird, welches mit einer Base XIV (COOH=ß) ins Gleichgewicht gebracht wird, worauf die Carboxylgruppe selektiv reduziert wird, beispielsweise mit Diboran, so daß eine Hydroxymethylverbindung entsteht, welche durch herkömmliche Umwandlungen, die den oben beschriebenen analog sind, in Prostaglandine und prostaglandinartige Verbindungen der 11-Desoxy-Reihe umgewandelt werden kann. Alternativ kann die Hydrierungsstufe weggelassen werden, wobei in einer ähnlichen Weise Prostaglandine oder prostaglandinartige Verbindungen der C-Reihe entstehen. Wenn das Insgleichgewichtbringen von XIV (COOH = x) in XiV (COOH=;?) weggelassen wird, dann können Verbindungen der 11-Desoxy-12-epi-Reihe erhalten werden.

55

t=o

(D

(ΧΠ)

AcO

COOH

(XIV)

C-Reihe

11-Desoxy-Reihe

Eine ebenfalls von (V) ausgehende alternative Reaktionsfolge, die zu der ebenfalls bekannten Prostaglandinzwischenstufe (XVIII)

HO

CH(OH)R⁷

führt, wobei R⁷ wie oben definiert ist, beginnt mit der Überführung des Lactons V in ein Enon XVI, indem man ein Säurechlorid von V, das wie oben angegeben hergestellt worden ist, mit einem Acetylen HC = CR⁷ in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z. B. Zinn(IV)-chlorid umsetzt, wobei ein Enon XX •erhalten wird, das beispielsweise mit Natriumborhydrid zu einem Enol XXI reduziert wird, dessen Umsetzung mit Natriumäthy-

(XVIII) lat das Enon XVI ergibt. Dieses kann z. B. zur

Verbindung XVII reduziert werden, die unter basischen Bedingungen zu XVIII umgelagert werden kann.

O Cl

V (R² = Brom, Chlor oder Jod)

1. Oxalylchlorid

2. HC = CRVSnCl₄

O Cl

H CH(OH)R⁷

R²—ι

-♦ (XVIII)

Es wird darauf hingewiesen, daß sich die Erfindung. sowohl auf ein Enantiomer der Formel I, welches ein , Zwischenprodukt für optisch aktive Prostaglandine der natürlichen Reihe und analoge optisch aktive prostaglandinartige Verbindungen ist, als auch auf die .racemische Form, welche aus dem Enantiomer der Formel I und seinem Spiegelbild besteht, bezieht, wobei die racemische Form ein Zwischenprodukt für racemische Prostaglandine und prostaglandinartige Verbindungen ist. Es ist allgemein bekannt, wie das Racemat getrennt werden kann.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

15

Eine Lösung von 10,28 g 3-Formyloxy-5-anti-(formyloxymethyl)-tricyclo[2,2,l,0²'⁶]heptan in 100 ml Aceton wurde gerührt und mit Eis gekühlt, währenddessen tropfenweise unterhalb 25⁰C Jones-Reagenz zugegeben wurde, bis Dünnschichtchromatografie die Abwesenheit der Ausgangs-Diformylverbindung anzeigte, was nach ungefähr 4 h der Fall war. Eine Lösung von Natriumpyrosulfit wurde zugegeben, um den Überschuß des Oxidationsmittels zu zerstören, das Aceton wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde 4mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther (Kp 60-80⁰C) kristallisiert wurde, wobei die Ketosäure, ^o

3-Oxotricyclo[2,2,l,0²⁶]-heptan-5-anti-carbonsäure,
Fp 146-147,5°C, erhalten wurde.

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial 3-Formyloxy-5-anti-(formyloxymethyl)tricyclo[2,2,1,0²⁶]heptan kann wie folgt erhalten werden:

Eine Suspension von 60 g Paraformaldehyd in 900 ml 98- 100°/oiger Ameisensäure wurde heftig gerührt und gekühlt, währenddessen 60 g Norbornadien tropfenweise zugegeben wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlmittel entfernt und das Gemisch noch weitere 12 bis 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äther verdünnt und durch Celite® filtriert, um den Paiaformaldehyd zu entfernen. Das Filtrat wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, zweimal mit Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei eine goldgelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die destilliert wurde, wobei die Fraktion mit einem Kp von 92-102°C/0,067 mbar die Diformylverbindung, 3-Formyloxy-5-anti-(formyloxymethyl)-tricyclo[2,2,1 ,O^jheptan. war.

durch Codestillation mit Toluol entfernt. Es wurde

5-exo-Brom-2-oxobicyclo[2,2,l]heptan-7-anticarbonsäure erhalten. Dieses Material eignet sich für die Verwendung als Ausgangsmaterial beim Verfahren von Beispiel 6. Gegebenenfalls kann es aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther (Kp 60-80⁰C) kristallisiert werden, wobei ein Material mit einem Fp von 183,5-185,5°C erhalten wird.

Beispiel 3 (Weiterverarbeitung I — IV)

Ein Gemisch aus 4,78 g 3-Oxotricyclo[2,2,l,0^2il]heptan-5-anti-carbonsäure, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml Eisessig wurde 1 '/2 h in einem ölbad auf 120°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, in Wasser geschüttet und 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Kristallisation des Rückstands aus Benzol/Leichtpetroläther ergab 5-exo-Chloro-2-oxobicyclo[2,2,l]heptan-7-anti-carbonsäure mit einem Fp von 157,5— 160⁰C.

Beispiel 4 (Weiterverarbeitung I - IV)

Ein Gemisch aus 3-Oxotricyclo[2,2,l,0²-⁶]heptan-5-anti-carbonsäure und einem Überschuß konzentrierter Salzsäure wurde 1V2 h in einem Ölbad auf 120⁰C erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemischs kristallisierte 5-exo-Chlor-2-oxobicyclo[2,2,l]heptan-7-anti-carbonsäure aus, die abfiltriert mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wobei ein Material erhalten wurde, das mit dem in Beispiel 3 erhaltenen identisch war.

Beispiel 5 (Weiterverarbeitung I — IV)

Beispiel 2
(Weiterverarbeitung I — IV)

6,86 g S-Oxotricyclop^.l.O^heptan-S-anti-carbonsäure wurden in Eisessig unter Erwärmen aufgelöst, und zur Lösung wurden 20 ml 45°/oiger Bromwasserstoff in Essigsäure in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 35-40⁰C gehalten, bis Dünnschichtchromatografie an dem oben beschriebenen System das Verschwinden der Ausgangsketosäure — nach ungefähr 2h — anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser geschüttet und 4mal mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft Die letzten Spuren wurden dabei

55

60 Ein Gemisch aus 4,1 g S-frj 5-anti-carbonsäure, 50 ml Essigsäure und 1 ml 70%iger wäßriger Perchlorsäure wurde 6,25 h unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende schwarze Gemisch wurde abgekühlt, in 250 ml Wasser geschüttet und mit 130 ml und dann 4mal mit je 80 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Natriumbicarbonatlösung aufgelöst und 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Bicarbonatlösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und 5mal mit Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft wobei ein Rückstand erhalten wurde, der aus Aceton/Leitpetroläther kristallisiert wurde, wobei 5-exo-Acetoxy-2-oxobicyclo[2,2,l]heptan-7-anti-carbonsäure mit einem Fp von 186 —187° C erhalten wurde.

Beispiel 6 (Weiterverarbeitung IV-V)

60 ml einer 40%igen Peressigsäurelösung wurden zu einer Lösung von 22,03 g 5-exo-Brom-2-oxobicyclo[2,2,l]heptan-7-anti-carbonsäure in 220 ml Eisessig

zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis Dünnschichtchromatografie (auf Silicagel, entwickelt mit Benzol: Äther: Essigsäure im Verhältnis von 4:2:1) die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigte, was nach 12 h der Fall war. Eine Lösung von Natriummetabisulfit wurde dann zugegeben, um den Peressigsäureüberschuß zu zerstören. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und 6mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert und in einem Kühlschrank abgekühlt, wobei 6-exo-Brom-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,l]octan-8-anti-carbonsäu- re erhalten wurde. Eine Probe, die aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther (Kp 60 bis 80^cC) kristallisiert wurde, besaß einen Schmelzpunkt von 178 —182⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 7
(Weiterverarbeitung IV-V)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 5-exo-Chlor-2-oxobicyclo[2,2,l]heptan-7-anti-carbonsäure anstelle des 5-exo-Brom-Ausgangsmaterials verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 6-exo-Chlor-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,l]octan-8-anti-carbonsäure mit einem Fp von 178,5—182°C nach Kristallisation aus Aceton/Leichtpetroläther erhalten.

In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von 2-Oxobicyclo[2,2,l]heptan-7-anti-carbonsäure anstelle des 5-exo-Brom-Ausgangsmaterials 3-Oxo-2-oxabicyclo^^.ljoctan-e-anti-carbonsäure mit einem Fp von 130 —133° C nach Kristallisation aus Aceton/Leichtpetroläther und Sublimation unter vermindertem Druck erhalten.

Beispiel 8
(Weiterverarbeitung V — VI)

6,1 g e-ex

anti-carbonsäure und 6,82 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden in 200 ml 2,4,6-Collidin aufgelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur Ui h und bei 120° C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 50%iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und kontinuierlich 48 h mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockene eingedampft und mit einem Gemisch aus Aceton und Chloroform trituriert, wobei ein roher Feststoff erhalten wurde, der abfiltriert und aus Aceton/Leichtpetroläther kristallisiert wurde, wobei 2,3.3aß-6aß-TetrahydrQ-5Ä-hydroxy-2-Qxocyclopenteno[b]furan-40-carbonsäure mit einem Fp von 150- 152⁰C erhalten wurde.

Beispiel 9
(Weiterverarbeitung V - (VI I) - VI)

3λ-Acetoxy-5)S-brom-2^-carboxycyclopent-1 a-ylessigsäure (Rohprodukt, aus 4,58 g 6-exo-Brom-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,l]octan-8-anti-carbonsäure, siehe weiter unten) wurde in Wasser aufgelöst, und dann wurde 8%ige Natriumhydroxidlösung unter Kühlen zugegeben, so daß ein pH-Wert von 14 erhalten wurde. Nach 20 min bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und kontinuierlich 48 h mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äther trituriert, wobei das Cyclopentenofuran-Derivat, 2,3,3a|3,6a0-Tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclopentenofbjfuran-^jJ-carbonsäure (einziger Fleck bei Dünnschichtchromatografie), erhalten wurde. Eine Probe wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther (Kp 60-80°C) kristallisiert, wobei ein Material mit einem Fp von 150-152°C erhalten wurde.

Die als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren

verwendete 3«-Acetoxy-5ß-brom-2j3-carboxycyclopent-l«-ylessigsäure kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 4,58 g 6-exo-Brom-3-oxo-2-oxabicy-

cloß^.lJoctan-S-anti-carbonsäure in 15 ml Eisessig und 35 ml 45%igem Bromwasserstoff in Essigsäure wurde 2 h auf 75-80⁰C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in Wasser geschüttet, und das Gemisch wurde 5mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei das Cyclopentan-Derivat, 3a-Acetoxy-SjS-brom^jS-carboxycyclopent-la-ylessigsäure, als öl erhalten wurde.

Beispiel 10 (Umwandlung Vl-VI)

739 mg 2,3,3aj3,6aj3-Tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan-4jS-carbonsäure wurden in 10 ml Wasser aufgelölst, welches 2 Tropfen Phenolphthalein-Indikator enthielt, dann wurde 5%ige Natriumhydroxidlösung bis zu einer permanenten Rosafärbung zugegeben, und schließlich wurden einige mg des Cyclopentenofuran-Derivats zugegeben, um die Farbe zu beseitigen. Eine Lösung von 1,22 g frisch umkristallisiertem p-Bromphenacylbromid in Methanol wurde zugegeben, und zwar mit einer zur einer Lösung ausreichenden Menge Methanol, worauf das Gemisch unter Rückfluß V/4 h lang erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das feste Material, das auskristallisierte, wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform umkristallisiert, wobei 2,3,3ajS-6aß-Tetrahydro-5«- hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan-4j3-carbonsäure-4-bromphenacylester mit einem Fp von 158—16C⁵C erhalten wurde. Weitere Umkristallisation aus Aceton/ Petroläther hob den Fp auf 159 -160,5° C.

Beispiel 11 (Umwandlung VI-VI)

Das Produkt von Beispiel 10, welches 344 mg wog, 365 mg 4-Phenylbenzoylchlorid und 6 ml Pyridin wurden bei Raumtemperatur 2,5 st gerührt und in Wasser geschüttet, und das Gemisch wurde dann 3mal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zunächst aus Chloroform/Leichtpetroläther und dann aus Aceton/ Leichtpetroläther kristallisiert, wobei der 4-Phenylbenzoatester, 2,3,3ajS,6a0-Tetrahydro-2-oxo-5a-(4-phenylbenzoy!oxy)cyclopenteno[b]furan-4jS-carbonsäure-4- bromphenacylester, mit einem Fp von 161 —163° C erhalten wurde.

Beispiel 12 (Umwandlung VI-VI)

Das Produkt von Beispiel 11, welches 104 mg wog, wurde in 10 ml Eisessig aufgelöst, und dann wurden

0,96 g Zinkstaub zugegeben, worauf das Gemisch I¹A h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde unter verminderte™. Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Natriumbicarbonatlösung und Äther verteilt, und der Äther wurde verworfen. Die wäßrige Lösung wurde 2mal mit Äther gewaschen, mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert und viermal mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein kristalliner Feststoff erhalten wurde. Kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80⁰C) ergab die Säure. 2,3,3aj3,6ajS-Tetrahydro-2-oxo5«-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan-4)S-carbonsäure, mit einem Fp von 174,5 — 175,5° C.

Beispiel 13 (Umwandlung Vl-Vl)

37 mg des Produkts der Beispiele 8 oder 9 wurden in 1 ml Sulfolan unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Dann wurden 028 ml einer 1,43m Lösung von n-Butyllithium in Pentan bei Raumtemperatur zugegeben, worauf sich 15 min später der Zusatz einer Lösung von 56 mg 4-Phenylbenzoyichlorid in 0,5 ml Sulfolan anschloß. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gehalten, mit 1 η Salzsäure angesäuert und mit 10 ml Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel gereinigt und mit 3% Essigsäure in Äthylacetat entwickelt, Rf = 0,5. Der Rf-Wert und das NMR-Spektrum waren in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 12 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 14 (Weiterverarbeitung V-(IX-VIII)-Vl)

Eine Lösung von 126,5 mg 5/J-methoxycarbo-

ny l-3«-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1 <x-yl-essigsäure-methylester in 5 ml Eisessig und 137 mg Silberacetat wurde 1' /2 h auf 90° C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde aufeinanderfolgend 2mal mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei 2,3,3aj3,6aj3-Te-

trahydro-2-oxo-5a-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan-4|3-carbonsäure-methylester mit einem Fp von 145 — 146° C erhalten wurde.

Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 5/?-Brom-2j3-methoxycarbonyi-3a-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1 a-yl-essigsäure-methylester kann wie folgt hergestellt werden:

2,37 g 6-exo-Brom-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,l]octan-8-anticarbonsäure, 20 ml Methanol und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden gemischt und 1 h auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde 2mal mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei der Hydroxyester, S/S-BromoOa-hydroxy-i'jS-methoxycarbonylcyclopent-la-yl-essigsäure-methylester, eine Flüssigkeit die sich bei einer versuchten Destillation zersetzte, erhalten wurde. Sie wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet

Eine Lösung von 473 mg des Hydroxyesters und 369 mg 4-Phenylbenzoylchlorid in 5 ml Pyridin wurde 24 h auf Raumtemperatur gehalten. Dann wurden einige Tropfen Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet und 3mal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, aufeinanderfolgend 2mal mit verdünnter Schwefelsäure, dann mit Natriumcarbonat und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand kristallisierte nach Reiben mit Methanol und wurde aus Tetrachlorkohlenstoff/Leichtpetroläther umkristallisiert, wobei 5/?-Brom-2/?-methoxycarbonyl-Sa^-phenylbenzoyloxyJcyclopent-1 Λ-ylessigsäure-methylester mit einem Fp von 114 bis 115,5° C erhaltenwurde.

Beispiel 15
(Weiterverarbeiti ng VI-X (bek. Zwischenprod.))

Eine Lösung von 366 mg des Produkts von Beispiel 8 oder 9 in 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C abgekühlt, währenddessen Diboran, das durch Zusatz einer Lösung von 50 mg Natriumborohydrid in Diglym zu einer gerührten Lösung von Bortrifluorid-ätherat in Diglym erzeugt wurde, in einem Stickstoffstrom hindurchgeblasen wurde. Die Tetrahydrofuranlösung wurde ³A h auf 0°C gehalten, worauf dann Wasser zugegeben wurde und worauf schließlich die Lösung 6mal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurdp, der sich verfestigte. Dabei wurde 2,3,3aj3,6a/3-Tetrahydro-4j3-hydroxymethyl^-oxo-Sot-^-phenylbenzoyloxyicyclopenteno[b]furan mit einem Fp von 150—152°C nach Kristallisation aus Äthylacetat erhalten. Der gemischte Fp mit einer authentischen Probe war 149,5 -151,5° C.

Beispiel 16
(Weiterverarbeitung Vl-(Chlorid)-XI)

39 mg 2,3,3aj3,6ajS-Tetrahydro-2-oxo-5*-(4-phenylbonzoyloxy)-cyclopenteno[b]furan-4j9-carbonyl-chlorid wurden in 2 ml Toluol aufgelöst, 20 mg 5%iges Palladium-auf-Bariumsulfat wurden zugegeben, und die Lösung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit 3 ml Äthylacetat verdünnt, mit Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 2,3,3aj3,6aj3-Tetrahydro-2-oxo-5«-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan-4j3-carbaldehyd, Rf = 0,2 (20% Äthylacetat in Methylendichlorid) erhalten wurde. Es war gemäß dem RF-Wert und der NMR-Spektroskopie mit einem authentischen Material identisch, das durch bekannte Verfahren hergestellt worden war.

Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Säurechlorid kann dadurch erhalten werden, daß man 36 mg 2,3,3a/?,6a|S-Tetrahydro-2-oxo-5«- (4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan-4^-carbonsäure in 2 ml Toluol, welches Raumtemperatur aufweist

und 25,5 μΐ Oxalylchlorid enthält, zugibt, 2 Tropfen Dimethylformamid zusetzt, die Lösung 10 min bei Raumtemperatur rührt und das Gemisch unter vermindertem Druck zur TrocVane eindampft Dabei wird das rohe Säurechlorid erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

Claims

Patentansprüche:

1. S-Oxotricycloj^l.O^Jheptan-S-anti-carbonsäure der Formel:

zeichnet, daß die Oxidation durch Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) ausgeführt wird.

Il

HO-C

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