DE2858707C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 7α-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen-Derivate
der allgemeinen Formel IV
in der R₄ eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine durch Methoxy
oder Ethoxy substituierte Methyl- oder Ethylgruppe oder eine
C₁-C₄-Alkoxygruppe,
einer der Reste R₅ und R₅′ ein Wasserstoffatom und der andere
eine Hydroxygruppe, eine C₃-C₁₂ Trialkylsilyloxygruppe
oder eine veresterte oder veretherte Hydroxygruppe mit bis
zu 10 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R₅ und R₅′ jeweils
eine Hydroxygruppe oder eine veresterte oder veretherte Hydroxygruppe
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R₆ eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Zwischenprodukte
zur Herstellung bekannter biologisch wirksamer 7α-substituierter
Steroide, wie 7α-Methylöstron, 7α-Methoxyöstradiol u. ä.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen durch Cyclisierung von 2-[(E)-
6-Aryl-3-hexenyl]-cyclopentenolen, bei denen die Hexenylgruppe
in 5-Stellung substituiert ist.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen
axialsubstituierten Steroidverbindungen der Formel IV
stereospezifisch erhalten werden können durch Cyclisierung einer
Verbindung der allgemeinen Formel III
in der einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom und
der andere eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, R₃ eine
Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₂-C₄-Alkoxyalkoxy-, C₁-C₇-Acyloxy-
oder Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 C-Atomen
ist und R₄, R₅ und R₅′ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer
aprotischen Lewis-Säure in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol pro
Mol Verbindung III bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur
und über -150°C cyclisiert.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten
Cyclisierungssubstrate der Formel III können auf verschiedene,
dem Fachmann an sich bekannte Arten hergestellt werden.
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind in der
DE-OS 28 07 786 näher beschrieben und in dem folgenden Reaktionsschema
formelmäßig angegeben.
Bei dem Reaktionsschema haben R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅′ und R₆
die oben angegebene Bedeutung. R₇ ist eine Arylkohlenwasserstoffgruppe
mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
eine Phenylgruppe. X ist eine Alkyl-chalcogengruppe, d. h.
eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Gruppe (X)₂ ist vorzugsweise eine Alkylidendichalcogengruppe,
d. h. eine Alkylidendioxy- oder Alkylidendithiogruppe
mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Ethylendioxygruppe.
Bei der Cyclisierungsreaktion zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen (Stufe e) wird eine wirksame Menge einer
aprotischen oder protischen Lewis-Säure angewandt und die
Reaktion wird in einem nicht-nucleophilen protischen oder aprotischen
Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete
Lösungsmittel sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure,
Trifluorethanol, Benzol, gesättigte Kohlenwasserstoffe wie
Pentan, Hexan, Cyclohexan und halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Dichlormethan.
Bei Anwendung eines protischen Lösungsmittels wird vorzugsweise
eine protische Lewis-Säure angewandt. Ein protisches Lösungsmittel
wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trifluorethanol
kann ebenfalls als protische Lewis-Säure dienen. Ein aprotisches
Lösungsmittel kann entweder mit einer protischen oder
einer aprotischen Lewis-Säure zusammen angewandt werden.
Beispiele für aprotische Lewis-Säuren sind Zinn-IV-Chlorid,
Titantetrachlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Bortrifluorid.
Die Cyclisierungsreaktion wird
vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen
ungefähr +10 und ungefähr -100°C durchgeführt.
Die Gemische von "ortho"- und "para"-Produkten ("ortho" =
A-aromatisches Steroid, das in 1-Stellung substituiert ist,
"para" = A-aromatisches Steroid, das in 3-Stellung substituiert
ist) der Verbindungen IV oder der Verbindungen IV (aber
um 180° gedreht), die in der Cyclisierungsstufe (e) erhalten
werden, können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden,
z. B. durch Chromatographie oder Kristallisation. Racemate
von Zwischen- oder Endprodukten können auf übliche Weise aufgetrennt
werden, um die optischen Antipoden zu erhalten.
Zu den Substituenten R₁ bis R₆ ist folgendes zu sagen:
Einer der Reste R₁ und R₂ ist vorzugsweise eine Methyl- oder Ethyl-, besonders eine Methylgruppe, während der andere Substituent immer H ist.
Einer der Reste R₁ und R₂ ist vorzugsweise eine Methyl- oder Ethyl-, besonders eine Methylgruppe, während der andere Substituent immer H ist.
R₃ als "austretende" Gruppe ist vorzugsweise eine Hydroxy- oder
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxygruppe,
sonst
- 1. eine Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxymethoxy-, 1′-Ethoxyethoxygruppe,
- 2. eine Acyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyroxy-, Pivaloyloxy-, Valeryloxy-, Benzoyloxygruppe oder
- 3. eine Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Trimethylsilyloxygruppe.
R₄ ist
- 1. eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, oder
- 2. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe.
Beispiele für R₄ sind die Methyl-, Ethyl-, Methoxymethylgruppe.
R₅ und R₅′ sind jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxygruppe oder als Alternative eine veretherte oder
veresterte Hydroxygruppe mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen,
z. B.
- 1. eine Hydrocarbyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Cyclopentoxy-, Cyclohexenyloxy- oder Benzyloxygruppe;
- 2. eine α-Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxymethoxy- oder α-Ethoxyethoxygruppe;
- 3. eine Trialkylsilyloxygruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen wie die Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy- oder die Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Carboxyacyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetoxy-, Pivaloyloxy- oder Benzoyloxygruppe.
Wenn R₅ und/oder R₅′ eine Oxygruppe ist, sind die Stellungen
2,4 und 6 des Phenylkernes bei der Cyclisierung aktiviert. Aufgrund
sterischer Faktoren nimmt die Stellung 4 an der Reaktion
nicht teil und wenn R₅ ≠ R₅′ ist, können daher zwei isomere
Produkte gebildet werden.
Das Verhältnis, in dem diese beiden Produkte gebildet werden,
kann deutlich in Richtung auf das eine oder andere Produkt hin
verändert werden durch geeignete Auswahl von R₅ und/oder R₅′.
Wenn R₅ z. B. eine Trimethylsilyloxygruppe und R₅′ ein Wasserstoffatom
ist, wird sehr viel mehr "para"-(6-Stellung)-Produkt
gebildet als "ortho"-(2-Stellung)-Produkt. R₆ ist vorzugsweise
die Methylgruppe.
Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung angewandt wird, bei
der R₅ und/oder R₅′ eine geschützte Hydroxygruppe ist, kann
die Schutzgruppe während des Verfahrens intakt bleiben, aber
sie kann auch modifiziert werden. Bei Stufe (e) ist R₅ und/oder
R₅′ vorzugsweise eine Trimethylsilyloxygruppe, wenn hauptsächlich
das 6-Produkt gebildet werden soll. Speziell ist das
6-Produkt mit R₅′ = H besonders bevorzugt, da es angewandt werden
kann zur Herstellung von Steroiden, die ähnlich den in
der Natur vorkommenden sind.
Das Cyclisierungssubstrat enthält zwei asymmetrische Zentren,
nämlich das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R₁ enthält
und das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R₄ besitzt.
Die Stereochemie des Cyclisierungsproduktes wird hauptsächlich
durch das zuletzt genannte Asymmetriezentrum bestimmt. Es zeigt
sich überraschenderweise, daß der Substituent R₄ in dem Cyclisierungsprodukt
überwiegend in axialer Konfiguration vorkommt.
Wenn ein racemisches Cyclisierungssubstrat als Ausgangsmaterial
angewandt wird, d. h. ein Produkt mit nahezu gleichen Mengen an
(R)-R₄-substituierten und (S)-R₄-substituierten Verbindungen,
zeigt es sich, daß ein racemisches tetracyclisches Produkt,
bestehend aus zwei Enantiomeren, gebildet wird, während aufgrund
der beiden Asymmetriezentren ohne optische Induktion
vier Stereoisomere in gleichen Mengen gebildet werden
sollten. Daß das Asymmetriezentrum mit dem Substituenten R₁
einen geringen, wenn überhaupt einen Einfluß auf die Stereochemie
des Endproduktes besitzt, wird gezeigt durch die Tatsache,
daß das (R)-R₁-(R)-R₄-substituierte Cyclisierungssubstrat
das gleiche R₄-axialsubstituierte Cyclisierungsprodukt ergibt,
wie das (S)-R₁-(R)-R₄-substituierte Cyclisierungssubstrat.
In Formel III ist angegeben, daß der Substituent R₄ in
(R)- oder (S)-Konfiguration vorliegen kann. Wenn das Racemat
als Ausgangssubstanz angewandt wird und die Stellungsisomerie
an dem aromatischen Ring vernachlässigt wird, entsteht bei
der Cyclisierung ein R₄-axialsubstituiertes Steroid der
Formel IV. Wenn irgendein optisch aktives Cyclisierungssubstrat
als Ausgangssubstanz angewandt wird, z. B. die
(S)-R₄-Verbindung (R₄ = CH₃), dann wird eine optisch aktive
Verbindung der Formel IV (R₄ = CH₃) erhalten, d. h. ein ent-7α-
CH₃-Δ1,3,5(10),13(17)-Gonatetraen der Formel XI
Durch Epoxidierung dieses Olefins, vorzugsweise durch Umwandlung
in ein 13,17-Halohydrin, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromhydrin
und Behandlung des Halohydrins mit einer Base, wird
die ent-7α-CH₃-13α,17α-Epoxyverbindung der Formel XII unten
gebildet. (Wenn eine Persäure zur direkten Epoxidierung angewandt
wird, wird die ent-7α-CH₃-13β-,17β-Epoxyverbindung gebildet).
Die Öffnung des Epoxyringes unter schwachsauren Bedingungen,
vorzugsweise unter Anwendung einer aprotischen
Lewis-Säure, z. B. von BF₃-Diäthyläther, führt zur Wanderung
des Substituenten R₆ aus der 17-Stellung in die 13-Stellung,
so daß das ent-7α-CH₃-13β-R₆-17-Keton der Formel XIII aus dem
ent-β-Epoxid XII gebildet wird. (Das ent-α-Epoxid führt auf
diese Weise zu dem ent-7α-CH₃-13α-R₆-17-Keton).
Die antipode Verbindung kann auf entsprechende Weise zu dem
natürlich vorkommenden 7α-CH₃-13β-R₆-Δ 1,3,5(10)-Gonatrien-
17-on umgewandelt werden. Wenn R₅ eine Methoxygruppe, R₅′
ein Wasserstoffatom und R₆ eine Methylgruppe ist, erhält man
auf diese Weise den 3-Methyläther von 7a-Methylöstron.
Die Umwandlung des Δ 13(17)-Olefins zu dem 13,17-Halohydrin
wird durchgeführt mit einem N-Halogencarbonamid oder -sulfonamid,
wie N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, N-Chlortoluolsulfonamid
in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel,
wie tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan.
Behandlung des 13,17-Halogenhydrins mit einer Basse wird mit
wäßriger NaOH- oder KOH-Lösung durchgeführt. Die Öffnung des
Epoxidrings wird in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel
durchgeführt, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder halogenierten
Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden
Beispiele näher erläutert.
7,3 g (0,028 Mol), 2,7 ml Zinn-IV-chlorid, wurden bei -70°C
unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 3,0 g (0,01 Mol)
des dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′-methyl-3′-hexenyl]-
2-cyclopentenol in 165 ml Dichlormethan zugetropft. Das so erhaltene
Gemisch wurde 15 min bei -70°C gerührt und anschließend eine
Lösung von 3,3 g NaOH in 40 ml Methanol so zugetropft, daß die
Temperatur nicht über -60°C stieg. Das erhaltene Gemisch wurde
mit Ether verdünnt und mit 85 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung
geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und
über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft
und der Rückstand (2,9 g) über 60 g Silikagel mit 400 ml
Hexan/Toluol (80 : 20) und 300 ml Hexan/Toluol (70 : 30) chromatographiert.
Man erhielt zunächst 0,90 g einer festen Substanz
(Fp 100-120°C) und nach Umkristallisieren aus Ethanol 0,79 g,
Fp 120-122°C (28% Ausbeute), bestehend aus dem 1-Methoxy-7-α-
methylisomer. 1,10 g Öl wurden anschließend isoliert und nach
Kristallisieren aus Ethanol erhielt man 0,80 g Kristalle, Fp
55-60°C (28% Ausbeute, an dem 3-Methoxy-7-α-methylisomer).
Beim Eindampfen der Mutterlauge zur Trockne erhielt man 0,30 g
Öl, das hauptsächlich aus einem Gemisch der 3-Methoxy-7-α- und
7β-methylisomeren bestand.
Eine Lösung von 0,282 g (0,001 Mol) 3-Methoxy-7α-methyl-17-
methyl-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen in 30 ml tert.-Butanol/
Wasser (9 : 1) wurde in Eis gekühlt. Dann wurden 0,265 g
(0,002 Mol) N-Chlorsuccinimid zu der erhaltenen Suspension
zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend 1 h bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurden 0,10 g Natriumbisulfat und
10 ml 20%ige KOH-Lösung nacheinander zugegeben und das Gemisch
30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 50 ml
Hexan zugegeben und die wäßrige Schicht entfernt. Die organische
Schicht wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand, bestehend aus dem 13α,17α-Epoxyderivat (XII),
wurde in 30 ml Toluol aufgenommen und mit 2 ml Bortrifluoridetherat
1 min bei Raumtemperatur behandelt. Das dunkelrote
Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 30 g
Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (9 : 1) chromatographiert.
Das erhaltene Produkt wurde aus Äther/Pentan umkristallisiert.
Man erhielt 107 mg des Produktes, Fp 138-142°C (36% Ausbeute).
0,03 g dl-3-Methyl-[(E)-6′-(m-tert.-butyl-dimethylsilyloxyphenyl)-
5′-methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenol wurden entsprechend
Beispiel 1 cyclisiert. Das erhaltene Produktgemisch wurde
durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan und anschließend
Hexan/Toluol (9 : 1) aufgetrennt. Auf diese Weise wurden zunächst
40 mg der 1-Silyloxyverbindung isoliert und anschließend 140 mg
der 3-Silyloxyverbindung, beide in Form von Ölen.
0,145 g dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′-methoxy-3′-
hexenyl]-2-cyclopentenol wurden in 3 ml trockenem Dichlormethan
gelöst und zu einer Lösung von 0,15 ml Zinn-IV-chlorid in 10 ml
trockenem Dichlormethan, die vorher auf -70°C abgekühlt worden
war, zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei -70°C wurde eine
Lösung von 1,0 g NaOH in 10 ml 90%igem Methanol zugetropft.
Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Toluol über 25 g Silikagel
chromatographiert. Nacheinander wurden 30 mg der 1,7α-Dimethoxyverbindung
(Fp 131-134°C), 40 g der 3,7α-Dimethoxyverbindung
(Fp 110-114°C), eluiert. Beim weiteren Eluieren erhielt man eine
kleine Menge der 3,7β-Dimethoxyverbindung.
0,30 g dl-2-[(E)-6′-(m-Methoxyphenyl)-5′-methyl-3′-hexenyl]-1-
methyl-2-cyclopenten-1-ol wurden entsprechend Beispiel 1 cyclisiert.
Man erhielt 0,07 g 1-Methoxy-7α-methylverbindung, Fp
119-112°C und 0,08 g 3-Methoxy-7α-methylverbindung, Fp 55-60°C.
dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′-methoxymethyl-3′-
hexenyl]-2-cyclopentanol wurde entsprechend Beispiel 1 cyclisiert
und gegebenenfalls in den 3-Methylether von dl-7α-Methoxymethylöstron
umgewandelt.
3,3 g (0,01 Mol) dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(3,5-dimethoxyphenyl)-
5′-methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentanol wurden entsprechend Beispiel
1 cyclisiert. Das Cyclisierungsprodukt wurde gereinigt,
durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan/Ethylacetat
(9 : 1). Man erhielt 2,2 g des Produktes, Fp. 80-90°C (70%).
1,56 g (5 mMol) des Produktes nach A) wurden entsprechend Beispiel
8 in das entsprechende Östronderivat umgewandelt. Man erhielt
0,36 g des Produktes in Form farbloser Kristalle, Fp
135-140°C (23%).
Entsprechend Beispiel 1 wurden 0,3 g dl-2-[(E)-6′-(m-Methoxyphenyl)-
5′-methyl-3′-hexenyl]-1-ethyl-2-cyclopentan-1-ol
cyclisiert. Man erhielt 0,05 g 1-Methoxy-Verbindung (Fp 95-
100°C; Rf (Hexan/Toluol 7 : 3) = 0,58) und 0,07 g 3- Methoxy-Verbindung
(Öl, Rf (Hexan/Toluol 7 : 3) 0,35; NMR (CDCl₃); δ 0,86
(d, J = 7, 7α-CH₃), 0,95 und 2,05 (t, J = 7 und q, J = 7,
17-C₂H₅), 3,75 (s, OCH₃)).
Die physikalischen Konstanten der öligen Cyclisierungssubstrate
(Cyclopentenole) und öligen Cyclisierungsprodukte (7α-substituierte
Δ 1,3,5(10),13(17)-Gonatetraene gemäß der Erfindung
sind:
Cyclopentenol Beispiel 1:
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4) : 0,47 (SiO₂); NMR (CCl₄): δ 0,93 (d, J = 6, C-5′-Methyl), 1,59 (s, C-3-Methyl), 3,70 (s, OCH₃), 4,5 (m, H an C-1), 5,26 (m, olefinische Protonen).
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4) : 0,47 (SiO₂); NMR (CCl₄): δ 0,93 (d, J = 6, C-5′-Methyl), 1,59 (s, C-3-Methyl), 3,70 (s, OCH₃), 4,5 (m, H an C-1), 5,26 (m, olefinische Protonen).
dl-3-Methyl-[(E)-6′-(m-tert.-butyl-dimethylsilyloxyphenyl)-
5′-methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 2):
Rf (Hexan/Äthylacetat 8 : 2): 0,27 (SiO₂); NMR (CCl₄): δ 0,17 (s, Si(CH₃)₂), 0,95 (d, J = 6, C-5′-Methyl), 0,97 (s, Si-t-C₄H₉), 1,60 (s, C-3-Methyl), 4,5 (m, H an C-1), 5,3 (m, olefinische Protonen).
Rf (Hexan/Äthylacetat 8 : 2): 0,27 (SiO₂); NMR (CCl₄): δ 0,17 (s, Si(CH₃)₂), 0,95 (d, J = 6, C-5′-Methyl), 0,97 (s, Si-t-C₄H₉), 1,60 (s, C-3-Methyl), 4,5 (m, H an C-1), 5,3 (m, olefinische Protonen).
1-Silyloxy-gonatetraen Beispiel 2:
Rf (Hexan/Toluol 9 : 1): 0,47 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,15 (s, Si-CH₃), 0,23 (s, Si-CH₃), 0,75 (d, J = 6,5, 7α-CH₃), 1,0 (s, Si-t-C₄H₉), 1,63 (s, 17-CH₃).
Rf (Hexan/Toluol 9 : 1): 0,47 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,15 (s, Si-CH₃), 0,23 (s, Si-CH₃), 0,75 (d, J = 6,5, 7α-CH₃), 1,0 (s, Si-t-C₄H₉), 1,63 (s, 17-CH₃).
3-Silyloxy-gonatetraen Beispiel 2:
Rf (Hexan/Toluol 9 : 1): 0,36 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,17 (s, Si(CH₃)₂), 0,83 (d, J = 7, 7α-CH₃), 0,97 (s, Si-t-C₄H₉), 1,61 (s, 17-CH₃).
Rf (Hexan/Toluol 9 : 1): 0,36 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,17 (s, Si(CH₃)₂), 0,83 (d, J = 7, 7α-CH₃), 0,97 (s, Si-t-C₄H₉), 1,61 (s, 17-CH₃).
dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′-methoxy-3′-
hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 3):
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4): 0,27 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,60 (s, C-3-Methyl, 3,21 (s, C-5′-OCH₃), 3,79 (s, Ar-OCH₃), 3,70 (q, J = 7, C-5′-H), 4,55 (m, C-1-H, 5,4 (m, olefinische Protonen).
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4): 0,27 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,60 (s, C-3-Methyl, 3,21 (s, C-5′-OCH₃), 3,79 (s, Ar-OCH₃), 3,70 (q, J = 7, C-5′-H), 4,55 (m, C-1-H, 5,4 (m, olefinische Protonen).
Cyclopentenol Beispiel 4:
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4): 0,31 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,60 (s, C-3-Methyl), 3,24 (d, J = 6, C-5′-CH₂-O), 3,28 (s, OCH₃), 3,74 (s, OCH₃), 4,55 (m, C-1-H), 5,30 (m, olefinische Protonen).
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4): 0,31 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,60 (s, C-3-Methyl), 3,24 (d, J = 6, C-5′-CH₂-O), 3,28 (s, OCH₃), 3,74 (s, OCH₃), 4,55 (m, C-1-H), 5,30 (m, olefinische Protonen).
3-Methoxy-7α-methoxymethyl-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen
(Beispiel 5):
Rf (Toluol): 0,17 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,62 (s, 17-CH₃), 3,25 (s, OCH₃), 3,75 (s, OCH₃), 3,12 und 3,50 (d, J = 10 und dd J = 4 und 10, 7α-CH₂OR). (Das 1-Methoxy-Isomer, das als Nebenprodukt erhalten wurde, war eine kristalline Substanz, Fp 155-158°C).
Rf (Toluol): 0,17 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,62 (s, 17-CH₃), 3,25 (s, OCH₃), 3,75 (s, OCH₃), 3,12 und 3,50 (d, J = 10 und dd J = 4 und 10, 7α-CH₂OR). (Das 1-Methoxy-Isomer, das als Nebenprodukt erhalten wurde, war eine kristalline Substanz, Fp 155-158°C).
dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(3,5-dimethoxyphenyl)-5′-methyl-
3′-hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 6):
Rf (Hexan/ Äthylacetat 6 : 4): 0,40 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,94 (d, J = 6, C-5′-CH₃), 1,60 (s, C-3-Methyl), 3,76 (s, 2 × OCH₃), 4,5 (m, H an C-1), 5,3 (m, olefinische Protonen).
Rf (Hexan/ Äthylacetat 6 : 4): 0,40 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,94 (d, J = 6, C-5′-CH₃), 1,60 (s, C-3-Methyl), 3,76 (s, 2 × OCH₃), 4,5 (m, H an C-1), 5,3 (m, olefinische Protonen).
Claims (2)
1. 7α-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen-Derivate der allgemeinen
Formel IV
in der R₄ eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine durch Methoxy
oder Ethoxy substituierte Methyl- oder Ethylgruppe oder eine
C₁-C₄-Alkoxygruppe,
einer der Reste R₅ und R₅′ ein Wasserstoffatom und der andere
eine Hydroxygruppe, eine C₃-C₁₂ Trialkylsilyloxygruppe
oder eine veresterte oder veretherte Hydroxygruppe mit bis
zu 10 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R₅ und R₅′ jeweils
eine Hydroxygruppe oder eine veresterte oder veretherte Hydroxygruppe
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R₆ eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel III
in der einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom und
der andere eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, R₃ eine
Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₂-C₄-Alkoxyalkoxy-, C₁-C₇-Acyloxy-
oder Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 C-Atomen
ist und R₄, R₅ und R₅′ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer
aprotischen Lewis-Säure in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol pro
Mol Verbindung III bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur
und über -150°C cyclisiert.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7701972A NL7701972A (nl) | 1977-02-24 | 1977-02-24 | Werkwijze ter bereiding van cyclisatie substra- ten voor steroidverbindingen en steroidver- bindingen daaruit. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JP (1) | JPS53111045A (de) |
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HU (1) | HU181844B (de) |
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- 1978-02-22 US US05/880,151 patent/US4177197A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1978-02-23 JP JP2035078A patent/JPS53111045A/ja active Granted
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Helvetica Chimica Acta 50 (34), S.289-296, 1967 * |
J. Am. Chem. Soc. 95, 1973, S.7501-4 * |
Total Synthesis of Steroids, Academic Press, New York and London 1974, S.212 und 213 sowie 228-233 * |
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FR2381789A1 (fr) | 1978-09-22 |
US4177197A (en) | 1979-12-04 |
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GB1593621A (en) | 1981-07-22 |
DE2807786A1 (de) | 1978-09-07 |
JPS53111045A (en) | 1978-09-28 |
FR2381789B1 (de) | 1982-10-22 |
DE2807786C2 (de) | 1989-07-20 |
HU181844B (en) | 1983-11-28 |
JPS6220198B2 (de) | 1987-05-06 |
CA1112658A (en) | 1981-11-17 |
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