DE2858707C2 - - Google Patents

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DE2858707C2
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Filippus Johannes Dr. Heesch Nl Zeelen
Marinus Bernard Dr. Schayk Nl Groen
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Description

Die Erfindung betrifft 7α-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen-Derivate der allgemeinen Formel IV
in der R₄ eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine durch Methoxy oder Ethoxy substituierte Methyl- oder Ethylgruppe oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, einer der Reste R₅ und R₅′ ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe, eine C₃-C₁₂ Trialkylsilyloxygruppe oder eine veresterte oder veretherte Hydroxygruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R₅ und R₅′ jeweils eine Hydroxygruppe oder eine veresterte oder veretherte Hydroxygruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter biologisch wirksamer 7α-substituierter Steroide, wie 7α-Methylöstron, 7α-Methoxyöstradiol u. ä.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Cyclisierung von 2-[(E)- 6-Aryl-3-hexenyl]-cyclopentenolen, bei denen die Hexenylgruppe in 5-Stellung substituiert ist.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen axialsubstituierten Steroidverbindungen der Formel IV stereospezifisch erhalten werden können durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom und der andere eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, R₃ eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₂-C₄-Alkoxyalkoxy-, C₁-C₇-Acyloxy- oder Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 C-Atomen ist und R₄, R₅ und R₅′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer aprotischen Lewis-Säure in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol pro Mol Verbindung III bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur und über -150°C cyclisiert.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Cyclisierungssubstrate der Formel III können auf verschiedene, dem Fachmann an sich bekannte Arten hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind in der DE-OS 28 07 786 näher beschrieben und in dem folgenden Reaktionsschema formelmäßig angegeben.
Bei dem Reaktionsschema haben R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅′ und R₆ die oben angegebene Bedeutung. R₇ ist eine Arylkohlenwasserstoffgruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Phenylgruppe. X ist eine Alkyl-chalcogengruppe, d. h. eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Gruppe (X)₂ ist vorzugsweise eine Alkylidendichalcogengruppe, d. h. eine Alkylidendioxy- oder Alkylidendithiogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Ethylendioxygruppe.
Bei der Cyclisierungsreaktion zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (Stufe e) wird eine wirksame Menge einer aprotischen oder protischen Lewis-Säure angewandt und die Reaktion wird in einem nicht-nucleophilen protischen oder aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trifluorethanol, Benzol, gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.
Bei Anwendung eines protischen Lösungsmittels wird vorzugsweise eine protische Lewis-Säure angewandt. Ein protisches Lösungsmittel wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trifluorethanol kann ebenfalls als protische Lewis-Säure dienen. Ein aprotisches Lösungsmittel kann entweder mit einer protischen oder einer aprotischen Lewis-Säure zusammen angewandt werden.
Beispiele für aprotische Lewis-Säuren sind Zinn-IV-Chlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Bortrifluorid.
Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr +10 und ungefähr -100°C durchgeführt.
Die Gemische von "ortho"- und "para"-Produkten ("ortho" = A-aromatisches Steroid, das in 1-Stellung substituiert ist, "para" = A-aromatisches Steroid, das in 3-Stellung substituiert ist) der Verbindungen IV oder der Verbindungen IV (aber um 180° gedreht), die in der Cyclisierungsstufe (e) erhalten werden, können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie oder Kristallisation. Racemate von Zwischen- oder Endprodukten können auf übliche Weise aufgetrennt werden, um die optischen Antipoden zu erhalten.
Zu den Substituenten R₁ bis R₆ ist folgendes zu sagen:
Einer der Reste R₁ und R₂ ist vorzugsweise eine Methyl- oder Ethyl-, besonders eine Methylgruppe, während der andere Substituent immer H ist.
R₃ als "austretende" Gruppe ist vorzugsweise eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxygruppe, sonst
  • 1. eine Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxymethoxy-, 1′-Ethoxyethoxygruppe,
  • 2. eine Acyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyroxy-, Pivaloyloxy-, Valeryloxy-, Benzoyloxygruppe oder
  • 3. eine Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Trimethylsilyloxygruppe.
R₄ ist
  • 1. eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, oder
  • 2. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe.
Beispiele für R₄ sind die Methyl-, Ethyl-, Methoxymethylgruppe.
R₅ und R₅′ sind jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder als Alternative eine veretherte oder veresterte Hydroxygruppe mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen, z. B.
  • 1. eine Hydrocarbyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Cyclopentoxy-, Cyclohexenyloxy- oder Benzyloxygruppe;
  • 2. eine α-Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxymethoxy- oder α-Ethoxyethoxygruppe;
  • 3. eine Trialkylsilyloxygruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen wie die Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy- oder die Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Carboxyacyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetoxy-, Pivaloyloxy- oder Benzoyloxygruppe.
Wenn R₅ und/oder R₅′ eine Oxygruppe ist, sind die Stellungen 2,4 und 6 des Phenylkernes bei der Cyclisierung aktiviert. Aufgrund sterischer Faktoren nimmt die Stellung 4 an der Reaktion nicht teil und wenn R₅ ≠ R₅′ ist, können daher zwei isomere Produkte gebildet werden.
Das Verhältnis, in dem diese beiden Produkte gebildet werden, kann deutlich in Richtung auf das eine oder andere Produkt hin verändert werden durch geeignete Auswahl von R₅ und/oder R₅′. Wenn R₅ z. B. eine Trimethylsilyloxygruppe und R₅′ ein Wasserstoffatom ist, wird sehr viel mehr "para"-(6-Stellung)-Produkt gebildet als "ortho"-(2-Stellung)-Produkt. R₆ ist vorzugsweise die Methylgruppe.
Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung angewandt wird, bei der R₅ und/oder R₅′ eine geschützte Hydroxygruppe ist, kann die Schutzgruppe während des Verfahrens intakt bleiben, aber sie kann auch modifiziert werden. Bei Stufe (e) ist R₅ und/oder R₅′ vorzugsweise eine Trimethylsilyloxygruppe, wenn hauptsächlich das 6-Produkt gebildet werden soll. Speziell ist das 6-Produkt mit R₅′ = H besonders bevorzugt, da es angewandt werden kann zur Herstellung von Steroiden, die ähnlich den in der Natur vorkommenden sind.
Das Cyclisierungssubstrat enthält zwei asymmetrische Zentren, nämlich das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R₁ enthält und das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R₄ besitzt. Die Stereochemie des Cyclisierungsproduktes wird hauptsächlich durch das zuletzt genannte Asymmetriezentrum bestimmt. Es zeigt sich überraschenderweise, daß der Substituent R₄ in dem Cyclisierungsprodukt überwiegend in axialer Konfiguration vorkommt.
Wenn ein racemisches Cyclisierungssubstrat als Ausgangsmaterial angewandt wird, d. h. ein Produkt mit nahezu gleichen Mengen an (R)-R₄-substituierten und (S)-R₄-substituierten Verbindungen, zeigt es sich, daß ein racemisches tetracyclisches Produkt, bestehend aus zwei Enantiomeren, gebildet wird, während aufgrund der beiden Asymmetriezentren ohne optische Induktion vier Stereoisomere in gleichen Mengen gebildet werden sollten. Daß das Asymmetriezentrum mit dem Substituenten R₁ einen geringen, wenn überhaupt einen Einfluß auf die Stereochemie des Endproduktes besitzt, wird gezeigt durch die Tatsache, daß das (R)-R₁-(R)-R₄-substituierte Cyclisierungssubstrat das gleiche R₄-axialsubstituierte Cyclisierungsprodukt ergibt, wie das (S)-R₁-(R)-R₄-substituierte Cyclisierungssubstrat.
In Formel III ist angegeben, daß der Substituent R₄ in (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegen kann. Wenn das Racemat als Ausgangssubstanz angewandt wird und die Stellungsisomerie an dem aromatischen Ring vernachlässigt wird, entsteht bei der Cyclisierung ein R₄-axialsubstituiertes Steroid der Formel IV. Wenn irgendein optisch aktives Cyclisierungssubstrat als Ausgangssubstanz angewandt wird, z. B. die (S)-R₄-Verbindung (R₄ = CH₃), dann wird eine optisch aktive Verbindung der Formel IV (R₄ = CH₃) erhalten, d. h. ein ent-7α- CH₃-Δ1,3,5(10),13(17)-Gonatetraen der Formel XI
Durch Epoxidierung dieses Olefins, vorzugsweise durch Umwandlung in ein 13,17-Halohydrin, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromhydrin und Behandlung des Halohydrins mit einer Base, wird die ent-7α-CH₃-13α,17α-Epoxyverbindung der Formel XII unten gebildet. (Wenn eine Persäure zur direkten Epoxidierung angewandt wird, wird die ent-7α-CH₃-13β-,17β-Epoxyverbindung gebildet). Die Öffnung des Epoxyringes unter schwachsauren Bedingungen, vorzugsweise unter Anwendung einer aprotischen Lewis-Säure, z. B. von BF₃-Diäthyläther, führt zur Wanderung des Substituenten R₆ aus der 17-Stellung in die 13-Stellung, so daß das ent-7α-CH₃-13β-R₆-17-Keton der Formel XIII aus dem ent-β-Epoxid XII gebildet wird. (Das ent-α-Epoxid führt auf diese Weise zu dem ent-7α-CH₃-13α-R₆-17-Keton).
Die antipode Verbindung kann auf entsprechende Weise zu dem natürlich vorkommenden 7α-CH₃-13β-R₆-Δ 1,3,5(10)-Gonatrien- 17-on umgewandelt werden. Wenn R₅ eine Methoxygruppe, R₅′ ein Wasserstoffatom und R₆ eine Methylgruppe ist, erhält man auf diese Weise den 3-Methyläther von 7a-Methylöstron.
Die Umwandlung des Δ 13(17)-Olefins zu dem 13,17-Halohydrin wird durchgeführt mit einem N-Halogencarbonamid oder -sulfonamid, wie N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, N-Chlortoluolsulfonamid in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan. Behandlung des 13,17-Halogenhydrins mit einer Basse wird mit wäßriger NaOH- oder KOH-Lösung durchgeführt. Die Öffnung des Epoxidrings wird in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 A) Herstellung von dl-1- und -3-Methoxy-7α,17-dimethyl-Δ 1,3,5 (10),13(17)-gonatetraen) (Formel IV: R₄ = CH₃; R₆ = CH₃; R₅ = OCH₃ und R₅′ = H oder R₅ = H und R₅′ = OCH₃).
7,3 g (0,028 Mol), 2,7 ml Zinn-IV-chlorid, wurden bei -70°C unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 3,0 g (0,01 Mol) des dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′-methyl-3′-hexenyl]- 2-cyclopentenol in 165 ml Dichlormethan zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 min bei -70°C gerührt und anschließend eine Lösung von 3,3 g NaOH in 40 ml Methanol so zugetropft, daß die Temperatur nicht über -60°C stieg. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether verdünnt und mit 85 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand (2,9 g) über 60 g Silikagel mit 400 ml Hexan/Toluol (80 : 20) und 300 ml Hexan/Toluol (70 : 30) chromatographiert. Man erhielt zunächst 0,90 g einer festen Substanz (Fp 100-120°C) und nach Umkristallisieren aus Ethanol 0,79 g, Fp 120-122°C (28% Ausbeute), bestehend aus dem 1-Methoxy-7-α- methylisomer. 1,10 g Öl wurden anschließend isoliert und nach Kristallisieren aus Ethanol erhielt man 0,80 g Kristalle, Fp 55-60°C (28% Ausbeute, an dem 3-Methoxy-7-α-methylisomer). Beim Eindampfen der Mutterlauge zur Trockne erhielt man 0,30 g Öl, das hauptsächlich aus einem Gemisch der 3-Methoxy-7-α- und 7β-methylisomeren bestand.
B) Herstellung von dl-7α-Methylöstron-3-methyläther (Formel XIII: R₅ = OCH₃; R₆ = CH₃, R₅′ = H).
Eine Lösung von 0,282 g (0,001 Mol) 3-Methoxy-7α-methyl-17- methyl-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen in 30 ml tert.-Butanol/ Wasser (9 : 1) wurde in Eis gekühlt. Dann wurden 0,265 g (0,002 Mol) N-Chlorsuccinimid zu der erhaltenen Suspension zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,10 g Natriumbisulfat und 10 ml 20%ige KOH-Lösung nacheinander zugegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 50 ml Hexan zugegeben und die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand, bestehend aus dem 13α,17α-Epoxyderivat (XII), wurde in 30 ml Toluol aufgenommen und mit 2 ml Bortrifluoridetherat 1 min bei Raumtemperatur behandelt. Das dunkelrote Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 30 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (9 : 1) chromatographiert.
Das erhaltene Produkt wurde aus Äther/Pentan umkristallisiert. Man erhielt 107 mg des Produktes, Fp 138-142°C (36% Ausbeute).
Beispiel 2 Herstellung von dl-1- und 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-7α-,17- dimethyl-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen (Formel IV : R₄ = CH₃; R₆ = CH₃; R₅′ = H und R₅ = tert.-Butyldimethylsilyloxy oder R₅ = H und R₅′ = tert.-Butyldimethylsilyloxy)
0,03 g dl-3-Methyl-[(E)-6′-(m-tert.-butyl-dimethylsilyloxyphenyl)- 5′-methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenol wurden entsprechend Beispiel 1 cyclisiert. Das erhaltene Produktgemisch wurde durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan und anschließend Hexan/Toluol (9 : 1) aufgetrennt. Auf diese Weise wurden zunächst 40 mg der 1-Silyloxyverbindung isoliert und anschließend 140 mg der 3-Silyloxyverbindung, beide in Form von Ölen.
Beispiel 3 dl-1,7α- und dl-3,7α-Dimethoxy-17-methyl-Δ-1,3,5(10),13(17)- gonatetraen (Verbindung IV: R₄ = OCH₃; R₆ = CH₃; R₅′ = H und R₅ = OCH₃ oder R₅ = H und R₅′ = OCH₃)
0,145 g dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′-methoxy-3′- hexenyl]-2-cyclopentenol wurden in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst und zu einer Lösung von 0,15 ml Zinn-IV-chlorid in 10 ml trockenem Dichlormethan, die vorher auf -70°C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei -70°C wurde eine Lösung von 1,0 g NaOH in 10 ml 90%igem Methanol zugetropft. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol über 25 g Silikagel chromatographiert. Nacheinander wurden 30 mg der 1,7α-Dimethoxyverbindung (Fp 131-134°C), 40 g der 3,7α-Dimethoxyverbindung (Fp 110-114°C), eluiert. Beim weiteren Eluieren erhielt man eine kleine Menge der 3,7β-Dimethoxyverbindung.
Beispiel 4 Herstellung von dl-1-Methoxy- und dl-3-Methoxy-7α-17-dimethyl- Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen (Formel IV: R₆ = CH₃; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃ und R₅′ = H oder R₅ = R₅′ = OCH₃)
0,30 g dl-2-[(E)-6′-(m-Methoxyphenyl)-5′-methyl-3′-hexenyl]-1- methyl-2-cyclopenten-1-ol wurden entsprechend Beispiel 1 cyclisiert. Man erhielt 0,07 g 1-Methoxy-7α-methylverbindung, Fp 119-112°C und 0,08 g 3-Methoxy-7α-methylverbindung, Fp 55-60°C.
Beispiel 5
dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′-methoxymethyl-3′- hexenyl]-2-cyclopentanol wurde entsprechend Beispiel 1 cyclisiert und gegebenenfalls in den 3-Methylether von dl-7α-Methoxymethylöstron umgewandelt.
Beispiel 6 A) Herstellung von dl-1,3-Dimethoxy-7α,17-dimethyl-Δ 1,3,5(10, 13(17)-gonatetraen (Formel IV: R₄ = CH₃; R₆ = CH₃; R₅ = OCH₃ und R₅′ = OCH₃)
3,3 g (0,01 Mol) dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(3,5-dimethoxyphenyl)- 5′-methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentanol wurden entsprechend Beispiel 1 cyclisiert. Das Cyclisierungsprodukt wurde gereinigt, durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan/Ethylacetat (9 : 1). Man erhielt 2,2 g des Produktes, Fp. 80-90°C (70%).
B) Herstellung von dl-1,3-Dimethoxy-7α-methyl-Δ 1,3,5(10)-östratrien- 17-on (Formel XIII: R₅ = OCH₃; R₅′ = OCH₃; R₆ = CH₃)
1,56 g (5 mMol) des Produktes nach A) wurden entsprechend Beispiel 8 in das entsprechende Östronderivat umgewandelt. Man erhielt 0,36 g des Produktes in Form farbloser Kristalle, Fp 135-140°C (23%).
Beispiel 7 Herstellung von dl-1-Methoxy- und dl-3-Methoxy-7α-methyl-17- ethyl-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen (Formel IV: R₆ = C₂H₅; R₄ = CH₃; R₅ = OCH₃ und R₅′ = H oder R₅ = H und R₅′ = OCH₃)
Entsprechend Beispiel 1 wurden 0,3 g dl-2-[(E)-6′-(m-Methoxyphenyl)- 5′-methyl-3′-hexenyl]-1-ethyl-2-cyclopentan-1-ol cyclisiert. Man erhielt 0,05 g 1-Methoxy-Verbindung (Fp 95- 100°C; Rf (Hexan/Toluol 7 : 3) = 0,58) und 0,07 g 3- Methoxy-Verbindung (Öl, Rf (Hexan/Toluol 7 : 3) 0,35; NMR (CDCl₃); δ 0,86 (d, J = 7, 7α-CH₃), 0,95 und 2,05 (t, J = 7 und q, J = 7, 17-C₂H₅), 3,75 (s, OCH₃)).
Die physikalischen Konstanten der öligen Cyclisierungssubstrate (Cyclopentenole) und öligen Cyclisierungsprodukte (7α-substituierte Δ 1,3,5(10),13(17)-Gonatetraene gemäß der Erfindung sind:
Cyclopentenol Beispiel 1:
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4) : 0,47 (SiO₂); NMR (CCl₄): δ 0,93 (d, J = 6, C-5′-Methyl), 1,59 (s, C-3-Methyl), 3,70 (s, OCH₃), 4,5 (m, H an C-1), 5,26 (m, olefinische Protonen).
dl-3-Methyl-[(E)-6′-(m-tert.-butyl-dimethylsilyloxyphenyl)- 5′-methyl-3′-hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 2):
Rf (Hexan/Äthylacetat 8 : 2): 0,27 (SiO₂); NMR (CCl₄): δ 0,17 (s, Si(CH₃)₂), 0,95 (d, J = 6, C-5′-Methyl), 0,97 (s, Si-t-C₄H₉), 1,60 (s, C-3-Methyl), 4,5 (m, H an C-1), 5,3 (m, olefinische Protonen).
1-Silyloxy-gonatetraen Beispiel 2:
Rf (Hexan/Toluol 9 : 1): 0,47 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,15 (s, Si-CH₃), 0,23 (s, Si-CH₃), 0,75 (d, J = 6,5, 7α-CH₃), 1,0 (s, Si-t-C₄H₉), 1,63 (s, 17-CH₃).
3-Silyloxy-gonatetraen Beispiel 2:
Rf (Hexan/Toluol 9 : 1): 0,36 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,17 (s, Si(CH₃)₂), 0,83 (d, J = 7, 7α-CH₃), 0,97 (s, Si-t-C₄H₉), 1,61 (s, 17-CH₃).
dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(m-methoxyphenyl)-5′-methoxy-3′- hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 3):
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4): 0,27 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,60 (s, C-3-Methyl, 3,21 (s, C-5′-OCH₃), 3,79 (s, Ar-OCH₃), 3,70 (q, J = 7, C-5′-H), 4,55 (m, C-1-H, 5,4 (m, olefinische Protonen).
Cyclopentenol Beispiel 4:
Rf (Hexan/Äthylacetat 6 : 4): 0,31 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,60 (s, C-3-Methyl), 3,24 (d, J = 6, C-5′-CH₂-O), 3,28 (s, OCH₃), 3,74 (s, OCH₃), 4,55 (m, C-1-H), 5,30 (m, olefinische Protonen).
3-Methoxy-7α-methoxymethyl-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen (Beispiel 5):
Rf (Toluol): 0,17 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 1,62 (s, 17-CH₃), 3,25 (s, OCH₃), 3,75 (s, OCH₃), 3,12 und 3,50 (d, J = 10 und dd J = 4 und 10, 7α-CH₂OR). (Das 1-Methoxy-Isomer, das als Nebenprodukt erhalten wurde, war eine kristalline Substanz, Fp 155-158°C).
dl-3-Methyl-2-[(E)-6′-(3,5-dimethoxyphenyl)-5′-methyl- 3′-hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 6):
Rf (Hexan/ Äthylacetat 6 : 4): 0,40 (SiO₂); NMR (CDCl₃): δ 0,94 (d, J = 6, C-5′-CH₃), 1,60 (s, C-3-Methyl), 3,76 (s, 2 × OCH₃), 4,5 (m, H an C-1), 5,3 (m, olefinische Protonen).

Claims (2)

1. 7α-Δ 1,3,5(10),13(17)-gonatetraen-Derivate der allgemeinen Formel IV in der R₄ eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine durch Methoxy oder Ethoxy substituierte Methyl- oder Ethylgruppe oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, einer der Reste R₅ und R₅′ ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe, eine C₃-C₁₂ Trialkylsilyloxygruppe oder eine veresterte oder veretherte Hydroxygruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R₅ und R₅′ jeweils eine Hydroxygruppe oder eine veresterte oder veretherte Hydroxygruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in der einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom und der andere eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, R₃ eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₂-C₄-Alkoxyalkoxy-, C₁-C₇-Acyloxy- oder Trialkylsilyloxygruppe mit weniger als 15 C-Atomen ist und R₄, R₅ und R₅′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer aprotischen Lewis-Säure in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol pro Mol Verbindung III bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur und über -150°C cyclisiert.
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