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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinonen der allgemeinen Formel
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in der R8 ein Wasserstoffatom oder der Rest RXCO- ist, in dem RX eine Niederalkylgruppe darstellt oder die Bedeutung
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hat, wobei
Ar einen der einwertigen Reste
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worin Ri und R die angegebene Bedeutung besitzen, mit Zink behandelt.
Vorzugsweise wird die Entbromisierung mit der 2- bis 4fachen äquimolaren Menge Zink in einer Niederalkansäure oder in einem Gemisch aus einer Niederalkansäure und Acetonitril unterhalb Raumtemperatur durchgeführt. Man gelangt innerhalb kurzer Zeit, vorzugsweise in weniger als 5 min, zum Azetidinon der allgemeinen Formel (XVI).
DieReaktionsbedingungen für diese Entbromierungsstufe sind sehr kritisch. Beträgt z. B. die Dauer der Entbromierung mehr als 5 min, so erhält man an Stelle des 2'-Chlorderivats der Formel (XVI) das 2'S-Acetoxyderivat der allgemeinen Formel
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Verwendet man anderseits weniger als die 2fache äquimolare Menge Zink in der Entbromierungsstufe, so erhält man ein Gemisch von Verbindungen, von denen eine die gewünschte entbromierte Verbindung der Formel (XVI) darstellt, während die beiden andern die allgemeinen Formeln
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besitzen. Bei den Verbindungen (XVIB) und (XVIC) handelt es sich um die 2R-und2S-2- (2'-Chlor-3'S-RX-
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der allgemeinen Formel
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worin R und R1 die angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) als auch (XXIII) stellt ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Oxacephemen dar, die antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei in den nachstehenden Formeln Ft eine Phthalimidogruppe bedeutet.
Beispiel 1 :
Stufe A
Entbromierung von 2- (2'S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-brommethyl-4-brom-3-butensäure-methylester
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203 mg (0,39 Mol) des Dibromids werden mit 112 mg (1, 71 Grammatom, 4,4 Äquivalent) Zinkstaub in einem im Eisbad befindlichen Kolben suspendiert. Hierauf kühlt man 20 ml Eisessig bis zum Gefrierpunkt und fügt dann diesen Eisessig zu dem Gemisch aus dem Dibromid und Zink hinzu. Nachdem man das Reaktionsgemisch in dem Eisbad 4 min kräftig geschwenkt hat, wird es in ein eiskaltes Gemisch aus 50 ml CH2Cl2 und 10 ml Wasser eingegossen. Die organische Schicht wird gründlich mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft.
Hiebei erhält man 128 mg (90%) 2- (2'S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl- - 3-methyl-3-butensäure-methylester als farblosen Schaum. In den nachfolgenden Versuchen dient ein 4 : 1-Acetonitril/Essigsäure-Gemisch als Lösungsmittel.
Das NMR-Spektrum zeigt Peaks bei 7, 77 (4H), 5, 95 (0, 5 H, d, 2 Hz), 5, 88 (0, 5 H, d, 2 Hz), 5, 57 (0,5 H, d, 2 Hz), 5, 47 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,25 (1H, br s), 5, 15 (1H, br s), 4,83 (0,5 H, s), 4,22 (0,5 H, s), 3,83 (1, 5 H, s), 3,80 (1, 5 H, s) und 2,00 (3H, br s).
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Strukturen (A) bzw. (B) zugeschrieben werden.
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Stufe B Epoxydierung des ss, y -ungesättigten Isomeren der trans-Reihe
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235 mg (0,65 mMol) des Olefins werden mit 0,5 g (3, 5 mMol) Dinatriumhydrogenphosphat in 15 ml CH2Cl2beiRaumtemperaturgerührt. NachdemmandasGemischwärend5mintropfenweisemit5mleiner 0, 4molaren Lösung von Peroxytrifluoressigsäure in CH2Cl2 versetzt hat, wird das Gemisch 1 h gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Beim Eindampfen der getrockneten CH2 Cl2 -Schicht erhält man 250 mg eines farblosen Schaums, der das 2- (2'S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azeidinyl-3-methyl-3-butensäure- - methylester-oxyd darstellt. In dem zweiten Versuch werden 334 mg (0,92 mMol) des Olefins 1, 5 h mit 10 ml 0, 35molarem CFsCOsH in Gegenwart von 0, 9 g (6, 3 mMol) Na HPO4 der Oxydation unterworfen.
Der erhaltene farblose Schaum wiegt 312 mg. Beide Reaktionsprodukte besitzen das gleiche NMR-Spektrum mit
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60Stufe C Umlagerung des Epoxyds der trans-Reihe mit Triäthylamin
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52 mg des Epoxyds in 3 ml CHCl werden mit 5 Tropfen Triäthylamin behandelt. Beim Eindampfen
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549 mg (1, 05 mMol) des Dibromids und 158 mg (2,42 Grammatom) Zinkstaub werden in einem in einem Eisbad befindlichen Kolben vermischt. Nachdem man mit 10 ml Eisessig versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt (etwa 30 min), bis das Zink gelöst ist. Bei der Isolierung, wie vorstehend beschrieben, erhält man 341 mg eines farblosen Schaums, dessen NMR-Spektrum einen Peak bei 2, 12, zusätzlich zu den Peaks des ss, y-ungesättigten Isomeren, zeigt. Das Verhältnis der Peaks bei 2,00 und 2, 12 beträgt 1, 6 : 1. DieWiederholung des Versuchs mit 205 mg (0,39 mMol) des Dibromids, 102 mg (1, 65 Grammatom) Zinkstaub und 20 min Reaktionszeit erbringt 129 mg eines farblosen Schaums.
Bei diesem Versuch beträgt das Verhältnis der Peaks bei 2,00 und 2, 123, 5 : 1. Das Gemisch mit einem 1, 6: 1-Verhältnis der Peaks bei 2, 00 und 2, 12 (71 mg) in 5 ml CH2Cl2 wird mit 5 Tropfen Triäthylamin behandelt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels nach 1 min erhält man einen gelben Schaum, der durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 1-Ch2Cl2/Äther-Gemisches filtriert wird. Das Reaktionsprodukt stellt ein Gemisch aus 2'S-Chlor- und
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2lS-Acetoxyverbindungen dar. Das NMR-Spektrum der zuletzt genannten Substanz ist in S. Wolfe und M. P. Goeldner,"Tetrahedron Letters" (1973) 5131 beschrieben.
Bei Verwendung der Dibromverbindung als Substrat tritt somit in gewissem Umfang ein Ersatz des 2'-Chlorsubstituenten durch die Acetoxygruppe bei längeren Reaktionszeiten ein.
Beispiel 3 : Umwandlung einer monobromierten a, -ungesättigten Verbindung in eine entbromierte ss,γ-ungesättigre Verbindung.
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Bei der Bromierung des α,ss-ungesättigten Isomeren mit der äquimolaren Menge NBS erhält man ein Reaktionsprodukt, das zum Teil aus nichtumgesetzter Ausgangsverbindung, zum Teil aus dem dibromierten Reaktionsprodukt und hauptsächlich (über 80%) aus einem 1 : i-Gemisch von monobromierten Verbindungen besteht. Die Behandlung mit Zinkstaub in Eisessig in üblicher Weise führt zu dem ss,γ-ungesättigten Iso- meren, das 10 bis 15% des s, ss-ungesättigten Isomeren enthält.
Dieser Versuch zeigt, dass ein Allylmonobromid in das ss, y-ungesättigte Isomere umgewandelt werden kann. Da bei der Monobromierung die Bildung des Dibromids (und somit die Anwesenheit von c*, ss-Isomerem) jedoch nicht verhindert werden kann, ist das Endprodukt mit diesem nichtumgesetzten cf, ss-Isomeren verunreinigt. Demgemäss ist es effizienter, das ss, y-Isomere aus dem Dibromid herzustellen, um eine vollständige Entfernung des a, ss-Isomeren zu gewährleisten.
Beispiel4 :Entbromierungvon2-(2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-3-brommethyl-4-brom-2-butensäure-methylester mit einer begrenzten Menge Zinkstaub.
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213 mg (0,41 mMol) der Dibromverbindung und 26,8 mg (0,41 Grammatom) Zinkstaub werden in 5 ml Eisessig 5 min bei 100C zur Reaktion gebracht. Bei der Isolierung erhält man 125 mg eines farblosen Schaums. Das NMR-Spektrum dieses Gemisches zeigt die COCHg-und Allyl-CHg-Absorptionen der ss ; y-ungesättigten Verbindung ; das Verhältnis beträgt jedoch 4 : 1 an Stelle des üblichen 1 : 1-Verhält- nisses, was anzeigt, dass das Reaktionsprodukt nicht über 20% dieser Verbindung enthält.
Die Behandlung
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dieses Gemisches mit Triäthylamin in üblicherweise führt zu einem neuen Stoff, der gemäss dem NMR-Spek- trum ein 2 : 2 : 1-Gemisch aus
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darstellt.
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gesättigte Monobromid, bei dem es sich um den 2- (2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-4-brom- - 3-butensäure-methylester handelt, zu dem o, ss-ungesättigten Monobromid isomerisiert werden kann.
Beispiel 5 :
Stufe A
Entbromierung von 2- (2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-brommethyl-4-brom-2-buten- säure-methylester
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114 mg (0,22 mMol) der Dibromverbindung und 63 mg (0,97 Grammatom) Zinkstaub werden in einem Rundkolben vermischt, der sich in einem Eisbad befindet. Nachdem man mit 10 ml vorgekühltem Eisessig versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 4 min heftig gerührt. Bei der Isolierung des Reaktionsprodukts in üblicherweise erhält man 60 mg (78%) des ss,γ-Isomeren als Gemisch von Epimeren. Die Behandlung dieses Reaktionsgemisches mit Triäthylamin, wie vorstehend beschrieben, führt zu dem a, ss-ungesättiten Isomeren, bei dem es sich um den 2- (2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azettdinyl-3-methyl-3-butensäure-methylester (96% Ausbeute) handelt.
Das NMR-Spektrum des Gewmisches aus den ss,γ-ungesättigen Isomeren besitzt Peaks bei 7,92 (4H, d), 6,43 (0,5 H, d, 4,0), 6,05 (0,5 H, d, 4,0), 5, 76 (0,5 H, d, 4,0), 5,74 (0,5 H, d, 4,0), 5,27 (2H, br s), 5, 14 (0,5 H, s), 4,76 (0,5 H, s), 3,85 (3H, s) und 2,05 (3H, br s).
Stufe B
Epoxydierung des ss, y-ungesättigten Isomeren der cis-Reihe
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in CH2C12 versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 1,5 h gerührt (während der gesamten Zeit bleibt das Reaktionsgemisch sauer) und dann mit 80 ml CHCl verdünnt. Nach gründlichem Waschen mit Wasser und Trocknen über MgS04 wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 210 mg eines farblosen Schaums, der das gewünschte 2- (2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-3-butensäure-methylester-oxyd darstellt.
Das Epoxyd besitzt ein NMR-Spektrum mit Peaks bei 4, 64 (4H, d), 6, 33 und 5,85 (2 Dublette, 1H, 4,0),
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5,60 (lH, d, 4,0), 4,78, 4,68, 4,53 und 4, 13 (4 Singuletts, 1H), 3,78 (3H, br s), 2,87 (2H, m) und 1, 62 (3H, br s).
Die Identifizierung der Verbindung als Epoxyd erfolgt durch die Verschiebung der Allylmethylgruppe und
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100 mg (0, 26 mMol) des Epoxyds werden zu 10 ml absolutem Methanol hinzugesetzt, das 40 mg (0,4 Mol) Triäthylamin enthält. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird bei OOC so lange gerührt, bis das Epoxyd vollständig umgesetzt ist (1, 2 h). Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der gemäss
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darstellt. Nachdem man das Gemisch in 15 ml Benzol (frisch destilliert über Natriumdraht), das 1 ml frisch destilliertes Dihydropyran und 4 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst hat, wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 25 ml CHCI aufgenommen,
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und dem Tetrahydropyranyläther von (A), das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Elution mit einem 30 : 70-Äthylacetat/Petroläther-Gemisch) in das Lacton (40 mg, farbloseNadeln vomFp. 126 bis 128 C nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther) und den THP-Äther (17 mg vom Fp. 115 bis 1160C nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther) getrennt wird. Die Struktur dieser Verbindung wird durch die Formel
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wiedergegeben.