AT354456B

AT354456B - Verfahren zur herstellung von neuen acetidinonen

Info

Publication number: AT354456B
Application number: AT697877A
Authority: AT
Original assignee: Univ Kingston
Priority date: 1974-08-06
Filing date: 1977-09-30
Publication date: 1979-01-10
Also published as: ATA697877A

Description


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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinonen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R8 ein Wasserstoffatom oder der Rest   RXCO- ist,   in dem   RX   eine Niederalkylgruppe darstellt oder die Bedeutung 
 EMI1.2 
 hat, wobei
Ar einen der einwertigen Reste 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

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 worin Ri   und R   die angegebene Bedeutung besitzen, mit Zink behandelt. 



   Vorzugsweise wird die Entbromisierung mit der 2- bis 4fachen äquimolaren Menge Zink in einer Niederalkansäure oder in einem Gemisch aus einer Niederalkansäure und Acetonitril unterhalb Raumtemperatur durchgeführt. Man gelangt innerhalb kurzer Zeit, vorzugsweise in weniger als 5 min, zum Azetidinon der allgemeinen Formel (XVI). 



     DieReaktionsbedingungen   für diese Entbromierungsstufe sind sehr kritisch. Beträgt   z. B.   die Dauer der Entbromierung mehr als 5 min, so   erhält man an Stelle des 2'-Chlorderivats   der Formel (XVI) das 2'S-Acetoxyderivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 
Verwendet man anderseits weniger als die 2fache äquimolare Menge Zink in der Entbromierungsstufe, so erhält man ein Gemisch von Verbindungen, von denen eine die gewünschte entbromierte Verbindung der Formel (XVI) darstellt, während die beiden andern die allgemeinen Formeln 
 EMI2.2 
 besitzen. Bei den Verbindungen   (XVIB)   und (XVIC) handelt es sich um die 2R-und2S-2- (2'-Chlor-3'S-RX- 
 EMI2.3 
 der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 worin   R   und   R1 die   angegebene Bedeutung besitzen. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) als auch (XXIII) stellt ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Oxacephemen dar, die antibakterielle Eigenschaften aufweisen. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei in den nachstehenden Formeln Ft eine Phthalimidogruppe bedeutet. 



   Beispiel 1 :
Stufe A
Entbromierung von 2- (2'S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-brommethyl-4-brom-3-butensäure-methylester 
 EMI2.5 
 

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203 mg   (0,39 Mol)   des Dibromids werden mit 112 mg (1, 71 Grammatom, 4,4 Äquivalent) Zinkstaub in einem im Eisbad befindlichen Kolben suspendiert. Hierauf kühlt man 20 ml Eisessig bis zum Gefrierpunkt und fügt dann diesen Eisessig zu dem Gemisch aus dem Dibromid und Zink hinzu. Nachdem man das Reaktionsgemisch in dem Eisbad 4 min kräftig geschwenkt hat, wird es in ein eiskaltes Gemisch aus 50 ml CH2Cl2 und 10 ml Wasser eingegossen. Die organische Schicht wird gründlich mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft.

   Hiebei erhält man 128 mg (90%) 2- (2'S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-   - 3-methyl-3-butensäure-methylester   als farblosen Schaum. In den nachfolgenden Versuchen dient ein 4   : 1-Acetonitril/Essigsäure-Gemisch   als Lösungsmittel. 



   Das   NMR-Spektrum   zeigt Peaks bei 7, 77 (4H), 5, 95 (0, 5 H, d, 2 Hz),   5, 88 (0, 5   H, d, 2 Hz),   5, 57   (0,5 H, d, 2 Hz), 5, 47 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,25 (1H, br s),   5, 15 (1H,   br s), 4,83 (0,5 H, s), 4,22 (0,5 H, s), 3,83 (1, 5 H, s), 3,80 (1, 5 H, s) und 2,00 (3H, br s). 
 EMI3.1 
 Strukturen (A) bzw. (B) zugeschrieben werden. 
 EMI3.2 
 



  Stufe B Epoxydierung des   ss,     y -ungesättigten   Isomeren der trans-Reihe 
 EMI3.3 
 
235 mg (0,65 mMol) des Olefins werden mit 0,5 g (3, 5 mMol) Dinatriumhydrogenphosphat in 15 ml CH2Cl2beiRaumtemperaturgerührt. NachdemmandasGemischwärend5mintropfenweisemit5mleiner 0, 4molaren Lösung von Peroxytrifluoressigsäure in   CH2Cl2   versetzt hat, wird das Gemisch 1 h gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Beim Eindampfen der getrockneten CH2 Cl2 -Schicht erhält man 250 mg eines farblosen Schaums, der das 2- (2'S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azeidinyl-3-methyl-3-butensäure- - methylester-oxyd darstellt. In dem zweiten Versuch werden 334 mg (0,92 mMol) des Olefins 1, 5 h mit 10 ml   0, 35molarem CFsCOsH   in Gegenwart von 0, 9 g   (6, 3 mMol) Na HPO4   der Oxydation unterworfen.

   Der erhaltene farblose Schaum wiegt 312 mg. Beide Reaktionsprodukte besitzen das gleiche   NMR-Spektrum   mit 
 EMI3.4 
 

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   60Stufe C Umlagerung des Epoxyds der trans-Reihe mit Triäthylamin 
 EMI4.1 
 52 mg des Epoxyds in 3 ml   CHCl   werden mit 5 Tropfen Triäthylamin behandelt. Beim Eindampfen 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 



   549 mg (1, 05 mMol) des Dibromids und 158 mg (2,42 Grammatom) Zinkstaub werden in einem in einem Eisbad befindlichen Kolben vermischt. Nachdem man mit 10 ml Eisessig versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt (etwa 30 min), bis das Zink gelöst ist. Bei der Isolierung, wie vorstehend beschrieben, erhält man 341 mg eines farblosen Schaums, dessen NMR-Spektrum einen Peak bei 2, 12, zusätzlich zu den Peaks des   ss, y-ungesättigten Isomeren,   zeigt. Das Verhältnis der Peaks bei 2,00 und 2, 12 beträgt 1, 6 :   1. DieWiederholung   des Versuchs mit 205 mg (0,39 mMol) des Dibromids, 102 mg (1, 65 Grammatom) Zinkstaub und 20 min Reaktionszeit erbringt 129 mg eines farblosen Schaums.

   Bei diesem Versuch beträgt das Verhältnis der Peaks bei 2,00 und   2, 123, 5 : 1.   Das Gemisch mit einem 1,   6: 1-Verhältnis   der Peaks bei 2, 00 und 2, 12 (71 mg) in 5 ml   CH2Cl2   wird mit 5 Tropfen Triäthylamin behandelt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels nach 1 min erhält man einen gelben Schaum, der durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 1-Ch2Cl2/Äther-Gemisches filtriert wird. Das Reaktionsprodukt stellt ein Gemisch aus 2'S-Chlor- und 

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   2lS-Acetoxyverbindungen   dar. Das NMR-Spektrum der zuletzt genannten Substanz ist in S. Wolfe und M. P. Goeldner,"Tetrahedron Letters" (1973) 5131 beschrieben. 



   Bei Verwendung der Dibromverbindung als Substrat tritt somit in gewissem Umfang ein Ersatz des 2'-Chlorsubstituenten durch die Acetoxygruppe bei längeren Reaktionszeiten ein. 



     Beispiel 3 :   Umwandlung einer monobromierten   a,     -ungesättigten   Verbindung in eine entbromierte   ss,&gamma;-ungesättigre   Verbindung. 
 EMI5.1 
 



   Bei der Bromierung des   &alpha;,ss-ungesättigten   Isomeren mit der äquimolaren Menge NBS erhält man ein Reaktionsprodukt, das zum Teil aus nichtumgesetzter Ausgangsverbindung, zum Teil aus dem dibromierten Reaktionsprodukt und hauptsächlich (über 80%) aus einem   1 : i-Gemisch von   monobromierten Verbindungen besteht. Die Behandlung mit Zinkstaub in Eisessig in   üblicher Weise führt zu dem ss,&gamma;-ungesättigten Iso-   meren, das 10 bis 15% des   s,   ss-ungesättigten Isomeren enthält. 



   Dieser Versuch zeigt, dass ein Allylmonobromid in das ss, y-ungesättigte Isomere umgewandelt werden kann. Da bei   der Monobromierung   die Bildung des Dibromids (und somit die Anwesenheit von   c*, ss-Isomerem)   jedoch nicht verhindert werden kann, ist das Endprodukt mit diesem nichtumgesetzten   cf, ss-Isomeren   verunreinigt. Demgemäss ist es effizienter, das   ss, y-Isomere   aus dem Dibromid herzustellen, um eine vollständige Entfernung des   a,   ss-Isomeren zu gewährleisten. 



   Beispiel4 :Entbromierungvon2-(2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-3-brommethyl-4-brom-2-butensäure-methylester mit einer begrenzten Menge Zinkstaub. 
 EMI5.2 
 



   213 mg (0,41 mMol) der Dibromverbindung und 26,8 mg (0,41 Grammatom) Zinkstaub werden in 5 ml Eisessig 5 min bei   100C   zur Reaktion gebracht. Bei der Isolierung erhält man 125 mg eines farblosen Schaums. Das   NMR-Spektrum   dieses Gemisches zeigt die   COCHg-und Allyl-CHg-Absorptionen   der   ss ; y-ungesättigten Verbindung ;   das Verhältnis beträgt jedoch   4 : 1   an Stelle des   üblichen 1 : 1-Verhält-   nisses, was anzeigt, dass das Reaktionsprodukt nicht über 20% dieser Verbindung enthält.

   Die Behandlung 

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   dieses Gemisches mit Triäthylamin   in   üblicherweise   führt zu einem neuen Stoff, der gemäss dem   NMR-Spek-   trum ein   2 : 2 : 1-Gemisch   aus 
 EMI6.1 
 darstellt. 
 EMI6.2 
 gesättigte Monobromid, bei dem es sich um den 2-   (2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-4-brom-     - 3-butensäure-methylester   handelt, zu dem   o, ss-ungesättigten   Monobromid isomerisiert werden kann. 



   Beispiel 5 :
Stufe A
Entbromierung von 2- (2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-brommethyl-4-brom-2-buten-   säure-methylester   
 EMI6.3 
 
114 mg (0,22   mMol)   der Dibromverbindung und 63 mg (0,97 Grammatom) Zinkstaub werden in einem Rundkolben vermischt, der sich in einem Eisbad befindet. Nachdem man mit 10 ml vorgekühltem Eisessig versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 4 min heftig gerührt. Bei der Isolierung des Reaktionsprodukts in üblicherweise erhält man 60 mg (78%) des   ss,&gamma;-Isomeren als Gemisch von Epimeren.   Die Behandlung dieses Reaktionsgemisches mit Triäthylamin, wie vorstehend beschrieben, führt zu dem a, ss-ungesättiten Isomeren, bei dem es sich um den 2- (2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azettdinyl-3-methyl-3-butensäure-methylester (96% Ausbeute) handelt. 



   Das NMR-Spektrum des Gewmisches aus den   ss,&gamma;-ungesättigen   Isomeren besitzt Peaks bei 7,92 (4H, d), 6,43 (0,5 H, d, 4,0), 6,05 (0,5 H, d, 4,0), 5, 76 (0,5 H, d, 4,0), 5,74 (0,5 H, d, 4,0), 5,27 (2H, br s),   5, 14   (0,5 H, s), 4,76 (0,5 H, s), 3,85 (3H, s) und 2,05 (3H, br s). 



   Stufe B
Epoxydierung des ss, y-ungesättigten Isomeren der cis-Reihe 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 in CH2C12 versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 1,5 h gerührt (während der gesamten Zeit bleibt das Reaktionsgemisch sauer) und dann mit   80   ml   CHCl verdünnt.   Nach gründlichem Waschen mit Wasser und Trocknen über MgS04 wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 210 mg eines farblosen Schaums, der das gewünschte 2- (2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-3-butensäure-methylester-oxyd darstellt. 



   Das Epoxyd besitzt ein NMR-Spektrum mit Peaks bei 4, 64 (4H, d),   6, 33   und 5,85 (2 Dublette,   1H,   4,0), 

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 5,60 (lH, d, 4,0), 4,78, 4,68, 4,53 und 4, 13 (4 Singuletts, 1H), 3,78 (3H, br s), 2,87 (2H, m) und 1, 62 (3H, br s). 



   Die Identifizierung der Verbindung als Epoxyd erfolgt durch die Verschiebung der Allylmethylgruppe und 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
100 mg   (0, 26 mMol) des Epoxyds   werden zu 10 ml absolutem Methanol hinzugesetzt, das 40 mg   (0,4 Mol)   Triäthylamin enthält. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird bei   OOC   so lange gerührt, bis das Epoxyd vollständig umgesetzt ist (1, 2 h). Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der gemäss 
 EMI7.3 
 darstellt. Nachdem man das Gemisch in 15 ml Benzol (frisch destilliert über Natriumdraht), das 1 ml frisch destilliertes Dihydropyran und 4 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst hat, wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 25 ml   CHCI   aufgenommen, 
 EMI7.4 
 und dem Tetrahydropyranyläther von (A), das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Elution mit einem   30 : 70-Äthylacetat/Petroläther-Gemisch)   in das Lacton (40 mg,   farbloseNadeln vomFp.   126 bis   128 C   nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther) und den THP-Äther (17 mg vom Fp. 115 bis   1160C   nach dem Umkristallisieren aus   Äther/Petroläther)   getrennt wird. Die Struktur dieser Verbindung wird durch die Formel 
 EMI7.5 
 wiedergegeben.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinonen der allgemeinen Formel EMI8.1 in der R8 ein Wasserstoffatom oder der Rest RXCO-ist, in dem Rx eine Niederalkylgruppe darstellt oder die Bedeutung EMI8.2 hat, wobei Ar einen der einwertigen Reste EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> worin R1 und R8 die angegebene Bedeutung besitzen, mit Zink behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entbromierung in Gegenwart der 2- bis 4fachen äquimolaren Menge Zink in einer Niederalkansäure oder in einem Gemisch aus einer Niederalkansäure und Acetonitril durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entbromierung unterhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise in einem Zeitraum < 5 min vornimmt.