DE2166795C2 - Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von Oxo-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von Oxo-Verbindungen

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DE2166795C2 DE2166795A DE2166795A DE2166795C2 DE 2166795 C2 DE2166795 C2 DE 2166795C2 DE 2166795 A DE2166795 A DE 2166795A DE 2166795 A DE2166795 A DE 2166795A DE 2166795 C2 DE2166795 C2 DE 2166795C2
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Description

-CH \
OR1
(IV)
OR2
und deren Spiegelbilder, worin R1 und R2 einzeln Cp bis C4-Alkylreste oder zusammengenommen einen Rest der allgemeinen Formel
R3 — C —
R5 C
ι— —Ix
R7 — C —
darstellen, worin R3, R4, R5, R6, R7 und R* Wasserstoffatome oder C,- bis C4-Alkylreste bedeuten, unter der Maßgabe, daß die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt und xO oder 1 ist, und ~ die Bindung des entsprechenden Rests an den Cyclopropanring in Exo oder Endo-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) äquimclare Mengen der Oxo-Verbindung und eines optisch aktiven Ephedräns in Benzol, isopropyiäther oder Dichlormethan bei 10 bis 800C umsetzt und jeweils in an sich bekannter Weise
b) aus dem gemäß Verfahrensstufe a) hergestellten Gemisch aus Oxazolidin-Diastereomeren mindestens ein Oxazolidin-Diastereomer abtrennt,
c) dieses Oxazolidin hydrolysiert und
d) die optisch aktive Oxo-Verbindung isoliert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von Oxo-Verbindungen. Diese Oxo-Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Prostaglandinen. Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen bicyclischen Lactondiols der Formel
n-C5H„
OH
OH
von E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91,5675 (1969) beschrieben, femer eine optisch aktive Form davon, siehe E. J. Corey et al.. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970). Auch die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in FGE2 und PGF2^ sowohl in der dl- wie in der optisch aktiven Form, ist aus den angegebenen Veröffentlichungen bekannt.
Bekanntlich besitzen die Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor (siehe Nugteren et al.. Nature 212,38-39 (1966); Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968)). Jede der hier angegebenen Formeln für PGE2, PGF20, PGEj und PGF317 gibt ein Molekül der optisch aktiven, natürlich vorkommenden Form des Prostaglandins wieder.
PGE2, PGF21n PGFy und PGA2, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reakticnen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, sie z.B. Bergstrom et al., Pharmacol., Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten zur technischen Prostaglandin-Darstellung, die in optisch aktiver Form gewonnen werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte sind brauchbar zur Herstellung von PGE2, PGF2<r, PGF2J, und PGA2 und deren Racematen, die bekanntlich für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Femer können die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung vonenantiomorphem PGE2, PGF2„ PGF2,, und PGA2, femer von PGE3, PGF3e, PGF3jr und PGA3 und deren Enantiomorphen und ihren 15/J-Epimeren verwendet werden, die sämtliche ebenfalls für die oben beschriebenen pharmakologö«hen Zwecke brauchbar sind.
Die Oxo-Verbinäüfigen der nach dein criindungsgefnäßen Verfahren zu trennenden racemischen Gemische besitzen folgende Formeln
-CHO
(D
10
Q /
(VI)
CHO
OR1
(IV)
OR"
und deren Spiegelbilder, worin R1 und R2 einzeln C,- bis C4-Alkylreste oder zusammengenommen einen Rest der allgemeinen Formel
— C —
R4
R5
R6
R7
Q
30
35
40
45
50
55
darstellen, worin R\ R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome oder C,- bis Q-Aikylreste bedeuten, unter der Maßgabe, daß die GesamtkohlenstofTzahl 2 bis 10 beträgt und xQ oder 1 ist, und ~ die Bindung des entsprechenden Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, und das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) äquimolare Mengen der Oxo-Verbindung und eines optisch aktiven Ephedrins in Benzol, Isopropyläther oder Dichlormethan bei 10 bis 800C umsetzt und jeweils in an sich bekannter Weise
b) aus dem gemäß Verfahrensstufe a) hergestellten Gemisch aus Oxazolidin-Diastereomeren mindestens ein Oxazolidin-Diastereomer abtrennt,
c) dieses Oxazolidin hydrolysiert und
d) die optisch aktive Oxo-Verbindung isoliert.
Bei der Zerlegung eines bicyclischen Aldehyds der Formel I stellt man durch Reaktion des Aldehyds mit einem optisch aktiven Ephedrin, z. B. d- oder 1-Ephedrin oder d- oder 1-Pseudeophedrin, ein Oxazolidin her. Man verwendet nahezu äquimolare Mengen in Benzol, Isopropyläther oder Dichlormethan. Obgleich die Reaktion in einem breiten Temperaturbereich von 10 bis 800C glatt verläuft, bevorzugt man Temperaturen von 20 bis 30°, um Nebenreaktionen gering zu halten. Die Reaktion verläuft mit Verbindungen der Formel I rasch im Verlauf von Minuten, worauf das Lösungsmittel entfernt wird, vorzugsweise unter Vakuum. Das Produkt besteht aus den Diastereomeren des Aldehyd-Ephedrin-Reaktionsprodukts, d. h. den Oxazolidinen. Mindestens eines der Diastereomeren wird in bekannter Weise abgetrennt, beispielsweise durch Kristallisieren und Chromatographieren. Die Kristallisation stellt die bevorzugte Methode dar. Durch wiederholtes Umkristallisieren des so erhaltenen festen Oxazolidine aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropyläther, erhält man eines der Diastereomeren in praktisch reiner Form. Dieses Oxazolidin wird dann in an sich bekannter Weise hydrolysiert, wobei der Aldehhyd freigesetzt wird. Auch mit Wasser benetztes Süikagel ist überraschenderweise wirksam, wobei das Silikagel ra einer Säule angewandt wird. Ein weiterer Vorteil der Säule liegt darin, daß sie das Ephedrin vom Aldehyd trennt Die eluierten Fraktionen werden dann eingedampft und ergeben den gewünschten, zerlegten Aldehyd der Formel I.
Die Mutterlauge der Umkristallisierung enthält das optische Isomer entgegengesetzter Konfiguration. Eine bevorzugte Methode zur Isolierung dieses zweiten Diastereomeren besteht jedoch darin, daß man das Oxazolidin des racemischen Aldehyds mit einem Ephedrin entgegengesetzter Konfiguration herstellt und anschließend wie oben beschrieben umkristallisiert. Durch Hydrolyse und Isolierung erhält man sodann den Aldehyd der Formel I mit entgegengesetzter Konfiguration zu dem erstbeschriebenen.
Es wurde gefunden, daß diese Methode allgemein zum Zerlegen von Aldehyden und Ketone«!, also nicht nur zur Trennung des Aldehyds der Formel I, sondern auch zur Trennung des Lactonaldehyds der Formel VI und des Acetalketons der Formel IV geeignet ist.
Der Aldehyd VI und das Keton IV lassen sich dadurch herstellen, daß man
(a) einen optisch aktiven oder racemischen Bicyclo-ß.l.Olhex^-en-o-carboxaldehyd in ein optisch aktives Acetal der Formel
OR1
-CH
OR2
oder deren Spiegelbild, oder ein entsprechendes Racemat, worin R1 und R2 einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel
R3
-C —
R4
R5
R6
R7
— C-
i.
darstellen, worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt und .vdie Zahl 0 oJer 1 darstellt, umwandelt,
(b) dieses optisch aktive oder racemische Acetal in ein optisch aktives tricyclisches Mono- oder Dihalogenketon der Formel
O
OR1
OR2
oder deren Spiegelbild, oder ein entsprechendes Racemat, worin R'° Brom oder Chlor und R" ein WasserstolTatom, Brun oder Chlor darstellen, umwandelt,
(C) das optisch aktive oder racemische tricyclische Mono- oder Dihalogenketon in ein optisch aktives tricyclisches Keton der Formel
OR'
CH
OR2
oder deren Spiegelbild oder ein entsprechendes Racemat überführt,
(d) das optisch aktive oder racemische tricyclische Keton zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonacetal der Formel
O '5
OR' ^ (VI) -1O
CH
OR2
oder ihres Spiegelbilds oder einem entsprechenden Racemat oxydiert,
(e) diese optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonacetal zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyd der Formel
-CHO
oder deren Spiegelbild oder zu einem entsprechenden Racemat hydrolysiert. 40
Schema A erläutert die Überführung des bicyclischen Aldehyds I in VI und IV sowie zusammen mit Schema B die Weiterverarbeitung zu den entsprechenden Prostaglandinen. In den Formeln von Schema A besitzen R' und R2 die vorstehenden Bedeutungen.
Schema A
O R'0
(a) Z=X OR« y\ OR'
OR1 /v, / \ OR1
-CHO ^ ^,CH ^ X-CH
OR2 OR2 55
Q (Π) (ΙΠ)
O O
CH N^- V-CH 65
OR2 OR2
(IV) (V)
OR«
= CH-Y ίο (VI) (VD)
(h)
^CH-CH-W ^ ^CH-CH-W
OH OH R9O7SO OSO2R'
(vm) (IX)
A.. OH
(X)
Der bicyclische Aldehyd der Formel I gemäß Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere Formen, nämlich Exo- und Endo. Auch hinsichtlich der Lage der Cyclopentendoppelbindung zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endo-form zwei optisch aktive (d- oder l-)-Formen, woraus insgesamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen ein.
Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt und in der Form zur Herstellung optisch aktiver Produkte verwendet.
Schema A zeigt unterschiedliche Endgruppen der Seitenketten in den Formeln VII und VIII. In Formeln VlI ist Y beschränkt auf den 1-Pentyl- oder l-Pent-2-inylrest, während in Formel VIII W den 1-Pentyl-, cis-1-Pent-2-enyl- und l-Pent-2-inylrest umfaßt. Die Verbindungen der Formeln VIII, IX oder X, worin W ein cis-1-Pent-2-enylrest ist, werden durch Reduktion der Acetylenbindung zur Gruppierung cis-CH = CH -, vor oder nach den Stufen h) oder i), d. h. zu beliebigem Zeitpunkt nach der Hydroxylierung in Stufe g), erhalten. Zu diesem Zweck
verwendet man beliebige bekannte Reduktionsmittel, die eine Acetylenbindung zur cis-Äthylenbindung reduzieren. Besonders bevorzugt werden Diimid oder Wasserstoff und ein Katalysator, z. B. Palladium (5 %) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin, siehe Fieser et al., »Reagents for Organic Synthesis«, S. 566-567, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967).
Schema B
O O OH
O > Z O > j
OTHP
< )THP - <
\ γι
OTHP		 \Z
OTHP
(XVIII) (XIX)
γ \χ γ y γ ,ο
OH °Η °ΤΗΡ O °ΤΗΡ
(ΧνΠ)
Ji OH 0
Ζ~Χ COOH ► /\ -, COOH
OTHP °ΤΗΡ OTHP
(XX) (XXl)
COOH
(ΧΧΠ)
Die Umwandlung des bicyclischen Aldehyds der Formel I in PGE3, ent-PGE> dl-PGE; oder deren 15-Epimere wird in den Schemata A und B erläutert. In Schema B bezeichnet Z den cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-inylrest, und ~ und THP besitzen die obige Bedeutung. Eine Schlüsselverbindung in dieser Reaktionsfolge ist der racemische oder optisch aktive Lactonaldehyd VI. Die Verbindung der Formel VI wird aus dem racemischen bicyclischen Aldehyd I nach den Stufen a) bis e) von Schema A hergestellt, dann erfolgt Zerlegung in die optisch aktiven Formen über das Oxazolidin. wie in folgenden Beispiel 3 erläutert. Gegebenenfalls kann auch der Aldehyd der Formel I wie in Beispiel 1 beschrieben zerlegt werden, worauf die Umwandlung in die optisch aktive Verbindung der Formel VI erfolgt.
In Stufe O von Schema A wird die Wittig-Reaktion unter Verwendung eines l-Hex-2-inylchlorids, -bromids oder -iodids, vorzugsweise des Bromids, zur Herstellung des erforderlichen Wittig-Reagenses angewandt.
Die Methoden zur Hydroxylierung des Alkenins der Formel VlI, worin Y den l-Pent-2-inylrest darstellt, zur Herstellung des Bis-alkansulfonsäureesters der Formel IX und zur Hydrolyse dieses Esters zum Lactondiol der Formel X sind an sich bekannt, siehe die: südafrikanische Patentschrift 69-4809.
Zur Umwandlung des Glycols der Formel VIII, worin W den 1-Pentinylrest darstellt, unter Bildung eines Produkts der Formel XXII wird die Acetylengruppe in beliebiger Verfahrensstufe zurcis-CH = CH-CH-Gruppierung reduziert. So kann das Glycol VIII reduziert werden, ehe die Glycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe ersetzt werden. Auch kann man beliebige Zwischenprodukte der Formeln IX, X, XVIII, XIX, XX oder XXI reduzieren. Man arbeitet mit Reagentien, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen, die die Äthylenbindung nicht nennenswert reduzieren. Zweckmäßig hydriert man über einem Lindlar-Katalysator, d. h. einem Katalysator aus 5 % Palladium auf Bariumsulfat, in Gegenwart von Chinolin. Als Verdünnungsmittel verwendet man Methanol oder ähnliche inerte Lösungsmittel, der Druck ist niedrig, zweckmäßig schwach oberhalb Atmosphärendruck und beträgt gewöhnlich nicht mehr als etwa 2 bar. Die resultierenden Produkte werden durch Chromatographieren an Silikagel isoliert.
Die Bildung von PGE3 aus dem Diol-Zwischenprodukt der Formel XVII gemäß Schema B folgt im allgemeinen nach bekannten Methoden, die vorstehend am Beispiel der Bildung von PGE2 diskutiert wurden.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit r inem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60-Spektrophotome-ier in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Kurven des Circular-Dichroismus wurden mit einem Spektropolarimettf Cary 60 ermittelt.
Beim Chromatographieren wurde das AufTangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluationsmittels den Boden der Säulen erreicht hat.
Präparat 1
Endo-bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6-carboxaldehyd (Formel I: ~ = Endo)
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 223,5 g Bicyclo[2.2.1]-hepta-2,5-dien in 1950 ml Methylenchlorid werden 177 ml 25,6 %ige Peressigsäure, die 6 g Nalriumacetat enthält, zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etwa 45 Minuten, die Temperatur 20 bis 26°C. Dann wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert, und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschlösungen werden im Vakuum eingeengt. Etwa 81 g der resultierenden Flüssigkeit werden mit 5 ml Essigsäure in 200 ml Methylenchlorid 5'/2 Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 40 mbar bei 60 bis 73°C siedende Fraktion besteht aus dem gewünschten Aldehyd der Formel I, Ausbeute 73 g, NMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublette.
In den Formeln XXVlI bis XXXVHI wird durch die in einem Winkel nach unten verlaufende gerade Linie die Exo-KonKguration dargestellt. An einer Doppelbindung von Cyclopentadien wird Uiazoessigsäure angelagert, wobei man ein Exo-Endo-Gemisch des in 6-Stellung durch eine Carboxylgruppe substituierten Bicyc!o[3.1.0]-hexens der Formel XXVlII erhält. Dieses Gemisch wird mit einer base behandelt, wobei das Endo-homer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer isomerisiert wird. Dann wird die Carboxylgruppe in 6-Stellung in eine Hydroxylgruppe überführt, worauf die Bildung des Exo-Aldehyds der Formel XXX erfolgt.
Präparat 2
dl-Endo-bicyclop.l.OJhex^-en-ö-carboxaldehyd, Acetal mit Äthylenglycol Formel h: R1 und R2 zusammen = -CH2CH2-, ~ = endo) (s. Schema A)
Eine Lösung von 216 g Endo-bicyclop.l.OJhex^-en-o-carboxaldehyd (siehe Präparat 1), 150 g Äthylenglycol und 0,5 g p-ToluoIsulfonsäure in 1 1 Benzol wird am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser (29 ml nach 20 Stunden) wird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 0,3 g Natriumcarbonat behandelt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 4 nis 5,3 mbar und 55 bis 600C übergehende Fraktion wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das bicyclische Acetal der Formel II in Form eines hellbraunen Ols erhält, Ausbeute 70 g, NMR-Peaks bei 1,1,1,6-2,9,3,5-4,2,4,42 und 5,3-6,0 6.
Präparat 3
dl-Tricyclisches Dichlorketon (Formel III: R1 und R2 zusammen = -CH2CH2-, ~ = endo) (s. Schema A)
Eine Lösung von 56 g des bicyclischen Acetals II gemäß Präparat 2 und 80 g Triäthylamin in 300 ml Skellysolve B wird unter Rühren am Rückfluß gekocht, wobei im Verlauf von 3 Stunden 100 g Dichloracetylchlorid in Skellysolve B zugetropft werden. Dann wird das Gemisch abgekühlt, und Feststoffe werden abfiltriert. Filirat und Skellysolve B-Waschlösungen werden mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man
so die Titelverbindung in Form von 91 g eines dunkelbraunen Öls erhält. Weitere 13 g werden aus dem Filterkuchen und den wäßrigen Waschlösungen gewonnen. Gemäß einer Variante wird das Triäthylamin zu einer Lösung von bicyclischem Acetal und Dichloracetylchlorid zugegeben, oder man setzt das Triäthylamin und Dichloracetylcb'orid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des bicyclischen Acetals in Skellysolve B zu.
Präparat 4
dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: R1 und R2 = Methyl, ~ = endo)
Eine Lösung von 104 g des gemäß Präparat 3 erhaltenen Dichlorketons III in 11 trockenen Methanols wird mit 100 g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt. Man läßt die Temperatur auf 600C ansteigen. Nach Zusatz von 200 g Zink wird das Gemisch noch 80 Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, die Feststoffe werden abfiitrtert, und das Fiiirat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthyienchlorid und 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 56 g eine? dunkelbraunen Öls erhält; Infrarotabsorption bei 1760 cm"1.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel ΙΠ, so erhält man des entsprechende Exo-Keton IV.
Präparat 5 S
dl-Tricyclisches Lactonacetal (Formel V: R1 und R2 = Methyl, ~ = endo) und Tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: ~ = endo (s. Schema A)
Eine Lösung von 56 g des gemäB Präparat 4 erhaltenen Produkts der Formel IV in 400 ml Methylenchlorid wird mit 40 g Kaliumbicarbonat behandelt und auf 100C abgekühlt Dann wird im Verlauf von 40 Minuten eine Lösung von 55 g m-Chlorperbenzoesäure (85 %) in 600 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei 100C 1 Stunde lang gerührt, dann 40 Minuten am Rückfluß gekocht Dann wird abgekühlt und filtriert, und das |
Filtrat wird mit 5%iger Natriumcarbonatlösung, die 60 g Natriumthiosulfat pro Liter enthält, und mit Wasser J
f waschen. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei is man 61 g des Acetals V erhält Ein Teil (58 g) wird an 2 kg Silikagel Chromatographien, welches mit Äthylacetat- i
Skellysove B (50:50) gepackt ist Die Eluierung mit 50-50,70-30 und 80-20 Äthylacetat-Skellysolve B ergibt eine Fraktion von 24,9 g, die gemäß NMR-Spektrum aus einem Gemisch des Dimethylacetals V und des Aldehyds VI besteht Ein Teii des Gemischs (22,6 g) wird in i00 mi eines 60:40 Ameisensäure-Wasser-Gemischs ^ gelöst und 1 Stunde bei 250C stehengelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbo- '■ natlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 17,5 g eines braunen Öls eingeengt, '.' welches beim Animpfen kristallisiert Beim Verreiben der Kristalle mit Benzol erhält man den Aldehyd der For- \ mel Vl in kristalliner Form (9,9 g). Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhalten. Schmelzpunkt 72-74°C (korr); IR-Absorptionspeaks bei 2740,1755,1710,1695,1195,1165,1020,955 und 910 cm"1; NMR-Peaks bei 1,8-3,4, 5,0-5,4 und 9,92 O.
Präparat 6
dl-Tricyclisches Keton
(Formel IV: R1 und R2 zusammen = -CH2-C(CH3J2-CH2-, ~ = endo) (s. Schema A)
Nach der Arbeitsweise von Präparat 4 wird das Dichlorketon III in die Titeiverbindung überfuhrt, die ein Öl darstellt, NMR-Peaks bei 0,75, 1,25, 3,0 (Multiplen) und 4,0 (Dublett) δ; IR-Absorption bei 1770 cm"1.
Ferner wird nach dem Verfahren der Präparate 4 und 6, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Exo-Verbindung III, das entsprechende tricyclische Exo-Keton IV gebildet.
Beispiel 1
Trennung des Endo-bicycloß.l.OJhex^-en-ö-carboxaldehyds (Formei i: ~ = endo)
A. 12.3 g Er.do-bicycloP. 1 .OJhex^-en-ö-carboxaldehyd I und 16,5 g I-Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und dann auf -13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2-Endo-bi- ; cyclo{3.1.0]hex-2-en-6-yl-3,4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom Schmelzpunkt 90 bis 92°C erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther, jeweils unter Abkühlen auf-2°C, werden 2,2 g des kristallinen Oxazolidins vom Schmelzpunkt 100 bis 1030C erhalten, das nun, wie aus dem NMR-Spektrum ersichtlich, im wesentlichen in einer einzigen isomeren Form vorliegt.
1,0 des umkristallisierten Oxazolidins wird in wenig ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf tine 20 g-Silikagel-Säule aufgegeben und mit Dichlormethan eluiert. Man verwendet Silikagel für Chromaiographierzwecke (Merck) mit einer Teilchengröße von 0,05 bis 0,2 mm, das etwa 4 bis 5 g Wasser pro 100 g enthält. Das Eluat wird in Fraktionen aufgefangen, und die gemäß Dünnschichtchromatogramm die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und ergeben 360 mg eines Öls. Dieses besteht gemäß NMR-Spektrum aus der gewünschten Verbindung I, dem Endobicycloß.l.Olhex^-en-o-carboxaldehyd, der praktisch frei von Ephedrin ist und im wesentlichen in Form eines einzigen optisch aktiven Isomeren vorliegt, welches als das »Isomer gemäß Beispiel 13 A« bezeichnet wird. Die Punkt auf der Zirkulardichroismus-Kurve liegen bei λ in nm, Θ: 350,0; 322,4,-4854; 312,-5683; 302,5-4854; 269,0; 250,2368; 240,0; und 210,-34 600.
B. Die Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft und ergeben Kristalle, die in Methylenchlorid aufgenommen werden. Die Lösung wird wie oben beschrieben an Silikagel Chromatographien, wobei man die cnantiomorphe Verbindung I mit umgekehrter optischer Drehung erhält.
C. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung des isomeren Oxazolidins, welche den Aldehyd mit umgekehrter optischer Drehung wie das Isomer gemäß Beispiel 1 A liefert, wird wie folgt durchgeführt: Nach der Methode A wird der racemische Aldehyd mit d-Ephedrin umgesetzt, wobei man das Oxazolidin in den diastereomeren Formen erhält. Beim Umkristallisieren wird dann das gewünschte Oxazolidin erhalten, das durch Hydrolyse den gewünschten optisch aktiven Aldehyd liefert.
Nach den Verfahren des Beispiels 1 wird der Exo-bi<tfclo[3.1.0]hex-2-en-6-carboxaldehyd I in das Oxazolidin mit d- oder 1-Ephedrin überführt und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt
S Beispiel 2
Trennung des Acetal-Ketons (Formel IV: R1 und R2 zusammen = -CH2C(CHj)2-CH2-, ~ = endo)
A. Eine Lösung von 2,35 g des Acetalketons IV gemäß Präparat 6 (Herstellung des Acetals mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol) und 1,651-Ephedrin in 15 ml Benzol wird nach Zusatz von einem Tropfen Essigsäure etwa 5'/2 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt wird. Dann wird das Benzol abgedampft, wobei das Oxazolidin als Feststoff zurückbleibt, der in Methanol gelöst wird. Beim Abkühlen der Methanollösung erhält man eines der diastereomeren Oxazolidine in einer Ausbeute von 1,57 e, Schmelz-
punkt 161 - 166°C, [e]f -7,5° (Chloroform). Das Produkt besteht im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form, wie durch das NMR-Spektrum bewiesen; NMR-Peaks bei 0,63 (Dublett), 0,72, 1,23, 2,38, ".52, 3,95 (Dublett) und 4,94 (Dublett) δ.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird das obige kristalline Oxazolidin auf einer Silkagel-Säule in das optisch aktive Isomer überfuhrt. Die Ausbeute beträgt 0,56 g, Schmelzpunkt 43-47°C, [a]o +83° Chloroform). Diese
Verbindung wird als das »Isomer gemäß Beispiel 2 A« bezeichnet
B. Die Mutterlaugen von A werden eingeengt und auf-13°C abgekühlt, wobei man das andere diastereomere Oxazolidin in einer Ausbeute von 1,25 g, Schmelzpunkt 118 - 1300C, [<r]o +11,7° (Chloroform), NMR-Peaks bei 0,63 (Dublett), 0,72,1,23,2,38,3,52,3,99 (Dublett) und 5,00 (Dublett) δ, erhält. Diese Verbindung wird als das »Isomer gemäß Beispiel 2 B« bezeichnet Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer der Verbindung IV überfuhrt.
C. Die Umsetzung des Isomeren gemäß Beispiel 2 B mit d-Ephedrin nach der Vorschrift von Beipiel 2 A ergibt das Enantiomorph des Oxazolidins gemäß Beispiel 2 A vom Schmelzpunkt 165°C, [a]" +7,5° (Chloroform).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer der Verbindung IV überführt, welches identisch ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 2 B.
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird die Exo-Form des Acetalketons IV gemäß Präparat 6 in das Oxazolidin mit d- oder 1-Ephedrin überfuhrt und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.
Die auf obige Weise getrennten Oxazolidine werden durch Kontakt mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, in an sich bekannter Weise zur Oxoverbindung und Ephedrin hydrolysiert (siehe Elderfeld, Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S. 394, Wiley, N.Y., 1957). So wird beispielsweise das Oxazolidin aus 1- Ephedrin und dem Acetalketon IV (Beispiel 2 A, 5,0 g) in einer Lösung aus 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Wasser und 5 ml Essigsäure bei etwa 25°C unter Stickstoff gerührt Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck und 25 bis 400C entfernt, und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert, und die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das optisch aktive Acetalketon IV erhält, welches die gleichen Eigenschaften zeigt wie das Produkt gemäß Teil A. Eine weitere Methode zur Hydrolyse des Oxazolidins besteht in der Anwendung einer Säule mit Silikagel und Wasser gemäß Beispiel 1, aus dem die Oxoverbindung auf konventionelle Weise eluiert und isoliert wird.
Beispiel 3
Trennung des Acyclischen Lactonaldehyds (Formel VI: - - endo)
A. Eine Lösung von 0,5 g des Endo-Lactonaldehyds VI gesräß Präparat 3 und 0,5 g 1-Ephedrin in 20 ml Benzol wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit DiäthyJäther behandelt, wobei man Kristalle aus einem Oxazolidin-Gemisch erhält. Beim Umkristallisieren des Gemischs aus Methanol wird ein Oxazolidin vom Schmelzpunkt 133,5-134,5°C erhalten. Die Hydrolyse des Oxazolidins an Silikagel nach der Vorschrift von Beispiel 1 ergibt ein optisch aktives Isomer, welches dem Spiegelbild der Formel VI entspricht; dieses Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet und anschließend als »Isomer gemäß Beispiel 3 A« bezeichnet. B. Nach der Methode von Beispiel 3 A wird, unter Ersatz des 1-Ephedrins durch d-Ephedrin das optisch aktive Isomer des Lactonaldehyds VI hergestellt, das nachfolgend als »Isomer gemäß Beispiel 3 B« bezeichnet wird. Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird der Exo-Lactonaldehyd VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. Nach dem Verfahren des obigen Schemas B werden die optisch aktiven Isomeren des Aldehyds VI gemäß Beispiel 3 in PGF2-Verbindungen überführt. So erhält man PGF2, und 15>PGF2e aus dem Isomer von Beispiel 3 B, und ent-PGF2(I und ent-15j8-PGF2<I aus dem Isomer von Beispiel 3 A.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von Oxo-Verbindungen der Formeln
    CHO
    ro
    (VI)
    CHO
    oder
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