PL93113B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL93113B1 PL93113B1 PL1971178909A PL17890971A PL93113B1 PL 93113 B1 PL93113 B1 PL 93113B1 PL 1971178909 A PL1971178909 A PL 1971178909A PL 17890971 A PL17890971 A PL 17890971A PL 93113 B1 PL93113 B1 PL 93113B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- optically active
- oxazolidine
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 oxo compound Chemical class 0.000 claims description 13
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 10
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- TXGJTWACJNYNOJ-UHFFFAOYSA-N hexane-2,4-diol Chemical compound CCC(O)CC(C)O TXGJTWACJNYNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- BSABBBMNWQWLLU-UHFFFAOYSA-N lactaldehyde Chemical compound CC(O)C=O BSABBBMNWQWLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJWVPVVMYOBBIY-UHFFFAOYSA-N octane-3,4-diol Chemical compound CCCCC(O)C(O)CC UJWVPVVMYOBBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940015975 1,2-hexanediol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical group CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- FHKSXSQHXQEMOK-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(O)CO FHKSXSQHXQEMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMFDCKSFJWJTP-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-diol Chemical compound CCC(O)C(C)O XLMFDCKSFJWJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania racemicznej mieszaniny oksozwiazków o wzorze 6 uzytecznych do otrzymywania prostaglandyn na skale handlowa /w znacznych ilosciach i przy roz¬ sadnych kosztach/.Prostaglandyny sa uzyteczne w farmacji gdyz dzialaja znacznie bardziej selektywnie z punktu widzenia zdolnosci do wywolywania reakcji biolo¬ gicznych podobnych jak znane prostaiglandyny.Jakkolwiek nie stwierdzono metod rozdzielania zwiazków tego typu co zwiazek o wzorze 6, to znane sa dwie metody rozdzialu opublikowane przez R. B. Woodw&rda i innych w J. Am. Chem. Soc. 63, 120 /l941/ oraz przez R. Adamsa i innych w J. Am. Chem. Soc. 71, 522, /1949/. Metody te nie daly jednak pozytywnego rezultatu w przypadku rozdzialu racemicznej 'mieszaniny zwiazków o wzo¬ rze 6 gdyz nie uzyskuje sie krystalicznych pólpro¬ duktów i w wyniku tego rozdzielenie diasterebizo- merów jest bardzo trudne. Po.nadito uzyskane pro¬ dukty posrednie sa tak stabilne, ze wymagaja bar¬ dzo gwaltownej hydrolizy w celu uzyskania poza¬ danych zwiazków w wyniku tego uzyskuje sie je z bardzo mala wydajnoscia o ile wogóle sie je uzy¬ skuje. W przeciwienstwie do tych znanych metod.Sposób wedlug wynalazku prowadzi do uzyskania oksazolidyny w postaci krystalicznej latwej do roz¬ dzialu, i do zhydrolizowania.Sposobem wedlug wynalazku rozdziela sie race- miczna mieszanine zwiazków o ogólnym wzorze 6 i zwiazków bedacych ich lustrzanymi odbiciami, w którym znak „~" wskazuje na przylaczenie gru¬ py do pierscienia cyklopropanu w konfiguracji egzo lub endo, na co skladaja sie nastepujace przejscia: a/ reakcja zwiazku karbonylowego z optycznie czynna efedryna z wytworzeniem mieszaniny dia- stereoizomerów oksazolidyny, b/ wydzielenie przynajmniej jednego diastereo- izomeru oksazolidyny z tej mieszaniny, c/ hydrolize oksazolidyny do wolnego, optycznie czynnego zwiazku karbonylowego, oraz d/ wydzielanie optycznie czynnego zwiazku kar¬ bonylowego.Rozdzielajac zwiazki o wzorze 6 najpierw wytwa¬ rza sie oksazolidyne z optycznie czynna efedryna tj. efedryna d lub 1 albo pseudoefedryna d lub 1.W przyblizeniu stosuje sie równomolowe ilosci reagentów i stosuje sie taki rozpuszczalnik jak ben¬ zen, eter izopropylowy lub dwuchlorometan. Cho¬ ciaz reakcja przebiega szybko w szerokim zakresie temperatur, w celu zminimalizowania wystepowa¬ nia reakcji ubocznych zaleca sie prowadzic ja w temperaturze 20—30°C. Reakcja przebiega szybko po czym rozpuszczalnik usuwa sie, najlepiej pod prznia. Otrzymuje sie mieszanine diastereoizomerów oksazolidyny. Co najmniej jeden z tych diastereo¬ izomerów wydziela sie np. przy zastosowaniu kry¬ stalizacji frakcjonowanej z eteru izopropylowego lub metanolu. Oksazolidyne hydrolizuje sie przy 93 11393 113 3 4 uzyciu wody i kwasowego katalizatora lub przy uzyciu wody na silikazelu. Eluaty odparowuje sie uzyskujac pozadany rozdzielony zwiazek o wzorze 6. Lug macierzysty po krystalizacji diastereoizo- meru zawiera optycznie czynny izomer o przeciw¬ nej konfiguracji który poddaje sie w reakcji z efedryna o przeciwnej do poprzednio stosowanej konfiguracji, krystalizacji i hydrolizie uzyskujac zwiazek o wzorze 6 o przeciwnej konfiguracji do uzyskanego poprzednio.Dla lepszego zrozumienia wynalazku, przedsta¬ wiono ponizej sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 6.Sposób wytwarzania optycznie czynnego trójcyk- licznegó laktono-aldehydu o ogólnym wzorze 6 lub zwiazku o budowie wyrazonej lustrzanym odbiciem tego wzoru albo zwiazku racemicznego opisanego tym wzorem i jegO' lustrzanym odbiciem w którym znak „~" oznacza przylaczenie grupy do pierscienia cyikiopropanu w konfiguracji egzo lub endo oraz przylaczenie do lancucha bocznego w konfiguracji alfa lob beta polega na przeprowadzeniu takich etajpów jak: a/ optycznie czynny lub racemiczny 6-formylo bicyklo /3.1.0/ heksen-2 przeprowadza sie w op¬ tycznie czynny acetal o ogólnym wzorze 2/ lub acetal bedacy jego lustrzanym odbiciem albo zwia¬ zek racemiczny wyrazony tym azorem i jego lu¬ strzanym odbiciem/, w którym Ej i R2 oznaczaja grupe alkilowa o- 1 do 4 atomach wegla lub lacz¬ nie oznaczaja grupe o wzorze 7 w której R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczaja atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1 do 4 atomach wegla lub grupe fenylo- wa, z tym zastrzezeniem, ze co najwyzej jeden z tych symboli oznacza grupe fenylowa i ogólna liczba atomów wegla wynosi od 2 do 10, x oznacza liczbe 0 lub 1 i znak „~" ma wyzej podane zna¬ czenie, b/ optycznie czynny lub racemiczny acetal prze¬ prowadza sie w optycznie czynny trójcykliczny mono- lufo dwuhaloketon o ogólnym wzorze 3 lub zwiazek bedacy jego lustrzanym odbiciem albo zwiazek racemiczny opisany tym wzorem i jego lu¬ strzanym odbiciem, w którym Ru R2 i znak „~" maja wyzej podane znaczenia, R10 oznacza atom bromu lub chloru i Ru oznacza atom wodoru, bro¬ mu lufo chloru, <7 optycznie czynny lub racemiczny trójcykliczny mono- lufo dwuhaloketon przeprowadza sie w op¬ tycznie czynny keton trójcykliczny o ogólnym wzo- ,rze 4 lub w keton bedacy jego lustrzanym odbiciem albo zwiazek racemiczny wyrazony tym wzorem i jego lustrzanym odbiciem, w którym Rlf R2 i znak „~" maja wyzej podane znaczenia, d/ optycznie czynny lub racemiczny keton trój¬ cykliczny utlenia sie do optycznie czynnego trój- cyklicznego laktonoaceitalu o ogólnym wzorze 5 lub zwiazku bedacego jego lustrzanym odbiciem albo zwiazku racemicznego opisanego tym wzorem i jego lustrzanym odbiciem, w którym Rj, R2 i znak „~" maja wyzej podane znaczenia, e/ optycznie czynny lub racemiczny trójcyklicz¬ ny laktonoacetal hydrolizuje sie do optycznie czyn¬ nego trójcyklicznego laktonoaldehydu o ogólnym wzorze 6 lub do aldehydu bedacego jego lustrza¬ nym odbiciem albo zwiazku racemicznego wyrazo¬ nego tym wzorem i jego lustrzanym odbiciem, któ¬ ry znak „~" ma wyzej podane znaczenie.Bicykliczny aldehyd o ogólnym wzorze 1 /sche¬ mat 1/ wystepuje w wielu odmianach izomerycz¬ nych. Z punktu widzenia sposobu przylaczenia gru¬ py —CHO wystepuje w dwóch odmianach izome¬ rycznych, egzo i endo. Z punktu widzenia poloze¬ nia podwójnego wiazania w cyklopentenie wzgle¬ dem grupy —CHO, kazda z odmian, egzo i endo, wystepuje w postaci dwóch optycznie czynnych izo¬ merów, D lub L, co daje w sumie cztery izomery.Kazdy z itych izomerów oddzielnie lub w ich mie¬ szaninie daje reakcje prowadzace do produktów posrednich prostaglandymy i produktów przy czym w celu uzyskania produktów racemicznych stosuje sie nierozdzielone izomery. W celu otrzymania op¬ tycznie czynnych prostaglandyn, aldehyd lub na¬ stepne pólprodukty rozdziela sie opisanym tu spo¬ sobem d stosuje sie do wytwarzania optycznie czyn¬ nych produktów. Sposób otrzymywania aldehydów 0 konfiguracji egzo i endo omówiony zostanie w dalszej czesci opisu.Reakcje a/, bicyklicznego aldehydu o wzorze 1 do acetalu o wzorze 2 przeprowadza sie znany¬ mi w chemii metodami. I tak aldehyd o wzorze 1 poddaje sie reakcji z alkoholem o 1 do 4 ato¬ mach wegla, takim jak metanol, etanol, propanol lub butanol /w ich odmianach izomerycznych/ lub z mieszanina takich alkoholi, albo, najdogodniej, z glikolem o ogólnym wzorze 8, w którym R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczaja atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1 do 4 atomach wegla lub grupe fenylo¬ wa, z tym zastrzezeniem, ze co najwyzej jeden z tych symboli oznacza grupe fenylowa i ogólna liczba atomów wegla wynosi od 2 do 10, oraz x oznacza liczbe 0 lub 1. Przykladami odpowiednich glikoli sa: glikol etylenowy, 1,2-propanodiol, 1,2- -heksanodiol, 1,3-lbutanodiol, 2,3-pentanodiol, 2,4- -heksanodiol, 3,4-oktanodiol, 3,5-noinanodiol, 2,2- -dwumetylopropanodiol-1,3, 3,3-dwumetyloheptano- diol-2,4, 4-etylo-4-metyloheptanodipl-3,5, fenyloeta- nodiol-1,2 i l-feinyl6proipanodiol-l,2.Reakcje a/ przeprowadza sie w róznych warun¬ kach ogólnie znanymi w chemii sposobami. Reagen¬ ty rozpuszcza sie w benzenie i 'mieszanine ogrze¬ wa sie w ceLu azeotropowego usuniecia powstajacej wody. Dla przyspieszenia reakcji mozna dodawac kwasowe katalizatory, takie jak kwas p-toluenosul- fonowy, kwas trójchlorooctowy, chlorek cynku itp.Alternatywnie, reagenty lacznie z katalizatorem kwasowym i srodkiem odpedzajacym wode, takim jak ortomrówczan trój metylu, ogrzewa sie do tem¬ peratury 40 do 10'0°C w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, takim jak benzen, toluen, chloroform lufo czte¬ rochlorek wegla. Korzystnym jest aby stosunek al¬ dehydu do glikolu wynosil od 1:1 do 1:4.W celu przeprowadzenia acetalu o wzorze 2 do ketonu o wzorze 4 stosuje sie znane w chemii re¬ akcje dla zwiazków analogicznych. W reakcji b/ acetal o wzorze 2 poddaje sie reakcji z ketonem R10, Rn C=C=0, takim jak na przyklad HBrC= = C=0, HC1C=C=0, Br2C=C= 0 lub C12C=C = 0.Najdogodniejsze jest zastosowanie ketonu C12C= =C=0. Wytwarza sie go najlepiej in situ w reakcji 40 45 50 55 60S3II3 6 z 0,5 do 2-krotnym nadmiarem chlorku dwuchloro- acetylu w obecnosci aminy trzeciorzedowej, takiej jak trójetyloamina, trójbutyloamina, pirydyna, lub 1,4-dwuazobicyklo /2.2.2/ oktan, w rozpuszczalniku, takim jak n-heksan, cykloheksan lub mieszanina izomerycznych heksanów /Skellysolve B/ i w tem¬ peraturze od 0 do 70°C, patrz np. Corey i in. Te- trahedron Letters nr 4, pp. 307—310 /1970/. Alter- / natywnie, keten 0^0=0=0 wytwarza sie przez do¬ danie halogenku trójchloroacylu do pylu cynkowe¬ go zdyspergowanego w naczyniu reakcyjnym, z pominieciem aminy trzeciorzedowej.W reakcji c/ — mono- lub dwuhaloketon o wzo¬ rze 3 redukuje sie przy uzyciu 2 do 5-krotoeigó nad¬ miaru pylu cynkowego /w stosunku do wartosci atechiometrycznej Zn : 2 Cl/ w metanolu, etanolu, etylenie, glikolu lub tym podolmym rozpuszczalni¬ ku i w obecnosci kwasu octowego, chlorku amo¬ nowego, kwasnego weglanu sodowego lub dwuwo- dorofosforanu sodowego. Alternatywnie reakcje przeprowadza sie przy uzyciu amalgamatu glino¬ wego w wodzie zawierajacej rozpuszczalnik, tj. np. w ukladzie metanol-eter-woda, tetrahydroifuran- -woda lub dioksan-woda i w temperaturze okolo 0 do 50°C.W reakcji d/, trójcykfliczny acetal-keton o wzo¬ rze 4 przeprowadza sie znanymi metodami w lakton.Na przyklad reakcje przeprowadza sie przy uzyciu nadtlenku wodoru, kwasu nadoctowego, kwasu nad- benzoesowego, kwasu n-chloronadbenzoesowego itp., w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu ^alkalicznego, kwasny weglan lub ortofosforan ta¬ kiego metalu i przy molowym stosunku utleniacza do ketonu 1:1.W reakcji e/, laktonoacetal o wzorze 5 hydrolizuje sie znanymi w chemii metodami do aldehydu o wzorze 6. Hydrolize prowadzi sie w ofoecnosci roz¬ cienczonego kwasu mineralnego, kwasu octowego lub mrówkowego itp., oraz stosuje sie takie roz¬ puszczalniki jak aceton, dioksan i tetrahydrofuran.Wynalazek objasniaja podane nizej przyklady, przy czyim preparat I i przyklady I—VIII sa po¬ dane jedynie jako ilustracja sposobu otrzymywa¬ nia zwiazku o wzorze 6 a przyklad IX dotyczy sposobu wedlug wynalazku.Wszystkie temperatury podano w stopniach Cel¬ sjusza. ; Widmo absorpcyjne w podczerwieni okreslano na spektrofotometrze str. 31 Perkina-Elmera model 421.Z wydatkiem specjalnie opisanych przypadków sto¬ sowano ptóJbki nierozcienczone /czyste/.Widmo NMR okreslono na spektrofotometrze Varian A-60 w roztworach - deuterochloroformu z zastosowaniem czterometylosillanu jako wzorca we¬ wnetrznego /przesuniecie w kierunku poi o mniej¬ szych natezeniach/.Krzywe efektu Cottona rejestrowano na spcfctro- polarometrze Cary Zbieranie eluatów chromatograficznych rozpoczy¬ nano z chwila gdy czolo eluentau osiagalo koniec kolumny.Termin „solanka" odnosi sie do wolnego, nasyco¬ nego roztworu chlorku sodowego.Preparat i. 6-fonnyXoHando4bicyk3o /3.1.0/ hek- sen-2 wzór 1 znak „~" oznacza konfiguracje endo.Do energicznie mieszanej zawiesiny 318 g bez¬ wodnego weglanu sodowego w roztworze 223*5 g faócykio /2£4/ heptadienu-2,5 w 1990 nil dwuchlo- rometanu dodaje sie 177 mi 25,*Vt-owego kwasu nadoctowego zawierajacego 6 g octanu sodowego.Kwas wprowadza sie w ciaga 46 minut, .utrzymuje sie temperature 20—26°C i mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin: Mieszanine poreakcyjna przesacza sie i osad przemywa sie dwuch&orometa- M nem. (Przesacz i popluczyny z przemycia zateza sie pod próznia. Okolo 81 g uzyskanej cieczy miesza sie w ciagu 5,5 igodziny z 5 ml kwasu octowego w 200 ml dwucMorometaim. Po zalezeniu mieszanine destyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w tempera- turze Ofr—73°C przy 30 ram, zawierajaca 7S g po* zadanego aldehydu o wzorze 1. W widmie NMR wystepuja piki przy 5,9 i 8,3 /dublet/ 6.Opisane dalej pólprodukty wyfctejpuja zarówno w odmianie endo jak i egzo. Najlepszy sposób otrzy- M mywania odmiany egzo toicyfcfticznego aldehydu o wzorze 1 przedstawiaja reakcje wskazane na sche¬ macie 2 i przeprowadzane znanymi w chemii spo¬ sobami. /Patrz opis patentowy poludniowo-afrykan- ski nr 69/460©/. We wzorach ItO-nlfl prosta kreska biegnaca w dól j!od katem na, prawo wskazuje na przylaczenie do pierscienia cyktopropanu w konfi¬ guracji egzo. I tak, przez przylaczenie kwasu dwu- azooctowego do podwójnego wiazania cyWopenta- diemu otrzymuje sie mieszanine egzo-endo toicyklo /3.1.0/ heksenu o wzorze 10, podstawfanegfc) z po¬ zycji 6 gru(pa karboksylowa. iNa te mieszanine izo¬ merów dziala sie zasada co prowadzi do izomery¬ zacji izomeru endo i zwiekszenia ilosci izomeru egzo. Nastepnie, grupe kartboksyltowa przeprowadza sie w gruipe hydroksylowa i z kolei w grupe egzo aldehykfowa /zwiazek o wzorze 18/.Przyklad I. Acetal glikolu etylenowego 6- nformyio-DL-endo toicyfclo /3.1.0/ hefcsen*i-<2 /wzór 2, Ri i Rj lacznie oznaczaja grufce —CH^CHa— a znak ~ oznacza konfiguracje' endo/. /Schemat 1/.Roztwór 2H6 g O-tfomylo-endo-toicyklo /3.1.0/ hek- senu-2 o wzorze 1 /preparat I/, 150 g glikolu atyie- nowego i 0,5 g kwasu p-toluenotoullfonowego w 1 1 benzeniU ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna. W wy¬ niku destylacji azeotropowej, w naczyniu Deana- -Staika zbiera sie 29 ml wody /po ujp&ywte 20 go¬ dzin/. Mieszanine reakcyjna chlodzi s&e, zadaje sie 0,3 ig weglanu sodowego i destyiuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Ztotiera sie frakcje wrzuca w tem¬ peraturze 55 do «0°C przy 3—4 mm i ekstrahuje &£ eterem i woda. Eterowa warstwe ekstrahuje sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezu i po zatezeniu otrzymuje sie 70 g jasno* -brazowego oleju ibfcykitenego acetalu o wzorze z.W widmie iNMR piki wystepuja przy 1,1, 1,8 do 2,9, 3,5 do 4,2, 4,42 i 5,3 do 6,0 8.W ten sam sposób lecz przy uzyciu zwiazku o wzorze 1 o kototfiiguxacj4 egzo wzór 12 otrzymuje sie odpowiedni egzo-acetal o ogólnym wzorze 2.M W ten sam sposób, ale stosujac inne endo i egzo aldehydy o ogólnym wzorze 1 oraz stosujac za¬ miast glikolu etylenowego glikole takie jak il,2-pro- panodiol, 1,2-hekaanodiol, 1,3-fbutanodiol, 2,3-*«n- tanoidiol, 2,4-heksanodiol, 3,4-oktanodiol, 3,5-oonano- m dioi, 2,2-d)wubtietyaopropanodiol-l3 3,3-dmitoetyfo- 45 5593 113 panodiolu-1,3* i 0,45 g kwasu szczawiowego w 0,9 1 benzenu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Destylujaca azeotropówo; wode usu¬ wa sie w rozdzielaczu wody. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie oraz .przemywa 5%-owym roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda. Benzenowy roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, zate- za uzyskujac ,93 g oleju i destyluje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Z frakcji wrzacej w temperaturze 88—95°C przy 0,5 .mim otrzymuje sie 57,2 g wy¬ mienionego w tytule zwiazku o temperaturze top¬ nienia 53^55°C; piki w widmie NMSR przy. .0,66, 1,2,3,42, 3,93 i 5,6 8; absorpcja w podczerwieni przy 1595, 1110, 1015, 1005, 990, 965, 915 i 745 cm"1.Sposobem podanym w przykladzie V lecz stosu¬ jac zwiazek egzo o wzorze 1 otrzymuje sie odpo¬ wiedni acetal egzo o wzorze 2.Przyklad VI. dl-trójcyklic'zny 'dwuchloroke- ton /wzór 3, Ri i R2 oznaczaja; lacznie grupe —CH2—C/CH3/2—CH2 i znak ~ oznacza konfigura¬ cje endo/. Schemat1. ' r Sposobami podanymi w przykadzie II, zwiazek o wzorze 2 /przyklad V/ przeprowadza sie w wy¬ mieniony w tytule zwiazek o temperaturze topnie¬ nia 97^100°C; piki w widmie NMR przy 0,75, 1,24, 2,43 /multiplet/, 3,42, 3,68 i 3,96 /dublet/ 8, absorpcja w podczerwieni przy 3040, 1810, 1115, 102ty 1000,. 980, 845 i 740 cm-1. Wydajnosc 94 »g.Przyklad VII. dl-trójcykliczny keton /wzór 4, Ri i R2 lacznie oznaczaja grupe —CH2— —C./CH9/2—CH — oraz znak r+~ oznacza konfigu¬ racje endo/.Schemat 1. Sposobem podanym w przykladzie III, dwuchloroketon o wzorze S /przyklad IX/ prze¬ prowadza sie w olej wymienionego w tytule zwiaz¬ ku, piki w widmie 1N1MR przy 0,75, 1,25, 3,0 /mul¬ tiplet/ i 4,0 /dublet/ 8, albsorpcja w podczerwieni przy 1770 cm-1.Sposobami podanymi w przykladach III i X lecz stosujac zwiazek egzo o wzorze 3 otrzymuje sie od¬ powiedni egzo trójcykliczny keton o wzorze 4. Wy¬ dajnosc: 72 ig.P r z y k l a d VIII. dl-trójcykliczny laktono- -acetal /wzór 5, Ri i R2 oznaczaja razem grupe —CH2—C/CH3/2-^CH2— i znak ~ oznacza konfigu¬ racje endo/ oraz trójcykliczny laktoino-aGdehyd/ wzór 6, znak ~ oznacza konfiguracje endo/. 12 ,g trójcyklicznego ketonu o wzorze 4 /przyklad X/ i 6,1 g kwasnego weglanu potasowego chlodzi sie w 100 ml dwuchlorometanu do temperatury o- kolo 10°C. Nastepnie wprowadza sie 112,3 g 85%-pwego kwasu m-ehloronadbenzoesowego, przy czym dodaje sie go porcjami z taka szybkoscia alby utrzymywac temperature ponizej 30°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i dodaje sie do niej 150 ml 5°/o-owego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego zawierajacego 9 g tiosiarczanu sodowego.Warstwe dwuchlorbmetanu suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Oleista pozostalosc zawiera laktono-acetal o wzorze 5; piki w widmie NMR przy 0,75, 1,23, 3,5 /kwartet/, 3,9 /dublet/ i 4,8 /kwartet/ 5, absorpcja w podczerwieni przy 1760 cm-1. Wydajnosc: 10 g.Okolo 4,4 g laktono-acetalu o wzorze 5 w 60 ml 88%-owego kwasu mrówkowego pozostawia sie w 40 50 55 65 temperaturze 50°C na okres 1 godziny. * Nastepnie roztwór chlodzi sie, rozciencza 60 ml 1 ri* wodoro¬ tlenku sodowego nasyconego Florkiem sodowym i ekstrahuje dwuchlorometanem. Polaczone ekstrak¬ ty przemywa sie 10%-owym weglanem sodowym, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Produkt krystalizuje po odstaniu i otrzymuje sie laktono-aldehyd o wzorze 6 o tem¬ peraturze topnienia 69—73°C; piki w widmie NMR przy 5,2 multiplet/ i 10,0 /dublet/ 8, absorpcja w podczerwieni przy 1755 cm-1.Sposobami podanymi w przykladzie XA, z od¬ powiedniego egzo trójcyklicznego ketonu o wzorze 4 otrzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorach i 6.P r z y k l a d IX. Rozdzielanie trójcyklicznego laktono-aldehydu /wzór 6, znak ~ oznacza konfi¬ guracje endo/, • i A. Roztwór 0,5 g laktono-aldehydu o konfigu¬ racji endo i wzorze 6 /przyklad IV/ i 0,5 g l-e!fe- dryny w 20 ml benzenu zateza sie pod próznia. Na pozostalosc dziala sie eterem i otrzymuje sie krysz¬ taly mieszaniny oksazolidyny, która po krystaliza¬ cji z metanolu posiada temperature topnienia 133,5^134,5°C. Nastepnie oksazolidyne hydrolizuje sie w kolumnie wpelnionej silikazelem i otrzymu^ je sie optycznie czynny izomer o wzorze odpowia¬ dajacym lustrzanemu odbiciu wzoru laktono-alde¬ hydu o wzorze 6. Izomer ten wydziela sie znanymi metodami.B. Sjposobem podanym w przykladzie IXA lecz z zastosowaniem d-efedryny zamiast 1-efedryny /do wytwarzania oksazolidyny/ otrzymuje sie optycznie czynny izomer odpowiadajacy laktono¬ waldehydowi o wzorze 6.Spoisobem podanym w przykladzie IX, egzo lakr tono-aldehyd o wzorze 6 .rozdziela sie na jego optycznie czynne izomery. PL
Claims (7)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej zwiazków karbonylowych o ogólnym wzorze 6 oraz zwiazków bedacych ich lustrzanymi odbiciami, w którym znak ~ wskazuje na przylaczenie grupy do pierscienia cyklopropanu w konfiguracji egzo lub endo, znamienny tym, ze przeprowadza sie reakcje okso zwiazku z optycznie czynna efedryna z wy¬ tworzeniem mieszaniny diastereoizomerów oksazo¬ lidyny, wydziela sie z tej mieszaniny co najmniej jeden diastereoizomer oksazolidyny, hydrolizuje sie oksazolidyne do wolnego, optycznie czynnego okso zwiazku, oraz wydziela optycznie czysmy okso zwia¬ zek. -
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze okso zwiazek poddaje sie reakcji z d-efedryna.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze okso zwiazek poddaje sie reakcji z 1-efedryna.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielanie przeprowadza sie na drodze krystali¬ zacji frakcjonowanej z eteru izopropylowego.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielanie przeprowadza sie na drodze krystali¬ zacji frakcjonowanej z metanolu.11 93 113 12
- 6. Spo&óib wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydroilize przejprowadza sie przy uzyciu wody i ka¬ talizatora kwasowego.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize przeprowadza sie przy uzyciu wody w obecnosci silikazelu. // po V"C-R 11 N0R. Wzór i, Wzór 5 SCHEMAT 1 Wzór c I R/ HO — r C I Rc \" C I Rc *7 c- I R8 Wzór c I I' C—OH I R8 Wzór 8 COOH Wzór 10 CH2OH Wzór 11 CHO . Wzór 12 SCHEMAT 2 Bltk 1428/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9348370A | 1970-11-27 | 1970-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL93113B1 true PL93113B1 (pl) | 1977-05-30 |
Family
ID=22239204
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971178910A PL93114B1 (pl) | 1970-11-27 | 1971-11-27 | |
| PL1971178909A PL93113B1 (pl) | 1970-11-27 | 1971-11-27 | |
| PL1971178911A PL93314B1 (pl) | 1970-11-27 | 1971-11-27 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971178910A PL93114B1 (pl) | 1970-11-27 | 1971-11-27 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971178911A PL93314B1 (pl) | 1970-11-27 | 1971-11-27 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5144945B1 (pl) |
| AU (1) | AU462037B2 (pl) |
| BE (1) | BE775911A (pl) |
| CA (1) | CA944358A (pl) |
| CH (2) | CH618694A5 (pl) |
| DE (4) | DE2166796C2 (pl) |
| FR (2) | FR2299295A1 (pl) |
| HU (5) | HU164999B (pl) |
| IL (3) | IL38080A (pl) |
| IT (1) | IT1043846B (pl) |
| NL (1) | NL7801045A (pl) |
| PH (5) | PH10488A (pl) |
| PL (3) | PL93114B1 (pl) |
| SE (3) | SE377115B (pl) |
| ZA (1) | ZA717382B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102009038954B4 (de) * | 2009-08-26 | 2011-07-28 | Simonswerk, Gesellschaft mit beschränkter Haftung, 33378 | Bandelement zur Befestigung an Türzargen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL32518A (en) * | 1968-07-29 | 1974-03-14 | Upjohn Co | Prostaglandins and analogs thereof |
| IL32553A0 (en) * | 1968-07-29 | 1969-09-25 | Upjohn Co | Prostaglandins and analogs thereof |
-
1971
- 1971-10-27 CA CA126,235A patent/CA944358A/en not_active Expired
- 1971-11-03 ZA ZA717382A patent/ZA717382B/xx unknown
- 1971-11-04 IL IL38080A patent/IL38080A/en unknown
- 1971-11-16 PH PH13021A patent/PH10488A/en unknown
- 1971-11-22 AU AU35983/71A patent/AU462037B2/en not_active Expired
- 1971-11-24 SE SE7115033A patent/SE377115B/xx unknown
- 1971-11-25 DE DE2166796A patent/DE2166796C2/de not_active Expired
- 1971-11-25 DE DE2166797A patent/DE2166797C2/de not_active Expired
- 1971-11-25 DE DE19712166798 patent/DE2166798A1/de active Pending
- 1971-11-25 DE DE2166795A patent/DE2166795C2/de not_active Expired
- 1971-11-26 IT IT31713/71A patent/IT1043846B/it active
- 1971-11-26 JP JP46094635A patent/JPS5144945B1/ja active Pending
- 1971-11-26 BE BE775911A patent/BE775911A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-11-27 PL PL1971178910A patent/PL93114B1/pl unknown
- 1971-11-27 HU HUUO87A patent/HU164999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1971-11-27 HU HUUO93A patent/HU165633B/hu not_active IP Right Cessation
- 1971-11-27 PL PL1971178909A patent/PL93113B1/pl unknown
- 1971-11-27 PL PL1971178911A patent/PL93314B1/pl unknown
- 1971-11-27 HU HUUO73A patent/HU165632B/hu unknown
- 1971-11-27 HU HUUO94A patent/HU167193B/hu unknown
- 1971-11-27 HU HUUO92A patent/HU167192B/hu unknown
-
1974
- 1974-07-18 SE SE7411727*A patent/SE7411727L/xx unknown
- 1974-09-18 SE SE7411726A patent/SE7411726L/xx unknown
-
1975
- 1975-07-24 IL IL47791A patent/IL47791A0/xx unknown
- 1975-08-07 CH CH1034075A patent/CH618694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-07 CH CH1034175A patent/CH615658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 PH PH17534A patent/PH10610A/en unknown
- 1975-09-02 PH PH17536A patent/PH11679A/en unknown
- 1975-09-02 PH PH17535A patent/PH14022A/en unknown
- 1975-09-02 PH PH17533A patent/PH11065A/en unknown
- 1975-09-22 FR FR7529012A patent/FR2299295A1/fr active Granted
- 1975-09-22 FR FR7529011A patent/FR2299330A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-02-17 JP JP51015541A patent/JPS51110542A/ja active Pending
- 1976-02-17 JP JP1554276A patent/JPS5530784B2/ja not_active Expired
- 1976-04-30 IL IL49500A patent/IL49500A0/xx unknown
-
1978
- 1978-01-30 NL NL7801045A patent/NL7801045A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stevens et al. | The Reaction of Dinitrogen Tetroxide and Iodine with Olefins and Acetylenes1 | |
| CH626337A5 (pl) | ||
| Ikeda et al. | Facile routes to natural acyclic polyenes syntheses of spilanthol and trail pheromone for termite | |
| JPH08208581A (ja) | Ｎ，Ｎ′−ジ置換されたｐ−キノンジイミンの製造方法、該ジイミンからなる安定剤、オルガノシラン組成物、その安定化法、および相転移触媒法 | |
| US4159387A (en) | Squaric acid esters | |
| Morizawa et al. | Pd (O) Promoted Transformation of 1, 1‐Dialkoxycarbonyl‐2‐(1, 3‐butadienyl) cyclopropanes into 2‐Ethenyl‐3‐cyclopentenes | |
| PL93113B1 (pl) | ||
| US2607800A (en) | Preparation of halogenated esters | |
| US3975431A (en) | Preparing carboxylic acids from glycidonitriles through enol acylates | |
| US4517382A (en) | 1-Formyl-tri- and tetramethyl-cyclohex-1-en-3-one oximes | |
| US2987551A (en) | Preparation of citral | |
| US4038330A (en) | 1-methyl-2-halogenomethyl-3-isopropenyl-cyclopent-1-enes | |
| US3609182A (en) | Production of cyclooctyl formate cyclooctanol and cyclooctanone | |
| EP0053842B1 (en) | Process for preparing cyclopentenolones | |
| US4044028A (en) | Preparation of α,β-unsaturated aldehydes or ketones | |
| JP4948030B2 (ja) | 含フッ素アルコール誘導体の製造方法 | |
| JPS6056693B2 (ja) | ハロゲン化プロピオン酸誘導体の製法 | |
| US3655655A (en) | Process of preparing 5-benzyl-3-furanmethanol and intermediates therefor | |
| Gill et al. | Cyclopentanoids from phenol. VIII. Enantioconvergent routes to chiral prostanoid intermediates | |
| US2759968A (en) | Method of preparing esters from chloretone | |
| CA1075249A (en) | Intermediates for prostaglandins | |
| DE2703471A1 (de) | Zwischenprodukte zur herstellung, von prostaglandinen und prostaglandinanaloga und verfahren zu deren herstellung | |
| US3014960A (en) | Process for making 2-cyclopenteneacetic acids | |
| US3130219A (en) | Production of alkyl vinyl ethers | |
| EP0283333B1 (fr) | Nouveaux chloroformiates à structures vinylique, leur procédé de préparation et leurs applications |