CH618694A5 - Process for the preparation of optically active tricyclic lactone aldehydes or of the corresponding racemates - Google Patents

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CH618694A5
CH618694A5 CH1034075A CH1034075A CH618694A5 CH 618694 A5 CH618694 A5 CH 618694A5 CH 1034075 A CH1034075 A CH 1034075A CH 1034075 A CH1034075 A CH 1034075A CH 618694 A5 CH618694 A5 CH 618694A5
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Abstract

Optically active tricyclic lactone aldehydes of the formulae <IMAGE> or the corresponding racemates are prepared in which &tilde& signifies the bonding of the aldehyde group to the cyclopropane ring in the exo- or endo-configuration. Preparation is carried out by means of the multi-stage synthesis described in Patent Claim 1, starting from optically active acetals of the formulae <IMAGE> or starting from the corresponding racemates. The resulting lactone aldehydes are used as intermediates for the preparation of prostaglandins.

Description

. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver tricyclischer Lactonaldehyde bzw. der entsprechenden Racemate, die als Zwischenprodukte zur Darstellung der Prostaglandine (in der folgenden Beschreibung «PGE2», «PGF2» usw. bezeichnet) brauchbar sind. . The present invention relates to a process for the preparation of optically active tricyclic lactone aldehydes or the corresponding racemates, which are useful as intermediates for the preparation of prostaglandins (referred to in the following description “PGE2”, “PGF2” etc.).

Diese optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyde weisen die folgenden Formeln auf These optically active tricyclic lactone aldehydes have the following formulas

0 0

PGFo o\ PGFo o \

CHQ CHQ

OHC OHC

Spiegelebene worin ~ die Bindung der Aldehydgruppe an den Cyclopro-panring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet. Mirror level where ~ denotes the binding of the aldehyde group to the cyclopropane ring in the exo or endo configuration.

Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen bicy-clischen Lactondiols der Formel Recently, the preparation of a racemic bicyclic lactone diol of the formula

K K

n-°5H1-1 n ° 5H1-1

OH OH

ÜH UH

PGE3: PGE3:

PGF, PGF,

OH OH

COOE COOE

G 00H G 00H

CO OH CO OH

von E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) beschrieben, ferner eine optisch aktive Form davon, siehe E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970). by E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), and also an optically active form thereof, see E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970).

Auch die U mwandlung dieses Zwischenprodukts in PGE2 und PGF2a sowohl in der dl- wie in der optisch aktiven Form, ist aus obigen Veröffentlichungen bekannt. The conversion of this intermediate into PGE2 and PGF2a both in the dl and in the optically active form is known from the above publications.

Bekanntlich besitzen die Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor [siehe Nugteren et al., Nature 212,38-39 (1966); Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 ( 1968)]. Jede der hier angegebenen Formeln für PGE2, PGF2„, PGE3 und PGF3o[ gibt ein Molekül der optisch aktiven, natürlich vorkommenden Form des Prostaglandins wieder. As is known, the prostaglandins have several centers of asymmetry and are therefore present as stereoisomers [see Nugteren et al., Nature 212, 38-39 (1966); Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20.1 (1968)]. Each of the formulas given here for PGE2, PGF2 ", PGE3 and PGF3o [represents a molecule of the optically active, naturally occurring form of prostaglandin.

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Strukturen: Known prostaglandins have the following structures:

POE, POE,

cootj cootj

40 Das Spiegelbild jeder dieser Formeln bezeichnet ein Molekül der enantiomorphen Form des jeweiligen Prostaglandins. Mit «ent-PGE3» wird so beispielsweise das Enantiomor-phe von PGE3 bezeichnet. Die racemische oder dl-Form des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden 45 Molekülarten, z.B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Isomeren rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmass linksdrehend. Ein racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und 1-Isomeren zeigt keine optisch Drehung. 50 Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen Ge-mischs mit einer optisch aktiven Substanz führt zur Bildung von Diastereoisomeren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z.B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Eine weitere, in dieser Beschreibung gebräuch-55 liehe Bezeichnung ist «15-Epimer>>. In bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Die Bezeichnung «15ß-PGE3» gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15 ß(R)-Konfiguration aufweist, 60 anstelle der «(S)-Konfiguration des PGE3. 40 The mirror image of each of these formulas denotes a molecule of the enantiomorphic form of the respective prostaglandin. For example, “ent-PGE3” refers to the enantiomorph of PGE3. The racemic or dl form of prostaglandin consists of an equal number of the two 45 types of molecules, e.g. of a prostaglandin with a natural configuration and its enantiomorph. If one of the optically active isomers is clockwise, the other is equally clockwise. A racemic mixture of equal amounts of the d and 1 isomers shows no optical rotation. 50 The reaction of the components of a racemic mixture with an optically active substance leads to the formation of diastereoisomers with different physical properties, e.g. different solubility in a solvent. Another name used in this description is «15-Epimer >>. With respect to one of the above prostaglandins, this term designates a molecule with an opposite configuration at the carbon atom 15. The designation “15β-PGE3” therefore applies to a product which has a 15β (R) configuration at the carbon atom, 60 instead of the “(p ) Configuration of the PGE3.

PGE2, PGF2ci, PGF2ß und PGA2, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äusserst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. 65 Bergstrom et al., Pharmacol., Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE2-, PGF2ß- und PGA2-Verbindungen, gemessen an mit PGE2, PGF2ci, PGF2ß and PGA2, their esters, acylates and pharmacologically acceptable salts are extremely effective in eliciting various biological reactions and are therefore suitable for pharmacological purposes, see e.g. 65 Bergstrom et al., Pharmacol., Rev. 20.1 (1968) and literature there. Such biological effects are e.g. the systemic lowering of arterial blood pressure by PGE2, PGF2ß and PGA2 compounds, measured on with

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618 694 618 694

Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF2o(-Verbindungen; Die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE2- und PGA2-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. durch ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggrega-tion undThrombosebildung. Durch PGE2-Verbindungen wird ferner Hauptwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken-und Rattenhaut gezeigt. Pentobarbital sodium anesthetized and pentolinium-treated rats, with an introducing cannula in the aorta and right ventricle; Blood pressure activity, measured analogously, of PGF2o (compounds; stimulation of the smooth muscles, demonstrated, for example, on strips of guinea pig ileum, rabbit duodenum or colon of voles; the enhancement of other stimulants of the smooth muscles, the antilipolytic effect, demonstrated by the antagonism of mobilization of free fatty acids induced by epinephrine or inhibition of spontaneous glycerol release from isolated rat fat pads; inhibition of gastric secretion by PGE2 and PGA2 compounds, detected in dogs whose secretion was stimulated by food or histamine infusion; the effect on the central nervous system, Reduction in the adherence of the platelets, demonstrated by the adherence of platelets to glass, and the inhibition of the platelet aggregas induced by physical effects, for example damage to the arteries, or biochemical action, for example by ADP, ATP, serotonin, thrombin and collagen -tion and thrombosis formation. Main growth and keratinization are also promoted by PGE2 compounds, as shown by application to segments of embryonic chick and rat skin.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischer Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen. Because of their biological effects, the known prostaglandins are useful for the study, prevention, control or relief of numerous diseases and undesirable physiological conditions in birds and mammals including humans, agricultural animals, domestic animals and zoological species, as well as laboratory animals such as mice, rats, rabbits and monkeys.

Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE2-Verbindungen bei Säugetieren einschliesslich Menschen zum Blutabzug aus der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 (ig bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt. For example, the compounds, particularly the PGE2 compounds, can be used in mammals including humans to draw blood from the nose. For this purpose, the compounds are used in doses of about 10 mg to about 10 mg per ml of a pharmacologically suitable liquid carrier or as an aerosol spray for topical use.

Die PGE2- und PGA2-Verbindungen sind ferner bei Säugetieren einschliesslich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 |xg bis etwa 500 ;xg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. The PGE2 and PGA2 compounds are also useful in mammals including humans and certain farm animals such as dogs and pigs to reduce and control excessive gastric juice secretion, thereby reducing or avoiding the formation of gastrointestinal ulcers and accelerating the healing of such existing ulcers . For this purpose, the compounds are injected or infused intravenously, subcutaneously or intramuscularly, at an infusion dose of about 0.1 xg to about 500 xg per kg of body weight per minute, or with a total dose per day by injection or infusion of about 0. 1 to about 20 mg per kg body weight, the exact amount in turn depending on the age, weight and condition of the patient, the frequency and type of administration.

Die PGE2, PGF2o[- und PGF2ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. The PGE2, PGF2o [and PGF2β compounds are useful for inhibiting platelet aggregation, reducing platelet adhesion, and eliminating or preventing thrombosis in mammals including humans, rabbits and rats. For example, the compounds are useful for the treatment and prevention of myocardial infarction, for the treatment and prevention of post-operative thrombosis, for accelerating the opening of vascular grafts after surgical interventions and for the treatment of disease states such as atherosclerosis, arteriosclerosis, blood clotting due to lipemia, and against other clinical disorders Conditions in which the underlying etiology is related to lipoid imbalance or hyperlipidemia. For the purposes mentioned, the connections are systemic, e.g. administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly and in the form of sterile implants for long-term effectiveness. For rapid uptake, especially in emergency situations, intravenous administration is preferred. Doses of from about 0.005 to about 20 mg per kg of body weight per day are used, the exact amount also depending on the age, weight and condition of the patient and the frequency and type of administration.

Die PGE2-, PGF2oi- und PGF2ß-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch äm Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der ZirkulationsVorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstieren wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation. The PGE2, PGF2oi and PGF2ß compounds are also useful as additives to blood, blood products, blood substitutes and other liquids used for artificial, out-of-body circulation and perfusion of isolated body parts, e.g. Limbs and organs, which are still in the donor body, separated from them and preserved or prepared for transplantation or already on the body of the recipient. During these circulations, aggregated platelets tend to block the blood vessels and parts of the circulation device. This blocking is avoided in the presence of the above compounds. For the stated purpose, the compounds are added gradually or in one or more portions to the circulating blood, the donor's blood, the perfused part of the body, the recipient or both or all in a steady total dose of about 0.001 to 10 mg per liter of circulating liquid. The compounds are particularly useful when administered to laboratory animals such as cats, dogs, rabbits, monkeys and rats to develop new methods and techniques for organ and limb transplantation.

Die PGE2-Verbindungen sind äusserst wirksame Stimula-toren der glatten Muskulatur, auch sind die hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. PGE2 beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischen Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstossung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE^-Ver-bindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 |xg pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt. The PGE2 compounds are extremely effective stimulators of the smooth musculature, and they are also highly active in strengthening other known stimulators of the smooth musculature, for example oxytocin agents such as oxytocin and the various ergot alkaloids including their derivatives and analogues. PGE2, for example, is therefore useful instead of or together with less than the usual amounts of these known stimulators, for example to relieve the symptoms of paralytic ileus or to control or prevent atonic uterine bleeding after miscarriage or delivery, or to facilitate placental rejection, such as also during the puerperium. For the latter purposes, the PGE ^ compound is administered by intravenous infusion immediately after the miscarriage or delivery in a dose of about 0.01 to about 50 xg per kg of body weight per minute until the desired effect is achieved. Subsequent doses are injected intravenously, subcutaneously or intramuscularly or infused during the puerperium in an amount of 0.01 to 2 mg per kg body weight per day, the exact dose depending on the age, weight and condition of the patient.

Die PGE2-, PGF2ß- und PGA2-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschliesslich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 [ig pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 (ig pro kg Körpergewicht pro Tag. The PGE2, PGF2ß and PGA2 compounds are also useful as hypotensive agents for lowering blood pressure in mammals, including humans. For this purpose, administration is by intravenous infusion in an amount of about 0.01 to about 50 µg per kg body weight per minute, or in one or more doses of about 25 to 500 µg per kg body weight per day.

Die PGE2-, PGF2o[- und PGF2ß-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 (ig pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem The PGE2, PGF2o [and PGF2ß compounds are also useful in place of oxytocin to induce labor in pregnant females such as cows, sheep, and pigs, as well as in humans, at or near the time of birth, or when the fetus is intrauterine at about 20 Weeks before the date of birth. For this purpose, the compounds are infused intravenously at a dose of 0.01 to 50 µg per kg of body weight per minute, until or almost until the end of the second stage of labor, ie the expulsion of the fetus. The compounds are particularly useful if one or several weeks after

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10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

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50 50

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Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. The natural contractions have not yet started, or 12 to 60 hours after the membrane has torn without the natural contractions having started.

Die PGEa-, PGF2o[- und PGF2ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyclus bei ovulie-renden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl., sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGF2ct systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitraum der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht. The PGEa, PGF2o [and PGF2ß compounds are also useful for controlling the conception cycle in ovulating female mammals such as monkeys, rats, rabbits, dogs, cattle, and the like, as well as in humans. For this purpose, for example, PGF2ct is administered systemically in a dose of 0.01 to about 20 mg per kg of body weight, expediently during the period that begins approximately with the period of ovulation and ends approximately at the time of the menses or shortly before. Furthermore, embryo or fetus ejection is caused by similar administration of the compound during the first three months of gestation or pregnancy.

Da die PGE2-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren einschliesslich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus. Because the PGE2 compounds are potent antagonists of epinephrine-induced free fatty acid mobilization, these compounds are useful in experimental medicine for in vitro and in vivo studies in mammals, including humans, for understanding, preventing, relieving, and curing diseases with abnormalities Lipoid mobilization and high levels of free fatty acids are linked, for example Diabetes mellitus, vascular diseases and hyperthyroidism.

Die PGE2-Verbindungen- fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschliesslich Menschen. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (auto-grafts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach aussen unter Verzögerung der Abstossung eigener Haut (homografts). The PGE2 compounds promote and accelerate the growth of epidermal cells and keratin in animals, including humans. For this reason, the compounds are used to promote and accelerate the healing of damaged skin, for example in the case of burns, wounds, abrasions and after surgical interventions. The compounds are also useful for promoting and accelerating the growth of skin pieces (auto-grafts), in particular small deep (Davis) inserts, which are intended to cover skin-free areas by subsequent growth to the outside, with a delay in the rejection of one's own skin (homografts).

Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge grossflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. For the above purposes, the compounds are preferably topically or near the location where cell growth or keratin formation is desired, preferably as an aerosol liquid or finely divided powder spray, as an isotonic solution in the case of moist envelopes or as a lotion, cream or ointment together with conventional ones pharmaceutically acceptable diluents. In some cases, for example in the event of severe fluid loss as a result of extensive burns or for other reasons, systemic administration, for example by intravenous injection or infusion, is recommended alone or in combination with the usual infusion of blood, plasma or blood substitute.

Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, 5 Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung mit 5 bis 1000 |xg/ml der PGE2-Verbindung. 10 Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectino-mycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid i5 und Nitrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verbindungen üblichen Konzentration eingesetzt. Other routes of administration are subcutaneous or intramuscular administration near the site to be treated, oral, sublingual, rectal or vaginal administration. The exact dose depends on the mode of administration, age, weight and condition of the patient. For example, an isotonic aqueous solution containing 5 to 1000 | xg / ml of the PGE2 compound is expediently used in a wet envelope for topical use in second and / or third degree burns with areas of 5 to 25 cm2. 10 Particularly when used topically, these prostaglandins are expediently used in combination with antibiotics such as gentamycin, neomycin, polymyxin B, bacitracin, spectino-mycin and oxytetracycline, other antibacterial agents such as mafenide hydrochloride, sulfadiazine, furazolium chloride i5 and nitrofurazone, and with corticoid steroids, e.g. Hydrocortisone, prednisolone, methylprednisolone and fluprednisolone are used. The latter components are used in the concentration customary for their sole compounds.

20 Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Zwischenprodukten für die technischen Prostaglandin-Darstellung. Solche Zwischenprodukte sollen auch in optisch aktiver Form gewonnen werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukte sind 25 brauchbar zur Herstellung von PGE2, PGF2a, PGF2ß und PGA2, und deren Racematen, die bekanntlich für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Ferner können die erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomorphem PGE2, PGF2a, 30 PGF2ß und PGA^, ferner von PGE3, PGF3a, PGF3ß und PGA3 und deren Enantiomorphen und ihren 15ß-Epimeren verwendet werden, die sämtliche ebenfalls für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. The aim of the present invention is to provide a method for producing intermediate products for technical prostaglandin imaging. Such intermediates should also be obtained in an optically active form. The intermediates obtainable according to the invention are useful for the preparation of PGE2, PGF2a, PGF2ß and PGA2, and their racemates, which are known to be useful for the pharmacological purposes described above. Furthermore, the intermediates obtainable according to the invention can be used for the production of enantiomorphic PGE2, PGF2a, 30 PGF2ß and PGA ^, furthermore of PGE3, PGF3a, PGF3ß and PGA3 and their enantiomorphs and their 15ß-epimers, all of which are also useful for the pharmacological purposes described above are.

Diese neuen Verbindungen sind wesentlich spezifischer in der 35 Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Diese neuen prostaglandinartigen Verbindungen sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglan-40 dine, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen mit daher wirkungsspezifischer sind, d.h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen. These new compounds are much more specific in causing prostaglandin-like biological responses. These new prostaglandin-like compounds are therefore surprisingly more useful for at least one of the pharmacological purposes mentioned above than the corresponding known prostaglan-40 dines mentioned above, since they have a different and narrower spectrum of action than the known prostaglandins and are therefore more action-specific, i.e. cause fewer and fewer undesirable side effects than the known prostaglandin when used for the same purpose.

45 Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, tricyclischen Lactonaldehyden der weiter oben angegebenen Formeln VI A und VI B sowie der entsprechenden Racemate. 45 The present invention thus relates to a process for the preparation of optically active, tricyclic lactone aldehydes of the formulas VI A and VI B given above and the corresponding racemates.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn-50 zeichnet, dass man a) optisch aktive Acetate der Formeln rio The process according to the invention is characterized in that a) optically active acetates of the formulas rio

RpO RpO

IIA IIA

IIB IIB

Spiegelebene Mirror plane

618 694 618 694

oder die entsprechenden Racemate, wobei in diesen Formeln Rt und R2 einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen den Rest der Formel or the corresponding racemates, wherein in these formulas Rt and R2 individually alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or together the rest of the formula

R. R.

c- c-

I I.

R„ R "

Rr c Rr c

I I.

R, R,

Rr Rr

-C- -C-

I I.

xR xR

8 8th

darstellen, worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt, x, 0 oder 1 ist und ~ die obige Bedeutung besitzt, in optisch aktive Mono- oder Dihalogenketone der Formeln in which R3, R4, R5, R6, R7 and R8 are hydrogen atoms, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or phenyl, provided that no more than one of the radicals R is a phenyl radical and the total carbon number is 2 to 10, x Is 0 or 1 and has the meaning given above, in optically active mono- or dihaloketones of the formulas

9 -R 9 -R

3010 3010

• 7>rii • 7> rii

CH. CH.

III A III A

OR. OR.

OR, OR,

rio rpo iiib rio rpo iiib

Spiegelebene oder die entsprechenden Racemate, wobei in diesen Formeln R10 Brom oder Chlor und Rn Wasserstoff, Brom oder Chlor 40 bedeuten, überführt, indem man mit einem Keten der Formel R10R11C = C — 0 umsetzt, Mirror plane or the corresponding racemates, in which formulas R10 is bromine or chlorine and Rn is hydrogen, bromine or chlorine 40, by reacting with a ketene of the formula R10R11C = C - 0,

b) die genannten optisch aktiven tricyclischen Mono-oder Dihalogenketone oder die entsprechenden Racemate in optisch aktive tricyclische Ketone der Formeln 45 b) the optically active tricyclic mono- or dihalo-ketones mentioned or the corresponding racemates in optically active tricyclic ketones of the formulas 45

65 65

618694 618694

oder die entsprechenden Racemate überführt, indem man mit Zink oder Aluminiumamalgam reduziert, or the corresponding racemates are converted by reducing with zinc or aluminum amalgam,

c) die optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Ke-tone zu optisch aktiven tricyclischen Lactonacetalen der Formeln c) the optically active or racemic tricyclic ke-tones to form optically active tricyclic lactone acetals of the formulas

CR CR

OR, OR,

OR, OR,

VA VA

Spiegelebene oder den entsprechenden Racematen oxydiert, und d) die genannten tricyclischen Lactonacetale zu den optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyden der Formeln VI A und VI B bzw. zu den entsprechenden Racematen hydroly-siert. Oxygen level or the corresponding racemates are oxidized, and d) the tricyclic lactone acetals mentioned are hydrolyzed to the optically active tricyclic lactone aldehydes of the formulas VI A and VI B or to the corresponding racemates.

Im nachfolgenden Schema A ist eine bevorzugte Ausführungsform fur die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II sowie auch für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI beschrieben. Scheme A below describes a preferred embodiment for the preparation of the starting compounds of the formula II and also for the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula VI.

VB VB

Schema A Scheme A

(a) (a)

> >

CHO CHO

\0R, \ 0R,

//lo // lo

! 9-R11 (c) ! 9-R11 (c)

CH- CH-

0R1 0R1

ORo ORo

11 11

in in

IV IV

V V

j j

VI VI

9 9

618 694 618 694

Die Umsetzungen können folgendermassen durchgeführt werden: Der bicyclische Aldehyd der Formel I gemäss Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere Formen, nämlich Exo- und Endo. Auch hinsichtlich der K Lage der Cyclopentendoppelbindung zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endoform zwei optisch aktive (d- oder l-)-For-men, woraus insgesamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen 10 ein. Zur Herstellung racemischer Produkte werden die nicht getrennten Isomeren verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt und in dieser Form zur Herstellung optisch aktiver Pro- 15 dukte verwendet. Die Trennung der Racemate ist in der CH-Patentschrift Nr. 615 658 beschrieben. Auch die Herstellung der Exo- und Endo-Aldehyde wird später erläutert. The reactions can be carried out as follows: The bicyclic aldehyde of the formula I according to scheme A is present in various isomeric forms. With regard to the binding of the aldehyde group, there are two isomeric forms, namely exo and endo. Also with regard to the K position of the cyclopentene double bond to the aldehyde group, exo and endo form provide two optically active (d or l -) forms, resulting in a total of 4 isomers. All of these isomers individually or as a mixture undergo the reactions 10 described for the preparation of the prostaglandin intermediates. The non-separated isomers are used to produce racemic products. For the production of optically active prostaglandins, the aldehyde or later intermediates of the process described below are separated and used in this form for the production of optically active products. The separation of the racemates is described in Swiss Patent No. 615 658. The preparation of the exo and endo aldehydes is also explained later.

Bei der Durchführung der Stufe (a) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der Formel 20 II überführt. Der Aldehyd I wird entweder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol, Pro-panol, Butanol oder deren Isomeren, oder einem entsprechenden Alkoholgemisch, oder vorzugsweise mit einem Glycol der Formel or. When stage (a) is carried out, a bicyclic aldehyde I is converted into an acetal of the formula 20 II in a manner known per se. The aldehyde I is either treated with an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methanol, ethanol, propanol, butanol or their isomers, or a corresponding alcohol mixture, or preferably with a glycol of the formula or.

r. r.

HO-C- HO-C-

r. r.

Rr r, Rr r,

R„ R "

-C-OH -C-OH

xR, xR,

35 35

in der R3, R4, R5, Rg, R7 und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R ein Phe- 40 nylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und x die Zahl o oder 1 bedeutet, umgesetzt. Als Beispiele für geeignete Glycole seien genannt: Äthylenglycol, 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl-l,3- 45 -propandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl--3,5-heptandiol, Phenyl-l,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-pro-pandiol. in which R3, R4, R5, Rg, R7 and Rg represent hydrogen atoms, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or phenyl, provided that no more than one of the radicals R is a phenyl radical and the total number of carbon atoms is 2 to Is 10, and x is the number o or 1, implemented. Examples of suitable glycols are: ethylene glycol, 1,2-propanediol, 1,2-hexanediol, 1,3-butanediol, 2,3-pentanediol, 2,4-hexanediol, 3,4-octanediol, 3,5- Nonanediol, 2,2-dimethyl-1,3,4-propanediol, 3,3-dimethyl-2,4-heptanediol, 4-ethyl-4-methyl-3,5-heptanediol, phenyl-1,2-ethanediol and 1-phenyl-1,2-pro-pandiol.

Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Bei- 50 spielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst und das Gemisch wird erhitzt, um das gebildete Wasser azeo-trop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer Katalysator wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressig-säure, Zinkchlorid oder dgl. zugegeben werden. Ferner kann 55 man die Ausgangsmaterialien zusammen mit dem Säurekatalysator und einem Wasserfänger wie Trimethyl-orthoformiat in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff auf 40 bis 100°C erwärmen. Das Verhältnis von Aldehyd zu Glycol beträgt vorzugsweise 60 zwischen 1 : 1 und 1 : 4. The reaction can be carried out according to methods known per se under different conditions. For example, the reactants are dissolved in benzene and the mixture is heated to remove the water formed azeotropically. To accelerate the reaction, an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid, trichloroacetic acid, zinc chloride or the like can be added. Furthermore, the starting materials can be heated to 40 to 100 ° C. together with the acid catalyst and a water scavenger such as trimethyl orthoformate in an inert solvent such as benzene, toluene, chloroform or carbon tetrachloride. The ratio of aldehyde to glycol is preferably between 1: 1 and 1: 4.

Zur Umwandlung des Acetals II in das Keton der Formel IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal II mit einem Keten der Formel R10RnC = C = O, bei- 6s spielsweise mit HBrC = C = O, HC1C = C = O, Br2C = C = O oder C12C = C = O umgesetzt. Aus Zweckmässigkeitsgründen bevorzugt man das Keten C12C = C = O. Es wird zweckmässig in situ hergestellt, indem man einen 0,5-2,0fachen Überschuss an Dichloracetylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B.Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder 1,4-Diaza-bi-cyclo[2,2,2]octan in einem Lösungsmittel wie n-Hexan, Cyclo-hexan oder Gemischen aus isomeren Hexanen (Skellysolve B) bei einer Temperatur von 0 bis 70°C behandelt (siehe z.B. Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, S. 307-310,1970). Das Keten C12C = C = 0 kann auch erhalten werden, indem man ein Trichloracylhalogenid zu in einem Reaktionsgefäss suspendiertem Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt. To convert the acetal II into the ketone of the formula IV, reactions are used which are known from the preparation of analogous compounds. In stage (b) the acetal II is reacted with a ketene of the formula R10RnC = C = O, for example with HBrC = C = O, HC1C = C = O, Br2C = C = O or C12C = C = O. For reasons of convenience, ketene C12C = C = O is preferred. It is conveniently prepared in situ by using a 0.5-2.0-fold excess of dichloroacetyl chloride in the presence of a tertiary amine, for example triethylamine, tributylamine, pyridine or 1,4-diaza -bi-cyclo [2,2,2] octane in a solvent such as n-hexane, cyclo-hexane or mixtures of isomeric hexanes (Skellysolve B) treated at a temperature of 0 to 70 ° C (see eg Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, pp. 307-310, 1970). The ketene C12C = C = 0 can also be obtained by adding a trichloroacyl halide to zinc dust suspended in a reaction vessel, the tertiary amine being eliminated.

Bei der Durchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der Formel III gewöhnlich mit einem 2- bis 5fachen Überschuss Zinkstaub über das stöchiometrische Verhältnis von Zn : 2 Cl in Methanol, Äthanol, Äthylenglycol oder dgl. in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid, Natriumbicarbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert. Diese Reduktion könnte auch mit Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wie Methanol-Diäthyl-äther-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa 0 bis 50°C vorgenommen werden. When performing step (c), the mono- or dihalo-ketone of formula III is usually with a 2- to 5-fold excess of zinc dust over the stoichiometric ratio of Zn: 2 Cl in methanol, ethanol, ethylene glycol or the like in the presence of acetic acid, ammonium chloride , Sodium bicarbonate or sodium dihydrogen phosphate reduced. This reduction could also be carried out with aluminum amalgam in a water-containing solvent such as methanol-diethyl ether water, tetrahydrofuran water or dioxane water at about 0 to 50 ° C.

In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon IV, in an sich bekannter Weise, in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Per-benzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., in Gegenwart einer Base wie z.B. einem Alkalihydroxyd, -bicarbonat oder -orthophosphat, wobei vorzugsweise ein Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Keton von 1 : 1 angewandt wird. In step (d), the tricyclic acetalketone IV is converted into a lactone in a manner known per se, for example by reaction with hydrogen peroxide, peracetic acid, per-benzoic acid, m-chloroperbenzoic acid or the like, in the presence of a base such as e.g. an alkali metal hydroxide, bicarbonate or orthophosphate, preferably using a molar ratio of oxidizing agent to ketone of 1: 1.

In Stufe (e) wird das Lactonacetal der Formel V, vorzugsweise durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise, in den Aldehyd VI überführt, wobei man in der Regel verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure, Ameisensäure oder dgl. verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan, Tetrahydro-furan und dgl. In step (e), the lactone acetal of the formula V is converted into the aldehyde VI, preferably by acid hydrolysis in a manner known per se, generally using dilute mineral acids, acetic acid, formic acid or the like. Acetone, dioxane, tetrahydrofuran and the like are suitable as solvents.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60-Spektrophotometer in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Kurven des Circular-Dichroismus wurden mit einem Spektropolarimeter Cary 60 ermittelt. In the following examples, the infrared spectra were measured with a Perkin-Elmer Model 421 spectrophotometer. Unless otherwise specified, undiluted samples were used. The NMR spectra were measured with a Varian A-60 spectrophotometer in deuterochloroform with tetramethylsilane as the internal standard (downfield). The circular dichroism curves were determined using a Cary 60 spectropolarimeter.

Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungs-mittels den Boden der Säule erreicht hat. During the chromatography, the eluate fractions were started as soon as the front of the eluent reached the bottom of the column.

Präparat 1 Preparation 1

Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd Endo-bicyclo [3, 1,0] hex-2-en-6-carboxaldehyde

(Formel I: ~ = Endo). (Formula I: ~ = Endo).

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 223,5 g Bicy-clo[2,2,l]hepta-2,5-dien in 1950 ml Methylenchlorid werden 177 ml 25,6%ige Peressigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält, zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etwa 45 Minuten, die Temperatur 20 bis 26°C. Dann wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschlösungen werden im Vakuum eingeengt. Etwa 81 g der resultierenden Flüssigkeit werden mit 5 ml Essigsäure in 200 ml Methylenchlorid 51/2 Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 30 mm bei 69 bis 73 °C siedende Fraktion besteht aus dem gewünschten Aldehyd der Formel I, Ausbeute 73 g, NMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublett) 8. 177 ml of 25.6% peracetic acid are added to a vigorously stirred suspension of 318 g of anhydrous sodium carbonate in a solution of 223.5 g of bicyclo [2.2, l] hepta-2,5-diene in 1950 ml of methylene chloride Contains 6 g of sodium acetate. The addition time is about 45 minutes, the temperature 20 to 26 ° C. The mixture is then stirred for a further 2 hours, then filtered and the filter cake is washed with methylene chloride. The filtrate and washing solutions are concentrated in vacuo. About 81 g of the resulting liquid is stirred with 5 ml of acetic acid in 200 ml of methylene chloride for 51/2 hours, then it is concentrated and distilled. The fraction boiling at 30 mm at 69 to 73 ° C. consists of the desired aldehyde of the formula I, yield 73 g, NMR peaks at 5.9 and 9.3 (doublet) 8.

Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln I bis VI können in Exo- und in Endo-Form vorliegen. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Exo-Form des bicyclischen Aldehyds der Formel I besteht aus den in Schema G dargestellten Stufen, die an sich bekannte Verfahrensweisen verwenden (siehe südafrikanische Patentschrift 69-4809). The various intermediates of formulas I to VI can be in exo and endo form. A preferred method for preparing the exo form of the bicyclic aldehyde of formula I consists of the steps shown in Scheme G, which use procedures known per se (see South African Patent 69-4809).

618 694 618 694

10 10th

Schema B Scheme B

XXVII XXVII

V V

XXVIII XXVIII

COOH COOH

V V

XXIX XXIX

CH20fi CH20fi

V V

XXX XXX

CH.O CH.O

In den Formeln XXVII bis XXXVII wird durch die in einem Winkel nach untenverlaufende gerade Linie die Exo-Konfiguration dargestellt. An einer Doppelbindung von Cy-clopentadien wird Diazoessigsäure angelagert, wobei man ein 5 Exo-Endo-Gemisch des in 6-Stellung durch eine Carboxyl-gruppe substituierten Bicyclo[3,l,0]hexens der Formel XXVIII erhält. Dieses Gemisch wird mit einer Base behandelt, wobei das Endo-Isomer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer isomerisiert wird. Dann wird die Carboxylgrappe in 6-Stellung 10 in eine Hydroxylgruppe überführt, worauf die Bildung des Exo-Aldehyds der Formel XXX erfolgt. In formulas XXVII to XXXVII, the exo configuration is represented by the straight line running downwards at an angle. Diazoacetic acid is added to a double bond of cyclopentadiene, a 5 exo-endo mixture of bicyclo [3, 1,0] hexene of the formula XXVIII substituted in the 6-position by a carboxyl group being obtained. This mixture is treated with a base, the endo isomer being isomerized to form further exo isomer. Then the carboxyl group in the 6-position 10 is converted into a hydroxyl group, whereupon the exo-aldehyde of the formula XXX is formed.

Präparat 2 Preparation 2

dl-Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd, 15 Acetal mit Äthylenglycol (Formel II: Rx und R2 zusammen = -CH2CH2-, ~ = endo) (s. Schema A). dl-Endo-bicyclo [3, 1,0] hex-2-en-6-carboxaldehyde, 15 acetal with ethylene glycol (formula II: Rx and R2 together = -CH2CH2-, ~ = endo) (see Scheme A).

Ein Lösung von 216 g Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6--carboxaldehyd ( siehe Präparat 1), 150 g Äthylenglycol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 11 Benzol wird am Rückfluss 20 gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser (29 ml nach 20 Stunden) wird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 0,3 g Natriumcar-bonat behandelt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 3 bis 4 mm und 55 bis 60°C übergehende Fraktion wird 25 zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das bicyclische Acetal der Formel II in Form eines hellbraunen Öls erhält, Ausbeute 70 g, NMR-Peaks bei 1,1,1,6-2,9,3,5-4,2,4,42 und 5,3-6,0 8. 30 Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel I (XXX), so erhält man das entsprechende Exo-Acetal der Formel II. A solution of 216 g of endo-bicyclo [3, 1,0] hex-2-en-6-carboxaldehyde (see preparation 1), 150 g of ethylene glycol and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid in 11 benzene is boiled at reflux 20 . The azeotropically distilled water (29 ml after 20 hours) is collected in a Dean-Stark trap. The reaction mixture is then cooled, treated with 0.3 g of sodium carbonate and distilled under reduced pressure. The fraction passing at 3 to 4 mm and 55 to 60 ° C is distributed between ether and water. The ether phase is extracted with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the bicyclic acetal of the formula II in the form of a light brown oil, yield 70 g, NMR peaks at 1.1.1.6-2.9.3 , 5-4,2,4,42 and 5,3-6,0 8. 30 If the procedure of preparation 2 is repeated, but using the exo compound of formula I (XXX), the corresponding exo Acetal of formula II.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Präparat 2 unter Verwendung von Endo- und Exo-Form des Aldehyds 35 der Formel I, jedoch Ersatz des Äthylenglycols durch 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol,2,2-Dimethyl-l,3--propandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl--3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und l-Phenyl-l,2-pro-40 pandiol die entsprechenden Acetale der Formel II. Furthermore, the procedure of preparation 2 using the endo- and exo-form of the aldehyde 35 of the formula I is obtained, but the ethylene glycol is replaced by 1,2-propanediol, 1,2-hexanediol, 1,3-butanediol, 2, 3-pentanediol, 2,4-hexanediol, 3,4-octanediol, 3,5-nonanediol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, 3,3-dimethyl-2,4-heptanediol, 4-ethyl -4-methyl-3,5-heptanediol, phenyl-1,2-ethane diol and l-phenyl-l, 2-pro-40 pandiol the corresponding acetals of formula II.

Weiterhin erhält man nach der Arbeitsweise von Präparat 2 unter Verwendung der Endo- oder Exo-Form des Aldehyds I und Ersatz des Äthylenglycols durch Methanol, Äthanol, 1-Propanol oder 1-Butanol die entsprechenden Acetale 45 der Formel II. Furthermore, the corresponding acetals 45 of the formula II are obtained by the procedure of preparation 2 using the endo or exo form of the aldehyde I and replacement of the ethylene glycol by methanol, ethanol, 1-propanol or 1-butanol.

Präparat 3 Preparation 3

dl-Endo-bicyclo[3,1,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd, Acetal so mit 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol (Formel II: Rx und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2-, ~ = endo) (s. Schema A). dl-Endo-bicyclo [3,1,0] hex-2-en-6-carboxaldehyde, acetal so with 2,2-dimethyl-1,3-propanediol (formula II: Rx and R2 together = -CH2-C ( CH3) 2-CH2-, ~ = endo) (see Scheme A).

Eine Lösung von 48,6 g Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6--carboxaldehyd der Formel 1,140,4 g 2,2-Dimethyl-l,3-pro-55 pandiol und 0,45 g Oxalsäure in 0,91 Benzol wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser wird durch einen Wasserabscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann mit5%igerNatriumbicarbonat-lösung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung 60 wird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl (93 g) eingeengt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 0,4 mm bei 88-95°C siedende Fraktion besteht aus der gewünschten Titelverbindung, Ausbeute 57,2 g, Schmelzpunkt 53 bis 55°C, NMR-Peaks bei 0,66, 1,2, 3,42,3,93 und 5,6 8; IR-Absorption es bei 1595,1110, 1015,1005,990,965, 915 und 745 cm-i. A solution of 48.6 g of endo-bicyclo [3, 1,0] hex-2-en-6-carboxaldehyde of the formula 1,140.4 g of 2,2-dimethyl-1,3-pro-55 pandiol and 0, 45 g of oxalic acid in 0.91 benzene is refluxed for 4 hours. The azeotropically distilled water is removed by a water separator. The reaction mixture is cooled, then washed with 5% sodium bicarbonate solution and with water. The benzene solution 60 is dried over sodium sulfate, concentrated to an oil (93 g) and distilled under reduced pressure. The fraction boiling at 0.4 mm at 88-95 ° C consists of the desired title compound, yield 57.2 g, melting point 53 to 55 ° C, NMR peaks at 0.66, 1.2, 3.42.3 , 93 and 5.6 8; IR absorption at 1595, 1110, 1015, 1005, 990, 965, 915 and 745 cm-i.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung I, so erhält man das entsprechende Exo-Acetal II. If the process of preparation 3 is repeated, but using exo compound I, the corresponding exo acetal II is obtained.

11 11

618694 618694

Beispiel 1 example 1

A. dl-Tricyclisches Dichlorketon (Formel III: Rx und R2 zusammen = -CH2CH2-, ~ = endo) (s. Schema A). A. dl-tricyclic dichloro ketone (formula III: Rx and R2 together = -CH2CH2-, ~ = endo) (see scheme A).

Eine Lösung von 56 g des bicyclischen Acetals II gemäss Präparat 2 und 80 g Triäthylamin in 300 ml Skellysolve B wird unter Rühren am Rückfluss gekocht, wobei im Verlauf von 3 Stunden 100 g Dichloracetylchlorid in Skellysolve B zugetropft werden. Dann wird das Gemisch abgekühlt und Feststoffe werden abfiltriert. Filtrat und Skellysolve B-Waschlösungen werden mit W asser, 5%iger wässriger Natriumbicar-bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 91 g eines dunkelbraunen Öls erhält. Weitere 13 g werden aus dem Filterkuchen und den wässrigen Waschlösungen gewonnen. Gemäss einer Variante wird das Triäthylamin zu einer Lösung von bicyclischen Acetal und Dichloracetylchlorid zugegeben, oder man setzt das Triäthylamin und Dichloracetylchlorid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des bicyclischen Acetals in Skellysolve B zu. A solution of 56 g of the bicyclic acetal II according to preparation 2 and 80 g of triethylamine in 300 ml of Skellysolve B is boiled under reflux with stirring, 100 g of dichloroacetyl chloride in Skellysolve B being added dropwise over the course of 3 hours. The mixture is then cooled and solids are filtered off. The filtrate and Skellysolve B wash solutions are washed with water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound in the form of 91 g of a dark brown oil. Another 13 g are obtained from the filter cake and the aqueous washing solutions. According to a variant, the triethylamine is added to a solution of bicyclic acetal and dichloroacetyl chloride, or the triethylamine and dichloroacetyl chloride are added in separate solutions, but at the same time to a solution of the bicyclic acetal in Skellysolve B.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1A jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel II, so erhält man das entsprechende Exo-dichlorketon der Formel III. Ferner erhält man nach dem Verfahren dieses Beispiels bei Verwendung der im Anschluss an Präparat 2 beschriebenen Verbindungen die entsprechenden Derivate der Formel III. However, if the procedure of Example 1A is repeated using the exo compound of the formula II, the corresponding exo-dichloro ketone of the formula III is obtained. Furthermore, the corresponding derivatives of the formula III are obtained by the process of this example using the compounds described in connection with preparation 2.

B. dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: Rx und R2 = Methyl, ~ — endo). B. dl-tricyclic ketone (formula IV: Rx and R2 = methyl, ~ - endo).

Eine Lösung von 104 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Dichlorketons III in 11 trockenen Methanols wird mit 100 g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt. Man lässt die Temperatur auf 60°C ansteigen. Nach Zusatz von 200 g Zink wird das Gemisch noch 80 Minuten am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylenchlorid und 5%iger wässriger Natriumbicarbonat-lösung behandelt und das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase wird mit 5%iger wässriger Natriumbicarbo-natlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 56 g eines dunkelbraunen Öls erhält; Infrarotabsorption bei 1760 cm-i. A solution of 104 g of the dichloro ketone III obtained in Example 1 in 11 dry methanol is treated with 100 g of ammonium chloride and small portions of zinc dust. The temperature is allowed to rise to 60 ° C. After adding 200 g of zinc, the mixture is refluxed for a further 80 minutes, then cooled, the solids are filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is treated with ethylene chloride and 5% aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture is filtered. The methylene chloride phase is washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and with water, dried and concentrated to give the title compound in the form of 56 g of a dark brown oil; Infrared absorption at 1760 cm-i.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unterVerwendung der Exo-Verbindung der Formel III, so erhält man das entsprechende Exo-Keton IV. If the procedure of Example 3 is repeated, but using the exo compound of the formula III, the corresponding exo-ketone IV is obtained.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Verwendimg der im Anschluss an Beispiel 1A genannten Verbindungen der Formel III die entsprechenden Derivate der Formel IV. Furthermore, the corresponding derivatives of the formula IV are obtained by the process of Example 1B, but using the compounds of the formula III mentioned in connection with Example 1A.

C. dl-Tricyclisches Lactonacetal (Formel V: Rx und R2 = Methyl, ~ = endo) und Tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: ~ = endo) (s. Schema A). C. dl-Tricyclic lactone acetal (formula V: Rx and R2 = methyl, ~ = endo) and tricyclic lactonaldehyde (formula VI: ~ = endo) (see scheme A).

Eine Lösung von 56 g des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkts der Formel IV in 400 ml Methylenchlorid wird mit 40 g Kaliumbicarbonat behandelt und auf 10°C abgekühlt. Dann wird im Verlauf von 40 Minuten eine Lösung von 55 g m-Chlorperbenzoesäure (85%) in 600 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei 10°C 1 Stunde lang gerührt, dann 40 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird mit 5%iger Natriumbicar-bonatlösung, die 60 g Natriumthiosulfat pro Liter enthält, und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 61g des Acetals Verhält. Ein Teil (58 g) wird an 2 kg Sili- A solution of 56 g of the product of the formula IV obtained in Example 2 in 400 ml of methylene chloride is treated with 40 g of potassium bicarbonate and cooled to 10 ° C. A solution of 55 g of m-chloroperbenzoic acid (85%) in 600 ml of methylene chloride is then added over the course of 40 minutes. The mixture is stirred at 10 ° C for 1 hour, then refluxed for 40 minutes. Then it is cooled and filtered and the filtrate is washed with 5% sodium bicarbonate solution containing 60 g of sodium thiosulfate per liter and with water. The methylene chloride phase is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, whereby 61g of the acetal ratio. One part (58 g) is added to 2 kg of sili

kagel Chromatographien, welches mit Äthylacetat-Skellysolve B (50 : 50) gepackt ist. Die Eluierung mit 50-50,70-30 und 80-20 Äthylacetat-Skellysolve B ergibt eine Fraktion von 24,9 g, die gemäss NMR-Spektrum aus einem Gemisch des Dimethylacetals V und des Aldehyds VI besteht. Ein Teil des Gemisches (22,6 g) wird in 100 ml eines 60 : 40 Ameisensäure-Wasser-Gemisches gelöst und 1 Stunde bei 25 °C stehen gelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5%iger wässriger Natriumbicar-bonatlösung u. Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 17,5 g eines braunen Öls eingeengt, welches beim Animpfen kristallisiert. Beim Verreiben der Kristalle mit Benzol erhält man den Aldehyd der Formel VI in kristalliner Form (9,9 g). Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhalten, Schmelzpunkt 72-74°C (korr.); IR-Absorptionspeaks bei 2740,1755,1710, 1695,1195,1165, 1020, 955 und 910 cm-i; NMR-Peaks bei 1,8-3,4, 5,0-5,4 und 9,92 8. kagel chromatographies, which is packed with ethyl acetate-Skellysolve B (50:50). Elution with 50-50,70-30 and 80-20 ethyl acetate-Skellysolve B gives a fraction of 24.9 g, which according to the NMR spectrum consists of a mixture of dimethylacetal V and aldehyde VI. A portion of the mixture (22.6 g) is dissolved in 100 ml of a 60:40 formic acid / water mixture and left to stand at 25 ° C. for 1 hour. The solution is then concentrated in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution with 5% aqueous sodium bicarbonate solution u. Washed water, dried over sodium sulfate and concentrated to 17.5 g of a brown oil, which crystallizes when inoculated. When the crystals are triturated with benzene, the aldehyde of the formula VI is obtained in crystalline form (9.9 g). An analytically pure sample is obtained by recrystallization from tetrahydrofuran, melting point 72-74 ° C. (corr.); IR absorption peaks at 2740, 1755, 1710, 1695, 1195, 1165, 1020, 955 and 910 cm-i; NMR peaks at 1.8-3.4, 5.0-5.4 and 9.92 8.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel IC, jedoch unter Verwendung des Exo-tricyclischen Ketons IV, so erhält man das entsprechende Exo-Lactonacetal V. If the procedure of Example IC is repeated, but using the exotricyclic ketone IV, the corresponding exolactone acetal V is obtained.

Ebenso erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel IC bei Verwendung der Exo-Verbindung V den entsprechenden Exo-Lactonaldehyd VI. Likewise, the corresponding exo-lactonaldehyde VI is obtained using the procedure of Example IC when using the exo compound V.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel IC jedoch unter Verwendung der im Anschluss an Beispiel 1B erwähnten Verbindungen IV, so erhält man die entsprechenden Produkte der Formel V und die entsprechenden Lactonaldehyde VI. If the procedure of Example IC is repeated, however, using the compounds IV mentioned after Example 1B, the corresponding products of the formula V and the corresponding lactone aldehydes VI are obtained.

Die physikalischen Daten für die erfindungsgemäss erhaltenen Spiegelbildisomeren sind die folgenden: The physical data for the mirror image isomers obtained according to the invention are as follows:

Für die Verbindung der Formel VI A in der «natürlichen Konfiguration», die PGF2 ergibt [ot]D25 -30° (Methanol) For the compound of formula VI A in the "natural configuration", the PGF2 gives [ot] D25 -30 ° (methanol)

Schmelzpunkt: 62,5-64°C Melting point: 62.5-64 ° C

NMR-Peaks bei 2,48 (Dublett), 2,82 (Dublett), 3,10 (Multiple«), 5,12 (Multiple«) und 9,84 (Dublett). NMR peaks at 2.48 (doublet), 2.82 (doublet), 3.10 (multiple «), 5.12 (multiple«) and 9.84 (doublet).

IR-Absorptionspeaks bei 1755,1710 und 1695 cm-i. IR absorption peaks at 1755, 1710 and 1695 cm-i.

Für die Verbindung der Formel VI B in der «enantiomorphen Konfiguration» oder dem Spiegelbild von VI A, welches PGF2o( bildet For the compound of formula VI B in the «enantiomorphic configuration» or the mirror image of VI A, which forms PGF2o (

[ct]D25 +30° (Methanol) [ct] D25 + 30 ° (methanol)

Die anderen physikalischen Konstanten sind die gleichen wie weiter oben für die Verbindung VI A. The other physical constants are the same as above for compound VI A.

Beispiel 2 Example 2

A. dl-Tricyclisches Dichlorketon (Formel III: Rj und R2 zusammen -CH2-0(CH3)2-CH2- und — = endo) A. dl-tricyclic dichloro ketone (formula III: Rj and R2 together -CH2-0 (CH3) 2-CH2- and - = endo)

(s. Schema A). (see scheme A).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2A wird die Verbindung II in die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97 bis 100°C überführt, NMR-Peaks bei 0,75,1,24, 2,43 (Multiplett), 3,42,3,68 und 3,96 (Dublett) 8; IR-Absorption bei 3040,1810, 1115, 1020; 1000; 980; 845 und 740 cm-i. Following the procedure of Example 2A, the compound II is converted into the title compound of melting point 97 to 100 ° C., NMR peaks at 0.75.1.24, 2.43 (multiplet), 3.42.3.68 and 3 , 96 (doublet) 8; IR absorption at 3040, 1810, 1115, 1020; 1000; 980; 845 and 740 cm-i.

B. dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: Rx und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2-, ~ = endo) (s. Schema A). B. dl-tricyclic ketone (formula IV: Rx and R2 together = -CH2-C (CH3) 2-CH2-, ~ = endo) (see Scheme A).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird das Dichlorketon III gemäss Beispiel 2 in die Titelverbindung überführt, die ein Öl darstellt, NMR-Peaks bei 0,75, 1,25, 3,0 (Multiplett) und 4,0 (Dublett) 8; IR-Absorption bei 1770 cm-i. Following the procedure of Example 1B, dichloroketone III is converted into the title compound, which is an oil, according to Example 2, NMR peaks at 0.75, 1.25, 3.0 (multiplet) and 4.0 (doublet) 8; IR absorption at 1770 cm-i.

Ferner wird nach dem Verfahren der Beispiele 1B und 2B, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Exo-Verbindung III, das entsprechende tricyclische Exo-Keton IV gebildet. Furthermore, the corresponding tricyclic exo-ketone IV is formed by the process of Examples 1B and 2B, but using the corresponding exo compound III.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

618 694 618 694

12 12

C. dl-Tricyclisches Lactonacetal (Formel V: Rt und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2-, ~ = endo) und tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: ~ = endo) (s. Schema A). C. dl-Tricyclic lactone acetal (formula V: Rt and R2 together = -CH2-C (CH3) 2-CH2-, ~ = endo) and tricyclic lactonaldehyde (formula VI: ~ = endo) (see scheme A).

12 g des tricyclischen Ketons IV (Beispiel 2B) und 6,1 g 5 Kaliumbicarbonat in 100 ml Methylenchlorid werden auf etwa 10°C abgekühlt. Dann werden 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (85%ig) portionsweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, 12 g of the tricyclic ketone IV (Example 2B) and 6.1 g of 5 potassium bicarbonate in 100 ml of methylene chloride are cooled to about 10 ° C. Then 12.3 g of m-chloroperbenzoic acid (85%) are added in portions at such a rate that

dass die Reaktionstemperatur unterhalb 30° C bleibt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und mit 150 ml 5%- 10 iger wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, die 9 g Na-triumthiosulfat enthält. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand enthält das Lactonacetal V, NMR-Peaks bei 0,75, 1,23,3,5 (Quartett), 3,9 (Dublett) und 4,8 15 (Quartett) 8; IR-Absorption bei 1760 cm-i. that the reaction temperature remains below 30 ° C. Then the mixture is stirred for 1 hour and mixed with 150 ml of 5% - 10% aqueous sodium bicarbonate solution containing 9 g of sodium thiosulfate. The methylene chloride layer is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily residue contains the lactone acetal V, NMR peaks at 0.75, 1.23.3.5 (quartet), 3.9 (doublet) and 4.8 15 (quartet) 8; IR absorption at 1760 cm-i.

Etwa 4,4 g des Lactonacetals V in 60 ml 88%iger Ameisensäure werden 1 Stunde bei 50°C stehengelassen. Dann wird die Lösung abgekühlt, mit 60 ml mit Natriumchlorid gesättigter ln-Natriumhydroxydlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Stehen und ergibt das Lactonaldehyd der Formel VI vom Schmelzpunkt 69 bis 73°C, NMR-Peaks bei 5,2 (Multiplett) und 10,0 (Dublett) 8, IR-Absorption bei 1755 cm-i. About 4.4 g of the lactone acetal V in 60 ml of 88% formic acid are left to stand at 50 ° C. for 1 hour. The solution is then cooled, diluted with 60 ml of sodium hydroxide solution saturated with sodium chloride and extracted with methylene chloride. The combined extracts are washed with 10% sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product crystallizes on standing and gives the lactonaldehyde of formula VI of melting point 69 to 73 ° C, NMR peaks at 5.2 (multiplet) and 10.0 (doublet) 8, IR absorption at 1755 cm-i.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B unter Verwendung des entsprechenden Exo-Ketons IV, so erhält man die entsprechenden Produkte V und VI. If the procedure of Example 2B is repeated using the corresponding exo-ketone IV, the corresponding products V and VI are obtained.

v v

Claims (4)

618 694 618 694 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- 2. The method according to claim 1, characterized in 618 694 618 694 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven tricycli-schen Lactonaldehyde der Formeln PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of the optically active tricyclic lactone aldehydes of the formulas 0 0 ?A ? A cho cho VIA VIA Spiegelebene worin ~ die Bindung der Aldehydgruppe an den Cyclopro-panring in Exo- oder Endo-Konflguration bezeichnet, oder der entsprechenden Racemate, dadurch gekennzeichnet, dass man a) optisch aktive Acetale der Formeln Level of mirror wherein ~ denotes the binding of the aldehyde group to the cyclopropan ring in exo- or endo-configuration, or the corresponding racemates, characterized in that a) optically active acetals of the formulas OHC OHC rio. rio. r2o- r2o- IIA IIA Spiegelebene oder die entsprechenden Racemate, wobei in diesen Formeln Ri und R2 einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen den Rest der Formel Mirror level or the corresponding racemates, wherein in these formulas Ri and R2 individually alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or together the rest of the formula R, R, -c- -c- r. r. Rc c Rc c I I. R, R, Rr Rr -c- -c- I I. xR xR 8 8th darstellen, worin R3, R4, Rs, Rg, R7 und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt, x, 0 oder 1 ist und ~ die obige Bedeutung besitzt, in optisch aktive Mono- oder Dihalogenketone der Formeln in which R3, R4, Rs, Rg, R7 and Rg represent hydrogen atoms, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or phenyl, provided that no more than one of the radicals R is a phenyl radical and the total carbon number is 2 to 10, x Is 0 or 1 and has the meaning given above, in optically active mono- or dihaloketones of the formulas 60 60 3 3rd 618 694 618 694 m. m. X X RpO' RpO ' Spiegelebene Mirror plane „ch/—^ "Ch / - ^ HIB HIB oder die entsprechenden Racemate, wobei in diesen Formeln R10 Brom oder Chlor und Ru Wasserstoff, Brom oder Chlor bedeuten, überführt, indem man mit einem Keten der Formel R10RUC =5 C = O umsetzt, or the corresponding racemates, where in these formulas R10 is bromine or chlorine and Ru is hydrogen, bromine or chlorine, by reacting with a ketene of the formula R10RUC = 5 C = O, b) die genannten optisch aktiven tricyclischen Mono-oder Dihalogenketone oder die entsprechenden Racemate in optisch aktive tricyclische Ketone der Formeln b) the optically active tricyclic mono- or dihaloketones mentioned or the corresponding racemates in optically active tricyclic ketones of the formulas 0 // 0 // .°x. . ° x. t t ch t t ch OR. OR. OR, OR, r2o- r2o- ckk ckk 0 0 w w ■;c ■; c IVA IVA Spiegelebene Mirror plane IVB IVB oder die entsprechenden Racemate überführt, indem man mit Zink oder Aluminiumamalgam reduziert, or the corresponding racemates are converted by reducing with zinc or aluminum amalgam, c) die optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Ketone zu optisch aktiven tricyclischen Lactonacetalen der Formeln c) the optically active or racemic tricyclic ketones to form optically active tricyclic lactone acetals of the formulas 45 ! 45! ch' ch ' VA VA OR. OR. OK, OK, rto r-eo " rto r-eo " Spiegelebene Mirror plane VB VB oder den entsprechenden Racematen oxydiert, und zeichnet, dass Rj und R2 zusammen den Rest -CH2-C(CH3)2- or the corresponding racemates, and shows that Rj and R2 together form the radical -CH2-C (CH3) 2- d) die genannten tricyclischen Lactonacetale zu den op- -CH2- bilden. d) the said tricyclic lactone acetals to form the op- -CH2-. tisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyden der Formeln VI A 65 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- table-active tricyclic lactone aldehydes of the formulas VI A 65 3. Process according to claim 1, characterized in und VI B bzw. zu den entsprechenden Racematen hydroly- zeichnet, dass die Verbindungen in Endo-Konfiguration vor- and VI B or to the corresponding racemates hydrolyzed that the compounds in endo configuration pre- siert. liegen. siert. lie. 4 4th
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