DE2158466C3 - Process for the production of optically active lactone diols or their racemic mixtures - Google Patents
Process for the production of optically active lactone diols or their racemic mixturesInfo
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Description
OHOH
— CH-W- CH-W
i OHi OH
3535
oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder ihr Spiegelbild, worin W die obige Bedeutung besitzt und ~ die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in «- oder ^-Konfiguration bezeichnet, mit Ameisensäure umsetzt und b) das erhaltene optisch aktive Diformiat der Formelor its mirror image or a racemic compound thereof or its mirror image, wherein W has the above meaning and ~ the bond of the respective radical to the cyclopropane ring in the exo or endo configuration and on the side chain in «- or ^ -configuration, reacted with formic acid and b) the optically active diformate of the formula obtained
OCHOOCHO
OCHOOCHO
oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder ihr Spiegelbild, worin W die obige Bedeutung besitzt und ~ die Bindung an die Seitenkette in <x- oder ^-Konfiguration bezeichnet,or its mirror image or a racemic compound thereof or its mirror image, wherein W has the above meaning and ~ the bond to the side chain in <x- or ^ -Configuration called,
mit einer schwachen Base bei 10 bis 500C in einemwith a weak base at 10 to 50 0 C in one niederen Alkanol hydrolysiert.hydrolyzed lower alkanol.
5555
6060 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch akitven Laktondiolen bzw. deren racemischen Gemischen, die sich zur Herstellung von Prostaglandinen eignen.The invention relates to a process for the production of optically active lactone diols or their racemic mixtures, which are suitable for the production of Prostaglandins are suitable.
Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen Laktondiols der FormelRecently the preparation of a racemic lactone diol of the formula
H-C5H11 HC 5 H 11
'5'5 OHOH
OHOH
von E. J. C ο r e y u. a, J. Am. Chem. Soc. 91,5675 (1969) beschrieben, ferner eine optisch akitve Form davon, siehe E J. C ο r e y u. a, J. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970). Auch die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGE2 und PGF2, sowohl in der dl- wie in der optisch aktiven Form, ist aus obigen Veröffentlichungen bekanntby EJ C o rey et al, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), and also an optically active form thereof, see E J. Co rey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970). The conversion of this intermediate into PGE 2 and PGF 2 , both in the dl and in the optically active form, is known from the above publications
Bekanntlich besitzen die Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor (siehe Nugterenu.a, Nature 212,38 - 39 [1966]; Bergstrom u. a, Pharmacol. Rev. 20, 1 [1968]). Jede der hier angegebenen Formeln für PGE2, PGF21, PGE3 und PGF31 gibt ein Molekül der optisch aktiven, natürlich vorkommenden Form des Prostaglandins wieder.It is known that the prostaglandins have several centers of asymmetry and are therefore present as stereoisomers (see Nugteren et al., Nature 212, 38-39 [1966]; Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 [1968]). Each of the formulas given here for PGE 2 , PGF 21 , PGE 3 and PGF 31 represent a molecule of the optically active, naturally occurring form of prostaglandin.
Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Strukturen:Well-known prostaglandins have the following structures:
PGE2:PGE 2 :
PGF2 PGF 2
COOHCOOH
OH OHOH OH
PGE3:PGE 3 :
COOHCOOH
OH OHOH OH
OHOH
COOHCOOH
OHOH
Siehe auch die Formeln XVI, XXII, XXIV und XXVI, iie mit obigen Formeln identisch sind, falls ~ die Bindung dar Hydroxylgruppe in a(S)-Konfiguration darstellt Das Spiegelbild jeder dieser Formeln bezeichnet ein Molekül der enantiomorphen Form des jeweiligen Prostaglandins. Mit »ent-PGE3« wird so beispielsweise das Enantiomorphe von PGE3 bezeichnet Die racemische oder dl-Form des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden Molekülarten, z. B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Isomeren rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmaß linksdrehend. Ein racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und 1-Isomeren zeigt keine optische Drehung. Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Substanz !führt iur Bildung von Diastereoisomersn mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z. B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel- Eine weitere, in dieser Beschreibung gebräuchliche Bezeichnung ist »15-Epimer«. In bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Die Bezeichnung »15/S-PGE3« gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15 β (R)-Konfiguration aufweist an Stelle der α (S)-Konfiguration des PGE3.See also formulas XVI, XXII, XXIV and XXVI, which are identical to the above formulas if the bond represents the hydroxyl group in a (S) configuration.The mirror image of each of these formulas denotes a molecule of the enantiomorphic form of the respective prostaglandin. For example, “ent-PGE 3 ” denotes the enantiomorph of PGE3. The racemic or dl form of prostaglandin consists of an equal number of the two types of molecules, e.g. B. a prostaglandin with natural configuration and its enantiomorph. If one of the optically active isomers is dextrorotatory, the other is levorotatory to the same extent. A racemic mixture of equal amounts of the d- and 1-isomers shows no optical rotation. The reaction of the components of a racemic mixture with an optically active substance leads to the formation of diastereoisomers with different physical properties, e.g. B. Different solubility in a solvent - Another term used in this description is "15-epimer". In relation to one of the above prostaglandins, this term denotes a molecule with the opposite configuration at carbon atom 15. The designation "15 / S-PGE3" therefore applies to a product which has β (R) configuration at carbon atom 15 instead of the α ( S) configuration of the PGE 3 .
PGE2, PGF2,, PGF25 und PGA2, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eigenen sich daher für pharmakologische Zwecke (siehe z.B. Berg st rom u.a., Pharmacol, Rev. 20, 1 [1968] und dortiger Literaturnachweis). Solche biologischen Wirkungen sind z. B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE2-, PFG2f) - und PGA2-Verbindungen, gemessen an mit Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentamethylen-l,5-bis-(N-methyl-pyrrolidinum) behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität analog gemessen, von PGF2, -Verbindungen. Die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE2- und PGA2-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkungen, z. B. durch Adenosin-5'-diphosphat, Adenosin-5'-triphosphat, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGE2-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.PGE 2 , PGF 2 ,, PGF 25 and PGA 2 , their esters, acylates and pharmacologically permissible salts are extremely effective in provoking various biological reactions and are therefore suitable for pharmacological purposes (see e.g. Bergstrom et al., Pharmacol, Rev. 20 , 1 [1968] and references there). Such biological effects are e.g. B. the systemic lowering of arterial blood pressure by PGE2, PFG 2 f) and PGA 2 compounds, measured on rats anesthetized with pentobarbital sodium and treated with pentamethylene-1,5-bis (N-methyl-pyrrolidinum), with introducing cannula in aorta and right ventricle; Blood pressure activity measured analogously, of PGF 2 , compounds. The stimulation of the smooth muscles, demonstrated for example on strips of guinea pig ileum, rabbit duodenum or colon of voles; the strengthening of other smooth muscle stimulants, the antilipolytic effect, demonstrated by the antagonism of the mobilization of free fatty acids induced by epinephrine or the inhibition of the spontaneous release of glycerol from isolated rat fat pads; the inhibition of gastric secretion by PGE 2 and PGA 2 compounds, demonstrated in dogs whose secretion had been stimulated by food or histamine infusion; the effect on the central nervous system, reduction in the adhesion of blood platelets, demonstrated by the adhesion of blood platelets to glass, and the inhibition of physical effects, e.g. injury to the arteries, or biochemical effects, e.g. B. by adenosine 5'-diphosphate, adenosine 5'-triphosphate, serotonin, thrombin and collagen induced platelet aggregation and thrombosis. PGE 2 compounds also promote skin growth and keratinization, as demonstrated by application to segments of embryonic chick and rat skin.
Auf Grund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren, wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.Due to their biological effects, the well-known prostaglandins are useful for investigating Prevention, control or alleviation of numerous diseases and undesirable physiological ones Conditions in birds and mammals including humans, farm animals, domestic animals and zoological species, as well as laboratory animals such as mice, rats, rabbits and monkeys.
Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGEr Verbindungen, bei Säugeseren einschließlich Menschen als nasales Kongestionsverhinderup.gsmittel verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 μg bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetztFor example, the compounds, particularly the PGEr compounds, can be used in mammalian sera, including Humans as a nasal congestion preventive. For this purpose, the Compounds in doses of about 10 ug to about 10 mg per ml of a pharmacologically acceptable liquid Carrier or used as an aerosol spray for topical application
Die PGE2- und PGArVerbindungen sind ferner bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren, wie Hunden und Schweinen, brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen-Darm-Geschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 μg bis etwa 500 μg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0.1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht wobei die genaue Menge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeil und Art der Verabreichung abhängtThe PGE 2 and PGAr compounds are also useful in mammals, including humans, and certain farm animals such as dogs and pigs, for reducing and controlling excessive gastric secretion, thereby reducing or avoiding the formation of gastrointestinal ulcers and the healing of such pre-existing ulcers can be accelerated. For this purpose, the compounds are injected or infused intravenously, subcutaneously or intramuscularly, at an infusion dose of about 0.1 μg to about 500 μg per kg of body weight per minute, or with a total dose per day by injection or infusion of about 0.1 to about 20 mg per kg of body weight, the exact amount again depending on the age, weight and condition of the patient, the frequency of use and type of administration
Die PGFr. PGF2,- und PGF2?-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation. zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und /ur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten. zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen. wie Alherosclerose. Arteriosclerose. Blutgerinnung durch Lipämie. sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen ehe zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleicngewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen syslemisch. z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.The PGFr. PGF 2 and PGF 2 ? Compounds are useful for inhibiting platelet aggregation. to reduce the tendency of platelets to adhere and / or to eliminate or prevent thrombosis in mammals including humans, rabbits and rats. For example, the compounds are useful in the treatment and prevention of myocardial infarction. for the treatment and prevention of postoperative thromboses, for the acceleration of the opening of vascular plugs after surgical interventions and for the treatment of disease states. like alherosclerosis. Arteriosclerosis. Blood clotting due to lipemia. as well as other clinical conditions in which the underlying etiology is related to lipoid imbalance or hyperlipidemia. For the purposes mentioned, the connections become systemic. z. B. administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly and in the form of sterile implants for permanent action. Intravenous administration is preferred for rapid absorption, especially in emergency situations. Doses of about 0.005 to about 20 mg per kg of body weight per day are used, the exact amount also depending on the age, weight and condition of the patient and the frequency and type of administration.
Die PGE2-, PGF2H- und PGF2p-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperUchen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z. B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen derThe PGE2, PGF2H, and PGF2p compounds are can also be used as additives to blood, blood products, blood substitutes and other liquids used for artificial, out-of-body circulation and perfusion of isolated body parts, e.g. B. members and organs, that are still on the donor body, separated from it and preserved or for Transplant or already on the recipient's body. During this Circulations tend to block the blood vessels and parts of the aggregated platelets
Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen demCirculation device. This blocking is avoided in the presence of the above compounds. for the stated purpose, the compounds are gradually or in one or more servings
zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere, wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.circulating blood, the donor's blood, the perfused body part, the recipient, or both or all in a steady total dose of about 0.001 to 10 mg added per liter of circulating fluid. The compounds are particularly useful with administration to laboratory animals such as cats, dogs, rabbits, monkeys and rats for Development of new methods and techniques for organ and limb transplantation.
Die PGE2-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulator, auch sind sie hochektiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalk&loiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PGE2 beispielsweise ist daher brauchbar an Stelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileum oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE2-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 μg pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von 0,0! bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom AlUr, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.The PGE2 compounds are extremely effective smooth muscle stimulators, and they are highly effective in enhancing other known smooth muscle stimulators, for example oxytocin agents such as oxytocin and the various ergot alkaloids including their derivatives and analogs. PGE 2, for example, is therefore useful in place of or together with less than the usual amounts of these known stimulators, for example to relieve the symptoms of paralytic ileum or to control or prevent atonic uterine bleeding after miscarriage or childbirth, or to facilitate rejection of the placenta as well as during the puerperium. For the latter purposes, the PGE2 compound is administered by intravenous infusion immediately after the miscarriage or delivery at a dose of about 0.01 to about 50 μg per kg of body weight per minute until the desired effect is achieved.Subsequent doses are intravenous, subcutaneous or injected intramuscularly or during the puerperium in an amount of 0.0! up to 2 mg per kg of body weight per day, the exact dose depending on the aluminum, weight and condition of the patient.
Die PGE2-, PGF2^- und PGA2-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 μg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 μg pro kg Körpergewicht pro Tag.The PGE 2 , PGF 2 ^ and PGA 2 compounds are also useful as hypotensive agents for lowering blood pressure in mammals, including humans. For this purpose, the administration is carried out by intravenous infusion in an amount of about 0.01 to about 50 μg per kg of body weight per minute, or in one or more doses of about 25 to 500 μg per kg of body weight per day.
Die PGE2-, PGF201- und PGF^-Verbindungen sind ferner verwendbar an Stelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen, sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 μg pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn eine oder mehrere Wochen nach dem Gebürtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben.The PGE 2 -, PGF 201 - and PGF ^ compounds can also be used instead of oxytocin to induce labor in pregnant females such as cows, sheep and pigs, as well as in humans, at or near the time of birth, or in the case of intrauterine death Fetus from about 20 weeks before the time of birth. For this purpose, the compounds are infused intravenously at a dose of 0.01 to 50 μg per kg of body weight per minute, up to or almost to the end of the second stage of labor, ie the expulsion of the fetus. The compounds are particularly useful when natural labor has not started one or more weeks after the time of birth, or 12 to 60 hours after the membrane has ruptured without natural labor having started.
Die PGE2-, PGF2„- und PGF^-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyclus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren, wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh u. dgl., sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGF2a systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitraum der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursachtThe PGE 2 , PGF 2 "- and PGF ^ compounds are also useful for controlling the conception cycle in ovulating female mammals, such as monkeys, rats, rabbits, dogs, cattle and the like, as well as in humans. For this purpose, for example, PGF 2a is administered systemically in a dose of 0.01 to about 20 mg per kg of body weight, expediently during the period that begins approximately with the period of ovulation and ends approximately at the time of the menses or shortly before. Further, the expulsion of an embryo or fetus is caused by similar administration of the compound during the first three months of gestation or pregnancy
Da die PGErVerbindungen wirksame AntagonistenSince the PGE compounds are effective antagonists
der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freiermobilization induced by epinephrine more freely
Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin für Untersuchungen m vitroThese compounds are in the form of fatty acids experimental medicine for investigations m vitro
und in vivo an Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mitand in vivo in mammals including humans useful for understanding, prevention, Relief and cure from diseases with
abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt anabnormal lipoid mobilization and high levels of
freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.free fatty acids, e.g. diabetes mellitus, vascular diseases and hyperthyroidism.
Die PGE2-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei ■5 Tieren einschließlich Menschea Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbin-The PGE 2 compounds promote and accelerate the growth of epidermis cells and keratin in ■ 5 animals including humans. For this reason, the compounds are used to promote and accelerate the healing of damaged skin, for example after burns, wounds, abrasions and after surgical procedures. The connection
düngen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken, insbesondere kleinen tiefen Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen, durch anschließendes Wachstum nach außen unter Verzögerung der Abstoßung eigener Hautfertilizers are still useful to promote and accelerate the growth of pieces of skin, especially small, deep inserts that are supposed to cover skin-free areas through subsequent growth to the outside, delaying the rejection of its own skin
Für die obigen Zwecke werden dit Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umscnläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht In manchen Fällen, beispieisweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als FolgeFor the above purposes, the compounds are preferably applied topically or near the location at which Cell growth or keratin formation are desired, preferably as an aerosol liquid or finely divided Powder spray, as an isotonic solution in the case of damp compresses or as a lotion, cream or ointment administered together with standard pharmaceutically acceptable diluents In some cases, For example, if there is a strong loss of fluid as a result
großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmäßig eine isotonische wäßrige Lösung mit 5 bis 1000 μg/ml der PGE2-Verbin-In the event of extensive burns or for other reasons, systemic administration is recommended, for example by intravenous injection or infusion, alone or in combination with the usual infusion of blood, plasma or blood substitute. Other routes of administration are subcutaneous or intramuscular administration near the site to be treated, oral, sublingual, rectal or vaginal administration. The exact dose will depend on the route of administration, age, weight and condition of the patient. For example, suitably used in a wet envelope for topical application to burns second and / or third degree burns to areas of 5 to 25 cm 2, an isotonic aqueous solution containing 5 to 1000 ug / ml of the PGE 2 -Verbin-
so dung. Insbesondere bei topischer Anwendung werder diese Prostaglandine zweckmäßig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymjxin B Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, anderer antibakteriellen Mitteln, wie Mafenid-hydrochlorid Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, unc mit Corticoid-Steroiden, z. B. Hydrocortison, Predniso lon, Methylprednisolon und Fluprednisolon eingesetzt Die letztgenannten Komponenten werden in der be ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentratioi eingesetzt.so manure. Especially when applied topically these prostaglandins expediently in combination with antibiotics such as gentamycin, neomycin, polymjxin B Bacitracin, spectinomycin and oxytetracycline, other antibacterial agents such as mafenide hydrochloride Sulfadiazine, furazolium chloride and nitrofurazone, unc with corticoid steroids, e.g. B. Hydrocortisone, Predniso lon, methylprednisolone and fluprednisolone are used. The latter components are used in the be their sole use usual concentrates used.
Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstel|un| eines Verfahrens zur Herstellung von bestimmte! Zwischenprodukten zur technischen Prostaglandin Herstellung, die insbesondere in optisch aktiver Fom gewonnen werden.The aim of the present invention is to provide a process for the production of certain! Intermediate products for technical prostaglandin production, especially in optically active form be won.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukt sind brauchbar zur Herstellung von PGE2, PGF& PGF20 und PGA2 und deren Racematen, die bekanntliclThe intermediates obtainable according to the invention can be used for the preparation of PGE 2 , PGF & PGF20 and PGA2 and their racemates, which are known to
für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Ferner können die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomorphem PGE2, PGF2,*, PGF2^ und PGA2, ferner von PGE3, PGF3ä, PGF3^ und PGA3 und deren Enantiomorphen und ihren 15 j9-Epimeren verwendet werden, die sämtliche ebenfalls für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Diese neuen Verbindungen sind wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Diese neuen prostaglandinartigen Verbindungen sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d. h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen.are useful for the pharmacological purposes described above. Furthermore, the intermediates obtainable according to the invention can be used for the preparation of enantiomorphic PGE 2 , PGF 2 , *, PGF 2 ^ and PGA 2 , also of PGE 3 , PGF 3 ^, PGF 3 ^ and PGA 3 and their enantiomorphs and their 15 j9 epimers all of which are also useful for the pharmacological purposes described above. These new compounds are much more specific at causing prostaglandin-like biological reactions. These new prostaglandin-like compounds are therefore surprisingly more useful for at least one of the pharmacological purposes indicated above than the corresponding known prostaglandins mentioned above, since they have a different and narrower spectrum of activity than the known prostaglandins and are therefore more specific for their effects, ie fewer and fewer undesirable side effects than that known prostaglandins when used for the same purpose.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Laktondiols der FormelThe present invention relates to a method for producing an optically active lactone diol formula
b) das erhaltene optisch aktive Diformiat der Formelb) the optically active diformate of the formula obtained
OCHO OCHO OCHO OCHO
oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder ihr Spiegelbild, worin W die obige Bedeutung besitzt und ~ die Bindung an die Seitenkette in «- oder ^-Konfiguration bezeichnet,or its mirror image, or a racemic compound thereof, or its mirror image, wherein W is the above Has meaning and ~ denotes the bond to the side chain in «- or ^ -configuration,
mit einer schwachen Base bei 10 bis 500C in einemwith a weak base at 10 to 50 0 C in one
niederen Alkanol hydrolysiert
Das als Ausgangsmaterial benötigte optisch aktivehydrolyzed lower alkanol
The optically active material required as a starting material
Laktonglykol der FormelLactone glycol of the formula
OHOH
OHOH
(VIII)(VIII)
35 CH- CH-Y 35 CH-CH-Y
! I! I.
OH OHOH OH
oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser Formel oder ihrem Spiegelbild, worin W
den 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-inylrest
darstellt und ~ die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in «- oder ß-Konfiguration bezeichnet, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein optisch aktives Laktonglykol der Formelor its mirror image or a racemic compound from this formula or its mirror image, in which W represents the 1-pentyl, cis-1-pent-2-enyl or 1-pent-2-ynyl radical and the bond of the hydroxyl group to the side chain in «- or ß- configuration, which is characterized by the fact that one
a) an optically active lactone glycol of the formula
~CH —CH-W
OH OH~ CH —CH-W
OH OH
5555
6060
oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder ihr Spiegelbild, worin W die obige Bedeutung besitzt und ~ die Bindung des jeweiligen Rests an den Cydopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in λ- oder jS-Konfigbration bezeichnet, mit Ameisen- ' säureamsetztund . or their mirror image or a racemic compound thereof or their mirror image, in which W has the above meaning and denotes the binding of the respective radical to the cydopropane ring in the exo or endo configuration and to the side chain in the λ or jS configuration, with ants - 'acid reaction and .
oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder deren Spiegelbild, worin Y den 1-Pentyl- oder l-Pent-2-inylrest und ~ die Bindung der Hydroxylgruppen an die Seitenkette in «- oder ^-Konfiguration und die des gesamten Restes an den Cydopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bedeutet, läßt sich nach Schema A herstellen.or its mirror image or a racemic compound thereof or its mirror image, wherein Y is the 1-pentyl or l-pent-2-ynyl radical and ~ the bond of the hydroxyl groups to the side chain in «- or ^ -Configuration and that of the entire remainder of the cydopropane ring in exo or endo configuration means, can be prepared according to scheme A.
Schema A erläutert die Oberführung des bicyclischen Aldehyds I in das tricyclische Laktonglykol VIII über die Stufen a—g.Scheme A explains the conversion of the bicyclic aldehyde I into the tricyclic lactone glycol VIII via the Levels a-g.
In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Ring Substituenten in «-Konfiguration, d. h. unterhalb der Papierebene. Die Schlangenlinie bezeichnet die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentan- oder Laktonring in α- oder /^-Konfiguration oder an den Cydopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration, oder sie bezieht sich auf die Bindung am Kohlenstoffatom 15 des Prostansäureskeletts in «(S)- oder /?(R)-Konfiguratioa Die jeweils bezeichnete Formel soll das optische Isomere darstellen, welches zu einem optisch aktiven Prostaglandin der Konfiguration fuhrt, wie sie in natfiriichen, aus Säugetiergewebe gewonnenen Prostaglandjnen vorliegt Das Spiegelbild jeder Formel gibt dann ein Molekül der enantiomorphen Form dieses Zwischenproduktes wieder. Unter »racemischer Verbindung« wird ein Gemisch aus dem optisch aktiven Isomeren, welches das Prostaglandin naturlicher Konfiguration liefert, und dessen Enantiomorphen verstanden. In the following formulas, dashed lines on the ring denote substituents in configuration, ie below the plane of the paper. The serpentine line denotes the bond of a group to the cyclopentane or lactone ring in α or / ^ configuration or to the cydopropane ring in exo or endo configuration, or it refers to the bond to carbon atom 15 of the prostate skeleton in «(S) - or /? (R) -Configuratioa The respective formula is intended to represent the optical isomer which leads to an optically active prostaglandin of the configuration as it is in natural prostaglandins obtained from mammalian tissue.The mirror image of each formula then gives a molecule of the enantiomorphic form this intermediate product again. “Racemic compound” is understood to mean a mixture of the optically active isomer, which provides the prostaglandin of natural configuration, and its enantiomorphs.
709607/220709607/220
Schema AScheme A
AeetalisierungEtalization
O Br(Cl) C-C-R11 O Br (Cl) CCR 11
Reduktionreduction
OR1 OR 1
CHOCHO
(D (H)(D (H)
R1, R2 = Alkyl mit 1 bis 4 C-AtomenR 1 , R 2 = alkyl with 1 to 4 carbon atoms
CHCH
OR1 OR 1
CHCH
OR, OR,OR, OR,
(III)(III)
R1 + R2 = -C-R 1 + R 2 = -C-
R4 R 4
/"I / "I.
R3 - R8 = H, Alkyl mil 1 bis 4 C-Atomen oder 1 Phenyl R11 = H. Cl, Br R 3 - R 8 = H, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or 1 phenyl R 11 = H. Cl, Br
(d)(d)
Oxidation mit
PerverbindungenOxidation with
Per connections
OR1 OR 1
(e)(e)
CHCH
saure Hydrolyse
OR1 acid hydrolysis
OR 1
(O(O
Ylid-SyntheseYlide synthesis
CHCH
CHOCHO
OR,OR,
OR,OR,
(IV)
O(IV)
O
(V)(V)
(g) (VI)
O(g) (VI)
O
HydroxylierungHydroxylation
(h)(H)
CH = CH-YCH = CH-Y
(VlI)(VI)
(VIII)(VIII)
CH-CH-WCH-CH-W
t It I
OH OHOH OH
5555
Der bicyclische Aldehyd der Formel I gemäß Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben so sich zwei isomere Formen, nämlich Exo- und Endo. Auch hinsichtlich der Lage der Cyclopentendoppelbindupg zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endo-Form zwei optische aktive (d- oder l-J-Formen, woraus insgesamt 4 Isomere resultieren. AUe diese Isomeren gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen ein. Zur Herstellung racemischer Produkte werden die nicht getrennten Isomeren verwendet Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt und in der Form zur Herstellung optischer aktiver Produkte verwendet Auch die Herstellung der Exo- und Endo-Aldehyde wird später erläutert 6s The bicyclic aldehyde of the formula I according to scheme A is present in various isomeric forms. With regard to the binding of the aldehyde group, there are two isomeric forms, namely exo and endo. Also with regard to the position of the cyclopentene double bond to the aldehyde group, the exo and endo form provide two optically active (d- or lJ-forms, resulting in a total of 4 isomers. These isomers enter into the reactions described for the preparation of prostaglandin intermediates either individually or in a mixture The isomers that are not separated are used for the preparation of racemic products. For the preparation of optically active prostaglandins, the aldehyde or later intermediate products of the process described below are separated and used in the form for the preparation of optically active products. The preparation of the exo- and endo-aldehydes will also be explained later 6s
Bei der Durchführung der Stufe (a) wird ein bicydischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der Formel Π überfuhrt Der Aldehyd I wird entweder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder deren Isomeren, oder einem entsprechenden Alkoholgemisch oder vorzugsweise mit einem Glykol der Formel When carrying out step (a), a bicydic aldehyde I is converted into an acetal of the formula Π in a manner known per se . B. methanol, ethanol, propanol, butanol or their isomers, or a corresponding alcohol mixture or preferably with a glycol of the formula
HO-C-HO-C-
I R4I. R4
—C—OH—C — OH
R8 R 8
in der R3, R4, Rs, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Maßgabe, daß nächf mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffätome 2 bis 10 beträgt, tmdxdieZahl O oder 1 bedeutet, umgesetzt Als Beispiele für geeignete Glykole selen genannt: M&eä$gko% l^^^opimdiol, 1,2-Hexandiol, lß-Butandiol, 2ß-Pentandiol, 2,4-Hexandiol 3,4-Octandiol, 3,5-Nonmdioi^-Dme#y1-13-pro- in which R 3 , R 4 , Rs, R 6 , R7 and R 8 represent hydrogen atoms, alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or phenyl, with the proviso that next more than one of the radicals R is a phenyl radical and the total number of carbon atoms is 2 up to 10, tmdx denotes the number O or 1, converted. Examples of suitable glycols are selenium: M & eä $ gko% l ^^^ opimdiol, 1,2-hexanediol, lß-butanediol, 2ß-pentanediol, 2,4-hexanediol 3, 4-Octanediol, 3,5-Nonmdioi ^ -Dme # y1-13-pro-
pandiol, a^-Dimethyl^-heptaindiol, 4-Äthyl-4-methyl-3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-propandiol.pandiol, a ^ -dimethyl ^ -heptaindiol, 4-ethyl-4-methyl-3,5-heptanediol, phenyl-1,2-ethanediol and 1-phenyl-1,2-propanediol.
Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst, und das Gemisch wird erhitzt, um das gebildete Wasser azeotrop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer Katalysator wie p-Toluolsulfon säure, Trichloressigsäu- ι ο re, Zinkchlorid od. dgl. zugegeben werden. Ferner kann man die Ausgangsmaterialier zusammen mit dem Säurekatalysator und einem Wasserfänger, wie Trimethyl-orthoformiat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, auf 40 bis 1000C erwärmen. Das Verhältnis von Aldehyd zu Glykol beträgt vorzugsweise zwischen 1 :1 und 1 :4.The reaction can be carried out under various conditions by methods known per se. For example, the reactants are dissolved in benzene and the mixture is heated to azeotropically remove the water formed. To accelerate the reaction, an acidic catalyst such as p-toluenesulphonic acid, trichloroacetic acid, zinc chloride or the like can be added. Further, one can the Ausgangsmaterialier together with the acid catalyst and a water scavenger such as trimethyl orthoformate, in an inert solvent such as benzene, toluene, chloroform or carbon tetrachloride, to warm up to 40 to 100 0 C. The ratio of aldehyde to glycol is preferably between 1: 1 and 1: 4.
Zur Umwandlung des Acetals der Formel II in das Keton der Formel IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal der Formel II mit einem Keten der Formel RioRuC-C-O, beispielsweise mit HBrC-C-O, HClC=C-O. Br2C-C-O oder Cl2C-C-O umgesetzt Aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt man das Keten Cl2C-C = O. Es wird zweckmäßig in situ hergestellt, indem man einen 0,5- bis 2,0fachen Überschuß an Dichloracetylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Tributylamin, Pvridin oder l,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]-octan in einem Lösungsmittel, wie η-Hexan, Cyclohexan oder Gemischen aus isomeren Hexarien, bei einer Temperatur von 0 bis 700C behandelt (siehe z.B. Corey u. a. Tetrahedron Letters No. 4, S. 307 bis 310, 1970). Das Keten Cl2Cx=C-O kann auch erhalten werden, indem man ein Trichloracylhalogenid zu in einem Reaktionsgefaß suspendierten Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfälltTo convert the acetal of the formula II into the ketone of the formula IV, reactions are used which are known from the preparation of analogous compounds. In step (b) the acetal of the formula II is treated with a ketene of the formula RioRuC-CO, for example with HBrC-CO, HClC = CO. Br 2 CCO or Cl 2 CCO reacted For reasons of convenience, preference is given to the ketene Cl 2 CC = O. It is expediently prepared in situ by adding a 0.5 to 2.0-fold excess of dichloroacetyl chloride in the presence of a tertiary amine, e.g. B. triethylamine, tributylamine, pvridine or 1,4-diaza-bicyclo [2,2,2] octane in a solvent such as η-hexane, cyclohexane or mixtures of isomeric hexariums at a temperature of 0 to 70 0 C treated (see, for example, Corey et al. Tetrahedron Letters No. 4, pp. 307-310, 1970). The ketene Cl 2 Cx = CO can also be obtained by adding a trichloroacyl halide to zinc dust suspended in a reaction vessel, the tertiary amine being omitted
Bei derDurchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der Formel IH mit einem 2- bis 5fachen Überschuß Zinkstaub ober das stöchiometrisehe Verhältnis von Zn : 2 Cl in Methanol, Äthanol oder Äthylenglykol in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid, Natriumbicarbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert Diese Reduktion kann auch mit Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wie Methanol-Diäthyläther-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa 0 bis 500C vorgenommen werden.When carrying out step (c), the mono- or dihaloketone of the formula IH is reduced with a 2- to 5-fold excess of zinc dust or the stoichiometric ratio of Zn: 2 Cl in methanol, ethanol or ethylene glycol in the presence of acetic acid, ammonium chloride, sodium bicarbonate or sodium dihydrogen phosphate this reduction can be as methanol-diethyl ether-water with aluminum amalgam in a solvent containing water, tetrahydrofuran-water dioxane-water can be carried out at about 0 to 50 0 C or less.
In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon der Formel IV in an sich bekannter Weise in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid, Feressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäuie, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalihydroxid, -bicarbonat oder -orthophosphat, wobei vorzugsweise ein Molverhältnis von Oxidationsmittel zu Keton von 1:1 angewandt wird.In stage (d) the tricyclic acetalketone is the Formula IV converted into a lactone in a manner known per se, for example by reaction with hydrogen peroxide, feracetic acid, perbenzoic acid or m-Chlorperbenzoesäuie, in the presence of a base, such as an alkali hydroxide, bicarbonate or orthophosphate, a molar ratio of oxidizing agent to ketone of 1: 1 is preferably used.
In Stufe (e) wird das Laktonacetal der Formel V durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise in den Aldehyd der Formel VI übergeführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure, verwendet Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran.In step (e) the lactone acetal of formula V is through acid hydrolysis converted into the aldehyde of the formula VI in a manner known per se, whereby one diluted mineral acids, acetic acid or formic acid, used Acetone are suitable solvents, Dioxane or tetrahydrofuran.
In Stufe (f) wird der Aldehyd der Formel Vl in ein Alken oder Alkenin der Formel VII überführt, beispielsweise nut Hilfe der Wittig-Reaktioa Zur Herstellung des Wittig-Reagenzes wird ein 1-Hexyflialogenid oder l-Hex-3-inylhalogenid, vorzugsweise das Bromid, verwendet, z. B. HexyltriphenylphosphonhimIn stage (f) the aldehyde of the formula VI is converted into an alkene or alkenine of the formula VII, for example, with the help of the Wittig reaction. To prepare the Wittig reagent, a 1-hexyl halide or 1-hex-3-ynyl halide, preferably the Bromide, used e.g. B. Hexyltriphenylphosphonhim bromid oder (Hex-3-inyl)-triphenylphosphoniumbromid.bromide or (hex-3-ynyl) triphenylphosphonium bromide.
In Stufe (g) wird das Alken oder Alkenin VII in an sich bekannter Weise, siehe z. B. südafrikanische Patentschrift 69-4809, unter Bildung des Glykols der Formel VIII hydroxyliert.In stage (g) the alkene or alkenine VII is used in a manner known per se, see e.g. B. South African Patent 69-4809, forming the glycol of the formula VIII hydroxylated.
Bei der Hydroxylierung der Endo- bzw. Exo-Alkene werden verschiedene isomere Glykole erhalten, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der eis- oder trans-Ständigkeit der Gruppierung —CH — CH- in der Verbindung der Formel VII oder der Verwendung eines eis- oder trans-Hydroxylierungsmittels. Endo-cis-olefine ergeben mit einem cis-Hydroxylierungsmittel, wie Osmiumtetroxyd, ein Gemisch aus zwei isomeren Erythroglykolen der Formel VIII. Analog ergeben die Endo-trans-olefine mit einem trans-Hydroxylierungsmittel, z. B. Wasserstoffperoxid, ein Gemisch der gleichen beiden Erythroglykole. Die Endo-cis-olefine und die Endo-trans-olefine ergeben gleiche Gemische der beiden Threoglykole mit trans- und mit cis-Hydro xylierungsmitteln.Various isomeric glycols are obtained in the hydroxylation of the endo- or exo-alkenes Dependence on factors such as the cis or trans standing of the group —CH - CH- in the Compound of formula VII or the use of a cis or trans hydroxylating agent. Endo-cis-olefins result with a cis-hydroxylating agent such as osmium tetroxide, a mixture of two isomers Erythroglycols of the formula VIII. The endo-trans-olefins with a trans-hydroxylating agent, e.g. B. hydrogen peroxide, a mixture of same two erythroglycols. The endo-cis-olefins and the endo-trans-olefins result in the same mixtures of the two threoglycols with trans and cis hydroxylating agents.
Die verschiedenen Glykolgemische werden durch Chromatographieren an Silikagel in die einzelnen Isomeren zerlegt Diese Zerlegung ist jedoch gewöhnlich nicht notwendig, da jedes isomere Erythroglykol und jedes isomere Threoglykol zur erfindungsgemäßen Weiterverarbeitung geeignet ist. Somit sind die verschiedenen isomeren Glykolgemische der Formel VIII, die aus verschiedenen isomeren Olefinen der Formel VII erhältlich sind, sämtlich brauchbar.The various glycol mixtures are broken down into each by chromatography on silica gel Isomers broken down This breakdown is usually not necessary, since every isomeric erythroglycol and any isomeric threoglycol is suitable for further processing according to the invention. So they are various isomeric glycol mixtures of the formula VIII, which are obtained from various isomeric olefins of the Formula VII are available, all useful.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian-A-60-Spektrophotometer in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Kurven des Circular-Dichroismus wurden mit einem Spektropolarimeter Cary 60 ermitteltIn the following examples the infrared spectra were measured on a Perkin-Elmer spectrophotometer Model 421 measured. Unless otherwise stated, neat samples were used. NMR spectra were recorded on a Varian A-60 spectrophotometer in deuterochloroform with tetramethylsilane as internal standard (downfield) measured. The circular dichroism curves were determined with a Cary 60 spectropolarimeter
Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hatte.In the case of chromatography, the eluate fractions were collected as soon as the front of the Eluent had reached the bottom of the column.
dl-bicyclisches Laktondiformiat (W - n-Pentyl ~ = λ oder ß) dl-bicyclic lactone formate (W - n-pentyl ~ = λ or ß)
ai) Eine Lösung von 238 g eines optisch aktiven Glykolgemisches der Formel VIIIai) A solution of 238 g of an optically active Glycol mixture of the formula VIII
(W = I-Penryl und(W = I-Penryl and
~CH —CH-W~ CH —CH-W
I II I
OH OHOH OH
- = endo).- = endo).
in 40 ml 100%iger Ameisensäure wird bei etwa 25° C 5V2 Stunden stehengelassen. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck zu einem öligen Rüclcstand eingeengt Dieser wird mit einer Lösung eines Phosphatpuffers (pH 6ß) und etwa 10%iger Natrhmibicarbonatlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Methylencnloridlosung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druckin 40 ml of 100% formic acid is left to stand at about 25 ° C for 5V for 2 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure to an oily residue. This is treated with a solution of a phosphate buffer (pH 6β) and about 10% strength sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over sodium sulfate and under reduced pressure
eingeengt, wobei man 2,66 g eines Rückstands aus der Titelverbindung erhält.concentrated to give 2.66 g of a residue from the title compound.
82) Läßt man eine Lösung von 10,0 g des Epoxids der Formel82) Leaving a solution of 10.0 g of the epoxy formula
CH-CH-WCH-CH-W
in 80 ml eines Gemisches aus Aceton, Wasser und Ameisensäure (70 -.30 :2 Volumenieile) bei etwa 25° C 55 Minuten stehen, dampft dann das Gemisch bei vermindertem Druck zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, extrahiert mit Athylacetat, trocknet die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat und engt sie bei vermindertem Druck ein, so erhält man ein Gemisch, welches das als Ausgangsmaterial benötigte Glykol und das Laktondiol in einer Menge von 11,7 gerhält.in 80 ml of a mixture of acetone, water and formic acid (70-30: 2 parts by volume) at about 25 ° C Stand for 55 minutes, then evaporate the mixture to dryness under reduced pressure, treats the Residue with 5% sodium bicarbonate solution, which is saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate, if the ethyl acetate solution is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, it is obtained a mixture containing the glycol required as starting material and the lactone diol in an amount obtained from 11.7.
Eine Lösung dieses Glykol-Diol-Gemisches in 350 ml 100%iger Ameisensäure wird 2 Stunden bei etwa 25° C stehengelassen. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in MethylenA solution of this glycol-diol mixture in 350 ml 100% formic acid is left to stand at about 25 ° C. for 2 hours. Then the mixture is at reduced The pressure is concentrated and the residue is dissolved in methylene
chlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 13,2 g Rückstand aus der Titelverbindung erhält.chloride added. The methylene chloride solution is washed with 5% sodium bicarbonate solution, over Dried sodium sulfate and concentrated, 13.2 g of residue from the title compound being obtained.
b) dl-bicyclisches Laktondiol
(W = l-Pentyl, ~=0b) dl-bicyclic lactone diol
(W = 1-pentyl, ~ = 0
Eine Lösung von 2,92 g der gemäß Beispiel 82) erhaltenen Diformiate in 10 ml Methanol wird mit 0,2 g Kaliumbicarbonat '/2 Stunde lang gerührt Dann wird das Gemisch filtriert, und das Filtrat wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird an 810 g Silikagel Chromatographien, welches mit Aceton-Methylenchlorid (30 :70) gepackt ist, wobei mit Aceton-Methylenchlorid (30—75% Aceton) unter Auffangen von 200-ml-Fraktionen eluiert wird. Die gemäß Dünnschichtchromatogramm das gewünschte Produkt ohne Ausgangsmaterial und Verunreinigung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, beispielsweise die Fraktionen 20 bis 25, welche das /3-Isomere der Titelverbindung und die Fraktionen 26 bis 35, welche das «-Isomere der Titelverbindung enthalten. Beim Einengen der Fraktionen erhält man 0,66 g /Msomeres des Laktondiols und 0,76 g «-Isomeres des Laktondiols.A solution of 2.92 g of the according to Example 82) obtained diformates in 10 ml of methanol is stirred with 0.2 g of potassium bicarbonate for 2 hours the mixture is filtered and the filtrate is diluted with 50 ml of methylene chloride. The solution is with Washed saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and reduced at reduced Pressure evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 810 g of silica gel, which with Acetone-methylene chloride (30:70) is packed with acetone-methylene chloride (30-75% acetone) to collect is eluted from 200 ml fractions. The desired product according to the thin layer chromatogram fractions containing no starting material and impurity are combined, for example the Fractions 20 to 25 which contain the / 3 isomer of Title compound and fractions 26 to 35 which contain the «isomer of the title compound. At the Concentration of the fractions gives 0.66 g / Msomeres of lactone diol and 0.76 g «isomer of lactone diol.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (8)
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| US00315368A US3836530A (en) | 1970-11-27 | 1972-12-15 | Novel tetrahydropyranyl lactol derivatives |
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