DE2166796C2 - Oxazolidines - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten optisch aktiven Stereoisomeren von 8&min;-(5,5-Dimethyl-1,3- dioxan-2-yl)-3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-1,4&min;-tricyclo[5.1-.0.02,5]octan).The invention relates to the optically active stereoisomers of 8'-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-1,4'-tricyclo[5.1-.0.0 2,5 ]octane) as defined in the claims.
Die erfindungsgemäßen optisch aktiven Oxazolidine eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von optisch aktiven Prostaglandinen, und zwar dadurch, daß sich über diese Oxazolidine ein ebenfalls als Zwischenprodukt zur Herstellung von Prostaglandinen verwendbares racemisches tricyclisches Acetalketon in seine optisch aktiven Isomeren trennen läßt.The optically active oxazolidines according to the invention are suitable as intermediates for the preparation of optically active prostaglandins, namely because a racemic tricyclic acetal ketone, which can also be used as an intermediate for the preparation of prostaglandins, can be separated into its optically active isomers via these oxazolidines.
Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen bicyclischen Lactondiols der Formel °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;von E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) beschrieben, ferner eine optisch aktive Form davon, siehe E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970). Auch die Weiterverarbeitung dieses Zwischenprodukts zu PGE&sub2; und PGF&sub2; α sowohl in der dl- als auch in der optisch aktiven Form, ist aus obigen Veröffentlichungen bekannt.Recently, the preparation of a racemic bicyclic lactonediol of the formula °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54;&udf53;vu10&udf54; was described by EJ Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), and an optically active form thereof, see EJ Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970). The further processing of this intermediate to PGE₂ and PGF₂ α in both the dl and optically active forms is also known from the above publications.
Bekanntlich besitzen die Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor (siehe Nugteren et al., Nature 212, 38-39 [1966]; Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 [1968]).It is known that prostaglandins possess several asymmetry centers and therefore exist as stereoisomers (see Nugteren et al., Nature 212, 38-39 [1966]; Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 [1968]).
Die racemische oder dl-Form des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden Molekülarten, z. B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Isomeren rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmaß linksdrehend. Ein racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und l-Isomeren zeigt keine optische Drehung. Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen Gemischs mit einer optisch aktiven Substanz führt zur Bildung von Diastereoisomeren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z. B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Eine weitere, in dieser Beschreibung gebräuchliche Bezeichnung ist "15-Epimer". In bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Die Bezeichnung "15β-PGE&sub3;" gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15 β(R)-Konfiguration aufweist, anstelle der α(S)-Konfiguration des PGE&sub3;.The racemic or dl-form of the prostaglandin consists of an equal number of the two types of molecules, e.g. a prostaglandin of natural configuration and its enantiomorph. If one of the optically active isomers is dextrorotatory, the other is levorotatory to the same extent. A racemic mixture of equal amounts of the d- and l-isomers shows no optical rotation. Reaction of the components of a racemic mixture with an optically active substance results in the formation of diastereoisomers having different physical properties, e.g. different solubility in a solvent. Another term commonly used in this specification is "15-epimer". In reference to any of the above prostaglandins, this term denotes a molecule having the opposite configuration at carbon atom 15. The term "15β - PGE3" therefore applies to a product having β (R) configuration at carbon atom 15 instead of α (S)-configuration of PGE₃.
Prostaglandine, wie PGE, PGF&sub2; α , PGF&sub2; β , PGA&sub2;, PGE&sub3;, PGE&sub3; α , PGF&sub3; β und PGA&sub3;, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z. B. aaO Bergström und dortiger Literaturnachweis.Prostaglandins such as PGE, PGF₂ α, PGF₂ β, PGA₂, PGE₃, PGE₃ α, PGF₃ β and PGA₃, their esters, acylates and pharmacologically acceptable salts are extremely effective in inducing various biological reactions and are therefore suitable for pharmacological purposes, see e.g. Bergström, op. cit., and the references therein.
Obgleich das vorstehend beschriebene Lactondiol-Zwischenprodukt einen neuen Weg zur Herstellung gewisser Prostaglandine eröffnet, weist das Verfahren zu seiner Herstellung gewisse Nachteile auf. So wird dort mit schwer zugänglichen Ausgangsverbindungen gearbeitet, die Verbindungen einiger Zwischenstufen sind äußerst unbeständig und teilweise toxisch, das Verfahren umfaßt eine große Vielzahl von Stufen und die Gesamtausbeute ist relativ gering.Although the lactone diol intermediate described above opens up a new route for the preparation of certain prostaglandins, the process for its preparation has certain disadvantages. For example, it involves starting materials that are difficult to obtain, the compounds of some intermediates are extremely unstable and partially toxic, the process involves a large number of steps and the overall yield is relatively low.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Zwischenprodukte bereitzustellen, mit deren Hilfe sich optisch aktive Prostaglandine auf einfache, wirtschaftliche und ungefährliche Weise in relativ guter Ausbeute technisch herstellen lassen.The invention is based on the object of providing intermediate products with the aid of which optically active prostaglandins can be produced industrially in a simple, economical and safe manner in relatively good yield.
Diese Aufgabe wird mit den in den Ansprüchen definierten Oxazolidinen gelöst.This object is achieved with the oxazolidines defined in the claims.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind brauchbar zur Herstellung von optisch aktivem PGE&sub2;, PGF&sub2;, PGF&sub2; β und PGA&sub2;, ferner von PGE&sub3;, PGF&sub3;, PGF&sub3; β und PGA&sub3;, und deren Enantiomorphen und ihren 15β-Epimeren, die sämtlichst für eine Vielzahl von pharmakologischen Zwecken brauchbar sind. Die optisch aktiven Prostaglandin-Verbindungen sind wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen als die entsprechenden Racemate. Die optisch aktiven prostaglandinartigen Verbindungen sind daher für mindestens einen der bekannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden Racemate, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum als die Racemate besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d. h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als die racemischen Prostaglandine bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen.The intermediates of the invention are useful for the preparation of optically active PGE₂, PGF₂, PGF₂β and PGA₂, as well as PGE₃ , PGF₃, PGF₃β and PGA₃, and their enantiomorphs and their 15β- epimers, all of which are useful for a variety of pharmacological purposes. The optically active prostaglandin compounds are much more specific in causing prostaglandin-like biological reactions than the corresponding racemates. The optically active prostaglandin-like compounds are therefore more useful for at least one of the known pharmacological purposes than the corresponding racemates, since they have a different and narrower spectrum of action than the racemates and are therefore more action-specific, ie they cause fewer and lesser undesirable side effects than the racemic prostaglandins when used for the same purpose.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidine lassen sich aus einem racemischen Acetalketon der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;und einem optisch aktiven Ephedrin dadurch herstellen, daß man
- a) das Acetalketon mit einem optisch aktiven Ephedrin zu einem Gemisch von Oxazolidin-Diastereomeren umsetzt und
- b) mindestens ein Oxazolidin-Diastereomer aus dem Gemisch abtrennt.
The oxazolidines according to the invention can be prepared from a racemic acetal ketone of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;and an optically active ephedrine by
- a) reacting the acetal ketone with an optically active ephedrine to form a mixture of oxazolidine diastereomers and
- b) separating at least one oxazolidine diastereomer from the mixture.
Bei der Zerlegung des Acetalketons der Formel IV stellt man durch Reaktion des Ketons mit einem optisch aktiven Ephedrin, z. B. d- oder l-Ephedrin oder d- oder l-Pseudoephedrin, das Oxazolidin IVA her. Man verwendet nahezu äquimolare Mengen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther oder Dichlormethan. Obgleich die Reaktion in einem breiten Temperaturbereich von beispielsweise 10 bis 80°C glatt verläuft, bevorzugt man Temperaturen von 20 bis 30°C, um Nebenreaktionen gering zu halten. Die Reaktion verläuft mit der Verbindung der Formel IV rasch im Verlauf von Minuten, worauf das Lösungsmittel entfernt wird, vorzugsweise unter Vakuum. Das Produkt besteht aus den Diastereomeren des Keton-Ephedrin-Reaktionsprodukts, d. h. den Oxazolidinen der Formel IVA. Mindestens eines der Diastereomeren wird in bekannter Weise abgetrennt, beispielsweise durch Kristallisieren und Chromatographieren. Die Kristallisation stellt die bevorzugte Methode dar. Durch wiederholtes Umkristallisieren des so erhaltenen festen Oxazolidins aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropyläther, erhält man eines der Diastereomeren in praktisch reiner Form. Dieses Oxazolidin wird dann in an sich bekannter Weise hydrolysiert, wobei das Acetalketon freigesetzt wird.In the decomposition of the acetal ketone of formula IV, the oxazolidine IVA is prepared by reacting the ketone with an optically active ephedrine, e.g. d- or l-ephedrine or d- or l-pseudoephedrine. Nearly equimolar amounts are used in a solvent such as benzene, isopropyl ether or dichloromethane. Although the reaction proceeds smoothly over a wide temperature range, for example 10 to 80°C, temperatures of 20 to 30°C are preferred in order to minimize side reactions. The reaction with the compound of formula IV proceeds rapidly over the course of minutes, after which the solvent is removed, preferably under vacuum. The product consists of the diastereomers of the ketone-ephedrine reaction product, i.e. the oxazolidines of formula IVA. At least one of the diastereomers is separated in a known manner, for example by crystallization and chromatography. Crystallization is the preferred method. By repeatedly recrystallizing the solid oxazolidine thus obtained from a suitable solvent, e.g. isopropyl ether, one of the diastereomers is obtained in practically pure form. This oxazolidine is then hydrolyzed in a manner known per se, releasing the acetal ketone.
Auch mit Wasser benetztes Silikagel ist überraschenderweise wirksam, wobei das Silikagel in einer Säule angewandt wird. Ein weiterer Vorteil der Säule liegt darin, daß sie das Ephedrin vom Acetalketon trennt. Die eluierten Fraktionen werden dann eingedampft und ergeben das zerlegte Acetalketon der Formel IVB.Surprisingly, water-wetted silica gel is also effective, the silica gel being applied in a column. Another advantage of the column is that it separates the ephedrine from the acetal ketone. The eluted fractions are then evaporated to give the decomposed acetal ketone of formula IVB.
Die Mutterlauge der Umkristallisierung enthält das optische Isomer entgegengesetzter Konfiguration. Eine bevorzugte Methode zur Isolierung dieses zweiten Diastereomeren besteht jedoch darin, daß man das Oxazolidin des racemischen Ketons mit einem Ephedrin entgegengesetzter Kofiguration herstellt und anschließend wie oben beschrieben umkristallisiert. Durch Hydrolyse und Isolierung erhält man sodann das Keton der Formel IVB mit entgegengesetzter Konfiguration zu dem erstbeschriebenen.The mother liquor of the recrystallization contains the optical isomer of opposite configuration. However, a preferred method for isolating this second diastereomer is to prepare the oxazolidine of the racemic ketone with an ephedrine of opposite configuration and then recrystallize as described above. Hydrolysis and isolation then yield the ketone of formula IVB with opposite configuration to that first described.
Das racemische Keton IV läßt sich dadurch herstellen, daß man
- (a) einen racemischen Bicyclo[3.1.0]hexa-2-en-6-carboxaldehyd der Formel °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;in ein Acetal der Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;umwandelt.
- (b) dieses racemische Acetal in ein tricyclisches Mono- oder Dihalogenketon der Formel °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub1;&sub0; Brom oder Chlor und R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, Brom oder Chlor darstellen, umwandelt und
- (c) das tricyclische Mono- oder Dihalogenketon in das racemische tricyclische Keton der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;überführt.
The racemic ketone IV can be prepared by
- (a) a racemic bicyclo[3.1.0]hexa-2-en-6-carboxaldehyde of the formula °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54;&udf53;vu10&udf54;into an acetal of the formula °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54;&udf53;vu10&udf54;converted.
- (b) converting said racemic acetal into a tricyclic mono- or dihaloketone of the formula °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein R₁₀ is bromine or chlorine and R₁₁ represents a hydrogen atom, bromine or chlorine, and
- (c) the tricyclic mono- or dihaloketone is converted into the racemic tricyclic ketone of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;.
Das in Stufe (c) erhaltene racemische tricyclische Keton IV wird dann wie vorstehend beschrieben in das erfindungsgemäße Oxazolidin IVA überführt.The racemic tricyclic ketone IV obtained in step (c) is then converted into the oxazolidine IVA according to the invention as described above.
Das erhaltene Oxazolidin hydrolysiert unter Bildung des freien, optisch aktiven tricyclischen Keton IVB, das anschließend isoliert wird.
- (d) das optisch aktive tricyclische Keton läßt sich dann weiter zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonacetal der Formel °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;oder ihres Spiegelbilds oxydieren,
- (e) dieses optisch aktive tricyclische Lactonacetal zu einem optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyd der Formel °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;oder deren Spiegelbild hydrolysieren,
- (f) der optisch aktive tricyclische Lactonaldehyd in ein optisch aktives tricyclisches Lactonalken oder -alkenin der Formel °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;oder ihres Spiegelbilds überführen, worin Y der 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest ist,
- (g) das optisch aktive tricyclische Lactonalken oder -alkenin hydrolysieren unter Bildung eines optisch aktiven tricyclischen Lactonglycols der Formel °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;oder ihres Spiegelbilds, worin W den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest und ~ die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in α- oder β-Konfiguration bezeichnen,
- (h) das optisch aktive Glycol VIII in einen Bis-alkansulfonsäureester der Formel °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;überführen durch Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe der Formel R&sub9;O&sub2;S-, worin R&sub9; einen Akylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
- (i) der optisch aktive Bis-alkansulfonsäureester hydrolysieren unter Bildung des bicyclischen Lactondiols der Formel °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;Schema A erläutert die Überführung des bicyclischen Aldehyds I in das bicyclische Lactondiol X über die Stufen a-i.
The resulting oxazolidine hydrolyzes to form the free, optically active tricyclic ketone IVB, which is subsequently isolated.
- (d) the optically active tricyclic ketone can then be further oxidized to an optically active tricyclic lactone acetal of the formula °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54;&udf53;vu10&udf54; or its mirror image,
- (e) hydrolyzing said optically active tricyclic lactone acetal to an optically active tricyclic lactone aldehyde of the formula °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54;&udf53;vu10&udf54;or its mirror image,
- (f) converting the optically active tricyclic lactone aldehyde into an optically active tricyclic lactone alkene or alkene of the formula °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54;&udf53;vu10&udf54; or its mirror image, wherein Y is 1-pentyl or 1-pent-2-ynyl,
- (g) hydrolyzing the optically active tricyclic lactone alkene or alkenine to form an optically active tricyclic lactone glycol of the formula °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54;&udf53;vu10&udf54; or its mirror image, in which W denotes the 1-pentyl or 1-pent-2-ynyl radical and ~ the bond of the respective radical to the cyclopropane ring in exo or endo configuration and to the side chain in α - or β - configuration,
- (h) converting the optically active glycol VIII into a bis-alkanesulfonic acid ester of the formula °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54;&udf53;vu10&udf54; by replacing the glycol hydrogen atoms with an alkanesulfonyl group of the formula R�9;O₂S-, in which R�9; represents an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms,
- (i) hydrolyze the optically active bis-alkanesulfonic acid ester to form the bicyclic lactonediol of the formula °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54;&udf53;vu10&udf54;Scheme A illustrates the conversion of the bicyclic aldehyde I into the bicyclic lactonediol X via steps ai.
In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Ring Substituenten in α-Konfifugration, d. h. unterhalb der Papierebene. Die Schlangenlinie bezeichnet die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentan- oder Lactonring in α- oder β-Konfiguration oder an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration, oder sie bezieht sich auf die Bindung am Kohlenstoffatom 15 des Prostansäureskeletts in α(S)- oder β(R)-Konfiguration. Die jeweils gezeichnete Formel soll das optische Isomer darstellen, welches zu einem optisch aktiven Prostaglandin der Konfiguration führt, wie sie in natürlichen, aus Säugetiergewebe gewonnenen Prostaglandinen vorliegt. Das Spiegelbild jeder Formel gibt dann ein Molekül der enantiomorphen Form dieses Zwischenprodukts wieder. Unter "racemischer Verbindung" wird ein Gemisch aus dem optisch aktiven Isomer, welche das Prostaglandin natürlicher Konfiguration liefert, und dessen Enantiomorph verstanden. Schema A &udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:160&udf54;&udf53;vz15&udf54; &udf53;vu10&udf54;In the following formulas, dashed lines on the ring indicate substituents in α- configuration, i.e. below the plane of the paper. The serpentine line indicates the bond of a group to the cyclopentane or lactone ring in α- or β- configuration or to the cyclopropane ring in exo- or endo-configuration, or it refers to the bond at carbon atom 15 of the prostanoic acid skeleton in α (S)- or β (R)-configuration. The formula drawn in each case is intended to represent the optical isomer which leads to an optically active prostaglandin of the configuration as it is present in natural prostaglandins obtained from mammalian tissue. The mirror image of each formula then represents a molecule of the enantiomorphic form of this intermediate. The term "racemic compound" is understood to mean a mixture of the optically active isomer which gives the prostaglandin of natural configuration and its enantiomorph. Scheme A &udf53;vz11&udf54;&udf53;vu10&udf54;°=c:160&udf54;&udf53;vz15&udf54;&udf53;vu10&udf54;
Der bicyclische Aldehyd der Formel I gemäß Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere Formen, nämlich Exo- und Endo. Auch hinsichtlich der Lage der Cyclopentendoppelbindung zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endo-form zwei optisch aktive (d- oder l-)-Formen, woraus insgesamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen ein.The bicyclic aldehyde of formula I according to scheme A exists in various isomeric forms. With regard to the bonding of the aldehyde group, two isomeric forms arise, namely exo and endo. With regard to the position of the cyclopentene double bond to the aldehyde group, exo and endo forms also yield two optically active (d- or l-) forms, resulting in a total of 4 isomers. All of these isomers, individually or in a mixture, undergo the reactions described for the production of the prostaglandin intermediates.
Bei der Durchführung der Stufe (a) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der Formel II überführt. Der Aldehyd I wird mit 2,2-Dimethyl-1,3- propandiol umgesetzt.In carrying out step (a), a bicyclic aldehyde I is converted in a manner known per se into an acetal of the formula II. The aldehyde I is reacted with 2,2-dimethyl-1,3-propanediol.
Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst und das Gemisch wird erhitzt, um das gebildete Wasser azeotrop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer Katalysator wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Zinkchlorid zugegeben werden. Ferner kann man die Ausgangsmaterialien zusammen mit dem Säurekatalysator und einem Wasserfänger wie Trimethyl-orthoformiat in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff auf 40 bis 100°C erwärmen. Das Verhältnis von Aldehyd zu Glycol beträgt vorzugsweise zwischen 1 : 1 und 1 : 4.The reaction can be carried out by methods known per se under various conditions. For example, the reactants are dissolved in benzene and the mixture is heated to remove the water formed azeotropically. To accelerate the reaction, an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid, trichloroacetic acid or zinc chloride can be added. Furthermore, the starting materials can be heated to 40 to 100°C together with the acid catalyst and a water scavenger such as trimethyl orthoformate in an inert solvent such as benzene, toluene, chloroform or carbon tetrachloride. The ratio of aldehyde to glycol is preferably between 1:1 and 1:4.
Zur Umwandlung des Acetals II in das Keton der Formel IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal II mit einem Keten der Formel R&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;C=C=O, beispielsweise mit HBrC=C=O, HClC=C=O, Br&sub2;C=C=O oder Cl&sub2;C=C=O umgesetzt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt man das Keten Cl&sub2;C=C=O. Es wird zweckmäßig in situ hergestellt, indem man einen 0,5-2,0fachen Überschuß an Dichloracetylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder 1,4-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan in einem Lösungsmittel wie n-Hexan, Cyclohexan oder Gemischen aus isomeren Hexanen bei einer Temperatur von 0 bis 70°C behandelt (siehe z. B. Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, S. 307-310, 1970). Das Keten Cl&sub2;C=C=O kann auch erhalten werden, indem man ein Trichloracylhalogenid zu in einem Reaktionsgefäß suspendierten Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt.To convert the acetal II into the ketone of formula IV, reactions known from the preparation of analogous compounds are used. In step (b) the acetal II is reacted with a ketene of the formula R₁₀R₁₁C=C=O, for example HBrC=C=O, HClC=C=O, Br₂C=C=O or Cl₂C=C=O. For convenience the ketene Cl₂C=C=O is preferred. It is conveniently prepared in situ by reacting a 0.5-2.0 fold excess of dichloroacetyl chloride in the presence of a tertiary amine, e.g. B. triethylamine, tributylamine, pyridine or 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane in a solvent such as n-hexane, cyclohexane or mixtures of isomeric hexanes at a temperature of 0 to 70°C (see e.g. Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, pp. 307-310, 1970). The ketene Cl₂C=C=O can also be obtained by adding a trichloroacyl halide to zinc dust suspended in a reaction vessel, whereby the tertiary amine is eliminated.
Bei der Durchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der Formel III mit einem 2- bis 5fachen Überschuß Zinkstaub über das stöchiometrische Verhältnis von Zn : 2 Cl in Methanol, Äthanol oder Äthylenglycol in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid, Natriumbicarbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert. Diese Reduktion kann auch mit Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wie Methanol-Diäthyläther-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa 0 bis 50°C vorgenommen werden.In carrying out step (c), the mono- or dihaloketone of formula III is reduced with a 2- to 5-fold excess of zinc dust over the stoichiometric ratio of Zn:2Cl in methanol, ethanol or ethylene glycol in the presence of acetic acid, ammonium chloride, sodium bicarbonate or sodium dihydrogen phosphate. This reduction can also be carried out with aluminum amalgam in an aqueous solvent such as methanol-diethyl ether-water, tetrahydrofuran-water or dioxane-water at about 0 to 50°C.
Die Trennung des in Stufe (c) erhaltenen racemischen tricyclischen Acetalketons IV in seine optisch aktiven Isomeren IVB erfolgt über das erfindungsgemäße Oxazolidin IVA (Stufen (c&sub1;) und (c&sub2;)) wie im nachstehenden Beispiel 4 beschrieben.The separation of the racemic tricyclic acetal ketone IV obtained in step (c) into its optically active isomers IVB is carried out via the oxazolidine IVA according to the invention (steps (c₁) and (c₂)) as described in Example 4 below.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt weiterverarbeitet:The compounds according to the invention are further processed as follows:
In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon IVA in an sich bekannter Weise in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, in Gegenwart einer Base wie z. B. einem Alkalihydroxyd, -bicarbonat oder -orthophosphat, wobei vorzugsweise ein Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Keton von 1 : 1 angewandt wird.In step (d), the tricyclic acetal ketone IVA is converted into a lactone in a manner known per se, for example by reaction with hydrogen peroxide, peracetic acid, perbenzoic acid or m-chloroperbenzoic acid, in the presence of a base such as an alkali hydroxide, bicarbonate or orthophosphate, preferably using a molar ratio of oxidizing agent to ketone of 1:1.
In Stufe (e) wird das Lactonacetal der Formel V durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise in den Aldehyd VI überführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran.In step (e), the lactone acetal of formula V is converted into the aldehyde VI by acid hydrolysis in a manner known per se, using dilute mineral acids, acetic acid or formic acid. Suitable solvents are acetone, dioxane and tetrahydrofuran.
In Stufe (f) wird der Aldehyd VI in ein Alken oder Alkenin der Formel VII überführt, beispielsweise mit Hilfe eines Ylids, wie in der Wittig-Reaktion. Zur Herstellung des Wittig- Reagenses wird ein 1-Hexylhalogenid oder 1-Hex-3-inylhalogenid, vorzugsweise das Bromid, verwendet, z. B. Hexyltriphenylphosphoniumbromid oder (Hex-3-inyl)-triphenylphosphoniumbromid.In step (f), the aldehyde VI is converted into an alkene or alkenine of formula VII, for example with the aid of an ylide, as in the Wittig reaction. To prepare the Wittig reagent, a 1-hexyl halide or 1-hex-3-ynyl halide, preferably the bromide, is used, e.g. hexyltriphenylphosphonium bromide or (hex-3-ynyl)triphenylphosphonium bromide.
In Stufe (g) wird das Alken oder Alkenin VII in an sich bekannter Weise, siehe z. B. südafrikanische Patentschrift 69-4809, unter Bildung des Glycols der Formel VIII hydroxyliert.In step (g), the alkene or alkenine VII is hydroxylated in a manner known per se, see e.g. South African Patent Specification 69-4809, to form the glycol of formula VIII.
Bei der Hydroxylierung der Endo- bzw. Exo-Alkene werden verschiedene isomere Glycole erhalten, in Abhängigkeit von Faktoren wie der cis- oder trans-Ständigkeit der Gruppierung -CH=CH- in der Verbindung VII, oder der Verwendung eines cis- oder trans-Hydroxylierungsmittels. Endo-cis-olefine ergeben mit einem cis-Hydroxylierungsmittel wie z. B. Osmiumtetroxyd ein Gemisch aus zwei isomeren Erythroglycolen der Formel VIII.When the endo- or exo-alkenes are hydroxylated, different isomeric glycols are obtained, depending on factors such as the cis or trans position of the -CH=CH- group in the compound VII, or the use of a cis or trans hydroxylating agent. Endo-cis-olefins react with a cis hydroxylating agent such as osmium tetroxide to give a mixture of two isomeric erythroglycols of the formula VIII.
Analog ergeben die Endo-trans-olefine mit einem trans-Hydroxylierungsmittel, z. B. Wasserstoffperoxyd, ein Gemisch der gleichen beiden Erythroglycole. Die Endo-cis-olefine und die Endo-trans-olefine ergeben gleiche Gemische der beiden Threoglycole mit trans- und mit cis-Hydroxylierungsmitteln. Die verschiedenen Glycolgemische werden durch Chromatographieren an Silikagel in die einzelnen Isomeren zerlegt. Diese Zerlegung ist jedoch gewöhnlich nicht notwendig, da jedes isomere Erythroglycol und jedes isomere Threoglycol als Zwischenprodukt in den weiteren Verfahrensstufen gemäß Schema A zur Herstellung von Produkten der Formel X und dann zur Herstellung anderer Endprodukte geeignet ist. Somit sind die verschiedenen isomeren Glycolgemische der Formel VIII, die aus verschiedenen isomeren Olefinen der Formel VII erhältlich sind, sämtliche für die gleichen Zwecke brauchbar.Similarly, the endo-trans-olefins with a trans-hydroxylating agent, e.g. hydrogen peroxide, give a mixture of the same two erythroglycols. The endo-cis-olefins and the endo-trans-olefins give equal mixtures of the two threoglycols with trans- and with cis-hydroxylating agents. The various glycol mixtures are separated into the individual isomers by chromatography on silica gel. However, this separation is usually not necessary since each isomeric erythroglycol and each isomeric threoglycol is useful as an intermediate in the further process steps according to Scheme A for the preparation of products of formula X and then for the preparation of other end products. Thus, the various isomeric glycol mixtures of formula VIII obtainable from various isomeric olefins of formula VII are all useful for the same purposes.
Ein optisch aktives, bicyclisches Lactondiol der Formel °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;oder ihres Spiegelbildes, worin W den 1-Pentyl-, cis-1-Pent-2- enyl- oder 1-Pent-2-inylrest und ~ die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in α- oder β-Konfiguration bezeichnet, läßt sich dadurch herstellen, daß man
- (h) die Glycol-Wasserstoffatome des optisch aktiven tricyclischen Lactonglycols der Formel °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;oder ihres Spiegelbilds durch eine Alkylsulfonylgruppe der Formel R&sub9;O&sub2;S- ersetzt, worin R&sub9; einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und ~ die Bindung des entsprechenden Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in α- oder β-Konfiguration bezeichnet, und
- (i) die so erhaltene Verbindung in einer Stufe mit Wasser bei 0 bis 60°C mischt, wobei man das optisch aktive bicyclische Lactondiol erhält.
An optically active bicyclic lactonediol of the formula °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54;&udf53;vu10&udf54;or its mirror image, where W is the 1-pentyl, cis-1-pent-2-enyl or 1-pent-2-ynyl radical and ~ is the bond of the hydroxyl group to the side chain in α - or β -configuration, can be prepared by
- (h) the glycol hydrogen atoms of the optically active tricyclic lactone glycol of the formula °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54;&udf53;vu10&udf54; or its mirror image are replaced by an alkylsulfonyl group of the formula R�9O₂S-, wherein R�9 represents an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and ~ denotes the bond of the corresponding radical to the cyclopropane ring in exo or endo configuration and to the side chain in α - or β - configuration, and
- (i) mixing the compound thus obtained with water at 0 to 60°C in one step to obtain the optically active bicyclic lactone diol.
Das Glycol der Formel VIII wird gemäß den Stufen h) und i) von Schema A in das Diol der Formel X überführt. Methoden zur Herstellung des Bis-alkansulfonsäureesters der Formel IX durch Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch einen Alkansulfonylrest und zur Hydrolyse des so erhaltenen Esters zum Diol X sind an sich bekannt (siehe die südafrikanische Patentschrift 69-4809).The glycol of formula VIII is converted into the diol of formula X according to steps h) and i) of Scheme A. Methods for preparing the bis-alkanesulfonic acid ester of formula IX by replacing the glycol hydrogen atoms by an alkanesulfonyl radical and for hydrolyzing the ester thus obtained to the diol X are known per se (see South African Patent Specification 69-4809).
Die Herstellung von PGE&sub2; oder PGF&sub2; aus dem Lactondiol-Zwischenprodukt der Formel X erfolgt nach an sich bekannten Reaktionen (siehe E. J. Corey at al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 [1969]).The preparation of PGE₂ or PGF₂ from the lactone diol intermediate of formula X follows reactions known per se (see E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 [1969]).
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60-Spektrophotometer in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Kurven des Circular- Dichroismus wurden mit einem Spektropolarimeter Cary 60 ermittelt.In the following examples, infrared spectra were measured using a Perkin-Elmer Model 421 spectrophotometer. Unless otherwise stated, undiluted samples were used. NMR spectra were measured using a Varian A-60 spectrophotometer in deuterochloroform with tetramethylsilane as the internal standard (downfield). Circular dichroism curves were determined using a Cary 60 spectropolarimeter.
Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hat.During chromatography, the collection of the eluate fractions was started as soon as the front of the eluent reached the bottom of the column.
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 223,5 g Bicyclo[2.2.1]hepta- 2,5-dien in 1950 ml Methylenchlorid werden 177 ml 25,6%ige Peressigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält, zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etwa 45 Minuten, die Temperatur 20 bis 26°C. Dann wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschlösungen werden im Vakuum eingeengt. Etwa 81 g der resultierenden Flüssigkeit werden mit 5 ml Essigsäure in 200 ml Methylenchlorid 5½ Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 30 mm bei 69 bis 73°C siedende Fraktion besteht aus dem gewünschten Aldehyd der Formel I, Ausbeute 73 g, NMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublett) δ.To a vigorously stirred suspension of 318 g of anhydrous sodium carbonate in a solution of 223.5 g of bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene in 1950 ml of methylene chloride is added 177 ml of 25.6% peracetic acid containing 6 g of sodium acetate. The addition time is about 45 minutes, the temperature 20 to 26°C. The mixture is then stirred for a further 2 hours, then filtered and the filter cake is washed with methylene chloride. The filtrate and washing solutions are concentrated in vacuo. About 81 g of the resulting liquid are stirred with 5 ml of acetic acid in 200 ml of methylene chloride for 5½ hours, then concentrated and distilled. The fraction boiling at 30 mm at 69 to 73°C consists of the desired aldehyde of formula I, yield 73 g, NMR peaks at 5.9 and 9.3 (doublet) δ .
Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln I bis IX können in Exo- und in Endo-Form vorliegen. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Exo-Form des bicyclischen Aldehyds der Formel I besteht aus den in Schema B dargestellten Stufen, die an sich bekannte Verfahrensweisen verwenden (siehe südafrikanische Patentschrift 69-4809). Schema &udf53;vz24&udf54; The various intermediates of formulae I to IX may exist in both exo and endo forms. A preferred method for preparing the exo form of the bicyclic aldehyde of formula I consists of the steps shown in Scheme B, using procedures known per se (see South African Patent Specification 69-4809). Scheme &udf53;vz24&udf54;
Eine Lösung von 48,6 g Endo-bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6- carboxaldehyd der Formel I (siehe Präparat 1), 140,4 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol und 0,45 g Oxalsäure in 0,9 l Benzol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser wird durch einen Wasserabscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl (93 g) eingeengt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 0,4 mm bei 88-95°C siedende Fraktion besteht aus der gewünschten Titelverbindung, Ausbeute 57,2 g, Schmelzpunkt 53 bis 55°C, NMR-Peaks bei 0,66, 1,2, 3,42, 3,93 und 5,6 δ; IR-Absorption bei 1595, 1110, 1015, 1005, 990, 965, 915 und 745 cm-1.A solution of 48.6 g of endo-bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6-carboxaldehyde of formula I (see preparation 1), 140.4 g of 2,2-dimethyl-1,3-propanediol and 0.45 g of oxalic acid in 0.9 l of benzene is refluxed for 4 hours. The azeotropically distilled water is removed by a water separator. The reaction mixture is cooled, then washed with 5% sodium bicarbonate solution and with water. The benzene solution is dried over sodium sulfate, concentrated to an oil (93 g) and distilled under reduced pressure. The fraction boiling at 88-95°C at 0.4 mm consists of the desired title compound, yield 57.2 g, melting point 53-55°C, NMR peaks at 0.66, 1.2, 3.42, 3.93 and 5.6 δ ; IR absorption at 1595, 1110, 1015, 1005, 990, 965, 915 and 745 cm -1 .
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung I, so erhält man das entsprechende Exo-Acetal II.Repeating the procedure of Example 1 but using the exo compound I gives the corresponding exo acetal II.
Eine Lösung von ca. 72 g des bicyclischen Acetals II gemäß Beispiel 1 und 80 g Triäthylamin in 300 ml eines Gemisches aus isomeren Hexanen wird unter Rühren am Rückfluß gekocht, wobei im Verlauf von 3 Stunden 100 g Dichloracetylchlorid in einem Gemisch aus isomeren Hexanen zugetropft werden. Dann wird das Gemisch abgekühlt und Feststoffe werden abfiltriert. Filtrat und Waschlösungen aus einem Gemisch aus isomeren Hexanen werden mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels vom Schmelzpunkt 97 bis 100°C erhält, NMR-Peaks bei 0,75, 1,24, 2,43 (Multiplett), 3,42, 3,68 und 3,96 (Dublett) δ; IR-Absorption bei 3040, 1810, 1115, 1020, 1000, 980, 845 und 740 cm-1.A solution of about 72 g of the bicyclic acetal II of Example 1 and 80 g of triethylamine in 300 ml of a mixture of isomeric hexanes is refluxed with stirring and 100 g of dichloroacetyl chloride in a mixture of isomeric hexanes is added dropwise over 3 hours. The mixture is then cooled and solids are filtered off. The filtrate and washings from a mixture of isomeric hexanes are washed with water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound of this Example, melting point 97-100°C, NMR peaks at 0.75, 1.24, 2.43 (multiplet), 3.42, 3.68 and 3.96 (doublet) δ ; IR absorption at 3040, 1810, 1115, 1020, 1000, 980, 845 and 740 cm -1 .
Gemäß einer Variante wird das Triäthylamin zu einer Lösung von bicyclischem Acetal und Dichloracetylchlorid zugegeben, oder man setzt das Triäthylamin und Dichloracetylchlorid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des bicyclischen Acetals in einem Gemisch aus isomeren Hexanen zu.According to a variant, the triethylamine is added to a solution of bicyclic acetal and dichloroacetyl chloride, or the triethylamine and dichloroacetyl chloride are added in separate solutions, but simultaneously to a solution of the bicyclic acetal in a mixture of isomeric hexanes.
Eine Lösung von ca. 118 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Dichlorketons III in 1 l trockenen Methanols wird mit 100 g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt. Man läßt die Temperatur auf 60°C ansteigen. Nach Zusatz von 200 g Zink wird das Gemisch noch 80 Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylenchlorid und 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels erhält, die ein Öl darstellt, NMR-Peaks bei 0,75, 1,25, 3,0 (Multiplett) und 4,0 (Dublett) δ; IR-Absorption bei 1770 cm-1.A solution of about 118 g of the dichloroketone III obtained according to Example 2 in 1 liter of dry methanol is treated with 100 g of ammonium chloride and small portions of zinc dust. The temperature is allowed to rise to 60°C. After addition of 200 g of zinc, the mixture is refluxed for a further 80 minutes, then cooled, the solids are filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is treated with ethylene chloride and 5% aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture is filtered. The methylene chloride phase is washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and with water, dried and concentrated to give the title compound of this example which is an oil, NMR peaks at 0.75, 1.25, 3.0 (multiplet) and 4.0 (doublet) δ ; IR absorption at 1770 cm -1 .
Ferner wird nach dem Verfahren des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Exo-Verbindung III, das entsprechende tricyclische Exo-Keton IV gebildet.Furthermore, following the procedure of Example 3, but using the corresponding exo-compound III, the corresponding tricyclic exo-ketone IV is formed.
A. Eine Lösung von 2,35 g des Acetalketons IV gemäß Beispiel 3 (Herstellung des Acetals mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol) und 1,65 g l-Ephedrin in 15 ml Benzol wird nach Zusatz von einem Tropfen Essigsäure etwa 5½ Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt wird. Dann wird das Benzol abgedampft, wobei das erfindungsgemäße Oxazolidin IVA als Feststoff zurückbleibt, der in Methanol gelöst wird. Beim Abkühlen der Methanollösung erhält man eines der diasteromeren Oxazolidine in einer Ausbeute von 1,57 g, Schmelzpunkt 161-166°C, [α]@X:25:D&udf54; -7,5° (Chloroform). Das Produkt besteht im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form, wie durch das NMR-Spektrum bewiesen; NMR-Peaks bei 0,63 (Dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,95 (Dublett) und 4,94 (Dublett) δ.A. A solution of 2.35 g of the acetal ketone IV according to Example 3 (Preparation of the acetal with 2,2-dimethyl-1,3-propanediol) and 1.65 g of l-ephedrine in 15 ml of benzene is refluxed for about 5½ hours after addition of a drop of acetic acid, the water being removed with a Dean-Stark trap. The benzene is then evaporated to leave the oxazolidine IVA of the invention as a solid, which is dissolved in methanol. Cooling of the methanol solution gives one of the diasteromeric oxazolidines in a yield of 1.57 g, melting point 161-166°C, [ α ]@X:25:D&udf54; -7.5° (chloroform). The product consists essentially of a single isomeric form, as evidenced by the NMR spectrum; NMR peaks at 0.63 (doublet), 0.72, 1.23, 2.38, 3.52, 3.95 (doublet) and 4.94 (doublet) ? .
Einige aus Methanollösung auskristallisierte Oxazolidinkristalle wurden einer kristallographischen Röntgenstrahlenanalyse unterworfen und das Oxazolidin dabei als 8&min;-(5,5- Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1&min;R,2&min;R,4S,4&min;R,5R,5&min;S,7&min;S,8&min;S)- 3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-2,4&min;-tricyclo-[5.1.0.02,5]octan) identifiziert, das durch folgende Formel dargestellt werden kann: °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Some oxazolidine crystals crystallized from methanol solution were subjected to X-ray crystallographic analysis and the oxazolidine was identified as 8'-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1'R,2'R,4S,4'R,5R,5'S,7'S,8'S)-3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidine-2,4'-tricyclo-[5.1.0.0 2,5 ]octane), which can be represented by the following formula: °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54;&udf53;vu10&udf54;
Eine Zeichnung der Kristallstruktur, wie sie aus dreidimensionalen Koordinaten durch einen Computeraufzeichner erhalten wurde, ist aus anliegender Abbildung ersichtlich.A drawing of the crystal structure, as obtained from three-dimensional coordinates by a computer recorder, is shown in the attached figure.
Das obige kristalline Oxazolidin wird wie folgt in das optisch aktive Isomer überführt.The above crystalline oxazolidine is converted into the optically active isomer as follows.
1,0 g des umkristallisierten Oxazolidins wird in wenig ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf eine 20-g-Silikagel- Säule aufgegeben und mit Dichlormethan eluiert. Man verwendet Silikagel für Chromatographierzwecke (Merck) mit einer Teilchengröße von 0,05 bis 0,2 mm, das etwa 4 bis 5 g Wasser pro 100 g enthält. Das Eluat wird in Fraktionen aufgefangen, und die gemäß Dünnschichtchromatogramm die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Die Ausbeute beträgt 0,56 g, Schmelzpunkt 43-47°C, [α]@X:25:D&udf54; +83° (Chloroform). Diese Verbindung wird als das "Isomer gemäß Beispiel 4A" bezeichnet.1.0 g of the recrystallized oxazolidine is dissolved in a few ml of methylene chloride, the solution is applied to a 20 g silica gel column and eluted with dichloromethane. Silica gel for chromatography purposes (Merck) with a particle size of 0.05 to 0.2 mm is used, which contains about 4 to 5 g of water per 100 g. The eluate is collected in fractions and the fractions containing the desired compound according to thin layer chromatogram are combined and evaporated. The yield is 0.56 g, melting point 43-47°C, [ α ]@X:25:D&udf54; +83° (chloroform). This compound is referred to as the "isomer according to Example 4A".
B. Die Mutterlaugen von A werden eingeengt und auf -13°C abgekühlt, wobei man ein anderes diastereomeres Oxazolidin in einer Ausbeute von 1,25 g, Schmelzpunkt 118-130°C, [α]@X:25:D&udf54; +11,7° (Chloroform), NMR-Peaks bei 0,63 (Dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,99 (Dublett) und 5,00 (Dublett) δ, erhält. Dieses isomere Oxazolidin wurde als 8&min;-(5,5-Dimethyl- 1,3-dioxan-2-yl)-(1&min;S,2&min;S,4S,4&min;S,5R,5&min;R,7&min;R,8&min;R)-3,4-dimethyl- 5-phenylspiro(oxazolidin-2,4&min;-tricyclo[5.1.0.02,5]octan) identifiziert.B. The mother liquors of A are concentrated and cooled to -13°C to give another diastereomeric oxazolidine in yield of 1.25 g, mp 118-130°C, [ α ]@X:25:D&udf54; +11.7° (chloroform), NMR peaks at 0.63 (doublet), 0.72, 1.23, 2.38, 3.52, 3.99 (doublet) and 5.00 (doublet) δ. This isomeric oxazolidine was identified as 8'-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1'S,2'S,4S,4'S,5R,5'R,7'R,8'R)-3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidine-2,4'-tricyclo[5.1.0.0 2,5 ]octane).
Nach der Vorschrift von Beispiel 4A wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer überführt.According to the procedure of Example 4A, the crystallized oxazolidine is converted into an optically active isomer on a silica gel column.
C. Die Umsetzung des Isomeren gemäß Beispiel 4B mit d- Ephedrin nach der Vorschrift von Beispiel 4A ergibt das Enantiomorph des Oxazolidins gemäß Beispiel 4A vom Schmelzpunkt 165°C, [α]@X:25:D&udf54; +7,5° (Chloroform) und wurde als 8&min;-(5,5- Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1&min;S,2&min;S,4R,4&min;S,5S,5&min;R,7&min;R,8&min;R)-3,4- dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-2,4&min;-tricyclo[5.1.0.02,5]octan) identifiziert.C. Reaction of the isomer of Example 4B with d-ephedrine according to the procedure of Example 4A gives the enantiomorph of the oxazolidine of Example 4A, melting point 165°C, [ α ]@X:25:D&udf54; +7.5° (chloroform) and was identified as 8'-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1'S,2'S,4R,4'S,5S,5'R,7'R,8'R)-3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidine-2,4'-tricyclo[5.1.0.0 2,5 ]octane).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer überführt, welches identisch ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 4B.Following the procedure of Example 4A, the crystallized oxazolidine is converted on a silica gel column into an optically active isomer which is identical to the product of Example 4B.
D. Die Umsetzung des Isomers von Beispiel 4A mit d-Ephedrin ergibt gleichermaßen das Enantiomorph des Oxazolidins von Beispiel 4B, das als 8&min;-(5,5-Dimethyl-1,3- dioxan-2-yl)-(1&min;R,2&min;R,4R,4&min;R,5S,5&min;S,7&min;S,8&min;S)-3,4-dimethyl-5- phenylspiro(oxazolidin-2,4&min;-tricyclo[5.1.0.02,5]octan) identifiziert wurde.D. Reaction of the isomer of Example 4A with d-ephedrine similarly affords the enantiomorph of the oxazolidine of Example 4B, which was identified as 8'-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1'R,2'R,4R,4'R,5S,5'S,7'S,8'S)-3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidine-2,4'-tricyclo[5.1.0.0 2,5 ]octane).
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird die Exo-Form des Acetalketons IV gemäß Beispiel 3 in das Oxazolidin mit d- oder l-Ephedrin überführt und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. Bei Verwendung von l-Ephedrin erhält man somit ein Gemisch der folgenden Oxazolidine, die durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden:Following the procedure of Example 4, the exo-form of the acetal ketone IV according to Example 3 is converted into the oxazolidine with d- or l-ephedrine and separated into the optically active isomers. Using l-ephedrine, a mixture of the following oxazolidines is obtained, which are separated by fractional crystallization:
8&min;-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1&min;R,2&min;R,4S,4&min;R,5R,5&min;S,7&min;S,8&min;R)- 3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-2,4&min;-tricyclo[5.1.0.02,5]octan) und 8&min;-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)- (1&min;S,2&min;S,4S,4&min;S,5R,5&min;R,7&min;R,8&min;S)-3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidi-n- 2,4&min;-tricyclo[5.1.0.02,5]octan.8'-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1'R,2'R,4S,4'R,5R,5'S,7'S,8'R) - 3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-2,4'-tricyclo[5.1.0.0 2,5 ]octane) and 8'-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) - (1'S,2'S,4S,4'S,5R,5'R,7'R,8'S)-3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidi-n-2,4'- tricyclo[5.1.0.0 2.5 ]octane.
Ebenso erhält man aus dem racemischen Exo-acetalketon der Formel IV in Beispiel 3 unter Verwendung von d-Ephedrin ein Gemisch der folgenden Oxazolidine, die durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden:Similarly, from the racemic exo-acetal ketone of formula IV in Example 3 using d-ephedrine, a mixture of the following oxazolidines is obtained, which are separated by fractional crystallization:
8&min;-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1&min;S,2&min;S,4R,4&min;S,5S,5&min;R,7&min;R,8&min;S)- 3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-2,4&min;-tricyclo[5.1.0.02,5]octan) und 8&min;-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1&min;R,2&min;R,4R,4&min;R,5S,5&min;S,7&min;S,8&min;R)- 3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-2,4&min;-tricyclo[5.1.0.02,5]octan).8'-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-(1'S,2'S,4R,4'S,5S,5'R,7'R,8'S) - 3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidin-2,4'-tricyclo[5.1.0.0 2,5 ]octane) and 8'-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) -(1'R,2'R,4R,4'R,5S,5'S,7'S,8'R)- 3,4-dimethyl-5-phenylspiro(oxazolidine-2,4'-tricyclo[ 5.1.0.0 2.5 ]octane).
Die auf obige Weise getrennten Oxazolidine werden durch Kontakt mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, in an sich bekannter Weise zu Oxoverbindung und Ephedrin hydrolysiert (siehe Elderfeld, Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S. 394, Wiley, N. Y., 1957). So wird beispielsweise das Oxazolidin aus l-Ephedrin und dem Acetalketon IV (Beispiel 4A, 5,0 g) in einer Lösung aus 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Wasser und 5 ml Essigsäure bei etwa 25°C unter Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck und 25 bis 40°C entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert, und die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das optisch aktive Acetalketon IVB erhält, welches die gleichen Eigenschaften zeigt wie das Produkt gemäß Teil A. Eine weitere Methode zur Hydrolyse des Oxazolidins besteht in der Anwendung einer Säule mit Silikagel und Wasser gemäß Beispiel 4A, aus dem die Oxoverbindung auf konventionelle Weise eluiert und isoliert wird.The oxazolidines separated in the above manner are hydrolyzed to oxo compound and ephedrine by contact with water, preferably in the presence of an acid catalyst, in a manner known per se (see Elderfeld, Heterocyclic Compounds, Vol. 5, p. 394, Wiley, N.Y., 1957). For example, the oxazolidine from l-ephedrine and the acetal ketone IV (Example 4A, 5.0 g) is stirred in a solution of 25 ml of tetrahydrofuran, 25 ml of water and 5 ml of acetic acid at about 25°C under nitrogen. The solvents are removed under reduced pressure and 25 to 40°C and the residue is mixed with 25 ml of water. The mixture is extracted several times with benzene and the combined benzene extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and finally concentrated under reduced pressure to give the optically active acetal ketone IVB which shows the same properties as the product of Part A. Another method for hydrolyzing the oxazolidine consists in using a column of silica gel and water as in Example 4A, from which the oxo compound is eluted and isolated in a conventional manner.
Die folgenden Beispiele erläutern die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples illustrate the further processing of the compounds according to the invention.
Ein Gemisch aus 12,0 g des Acetalketon-Isomeren IVB gemäß Beispiel 4A und 6,1 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlen zwecks Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 30°C portionsweise mit 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (85%) behandelt. Nach 2 Stunden werden 150 ml 5%ige Natriumbicarbonatlösung, die 9 g Natriumthiosulfat enthält, zugesetzt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, er besteht aus dem tricyclischen Lactonacetal der Formel V.A mixture of 12.0 g of the acetal ketone isomer IVB according to Example 4A and 6.1 g of potassium bicarbonate in 100 ml of methylene chloride is treated with 12.3 g of m-chloroperbenzoic acid (85%) in portions with stirring and cooling to maintain a temperature below 30°C. After 2 hours, 150 ml of 5% sodium bicarbonate solution containing 9 g of sodium thiosulfate are added. The methylene chloride phase is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl acetate and consists of the tricyclic lactone acetal of formula V.
Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 127 bis 130°C, NMR- Peaks bei 0,80, 1,29, 3,45, 3,72, 3,94 (Dublett) und 4,89 (Multiplett) δ; IR-Absorptionspeaks bei 1765, 1230, 1185, 1160, 1120, 1100, 1095, 1015, 1000, 980, 955 und 925 cm-1; [α]@X:25:D&udf54; +9° (Methanol).The melting point of the product is 127-130°C, NMR peaks at 0.80, 1.29, 3.45, 3.72, 3.94 (doublet) and 4.89 (multiplet) δ ; IR absorption peaks at 1765, 1230, 1185, 1160, 1120, 1100, 1095, 1015, 1000, 980, 955 and 925 cm -1 ; [ α ]@X:25:D&udf54; +9° (methanol).
4,43 g des Lactonacetals gemäß Beispiel 5A werden in 60 ml 88%iger Ameisensäure gelöst und 1 Stunde bei etwa 50°C gehalten. Dann wird die Lösung abgekühlt und mit 60 ml mit Natriumchlorid gesättigter 1n-Natriumhydroxydlösung verdünnt, dann mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit 20 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Isopropyläther verrieben und angeimpft, wobei man Kristalle des entsprechenden tricyclischen Lactonaldehyds VI vom Schmelzpunkt 62,5 bis 64°C erhält, NMR-Peaks bei 2,48 (Dublett), 2,82 (Dublett), 3,10 (Multiplett), 5,12 (Multiplett) und 9,84 (Dublett) δ; IR-Absorptionspeaks bei 1755, 1710 und 1695 cm-1; [α]@X:25:D&udf54; -30° (Methanol).4.43 g of the lactone acetal according to Example 5A are dissolved in 60 ml of 88% formic acid and kept at about 50°C for 1 hour. The solution is then cooled and diluted with 60 ml of 1N sodium hydroxide solution saturated with sodium chloride, then extracted several times with methylene chloride. The methylene chloride extracts are washed with 20 ml of 10% sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residual oil is triturated with isopropyl ether and seeded to give crystals of the corresponding tricyclic lactone aldehyde VI of melting point 62.5-64°C, NMR peaks at 2.48 (doublet), 2.82 (doublet), 3.10 (multiplet), 5.12 (multiplet) and 9.84 (doublet) δ ; IR absorption peaks at 1755, 1710 and 1695 cm -1 ; [ α ]@X:25:D&udf54; -30° (methanol).
Der Lactonaldehyd gemäß Beispiel 5B wird in das entsprechende optisch aktive Lactonhepten VII überführt, NMR-Peaks bei 0,6-3,0, 4,5-5,2 und 5,7 δ; IR-Absorptionspeaks bei 1700 cm-1.The lactone aldehyde according to Example 5B is converted into the corresponding optically active lactone heptene VII, NMR peaks at 0.6-3.0, 4.5-5.2 and 5.7 δ ; IR absorption peaks at 1700 cm -1 .
Das tricyclische Lactonhepten gemäß Beispiel 5C wird in die entsprechenden optisch aktiven Lactondiole X α und X β überführt.The tricyclic lactone heptene according to Example 5C is converted into the corresponding optically active lactone diols X α and X β .
Nach an sich bekannten Verfahren werden diese Diole in die entsprechenden PGF&sub2; α - und 15β-PGF&sub2; α -Endprodukte überführt.According to known methods, these diols are converted into the corresponding PGF₂ α - and 15 β -PGF₂ α -end products.
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