PL93114B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest Sposób rozdzielania racemicznej mieszaniny oksyzwiazków o wzorze 4 uzytecznych do otrzymywania prostaglandyn na skale handlowa /z znacznych ilosciach i przy roz¬ sadnych kosztach/. ProstagHandyny sa uzyteczne do celów farmakologicznych gdyz zwiazki te dzialaja znacznie 'bardziej selektywnie z punktu widzenia zdolnosci do wywolywania reakcji biologicznych.Zwiazki te posiadaja bowiem odmienny i wezszy zakres biologicznego dzialania niz znane prostaglan- dyny i dlatego dzialaja bardziej selektywnie i-wy¬ woluja mniejsze i mniej efektów ubocznych niz do¬ tychczas stosowane do tego samego celu prosta- glandyny.Jakkolwiek nie stwierdzono metod rozdzielania zwiazków tego typu jak zwiazek o wzorze 4 to znane sa dwie metody rozdzialu opublikowane przez R. B. Woodwarda i innych w J. Am. Chem.Soc. 83, 120 /il941/ oraz przez R. Adamsa i innych w J. Am. Chem. Soc. Tl, 522 /1&40/.Metody te nie zdaly jednak egzaminu w przypad¬ ku zwiazków o wzorze 4, gdyz stosujac je nde uzy¬ skuje sie krystalicznych pólproduktów4i w wyniku tego rozdzielenie dia&tereoizomerów* jest bardzo trudne.Ponadto uzyskane produkty posrednie byly tak stabilnymi zwiazkami, ze wymagaly bardzo gwal¬ townej, hydrolizy aby odzyskac zadane zwiazki. W takim przypadku odzyskuje sie je z niewielka wy¬ dajnoscia jezeli wogóle sie je odzyska.W przeciwienstwie do tych znanych metod, sto¬ sujac sposób wedlug wynalazku uzyskuje sie oksa¬ zolidyny w postaci krystalicznej które sa latwe do rozdzialu i latwe do zhydrolizowania.Sposobem wedlug wynalazku rozdziela sie race- miczna mieszanine okso zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 4 i zwiazków bedacych ich lustrzanymi odbi¬ ciami, w których Rx i R, oznaczaja grulpe alkilowa o 1 do 4 atomach wegla lub lacznie oznaczaja gru¬ pe o wzorze 5, w której R,, R4 R6, R« i R8 ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1 do 4 ato¬ mach wegla lub grupe fenyiowa, z tym zastrzeze¬ niem, ze co najwyzej jeden z tych symboli oznacza grupe fenyiowa i ogólna liczba atomów wegleMry- nosi od 2 do 10, x oznacza liczbe 0 lub 1 d znak „~" wskazuje na przylaczenie grupy do pierscienia cyklopropanu w konfiguracji egzo 'lulb endo, praer prowadzajac nastepujace reakcje: a/ reakcja oksozwiazku z optycznie czynna efed¬ ryna z wytwarzaniem mieszaniny diastereoizomerów oksazolidyny, b/ wydzielenie przynajmniej jednego driastereoizo- meru oksazolidyny z tej mieszaniny, c/ hydrolize wymienionej oksazolidyny do wol¬ nego, optycznie czynnego zwiazku kartoonylowego, oraz d/ wydzielanie optycznie czynnego zwiazku kar- bonylowego.Rozdzielajac zwiazki o ogólnym wzorze 4, naj¬ pierw wytwarza sie oksazolidyne w reakcji z op- 931143 tycznie czynna efedrytna, tj. efedryna d lub 1 albo pseudoefedryna d lubll. W przyblizeniu stosuje sie równomolowe ilosci reagentów i stosuje sie taki rozpuszczalnik jak benzen, eter izopropylowy lub dwuchlorometan. Chociaz reakcja przebiega szyb¬ ie w*szeireikto"zakresie temperatur, w celu zmini¬ malizowania wystepowania reakcji ubocznych zale¬ ca sie prowadzic ja w temperaturze 20—30°C. Re¬ akcja przebiega szybko, po czym rozpuszczalnik usuwa sde, najlepiej pod próznia. Otrzyttluje' sie mieszanine diastereoizcmerów oksazolidyny. Co naj- ^.«JttJiejJiddeinLz tych^diasitereoizomerów wydziela sde znanymi w chemii metodami, *jak np. krystalizacja frakcjonowana. Jeden, czysty w zasadzie tizómer otrzymuje sie w wyniku kilkakrotnej krystalizacji uzyskanej w ten sposób oksazolidyny z odpowied¬ niego rozpuszczalnika, np. eteru izopropylowego lub metanolu. Oksazolidyhe hydrolizuje sie nastepnie przy uzyciu wody i kwasowego * katalizatora. Nie¬ oczekiwanie stwierdzono takze skutecznosc rozdzia¬ lu na kolumnie wypelnionej silikazelem zwilzonym woda. Eulaty odparowuje sie uzyskujac pozadany, rozdzielony zwiazek o ogólnym wzorze 4.Lug mariattystyypostorsta^^ zawiera optycznie czynny izomer o przeciw/iejS kon¬ figuracji. Najlepszym sposobem wydzielania tego -dmyffifigo~dia&tereoizomexu. -jest. jednakze wytworze¬ nie oksazolidyny z racemicznego zwiazku i efedryny o przeciwnej konfiguracji w stosunku do stosowa¬ nej poprzednio i krystalizacja jaka wyzej opisano.Po hydrolizie i wydzieleniu produktu-otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze "4 o przeciwnej konfi¬ guracji do uzyskanego poprzednio.Ponizej omówiono dla celów iformacyjnych spo¬ sób wytwarzania zwiazków o wzorze 4.-»Zwiazki o wzorze a4- lulb* zwiazki o.-budowie *'wy¬ razonej lustrzanym odbiciem 4ego wzoru albo r zwiazki sacamiczne- opisane tym• wzorem i ich lu¬ strzanym odbiciem, • w -którym znak. ,;~" oznacza ^przylaczenie rgrupy ^do; pierscienia cyklopropanu w <0fion3lgurecji egzo lub • endo oraz przylaczenie do siancuclha bocznego -w 4son£iguracji alfa i beta wy¬ twarza sie •¦w inastepujacysposób: ^/-optycznie czynny lub . raceimiczny 6^formylo ?sie «w:optycznie'czynny.acetal o ogólnym wzorze 2 ntobiace*afrJb^Acy;tyego lustrzanym:odbiciem, rjym nRj; i r^ oznaczaja :gmipe alkilowa o 1 do 4 \atamaclr we&a luty lacznie oznaczaja-grupe o wzo- i^ae 5,fwi^fetó^ej^Ra,'JR4,-®5,rR6, R? ihR8 oznaczaja ustom *«wod*)ru, igimpe i^lfcilowa * o 1 ^do %A ^atomach t^wagla - tab giupe: fenylów^z tyrci *zastrzezeniem, ze nie wiecej niz jeden; zutych: symboli oznacza?grtrpe .rfeny-lowa\ b oigtitoa licztea:atomów-TOE^la ^wynosi od /2\doi*0,.'Xvocn&cza :lic»be* 0 'lub 1: iranak. ^"^rna powyzej podane znaczenie, ^b/-iOj^€Eirier :tfc^^ prowadza sie w:ttptyezirie t^fmyitbbicgW&z&yzmo- too- riiub ^dwJUhaieke*ton co ucEóLEgnm resorze » 3 i lub zwiazek ^Jbed^cy ; $ego iinstirzatfjam uwttnfciem ^arbo zwiazek racemiczny opisany tym wzorem i jego»lu- • starzonym ^bicsem/w krtórym^r- i~R« i ?an«kw;,~" maja wyzej podane znaczenia, R10 cofecwza¦.' atom Jbromu 4ab ohloru' il "raitliabchloru, 114 4 c/ wymieniony optyczndevQzy!imyi4ttibAi€^emsQ»ny trójcykliczny mono- lnbitó(wtJttak)ktotttiCaprt(^»wra- dza sie w optycznie czynny ketOaint^j|C|HL|liczny o ogólnym wzorze 4 lub w keton* beMafcy^idgo* lustrza- nym odbiciem albo z\Jróazek racemiczny wyrazony tym"wzorem i 'jego* lustrzanym odbiciem, w kftórym Tli, R2ii~znak „^"^mfcja wyzej podane znaczenia.Bicykliczny aldehyd'o ogólnym owfcosfce 1 /sche¬ mat XI wystepuje w wielu odmiajmchitfaomerycz- -nych.'Z puhlktu*Rdzenia sposobu^pttylaczenia gru¬ py —CHO wystepuje *w dwóch 4d^a4ai!Cich izome¬ rycznych, egzo i endo. Z punktu widzenia poloze- * Tlia4 podwójnego wiazania w cyklopentenie wzgle¬ dem grupy —CHO, kazda z odmian, egzo i endo, wystepuje w postaci dwóch optytopielosyilnych izo¬ merów, d luib^ 1, ;co dije w - sumie -catery-izomery.Kazdy z tych izomerów oddfciMtfieiM.iwi ihhSmie- szaninie daje reakcje i prowadzace i ppneduktów po¬ srednich iprostaglandyny i produkt4w-. W celu uzy- skania. produktów racemicznych..stosuj e sie Jiieroz- dzielone izomery. W celu otrzymania optycznie czynnych prostaglandyn, aldehyd lub nastepne pól¬ produkty rozdziela sie opisanym tu sposobem i sto- 1suje sie«.;dov•wytwarzania' cfcJtytfcnie* czynnych pro- tlOktÓw.-Sposób otrzymywania aldehydów o konfi¬ guracji egzo i endo omawia sie ponizej pod tytu- ~iem ^Fr-eipasaity".Reakcje a/, bicyklicznego aldehydu 1 do acetalu 2 przeprowadza sie znanymi w chemii metodami.J0 I tak aldehyd 1 poddaje sie reakcji z alkoholem o 1 do 4 atomach wegla, jtj.z metanolem, etano¬ lem, ipropanólem" lub* butanolem w ich odmianach izomerycznych lub z mieszanina takich alkoholi, albo, najdogodniej, z glikolem o ogólnym wzorze 6, J5 w którym Ra, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczaja atom wodoau, gBppe alkilowano; 1 .^do - 4 atomach ^egla lub: grupe fenylowa, z .tym .aastr^ezemem, ifze -nie wecej mz jeden z:tych^y«nboii ofcnacza;grupe'fe¬ nylowa i osgódna rlicaba atomów w^gla ^wynosi *^od 2 <óoSlQyAtaz x oznaczam iicabe? 0\ lub l^iPrz^kladesmi 1odpowiednich^.glikoliiea: f^akoli^eftj^lenowy, l$ panodiol,' m^heksanodiol, .^3^bu*anOdiQl, ^d^penia- nodiol, ^^,4Hh0tesflilodiQl, 3?4H3Btan4iol, 3^5H2pftnno- -diol,-: 2,2-dwume^^opi¥34ao«dk)l-) 1^3, 3,3^dw^m^tylo- heprfta«Kdiol-2,4, 4*etylo^«*me.tylohei^anodioil^A5^€e- nyloetanodiol-l\2f i-li^enyl<3»^rt)|tónodiol,* M2.Reakcje a/ 'parz^rofWBdzai.tede *w róznychvwtwi- -kach ogólnie^ znanymi *w; chemii; sp©sobami^R«t^Bn- ty rozpuszcza sie w benzenie i mieszanine.t^rzewa w sie w celu ;^azeotropow«go /usuBiiecia i:^wyvf!&tajacej /*wody.-.Dla przyjspiescenia reakcji imróna *"idodawmc . .kwasowe *kataligatory ;takiez i&k. kwasL/p^toluecifieui- fbonowy/ kwas. trójchloroootowy, -cMórek cjihkuc istp.AlteUnatywinie , re4geniy iacznie t z Ikatalteatorem kwasowym i srodkiem odpedzajacym wode, tatóm jak oT*omrówczan' itrftjmfetylUj^d^rz-ewastsic^o^em- . peratur5r4(K*do^lt00oCiw obojetoym Toainaszcaalndlku, .-lakim ^ak ^benzen, toluen,' chloroformrlub cztero- .chlotek^^fw^gla. ^Korzystnym; j»sit^afey^is^osunek ^al¬ dehydu do glikolu wynosil od 1:1 do 1:4. yW\ic^lu :pl»og)ffowad«ehianacetaluvo (wzOiae v2 do •iketonu\ot AatóSe^idla ziwiaaków xaiaaiogicttBych. -W -reakcji b/, -wetalto '^WBorEe^^^podldage^sie- reafecgi :z betonem RioRn C=C^fl^^al^rzyklad*Ifflr-^CHrC=f0,^ HC1C="93114 6 ^C^O,'BrVC-€^Ollub Cr2C=r:^0.*Najdogodniej¬ sze jest zastosowanie"'ketonu" ClgC^C—0/ Wytwarza sie 'go najlepiej nr si!tu w reakcji zc ó,5 do ^-krot¬ nym' nadmiarem chlorku dwuchloroacetylu- w obec¬ nosci aminy trzeciorzedowej, "takiej jak trójetylo- amina,' trójbtiityloamina, pirydyna lub T,4-dwuazo- ^bicykio ~'JZZ&/ oktan, w rozpuszczalniku, takim jak n-heltisan, ^cS^bheksanlub mieszanina izomerycz¬ nych heksanów /Skellysolve B/ i w temperaturze od 0 do'7id°C, :/patrz np. 'Corey i in."Tetrahedron "Lettera nr <4, ¦ str. *"307—310 /1'9?0/. Alternatywnie, ^keten^C^C=1^(0 wytwarza sie przez dddanie ha¬ logenku trójchloroacylu do pylu cynkowego zdy- spergowanego w~ naczyniu reakcyjnym, z pominie¬ ciem aminy trzeciorzedowej.*W reakcji "C/ — mono-"luib dwuhalcketon- o wzo¬ rze 3 'Tedukuje sie ~iprzy * uzyciu 2 do 5-krotnego ^nadmiaru* pylu cynkowego w^ stosunku doJwartosci stechiotmetrytfznej 'Zn V2''GL iw'metanolu,* etanolu, * etylenie, - glikolu lub l tym; podobnym rozpuszczal¬ niku'i ^wdbecnoscKkwasu octowego, chlorku amo¬ nowego, kwasnego-weglanu sodowego lub dwuwo- ' dorofosfotanu sodowego. Alternatywnie reakcje - przeprowadza*sie; przy Tizycdu* amalgamatu glinowe¬ go* w urodzie' zawierajacy rozpuszczalnik, tj np. w ukladzie "itteta^bl^t^r=woda, tfctrahydrófuran^woda lub ''dlbksan-woda i ~w temperaturze okolo 0 do Wynalazek objasniaja podane nizej przyklady przyczym"prepa^; i przyklady' I—IV dotycza wy¬ twarzania" w^koncowym"efektcie zwiazku o wzorze *4 rpddane sa~ w~celach infoiftnacyjnych, natomiast przyklad ljV dotyczy sposobu wedlug wynalazku.Wszystkie temperatury podane w stopniach Cel¬ sjusza.Widmo Absorpcyjne w podczerwieni okreslono na gpeiktrtifótometrze Perkina^Elmera model 421. Z wyjaHkiem *specjalnie opis&ynclr przypadków stoso- -wano pfflbki' nierozcifcnczone /czyste/.•Itfidmo lNMR okreslano na spektrofotometrze Varian A ^60 w roztworach 'deuterochloroforimu z 'zastosowaniem"CzteroTnetylosilanu jako wzorca we¬ wnetrznego ' przesuniecie w' kierunku -pól o mniej- szych natezeniach/.-"Krzywe * efektu Gottona rejestrowano 'na spektro- poiarometrzeCaryeo. \ obieranie eluaitów chromatograficznych rozpoczy¬ nano z chwala gdy czolo eluentu osiagalo koniec kolumny.Arniki ^solanka"- odnosi sie do wodnego, nasy¬ conego"roztworu*chlorku sodowego. i Preparat' 1. - 6Hformyio-endo-bicyklo /3.1.0/ hek- sen-2 wzór 1, znak „~" oznacza konfiguracje endo.Do energicznie'mieszanej zawiesiny 318 g bez¬ wodnego -weglanu sodowego w roztworze 223,5 g 'Abicytklo /a^yl/Jheptadienu-2,5 w 1&90 ml dwuohlo- rometanu dodaje sie 177 ml 25,6" Vo-owego kwasu nadoctowego zawierajacego'6 g octanu sodowego.-Kwas*wprowadza sie w ciaguJ4i5nrinut, utrzymuje sie temperature 'reakcji 20 do "7RPC i mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu '2 godzin. ' Mieszanine poreakcyjna przesacza sie i osadL przemywa sie dwuehlorometanem. "-Przesacz i popluczyny z prze- 'mycia-zatejza sie pod-próznia. Okolo fil g uzyskanej * cieczy nriesza sie wxia^r5,5 godziny z 5 ml kwasu 50 octowego w £00 ml dwuchlorometanu. TPo~zateze¬ niu naieszanine destyluje sie i* zbiera -'Sje frakcje wrzaca w' temperaturze 69 do . 73°C przy - 30 ,inm, zawierajaca" 75 g. pozadanego aldehydu o^wzorae 1."W widmie NMIR wysitepuja piki pTzy $9 i 9,3 /duiblet/ó.Opisani dalej pólprodukty wystepuja zarówno w odmianie erfdo iak i egzb./Najlepszy sposób, otrzy¬ mywania odmiany egzo Cyklicznego aldehydu o lo wzorze 1 pfzedstawiaia reakcje wskazane- na.sche¬ macie 2 i przeprowadzane .znanymi w chemii r spo¬ sobami. /Patrz opis patentowy: poludniowo-*afrykan- ski nr "09/4809/. " W .wysjlejpuja^ycn^ iam wzorach prosta" kreska 'biegnaca w."dól podi katem .na, pra- wo wskazuje jia "przylaczenie 'do, piarscienda<.cyklo- propanu w konfiguracji egzo. I. tafcjprzez*przyla¬ czenie kwasu dwuazooctowfcgo do* podwójnego .wia¬ zania cyklopentadienu otrzymuje sie mieszanine egzo-endo* bicyklo /3.1.0/ heksenu- o wzorze »8„ pod- stawionego w pozycji ^6 vgrupa karboksylowa. Na te mieszanine izomerów dziala sie zasada* co,~|xo- wadzi do izomeryzacji izomeru endo i-zwiekszenia ilosci izomer u egzo. Nastepnie,; .grupe .kariboksylo- wa przeprowadza sie w grupe hydroksylowa, i z kolei w grupe egzo aldehydowa -/zwiazek— -_ 10 schemat "2/.Przyklad I. -Acetal-,glikolu etylenowego*6- -formylo-DL-endo ^bicyklo, /3.1,0/1heksenu*2, /wzór 2, Ri i B2 lacznie oznaczaSaAigEPpe—JGaJjiZtly— i znak „~" oznacza .konfiguracje^ endo/.Schemat 1. Roztwór 2Fltb'g:'6HfoEmyk^ando-toi«jrklo /3.1.0/ -heksenu4-2 o -wzorze 1 /preparat: I/, glikolu* etylenowego i 0,5 g ntewasui pvio(ki2enosullo- nowego w 11 ^benzenui ogrzewa sie/pód^Chlodnica zwrotna. W wynikuvdestyiacjlazeo;ta^^ czyniuv£)eanae Starka-Hbieraisae ^©.irfil *wwiy /po .uplywie: 20^godzin/. *iMiaszaninereakcyjna chlodzi sie, zadaje sie 0,3 g weglanu sodoweigo i i pod zmniejszonym cisnieniem. -:Zbierane frakcje 40 wrzaca w tempe^turze.^SSi do ^©OftC^zy^a-^Aaim i, ekstrahuje sie eterem .i 7wada.^Steww^wai»lwe ekstrahuje sie woda, suszy ^advteezwdd!n|«m^siar¬ czanem-magnezu i po. zatezetfiiu otTEjKOsuJe^sie^O* g jasno^braaowego o^jurbic^kliczn^ctt.'ace « . rze 2. W widmie NMR pilkiwysfcejpujauprzyi Iyl^ 1,6 .do 2ji9, 3^5v4,2,r4,42: i 5,3;ido^0: 5.Sposobem -podanym lw" tynrprzykladzie lecz-rprzy uzyciu: zwiazku-1 o-ikonfiguracji-'egzo 4wz6r j40 — schemat' 2'^trzymtfje-sie; odpowiedni sgzo-acetal o ogólnym ^wzorze' 2.Sposobem podanym w pr^yteladzie * I lecz z za¬ stosowaniem innych endo i egzo aldehydów o ogól¬ nym wzorze 1 oraz "pTzy j uzyciu zamiast glikolu etylenowego 'nastejpujacych glikoli: 1^2^propanódiol, 1,2-heksanodiol, l:,3^butanodiol," 2f,3-pentanódiol, 2,4- -heksanódioL 13,4-oktanodiol, 3,5-nonanódiol, A 2,2- -dwuimetylopropanodiol-1,3, 3,3-dwumetyloheptano- •^diol-2,4, 4-etyio^i;mietyloheptanodiol-3,5, fenylo-eta- nódibl-f^ i' I-tfenylopropanódiól-1,2, otrzymuje-sie odpowiednie aeetale o~ ogólnyim -wzorze 2.Sposobem podanym w przjrkladzie I lecz .zr za¬ stosowaniem innych endo i egzo aldehydów o ogól¬ nym wzorze . 1 oraz przy uzyciu zamiast glikolu etylenowego nastepujacych alkoholi: metanolu, eta-93114 8 nolu, 1-propanolu luJb 1-butanoiu, otrzymuje sie odpowiednie acetale o ogólnym wzorze 2.(Przyklad II. dlntrójcykliczny dwuchloroke- ton /wzór 3, —CH2CH2— oraz znak ~ oznacza konfiguracje endo/.Schemat 1. Roztwór 56 g bicykliczi^ego acetalu o wzorze 2 /przyklad 1/ i 80 g trójjetyloaminy w 300 ml mieszaniny izomerycznych heksanów /Skel- lysolve B/ ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica, zwrotna i w ciagu 3 godzin wkrapla sie 100 g chlorku -dwuchloroacetylu w Skellyiso(lve B. Miesza¬ nine chlodzi «ie i przesacza w celu oddzielenia osa¬ du, który przemywa sie Skellysolve B. Przesacz i popluczyny osadu przemywa sie woda, 5 °/o-owym wodnym roztworem kwasnego weglami sodowego i solanka, suszy sie nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i po zatezeniu otrzymuje sie 91 g ciemne -brazowego oleju wymienionego w tytule zwiazku. 13 g tego zwiazku uzyskuje sie dodatkowo z osadu 'i wody z przemycia. Alternatywnie, do roztworu bicyklicziiego acetalu i chlorku dwuchloroacetylu dodaje sie trójetyloaminy badz trójetyloamiine i chlorek dwuchloroacetylu dodaje sie osobno lecz jednoczesnie do roztworu bicyklicznego acetalu w Skellysolve B. Stale fizyczne: Rf=0,75 w acetonie /10*/o/ — na plytkach TLC. NMR przy 4.34; absorp¬ cja w .podczerwieni przy 1805 cm-1.Sposobem podanym w przykladzie 2 lecz z zasto¬ sowaniem zwiazku egzo o ogólnym wzorze 2 otrzy¬ muje sie odpowiedni egzo trójcykliczny dwuchloro- keton o ogólnym wzorze 3.Sposobem podanym w przykladzie II lecz z za¬ stosowaniem zwiazków o ogólnym wzorze 2, wy¬ mienionych w przykladzie I, otrzymuje sie odpo¬ wiednie zwiazki o ogólnym wzorze 3.Przyklad. III. dl-trój cykliczny keton /wzór 4, Rj i R2 oznaczaja grupe metylowa i znak ~ oznacza konfiguracje endo/.Na roztwór 104 g dwuchloroketonu o wzorze 3 /przyklad 11/ w 1 1 suchego metanolu dziala sie 100 g chlorku amnowego i malymi porcjami pylu cynkowego, przy czym temperatura wzrasta do 60°C. Po dodaniu 200 g cynku mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 80 minut. Mie¬ szanine chlodzi sie, osady odsacza sie i zateza sie przesacz. Na pozostalosc dziala sie dwuchlorometa- nem i 5°/o-owym, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego oraz mieszanine przesacza sie.Warstwe dwuchlorometanu przemywa sie 5%-owym, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, suszy sie i po zatezeniu otrzymuje sie 56 g ciemno-brazowego oleju wymienionego w tytule zwiazku; absorpcja w podczerwieni przy 17-60 cm-1.Sposobem podanym w przykladzie III lecz z za¬ stosowaniem egzo zwiazku o wzorze 3 uzyskuje sie odpowiedni egzo trójcykliczny keton o ogólnym wzorze 4.Sposobem podanym #w przykladzie III lecz z za¬ stosowaniem zwiazków o ogólnym wzorze 3, wy¬ mienionych w przykladzie II, otrzymuje sie odpo¬ wiednie zwiazku o ogólnym wzorze 4.Przyklad IV. dl-trójcykliczny keton /wzór 4, Rj i Rj lacznie oznaczaja grupe —CH2—C/CH3/2— —CH— oraz znak ~ oznacza konfiguracje endo/.Schemat 1. Sposobem podanym w przykladzie III, dwuchloroketom o wzorze 3 przeprowadza sie w olej wymienionego w tytule zwiazku, piki w widmie NMR przy 0,75, 1,25, 3,0 /multiplet/ i 4,0 /dublet/ 8, absorpcja w podczerwieni przy 1770 cm-1.Sposobami podanymi w przykladach III i X lecz z zastosowaniem zwiazku egzo o Wzorze 3 otrzy¬ muje sie odpowiedni egzo trójcykliczny keton o wzorze 4. io Przyklad V. Rozdzielanie acetalo-ketonu /wzór 4, Rt i R2 oznaczaja lacznie grupe —CH2— —C/CHa/2—CH2 i znak ^ oznacza konfiguracje endo/.A; Roztwór 2,35 g acetalo-ketonu o wzorze 4 /przyklad IV, acetal otrzymuje sie z 2,2-dwumety- lopropanodiolu-1,3/ i 1,65 g' L-efedryny w 15 ml benzenu, lacznie z 1 kropia kwasu octowego, ogrze¬ wa sie w ciagu okolo 5,5 godziny pod chlodnica zwrotna, z zastosowaniem lapacza Deana-Starka do usuwania wody. Nastepnie benzen odparowuje sie i uzyskany osad oksazolidyny rozpuszcza sie w metanolu. Po ochlodzeniu roztworu metanolu o- trzymuje sie 1,57 g jednego z diastereoizomerów oksazolidyny o temperaturze topnienia 161—166°C, /"/d25—75° w chloroformie i jak wskazuje widmo NMR, skladajacego sie juz z pojedynczego w za¬ sadzie izomeru; piki w widmie NMR przy: 0,63 /dublet/, 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,95 /dublet/ i 4,94 /dublet/ 8.Powyzsza, krystalizowana oksazolidyne rozdziela sie chromatograficznie na silikazelu i otrzymuje sie 0,56 g optycznie czynnego izomeru pozadanego zwiazku o wzorze 4 o temperaturze topnienia 43— —47°C, / B. Lug macierzysty po krystalizacji opisanej w punkcie A zaiteza sie i chlodzi do temperatury —13°C. Otrzymuje sie 1,25 g drugiego diastereoizo- meru oksazolidyny o temperaturze topnienia 118— —130°C, /a/D25+ll,7° w chloroformie, piki w wid- 40 mie NMR przy 0,63 /dublet/, 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,99 /dublet/ i 5,00 /dublet/ 8.Krystalizowana oksazolidyne rozdziela sie na sili¬ kazelu na optycznie czynny izomer zwiazku o wzo¬ rze 4. 45 C. W wyniku reakcji powyzszego izomeru z eta¬ pu B, z defedryna wedlug sposobu opisanego w punkcie A, otrzymuje sie enancjomer oksazolidyny o temperaturze topnienia 165°C i /a/D25+7,5° w chloroformie. 50 Krystalizowana oksazolidyne rozdziela sie na sili¬ kazelu na optycznie czynny izomer pozadanego zwiazku o wzorze 4, identyczny do opisanego po¬ wyzej w punkcie B.Analogicznym sposobem egzo acetalo-keton o 55 wzorze 4 przeprowadza sie w oksazolidyne /z efe¬ dryna d lub 1/ i rozdziela sie na jej optycznie" czynne izomery.Dowodna z opisanych powyzej, rozdzielonych oksazolidyn hydrolizuje sie do oksozwiazku i efe- 60 dryny przez zetkniecie z woda, najlepiej przy uzy¬ ciu znanego katalizatora kwasowego, patrz EldeT- feld, Heterocyclic -Compounds, Vol. 5, page 394, "" Wiler, N, Y, 1957. Oksazolidyne /z L-efedryny/ i ,0 g acetalo-ketonu o wzorze 4 /przyklad VA/ 65 miesza sie w roztworze 25 ml tertahydrofuranu,9 93114 ml wody i 5 ml kwasu octowego w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 25°C i w atmosferze azotu.Rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 25—40°C i pozostalosc miesza sie z 25 ml wody. Mieszanine ekstrahuje 5 sie kilka razy benzenem i polaczone warstwy ben¬ zenowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i w koncu, po zatezeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymuje sie optycznie .czynny acetalo-keton o wzorze 4, wykazujacy te same 10 wlasnosci co zwiazek opisany powyzej w punkcie A. Alternatywnie, oksazoilidyne mozna hydrolizo- wac„ w kolumnie wypelnionej silikazelem i woda, eluujac nastepnie utworzony zwiazek karbonylowy i wydzielajac ,go znanymi sposobami. ' 15 PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej oksozwiazków o ogólnym wzorze 4 oraz zwiazków 20 bedacych ich lustrzanymi odbiciami, w którym RL i R2 oznaczaja grupe alkilowa o 1 do 4 atomach wegla lub lacznie oAiaczaja grupe o wzorze 5 w której R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczaja atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1 do 4atomach wegla lob 25 grupe fenylowa, z zastrzezeniem, ze co najwyzej jeden z tych symboli oznacza grupe fenylowa i ogólna licziba atomów wegla wynosi od 2 do 10, x oznacza liczbe 0 lub 1 i znak ~ wskazuje n«a przylaczenie gruipy do pierscienia cyOdopro|painu w konfiguracji egzo lub endo, znamienny tym, ze przeprowadza sie reakcje oksozwiazku z optycznie czynna efedryna z wytworzeniem mieszaniny dia- stereoizomerów oksazolidyny, wydziela sie z mie¬ szaniny co najmniej jeden diastereoizomer oksazoli¬ dyny hydrolizuje sie oksazolidyne do wolnego, optycznie czynnego oksozwiazku, oraz wydziela sie optycznie czynny oksozwiazek.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze oksozwiazek poddaje sie reakcji z d-efedryna.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze oksozwiazek poddaje sie reakcji z 1-efedryna.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielanie prowadzi sie na drodze krystalizacji frakcjonowanej z eteru izopropylowego.
5. 5. Sposólb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielanie prowadzi sie na drodze krystalizacji frakcjonowanej z metanolu.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie przy uzyciu wody i katali¬ zatora kwasowego.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydroiliize prowadzi sie przy uzyciu wody w X5bec- nosci silikazelu. /ORi Wzór U SCHEMAT 193114 R3 r ¦c l R/ HO— C I • \ Rc \- C I Rc 'x ¦C- I R8 Wzór R5I C I R. Rr I ' ¦C i Rc OH Wzór 6 V Wzór 7 COOH Wzór 8 CH2OH Wzór 9 CHO Wzór 10 SCHEMAT 2 Bltk 1429/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL