PT1758875E

PT1758875E - Derivados quirais de heptina para a preparação de epotilonas e processos para a sua preparação

Info

Publication number: PT1758875E
Application number: PT05740374T
Authority: PT
Inventors: Werner Skuballa; Johannes Platzek; Klaus-Dieter Graske; Orlin Petrov; Marc Willuhn
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2005-04-21
Publication date: 2007-12-14
Also published as: CA2560455A1; ATE374758T1; DK1758875T3; CN1942462A; ES2293574T3; US7326798B2; US20080108838A1; ZA200609677B; DE602005002750D1; JP2007533700A; AU2005235376A1; MXPA06012212A; PL1758875T3; SI1758875T1; DE602005002750T2; WO2005101950A1; US20060100442A1; BRPI0510109A; RU2006140967A; EP1758875B1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS QUIRAIS DE HEPTINA PARA A PREPARAÇÃO DE EPOTILONAS E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" A invenção refere-se a um processo para a produção de intermediários chave úteis na síntese de epotilonas ou derivados de epotilona, a determinados compostos utilizados para produzir estes intermediários chave e a um processo para produzir os referidos compostos. 0 processo para a produção dos intermediários chave parte de materiais iniciais prontamente disponíveis e baratos, produz produtos em elevada pureza enantiomérica, em elevada pureza química, com bons rendimentos e permite uma produção à escala industrial. A invenção é utilizada na síntese da unidade estrutural B de epotilonas naturais e modificadas sinteticamente ou derivados. As epotilonas são compostos macrólidos de 16 membros que apresentam utilidade no campo farmacêutico. As epotilonas foram isoladas de culturas de Myxobacterium Sorangíum Cellosum e são representativas de uma classe de agentes antitumorais promissores que foram testados e se verificou serem eficazes contra a uma variedade de linhas cancerosas. Foi descrito um levantamento das sínteses para estes compostos por J. Mulzer et al. em Monatsh. Chem. 2000, 131, 205-238. Estes agentes têm o mesmo modo de acção biológico que o paclitaxel e outros taxanos (ver para o paclitaxel, D.G.I. Kingston, Chem. Commun. 2001, 867-880), contudo, foi também mostrado que as epotilonas são activas contra uma variedade de linhas celulares resistentes 1 (ver S. J. Stachel et al. ,, Curr. Pharmaceut. Design 2001, 7 1277-1290; K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5 424-431) .

Para além das epotilonas naturais, a literatura descreve uma variedade de derivados sintéticos de epotilona que variam para a maior parte nos radicais Μ, T e R. Na maioria dos casos, M significa um radical heterociclico. Para a epotilona natural A, R significa hidrogénio, enquanto que para a epotilona B, R significa metilo. A maioria das sínteses das epotilonas naturais e dos derivados sintéticos da epotilona envolvem a ligação de várias unidades estruturais. A unidade estrutural B, que representa o fragmento Cn-Ci6, provou ser uma das unidades estruturais estrategicamente importantes. Consequentemente, era de grande importância desenvolver um processo económico para a produção da unidade estrutural B de sínteses da epotilona.

Na maioria dos casos, a epotilona é sintetizada por introdução da unidade estrutural B como uma hidroxicetona protegida (fórmula I, Xi = grupo protector) . A ligação Ci_Ci6 é realizada através de uma reacção de Wittig, enquanto que a ligação C10-C11 é realizada através de uma reacção de aldol. Ambas 2 as reacções já foram descritas na literatura (ver K. C. Nicolau et al., Tetrahedron 1998, 54, 7127-7166; Anew. Chem. 1998, 110, 85-89; Chem. Eur. J. 1997, 3, 1971-1986; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991).

Uma preparação possível da unidade estrutural B é descrita, por exemplo, nos documentos WO 99/07692 e WO 00/47584. Contudo, as sínteses aí apresentadas são dispendiosas e baseadas na introdução de quiralidade utilizando um agente auxiliar quiral dispendioso e assim não utilizável ou praticável para uma produção à escala industrial de epotilona ou derivados de epotilona.

Os documentos WO 98/25929 e K. C. Nicolau et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 199, 7974-7991 também descrevem preparações fastidiosas da unidade estrutural B através de um agente auxiliar quiral. Estas preparações têm adicionalmente a desvantagem técnica de introduzir quiralidade a uma temperatura reaccional de -100 °C. É descrita ainda uma síntese em Helv. Chim. Acta 1990, 73, 733-738, em que é também utilizado um composto de fórmula I (Xi = H) . Este composto, contudo, é obtido a partir de uma síntese dispendiosa que envolve diterpenos como materiais iniciais (ver também Chimia 1973, 27, 97-99) e resulta numa pureza enantiomérica de apenas aprox. 80 a 85%. 3

Além disso, pode-se dizer que os processos descritos na literatura requerem um processo de purificação que envolve vários passos cromatográficos, que são bastante desvantajosos de um ponto de vista da produção porque isto resulta em muitos problemas técnicos gerais, tais como recondicionamento de solventes, evitar contaminação do ambiente, custo elevado, etc.

Devido aos baixos rendimentos totais, baixos rendimentos espaço-tempo e elevados excessos de reagentes, não foi possível a um especialista na técnica com qualquer dos processos disponíveis preparar economicamente a unidade estrutural B a uma à escala industrial. Havia consequentemente uma necessidade de um tal processo à escala industrial e capaz de ser implementado numa escala operacional, que permite um composto intermediário universalmente utilizável para a produção da unidade estrutural B na síntese total de epotilonas e derivados de epotilona. 0 objectivo da presente invenção é proporcionar um novo processo sintético para a produção de intermediários utilizados na sintese de epotilonas e derivados de epotilona. Em contraste com outras sínteses publicadas, a nova via começa a partir de materiais iniciais económicos, produz produtos intermediários em elevada pureza enantiomérica, em elevada pureza química, com bons rendimentos e permite uma produção à escala industrial. A técnica anterior tem a desvantagem de requerer a utilização de agentes auxiliares quirais dispendiosos (nalguns casos a uma temperatura de -100 °C), materiais iniciais dispendiosos ou processo de purificação dispendioso. Consequentemente, a nova síntese oferece muitas vantagens importantes. A presente invenção refere-se a uma via de síntese para a produção de compostos de fórmula geral IA, uma unidade 4 estrutural chave utilizada em sínteses totais de epotilona ou derivados de epotilona: R 0

IA em que R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, e alquilo substituído, sendo preferido alquilo; e x1 é um grupo protector de oxigénio.

Os compostos de fórmula IA podem ser então utilizados para a síntese de epotilonas e derivados de epotilona através de vários passos conhecidos na técnica. A invenção refere-se também a novos compostos de fórmulas gerais II e III utilizados para a produção de compostos de fórmula geral IA e a um processo aqui descrito para a produção destes novos compostos:

R

II 5

em que R e X1 têm o mesmo significado como aqui apresentado anteriormente sob a fórmula IA. A invenção refere-se especialmente à síntese dos compostos de fórmula IA (ver sequência reaccional) começando a partir de compostos de fórmula geral IV, uma síntese sem muita relação com qualquer síntese encontrada na literatura relacionada com sínteses de epotilona e que tem muitas vantagens importantes:

IV em que X1 tem o mesmo significado como aqui apresentado anteriormente sob a fórmula IA.

Dentro da presente descrição, as definições gerais aqui utilizadas anteriormente e posteriormente têm, de um modo preferido, o seguinte significado:

Alquilo pode ser um alquilo linear ou ramificado, de um modo preferido, tendo até, e incluindo, 12 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquilo são alquilos lineares, tais como o grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 6 n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo ou n-dodecilo, ou grupos alquilo ramificados, tais como grupo isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, neo-pentilo, 2-petilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2.3- dimetilbutilo, 2-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2.2.3- trimetilbutilo ou 2,3,3-trimetilbutilo. São especialmente preferidos metilo e etilo.

Os exemplos de um alquilo substituído incluem -CH2-Halogéneo ou -C(Halogéneo)3, são especialmente preferidos -CH2f e CF3.

Um grupo protector pode ser seleccionado do grupo compreendendo um grupo protector de sililo, tal como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trietilsililo, tri(iso-propil)sililo, dimetilfenilsililo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; tetra-hidropiranilo; Grupo protector de Mom, grupo protector de Mem; radicais benzilo ou benzilo substituídos, tais como 4-metoxibenzilo; ou qualquer outro grupo protector conhecido da literatura (ver, por exemplo, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & sons N.I., 1981; P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Estugarda, 1994) . São preferidos tetra-hidropiranilo (THP) e terc-butildimetilsililo (TBDMS), sendo THP especialmente preferido.

Os passos do processo que constituem o processo da invenção e os seus aspectos preferidos podem ser descritos, de um modo preferido, como se segue: A sequência reaccional começa com um composto de fórmula geral IV como aqui descrito anteriormente que é feito reagir com um aldeído de fórmula geral V: 7

V

RCHO em que R é como aqui descrito anteriormente, sob as condições reaccionais conhecidas de um especialista na técnica para essas adições de acetileno a aldeídos (ver Shun, Annabelle L. K. Shi et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4, 1339-1347; Mukai, Chisato et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4, 1376-1385; Clark, J. Stephen et al., Org. Lett., 2003, 5, 1, 89-92; Chun, Jiong et al., J. Org. Chem. , 2003, 68, 2, 348-354; Nomura, Izumi et al.,

Org. Lett., 2002, 4, 24, 4301-4304; Nielsen, Thomas E. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 18, 6366-6371; Kiyota, Hiromasa et al.,

Syn. Lett., 2003, 2, 219- -220; Bailey et al., J. Chem. Soc., 1957, 3027, 3031; Nayler et al., J. Chem. Soc., 1955, 3037, 3045; Moureu , Buli . Soc. Chim. Fr., 33, 155; Theus et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 239, 249; Gredy, C. R. Hebd. Seances Acad. Sei., 1934, 199, 153; Ann. Chim. (Paris), <11> 4, 1935, 5, 36); de um modo preferido, o alcino é desprotonado a uma temperatura entre -78 a 0 °C num solvente aprótico, tal como éter metil-terc-butílico, 2-metil-THF, dioxano, tolueno, ou THF, com uma base forte, tal como BuLi, LDA ou li, Na, K-HMDS, ou solução de Grignard, tal como MeMgCl, MeMgBr ou isopropil-MgBr, e adicionado subsequentemente ao aldeído, produzindo um composto de fórmula geral III, como aqui descrito anteriormente; o composto de fórmula geral III é depois oxidado com um agente de oxidação conhecido de um especialista na técnica (ver, por exemplo, Shun, Annabelle L. K. Shi et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4, 1339-1347; Clark, J. Stephen et al., Org. Lett., 2003, 5, 1, 89-92; Chun, Jiong et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2, 348-354; Quesnelle, Claude A. et al., Bloorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3, 519-524; Barriga, Susana et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 18, 6439-6448; Suzuki, Keisuke et al., Org. Lett., 2002, 4, 16, 2739-2742; Claeys, Sandra et al., Eur. J. Org.

Chem., 2002, 6, 1051-1062; Tanaka, Katsunao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 4, 623-628; Rodriguez, David et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 15, 2717-2720; Tanaka, Koichi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2002, 1, 6, 713-714; Hao,

Junliang et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1, 1-2; Hiegel et al., synthetic Commun., 1992, 22(11), 1589; De Mico et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 6974), especialmente dióxido de manganês em THF, oxidação de TEMPO, ácido tricloroisocianúrico ou sob condições de oxidação de Swern, para produzir um composto de fórmula geral II, como aqui descrito anteriormente; a ligação tripla do composto de fórmula geral II é depois reduzida utilizando processos conhecidos de um especialista na técnica (ver, por exemplo, Crombie et al., J. Chem. Soc., 1958, 4435, 4443; Braude et al., J. Chem. Soc., 1949, 607, 613; Taber,

Douglass F. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 23, 8273-8275;

Bowden et al., J. Chem. Soc., 1946, 52; Fazio, Fabio et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5, 811-814; Gonzalez, Isabel C. et al. J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 38, 9099-9108; Brimble,

Margaret A. et al. Aust. J. Chem., 2000, 53, 10, 845-852); a redução é feita, de um modo preferido, sob condições de hidrogenação catalítica, utilizando Pd sobre carbono em THF, assim como na presença de ésteres de ácido acético, álcoois inferiores, tais como metanol, etanol, isopropanol, 2-metil-THF, a uma temperatura entre 0 a 50 °C, sob 5 a 10 bar de pressão, e durante um período de 1 a 10 horas, para produzir um composto de fórmula geral IA.

Os compostos de fórmula geral iv são conhecidos na literatura e podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos de um especialista na técnica, tais como: 9

Para X1 = TBS: Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256; Bhatt, Ulhas et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 5, 1885-1893; Yan, Jingbo et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 4, 1291-1301.

Para X1 = benzilo: Takle, Andrew et al., Tetrahedron, 1990, 46, 13/14, 4503-4516; Ireland, Robert E. et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 19, 5071-5073.

Para x1 = terc-butildifenilsililo: Culshaw, David et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 47, 5837-5840.

Para X1 = MOM: Wiliams, David R. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 5, 1923-1925.

Para X1 = THP: Baker, Raimond et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 28, 3311-3314; Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256.

Alternativamente, os compostos de fórmula geral II podem ser obtidos directamente pela reacção de um composto de fórmula geral IV como aqui descrito anteriormente, com um derivado ácido activado de fórmula geral VI, o

VI em que R é como aqui descrito anteriormente, e X é um grupo abandonante apropriado, de um modo preferido, halogéneo, -OCORi, ORi, imidazole, 4-nitrofenol, resíduo de Weinreb, -N(Rx)2 ou 10 anidridos mistos, em que Ri é alquilo. Os compostos de fórmula geral II são então subsequentemente convertidos nos compostos de fórmula geral IA, como aqui descrito anteriormente na sequência reaccional. Foi descrita a reacção de compostos, tais como IV e VI, por exemplo na seguinte literatura:

Naka, Tadaatsu et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3, 443-446;

Nielsen, Thomas E. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 21, 7309-7313;

Hakogi, Toshikazu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4, 661-664;

Nielsen, Thomas E. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 21, 7309-7313; e

Knoelker, Hans-Joachim et al., Tetrahedron, 2002, 58, 44, 8937-8946 .

Provou também ser vantajoso nalguns casos para preparar compostos de fórmula geral IA directamente a partir de compostos de fórmula geral VII,

11 por oxidação de compostos de fórmula geral VII, utilizando métodos para a oxidação de álcoois secundários conhecidos de um especialista na técnica (ver literatura citada acima).

Os compostos de fórmula geral VII são obtidos a partir de compostos de fórmula geral III por redução da ligação tripla, de acordo com os métodos aqui descritos anteriormente.

Outra alternativa, é a hidrogenação de compostos de fórmula geral II nos alcenos correspondentes de fórmula geral VIII,

R

VIII

seguida pela oxidação dos alcenos correspondentes, e sua subsequente hidrogenação adicional nos compostos de fórmula geral IA, ou se o álcool alílico VIII se reorganiza directamente, os compostos de fórmula geral IA podem ser obtidos como é descrito, por exemplo, em Paul, C. R. Hebd. Seances Acad. Sei., 1939, 208, 1320; Buli. Soc. Chim. Fr., 1941, <5>8, 509; e Cheeseman et al., J. Chem. Soc., 1949, 2034; Uma, Ramalinga et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 10, 3141-3146; Cherkaoui,

Hassan et al., Tetrahedron, 2001, 57, 12, 2379-2384; Lee,

Donghyun et al., Org. Lett., 2000, 2, 15, 2377-2380.

Consequentemente, a presente invenção é ainda conduzida a um processo para a síntese de epotilonas e derivados de epotilona que compreende um processo para a produção do intermediário como descrito acima. Um aspecto adicional da 12 invenção é a utilização de compostos inventivos para a sintese de epotilonas e derivados de epotilona.

As reacções descritas acima são realizadas, de um modo preferido, sob as condições análogas àquelas apresentadas nos exemplos. Os seguintes exemplos pretendem ilustrar a invenção sem pretenderem restringir o âmbito da invenção:

Exemplos

Exemplo 1 a) (2RS,6S)-6-Metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]hept-3-in-2-ol São adicionados, gota a gota, 2450 mL de solução de n-BuLi, 1,6 M, em hexanoa a uma solução de 650 g (3,566 mol) de (RS)-2-{[(S)-2-metilpent-4-in-l-il]oxi}-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano (preparado de acordo com Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256.) em 325 mL de THF a -10 °C. É depois adicionada, gota a gota, uma solução de 310 g de acetaldeido em 1200 mL de THF. Após 30 min., são adicionados 3250 mL de MTBE (éter metil-terc-butilico) e são adicionados 3250 mL de NH4C1 aq a 10% e ainda agitados durante 10 min. A fase orgânica é lavada duas vezes com 1300 mL de H20 cada e concentrada in vacuo à secura. São obtidos 930 g de produto. 0 produto obtido é utilizado directamente no passo subsequente.

Rendimento: aprox. 100% (de acordo com DC, quantitativamente) 13

Análise Elementar

Cale. C 68,99 H 9,80 Encontrado C 68,75 H 10,03 RMN de XH (CD2C12), 400 MHz

1H (ppm)/número de H 1,00 (3H) 1,4 (3 H) 1,50-1, 83(6 H) 1,92 (1H) 2,15 + 2,33 (2 H) 3,25 + 3,6 (2H) 3, 45 + 3,85 (2 H) 4,48 (1H) 4,56 (1H) b) (S)-6-Metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi]hept-3-in-2-ona

Uma solução de 300 g (1,3255 mol) de (2RS,6S)-6-metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]hept-3-in-2-ol, dissolvida em 600 mL de THF, é adicionada com agitação a uma suspensão de 1500 g de dióxido de manganês em 2250 mL de THF, e a agitação é mantida à temperatura ambiente durante 48 horas. A suspensão é depois filtrada sobre silica gel e o solvente é removido in vácuo. São obtidos 280 g de produto.

Rendimento: 94,1% do teórico 14

Análise Elementar

Cale. C 69,61 H 8,99 Encontrado C 69,42 H 9,16

RMN de XH (CD2C12), 400 MHz 1H (ppm)/número de H 1.03 (3 H) 1,5-1,85 (6H) 2.04 (1H) 2,3 (3H) 2,35 + 2,53 (2 H) 3,2-3,3 + 3,6-3,65 (2H) 3.5 + 3,8 (2 H) 4,55 (1H) c) (S)-6-Metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi]heptan-2-ona

Uma solução de 50 g (222,9 mmol) de (S)-6-metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]hept-3-in-2-ona e 5 g de paládio sobre carbono (10% de Pd/C) em 400 mL de THF é hidrogenada durante uma hora a 8 bar de hidrogénio à temperatura ambiente. O catalizador é depois removido por filtração, lavado novamente com pouco solvente e o solvente é removido in vacuo. São obtidos 50,9 g de produto.

Rendimento: aprox. 100% do teórico. (de acordo com DC, quantitativamente) 15

Análise Elementar

Cale. C 68,38 H 10,59 Encontrado C 68,18 H 10,71 RMN de XH (CDC13), 400 MHz

1H (ppm)/número de H 0,91/0,93 (3 H) 1,0-1,9 (11H) 2,13 (3H) 2,42 (2 H) 3,19 (1H) 3,4-3,6 (2 H) 3,85 (1H) 4,55 (1H)

Exemplo 2

(S)-6-Metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]hept-3-in-2-ona

A uma solução de 100,0 g de (RS)-2-{[(S)-2-Metilpent-4-in 1—11]oxi}-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano (Ireland, Robert E 16 et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256) em 200 mL de THF, foram adicionados, gota a gota a -30 °C, 439 mL de n-butil-lítio (15% em hexano). A solução foi agitada durante 20 minutos a -30 °C e 20 minutos a -20 °C. Após arrefecimento até -30 °C, foi adicionada uma solução de 95,6 g de N,N-dimetilacetamida em 200 mL de THF durante 15 minutos e a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos a -20 °C. A mistura de reacção foi depois vertida numa mistura pré-arrefecida (0 °C) agitada de 1000 mL de hexano e uma solução de 104,8 g de mono-hidrato de ácido cítrico em 700 mL de água. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com 300 mL de água e depois filtrada sobre 100 g de sílica gel. A sílica gel foi lavada com 1000 mL de hexano. Os eluídos combinados foram reduzidos a um óleo por destilação em vácuo.

Rendimento: 116,9 g (95%). PM de Ci3H2o03: 224,30 g/mol

Análise Elementar

Cale. C 69,61 H 8,99 Encontrado C 69,44 H 9,19

RMN de XH (CD2C12), 400 MHz 1H (ppm)/número de H 1.03 (3 H) 1,5-1,85 (6H) 2.04 (1H) 2,3 (3 H) 2,35 + 2,53 (2 H) 17 3,2-3,3 + 3,6-3,65 (2Η) 3,5 + 3,8 (2 Η) 4,55 (1Η)

Lisboa, 3 de Novembro de 2007 18

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar um composto representado pela fórmula IA,

IA em que R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, e alquilo substituído; e X1 é um grupo protector de oxigénio; compreendendo fazer reagir um composto de fórmula IV,

IV

em que X1 é como definido acima, com um aldeído de fórmula V, RCHO V em que R é como definido acima, na presença de uma base apropriada para formar um composto de fórmula III, 1

em que R e X1 são como definidos acima, fazendo reagir o composto de fórmula III com um agente de oxidação apropriado para formar um composto de fórmula II,

em que R e X1 são como definidos acima, e fazendo reagir subsequentemente o composto II com um agente redutor apropriado para formar o referido composto de fórmula IA.
2. Processo para preparar um composto representado pela fórmula IA,

em que R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, e alquilo substituído; e X1 é um grupo protector de oxigénio; 2 compreendendo fazer reagir um composto de fórmula IV

IV em que x1 é como definido acima, com um derivado ácido activado de fórmula VI, R

X VI em que R é como descrito acima; e X é um grupo abandonante apropriado, na presença de uma base apropriada para formar um composto de fórmula II,

em que R e X1 são como definidos acima, e fazendo reagir subsequentemente o composto de fórmula II com um agente redutor apropriado para formar o referido composto de fórmula IA.
3. Processo para preparar um composto representado pela fórmula IA, 3 em que R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, e alquilo substituído; e X1 é um grupo protector de oxigénio; compreendendo fazer reagir um composto de fórmula III,

redutor apropriado para formar um composto de fórmula VII,

em que R e X1 são como descritos acima, e fazendo reagir subsequentemente o referido composto de fórmula VII com um agente de oxidação apropriado para formar o referido composto de fórmula IA. Processo para preparar um composto representado pela fórmula IA, Ο R ΙΑ ''Χ1 em que R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, e alquilo substituído; e X1 é um grupo protector de oxigénio; compreendendo fazer reagir um composto de fórmula II,

em que R e X1 são como descritos acima, com um agente redutor apropriado para formar um composto de fórmula VIII,

em que R e X1 são como descritos acima, depois fazendo reagir subsequentemente o referido composto de fórmula viu com um agente de oxidação apropriado e depois um agente redutor apropriado para formar o referido composto de fórmula IA; ou alternativamente, o composto de fórmula VIII 5 organiza-se directamente para formar o composto de fórmula IA.
5. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que X é halogéneo, -OCORi, ORi, imidazole, 4-nitrofenol, resíduo de Weinreb, -N(Ri)2, ou anidridos mistos e em que Ri é alquilo.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 5, em que X é Cl ou Br.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 5, em que X é -OCOMe ou OMe.
8. Processo de acordo com qualquer umas das reivindicações 2 e 5, em que X é -N(CH3)2.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R é alquilo.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R é CH3.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que X1 é THP ou TBDMS.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que X1 é THP.
13. Processo para a síntese de epotilonas e derivados de epotilona, compreendendo o processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12. 6
14. Composto de fórmula II

em que: R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, e alquilo substituído; e, Xi é um grupo protector de oxigénio.
15. Composto de fórmula III,

em que: R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, e alquilo substituído; e, Xi é um grupo protector de oxigénio.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R é alquilo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R é CH3. 7
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 16 e 17, em que X1 é THP ou TBDMS.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 e 16 a 18, em que X1 é THP.
20. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R é alquilo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R é CH3.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 20 e 21, em que X1 é THP ou TBDMS.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 e 20 a 22, em que X1 é THP. 24.

.0, .0, 25.
26. Utilização de um composto de qualquer uma das epotilonas e reivindicações 14 a 25 para a sintese de derivados de epotilona. Lisboa, 3 de Novembro de 2007 9