CN1942462A - 用于制备埃坡霉素的手性庚炔衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备用于合成埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的关键中间体的新合成方法，涉及用于制备这些关键中间体的某些化合物，并涉及制备所述化合物的方法。所用中间体由式II和III表示，其中R选自H、烷基和取代的烷基，而X1是氧保护基。

Description

用于制备埃坡霉素的手性庚炔衍生物及其制备方法
本发明涉及制备用于合成埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的关键中间体的方法，涉及用于制备这些关键中间体的某些化合物，并涉及制备所述化合物的方法。所述关键中间体的制备方法起始于易于获得并且廉价的原料，以良好收率得到对映体纯度高、化学纯度高的产物，并且允许工业规模制备。
本发明用于合成天然和合成修饰的埃坡霉素或衍生物的结构单元B。埃坡霉素是在药学领域中有用的16元大环内酯化合物。埃坡霉素已由Myxobacterium Sorangium Cellosum培养物中分离，是一类经测试并发现对多个癌系有效的有希望的抗肿瘤药的代表。J.Mulzer等人在Monatsh.Chem.2000，131，205-238中综述了这些化合物的合成。这些药物(agent)具有与紫衫醇和其它紫杉烷类(taxanes)相同的生物学作用模式(对于紫衫醇，参见D.G.I.Kingston，Chem.Commun.2001，867-880)，但是，还证明埃坡霉素对多个耐药细胞系有活性(参见S.J.Stachel等人，Curr.Pharmaceut.Design 2001，7，1277-1290；K.-H.Altmann，Curr.Opin.Chem.Biol.2001，5，424-431)。
Figure A20058001161100081
除了天然埃坡霉素，文献还描述了许多一般是基团M、T和R有变化的合成埃坡霉素衍生物。在大多数情况下，M代表杂环基。对于天然埃坡霉素A，R代表氢，而对于埃坡霉素B，R代表甲基。
天然埃坡霉素和合成埃坡霉素衍生物的大多数合成包括几个结构单元的连接。代表C11-C16碎片的结构单元B证明是战略上重要的结构单元之一。因此，开发埃坡霉素综合体(syntheses)的结构单元B的经济的制备方法十分重要。
在大多数情况下，通过以被保护的羟基酮(式I，X1＝保护基)的形式插入结构单元B来合成埃坡霉素。C1-C16连接通过Wittig反应进行，而C10-C11连接通过醛醇缩合反应进行。两种反应在文献中都有描述(参见K.C.Nicolaou等人，Tetrahedron 1998，54，7127-7166；Angew.Chem.1998，110，85-89；Chem.Eur.J.1997，3，1971-1986；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)。
Figure A20058001161100091
在例如WO 99/07692和WO 00/47584中描述了结构单元B的可能制备。但是，其提出的合成昂贵并且以采用昂贵的手性助剂引入手性为基础，因此不可或不能用于埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的工业规模制备。
WO 98/25929和K.C.Nicolaou等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991也描述了通过手性助剂制备结构单元B的复杂方法。这些制备还另外具有在-100℃的反应温度下引入手性的技术缺点。
Helv.Chim.Acta 1990，73，733-738中描述了另一种合成，其也采用式I(X1＝H)的化合物。但是，该化合物通过涉及以二萜为原料的昂贵合成获得(参见Chimia 1973，27，97-99)，并且获得的对映体纯度仅为约80-85％。
此外，可以说文献中描述的方法需要涉及几个色谱步骤的纯化过程，这从制备的角度来说相当不利，因为这导致许多常见的技术问题，如溶剂的再处理，避免环境污染，高费用等等。
由于总收率低，空间-时间收率低，并且试剂高过量，因此不可能以本领域技术人员已知的任何方法在工业规模上经济地制备结构单元B。因此需要这种工业规模方法，其能在操作规模上实施，并且考虑在埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的全合成中采用普遍可用的中间体化合物制备结构单元B。
本发明的目的是提供制备用于合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的中间体的新合成方法。与其他公开的合成形成对比，所述新方法起始于经济的原料，以良好收率得到对映体纯度高、化学纯度高的中间体产物，并且允许工业规模制备。现有技术的缺点是需要使用昂贵的手性助剂(在某些情况下在-100℃的温度下)、昂贵的原料或昂贵的纯化过程。因此，该新合成提供了许多重要的优点。
本发明涉及制备在埃坡霉素或埃坡霉素衍生物全合成中所用的关键结构单元，通式IA的化合物的合成路线：
Figure A20058001161100101
其中
R选自氢、烷基和取代的烷基，优选烷基；且
X1是氧保护基。
式IA的化合物可接着经本领域已知的多个步骤用于合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物。
本发明还涉及用于制备通式IA的化合物的通式II和III的新化合物，并涉及本文描述的制备这些新化合物的方法：
Figure A20058001161100111
其中R和X1具有与上文在式IA下给出相同的含义。
本发明特别涉及起始于通式IV的化合物的式IA的化合物的合成(参见反应顺序)，该合成很大程度上和文献中与埃坡霉素合成有关的任何合成都无关，并具有许多重要的优点：
Figure A20058001161100112
其中X1具有与上文在式IA下给出相同的含义。
在本说明书中，上文和下文中所用的一般定义优选具有以下含义：
烷基可以是直链或支链烷基，优选具有至多12个碳原子并且包括12在内。烷基的实例为直链烷基如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基，或者支链烷基如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、2-pethyl戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2，3-三甲基丁基或2，3，3-三甲基丁基。特别优选甲基和乙基。
取代的烷基的实例包括-CH2-卤素或-C(卤素)3，特别优选-CH2F和CF3。
保护基可选自甲硅烷基保护基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三(异丙基)甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基；低级烷酰基，如乙酰基；苯酰基；四氢吡喃基；Mom保护基、Mem保护基；苄基或取代的苄基如4-甲氧基苄基；或文献中已知的任何其他保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons N.Y.，1981；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1994)。优选四氢吡喃基(THP)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，特别优选THP。
构成本发明方法的方法步骤及其优选方面可优选地描述如下：
反应顺序起始于上文所述的通式IV的化合物，其与通式V的醛在本领域技术人员已知的这种乙炔加成至醛的反应条件(参见Shun，Annabelle L.K.Shi等人，J.Org.Chem.，2003，68，4，1339-1347；Mukai，Chisato等人，J.Org.Chem.，2003，68，4，1376-1385；Clark J.Stephen等人，Org.Lett.，2003，5，1，89-92；Chun Jiong等人，J.Org.Chem.，2003，68，2，348-354；Nomura，lzumi等人，Org.Lett.，2002，4，24，4301-4304；Nielsen，Thomas E.等人，J.Org.Chem.，2002，67，18，6366-6371；KiyotaHiromasa等人，Syn.Lett.，2003，2，219-220；Bailey等人，J.Chem.Soc.，1957，3027，3031；Nayler等人，J.Chem.Soc.，1955，3037，3045；Moureu，Bull Soc.Chim.Fr.，33，155；Theus等人，Helv.Chim.Acta，1955，38，239，249；Gredy，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.，1934，199，153；Ann.Chim.(巴黎)，<11>4，1935，5，36)下反应，
                  RCHO                             V其中R如上文所述；优选炔在-78至0℃间于非质子溶剂如甲基叔丁基醚、2-甲基-THF、二噁烷、甲苯或THF中用强碱如BuLi、LDA或Li、Na、K-HMDS或格氏溶液如MeMgCl、MeMgBr或异丙基-MgBr去质子，并接着加入所述醛中，得到上文所述的通式III的化合物；接着用本领域技术人员已知的氧化剂(参见例如Shun Annabelle L.K.Shi等人，J.Org.Chem.，2003，68，4，1339-1347；Clark J.Stephen等人，Org.Lett.，2003，5，1，89-92；Chun Jiong等人，J.Org.Chem.，2003，68，2，348-354；Quesnelle，Claude A等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，3，519-524；Barriga Susana等人，J.Org.Chem.，2002，67，18，6439-6448；Suzuki Keisuke等人，Org.Lett.，2002，4，16，2739-2742；Claeys Sandra等人，Eur.J.Org.Chem.，2002，6，1051-1062；TanakaKatsunao等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，4，623-628；Rodriguez David等人，Tetrahedron Lett.，2002，43，15，2717-2720；Tanaka Koichi等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.，2002，1，6，713-714；Hao Junliang等人，Tetrahedron Lett.，2002，43，1，1-2；Hiegel等人，Synthetic Commun.，1992，22(11)，1589；De Mico等人，J.Org.Chem.，1997，62，6974)，特别是用在THF中的二氧化锰、TEMPO氧化、三氯异氰尿酸或在Swern氧化条件下氧化通式III的化合物，得到上文所述的通式II的化合物；接着用本领域技术人员已知的方法(参见例如Crombie等人，J.Chem.Soc.，1958，4435，4443；Braude等人，J.Chem.Soc.，1949，607，613；Taber，Douglass F.等人，J.Org.Chem.，2002，67，23，8273-8275；Bowden等人，J.Chem.Soc.，1946，52；Fazio Fabio等人，Tetrahedron Lett.，2002，43，5，811-814；Gonzalez，Isabel C.等人，J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，38，9099-9108；Brimble Margaret A.等人，Aust.J.Chem.，2000，53，10，845-852)还原通式II的化合物的三键；优选还原在催化氢化条件下，采用在THF中的Pd/C，并且在乙酸乙酯、低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲基-THF存在下，在0-50℃的温度下，在5-10巴的压力下进行1-10小时，得到通式IA的化合物。
文献中已知通式IV的化合物，并且其可根据本领域技术人员已知的方法制备，如：
对于X1＝TBS：Ireland Robert E等人，Tetrahedron，1997，53，39，13221-13256；Bhatt Ulhas等人，J.Org.Chem.，2001，66，5，1885-1893；Yan Jingbo等人，J.Org.Chem.，1999，64，4，1291-1301。
对于X1＝苄基：Takle Andrew等人，Tetrahedron，1990，46，13/14，4503-4516；Ireland Robert E.等人，J.Org.Chem.，1992，57，19，5071-5073。
对于X1＝叔丁基二苯基甲硅烷基：Culshaw David等人，Tetrahedron Lett.，1985，26，47，5837-5840。
对于X1＝MOM：Williams David等人，J.Amer.Chem.Soc.，1989，111，5，1923-1925。
对于X1＝THP：Baker Raymond等人，Tetrahedron Lett.，1986，27，28，3311-3314；Ireland，Rober E.等人，Tetrahedron 1997，53，39，13221-13256。
或者，通式II的化合物可通过上文所述的通式IV的化合物与通式VI的活化酸衍生物的反应直接获得，
Figure A20058001161100141
其中R如上文所述，而X是合适的离去基团，优选卤素、-OCOR1、OR1、咪唑、4-硝基苯酚、Weinreb残基、-N(R1)2或混合酸酐，其中R1是烷基。通式II的化合物接着如上文所述在所述反应顺序中转化为通式IA的化合物。化合物如IV和VI的反应已经在例如以下文献中得到描述：
Naka，Tadaatsu等人，Tetrahedron Lett.，2003，44，3，443-446；Nielsen，Thomas E.等人，J.Org.Chem.，2002，67，21，7309-7313；Hakogi，Toshikazu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，4，661-664；
Nielsen，Thomas E.等人，J.Org.Chem.，2002，67，21，7309-7313；和Knoelker，Hans-Joachim等人，Tetrahedron，2002，58，44，8937-8946。
通过采用本领域技术人员已知的仲醇氧化方法(参见上面所引用的文献)氧化通式VII的化合物而从通式VII的化合物直接制备通式IA的化合物在一些情况中证明是有利的，
通过根据上文所述的方法还原三键而从通式III的化合物获得通式VII的化合物。
另一种选择是将通式II的化合物氢化为相应的通式VIII的烯，
Figure A20058001161100152
接着氧化所述相应的烯，并接着将其进一步氢化位通式IA的化合物，或者如果丙烯醇VIII直接重排，则通式IA的化合物可如以下文献中所述获得：例如Paul，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.，1939，208，1320；Bull.Soc.Chim.Fr.，1941，<5>8，509；和Cheeseman等人，J.Chem.Soc.，1949，2034；Uma，Ramalinga等人，Eur.J.Org.Chem.，2001，10，3141-3146；Cherkaoui，Hassan等人，Tetrahedron，2001，57，12，2379-2384；Lee，Donghyun等人，Org.Lett.，2000，2，15，2377-2380。
因此，本发明进一步涉及合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的方法，其包括如上所述的中间体的制备方法。本发明的另一方面是本发明的化合物用于合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的用途。
以上描述的方法优选在类似于实施例中给出的条件下实施。以下实施例用于例示本发明而不是限制本发明的范围。
实施例
实施例1
a)(2RS，6S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-醇
在-10℃下，将2450ml n-BuLi于己烷中的1.6M溶液滴加到650g(3.566mol)(RS)-2-{[(S)-2-甲基戊-4-炔-1-基]氧}-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(依据Ireland，Robert E.等人，Tetrahedron，1997，53，39，13221-13256制备)于325ml THF中的溶液中。接着滴加310g乙醛于1200ml THF中的溶液。30分钟后，加入3250ml MTBE(甲基叔丁基醚)，加入3250ml 10％氯化铵水溶液，并再搅拌10分钟。将有机相用1300ml水洗涤两次，并在真空下浓缩至干。获得930g产物。将获得的产物直接用于随后的步骤中。
收率：约100％(根据DC定量)
元素分析
  计算值   C 68.99 H 9.80
  测定值   C 68.75 H 10.03
1H-NMR(CD2Cl2)，400MHz
1H(ppm)/H的数目
1.00(3H)
1.4(3H)
1.50-1.83(6H)
1.92(1H)
2.15+2.33(2H)
3.25+3.6(2H)
3.45+3.85(2H)
4.48(1H)
4.56(1H)
b)(S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-酮
将300g(1.3255mol)(2R，6S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-醇溶解在600ml THF中的溶液通过搅拌加入于2250ml THF中的1500g二氧化锰悬浮液中，并在室温下继续搅拌48小时。接着在硅胶上过滤所述悬浮液，并在真空下除去溶剂。获得280g产物。
收率：理论值的94.1％
元素分析：
  计算值   C 69.61 H 8.99
  测定值   C 69.42 H 9.16
1H-NMR(CD2Cl2)，400MHz
1H(ppm)/H的数目
1.03(3H)
1.5-1.85(6H)
2.04(1H)
2.3(3H)
2.35+2.53(2H)
3.2-3.3+3.6-3.65(2H)
3.5+3.8(2H)
4.55(1H)
c)(S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧]庚烷-2-酮
在室温下，将50g(222.9mmol)(S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-酮和5g Pd/C(10％Pd/C)于400ml THF中的溶液在8巴氢下氢化1小时。接着滤去催化剂，用少量溶剂重新洗涤，并在真空下除去溶剂。获得50.9g产物。
收率：理论值的约100％(根据DC定量)
元素分析：
  计算值   C 68.38 H 10.59
  测定值   C 68.18 H 10.71
1H-NMR(CDCl3)，400MHz
1H(ppm)/H的数目
0.91/0.93(3H)
1.0-1.9(11H)
2.13(3H)
2.42(2H)
3.19(1H)
3.4-3.6(2H)
3.85(1H)
4.55(1H)
实施例2
Figure A20058001161100181
(S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-酮
在-30℃下，向100.0g(RS)-2-{[(S)-2-甲基戊-4-炔-1-基]氧}-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(Ireland，Robert E.等人，Tetrahedron，1997，53，39，13221-13256)于200ml THF中的溶液中滴加439ml正丁基锂(15％于己烷中)。将溶液在-30℃下搅拌20分钟，并在-20℃下搅拌20分钟。冷却至-30℃后，在15分钟内加入95.6g N，N-二甲基乙酰胺于200ml THF中的溶液，并将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟。接着将反应混合物倾入1000ml己烷和104.8g柠檬酸一水合物于700ml水中的溶液的搅拌预冷(0℃)混合物中。分离水相，并将有机相用300ml水洗涤，接着在100g硅胶上过滤。用1000ml己烷洗涤所述硅胶。通过真空蒸馏将合并的洗脱物缩减为油。
收率：116.9g(95％)
C13H20O3 MW：224.30g/mol
元素分析：
  计算值   C 69.61 H 8.99
  测定值   C 69.44 H 9.19
1H-NMR(CD2Cl2)，400MHz
1H(ppm)/H的数目
1.03(3H)
1.5-1.85(6H)
2.04(1H)
2.3(3H)
2.35+2.53(2H)
3.2-3.3+3.6-3.65(2H)
3.5+3.8(2H)
4.55(1H)

Claims (26)

1.制备由式IA表示的化合物的方法，
Figure A2005800116110002C1
其中R选自氢、烷基和取代的烷基；而X1是氧保护基；
其包括使式IV的化合物与式V的醛在合适的碱存在下反应，形成式III的化合物，
其中X1如上定义，
                    RCHO           V
其中R如上定义，
Figure A2005800116110002C3
其中R和X1如上定义，
使式III的化合物与合适的氧化剂反应，形成式II的化合物，
Figure A2005800116110002C4
其中R和X1如上定义，并接着使化合物II与合适的还原剂反应，形成所述式IA的化合物。
2.制备由式IA表示的化合物的方法，
Figure A2005800116110003C1
其中R选自氢、烷基和取代的烷基；而X1是氧保护基；
其包括使式IV的化合物与式VI的活化酸衍生物在合适的碱存在下反应，形成式II的化合物，
Figure A2005800116110003C2
其中X1如上定义，
其中R如上定义；而X是合适的离去基团，
其中R和X1如上定义，
并接着使所述式II的化合物与合适的还原剂反应，形成所述式IA的化合物。
3.制备由式IA表示的化合物的方法，
Figure A2005800116110004C1
其中R选自氢、烷基和取代的烷基；而X1是氧保护基；
其包括使式III的化合物与合适的还原剂反应，形成式VII的化合物，
Figure A2005800116110004C2
其中R和X1如上定义，
Figure A2005800116110004C3
其中R和X1如上定义，
并接着使所述式VII的化合物与合适的氧化剂反应，形成所述式IA的化合物。
4.制备由式IA表示的化合物的方法，
其中R选自氢、烷基和取代的烷基；而X1是氧保护基；
其包括使式II的化合物与合适的还原剂反应，形成式VIII的化合物，
其中R和X1如上定义，
其中R和X1如上定义，
并接着使所述式VIII的化合物与合适的氧化剂反应，然后与合适的还原剂反应，形成所述式IA的化合物；或者，使所述式VIII的化合物直接重排成式IA的化合物。
5.根据权利要求2的方法，其中X是卤素、-OCOR1、OR1、咪唑、4-硝基苯酚、Weinreb残基、-N(R1)2或混合酸酐，并且其中R1是烷基。
6.根据权利要求2和5之任一项的方法，其中X是Cl或Br。
7.根据权利要求2和5之任一项的方法，其中X是-OCOMe或OMe。
8.根据权利要求2和5之任一项的方法，其中X是-N(CH3)2。
9.根据权利要求1-8之任一项的方法，其中R是烷基。
10.根据权利要求1-9之任一项的方法，其中R是CH3。
11.根据权利要求1-10之任一项的方法，其中X1是THP或TBDMS。
12.根据权利要求1-11之任一项的方法，其中X1是THP。
13.合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的方法，其包括根据权利要求1-12之任一项的方法。
14.式II的化合物，
Figure A2005800116110006C1
其中：
R选自氢、烷基和取代的烷基；而X1是氧保护基。
15.式III的化合物，
其中：
R选自氢、烷基和取代的烷基；而X1是氧保护基。
16.根据权利要求14的化合物，其中R是烷基。
17.根据权利要求14的化合物，其中R是CH3。
18.根据权利要求14、16和17之任一项的化合物，其中X1是THP或TBDMS。
19.根据权利要求14和16-18之任一项的化合物，其中X1是THP。
20.根据权利要求15的化合物，其中R是烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R是CH3。
22.根据权利要求15、20和21之任一项的化合物，其中X1是THP或TBDMS。
23.根据权利要求15和20-22之任一项的化合物，其中X1是THP。
24.
25.
Figure A2005800116110007C2
26.权利要求14-25之任一项的化合物用于合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的用途。
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