CN1095417A - 有机化合物的或与之有关的改进 - Google Patents

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Abstract

其中各基团如说明书中所定义的新的式I化合 物是细胞素释放抑制剂和IL-1拮抗剂，因此适用于 治疗由过量细胞素释放特别是IL-1β释放引起的或 与之有关的疾病。例如在各种炎性状态和疾病中，诸 如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性休克、牛皮癣、 粥样硬化、炎性肠病、克罗恩氏病和哮喘。也已发现 相关的已知化合物Zearalenone和根赤壳菌素及其 衍生物具有细胞素释放抑制剂性质和相似的药物应 用。

Description

本发明涉及可用作细胞素释放抑制剂和IL-1拮抗剂的化合物。
本发明提供了新的式Ⅰ化合物：
Figure 931207770_IMG6
式中R4和R6相同或不同，代表H、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷基COO-，
R5是OH、C1-4烷氧基或C1-4烷基COO-，
-a-b-和-d-e-中的一个是-CHR7-CHR8-，而另一个是顺式或反式-CR7＝CR8-，其中R7和R8相同或不同，代表H、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基或C1-4烷基COO-，
c是CH-OH或C＝O，
-f-g-是-CH2-CH2-或顺式或反式-CH＝CH-，条件是，当R4是H、R6是OH而-f-g-是反式-CH＝CH-时，1.当-a-b-是-CH2-CH2-、c是C＝O而-d-e-是-CH2-CH2-时，R5不是OH，或2.当-a-b-是-CH2-CH2-或顺式-CH＝CH-、c是C＝O或CH-OH而-d-e-是-CHOH-CHOH时，R5不是甲氧基，
所述式Ⅰ化合物是游离形式或碱盐形式或其生理上可水解或接受的酯形式，并且其中标星号“＊”的不对称碳和为不对称碳时的原子a和/或b或d和/或e具有R或S构型，或所述化合物包括其旋光异构体的任何混合物。
优选地，R4和R6相同或不同，它们是H、-OH、MeO-或MeCOO-。优选地，R5是-OH、MeO-或MeCOO-。更优选地，R4是H或MeO，R5是MeO，而R6是OH或MeO。
优选地，-a-b-是顺式或反式-CR′ 7＝CR′ 8，其中R′ 7和R′ 8相同或不同，它们是H、OH、MeO-或MeCOO-。更优选地，-a-b-是顺式或特别是反式-CH＝CH-。
优选地，-d-e-是-CHR′ 7-CHR′ 8-，其中R′ 7和R′ 8如上定义。更优选地，-d-e-是-CH2-CH2-或特别是-CHOH-CHOH-，其中OH基可以是游离形式或被保护的形式。
最优选地，-f-g-是反式-CH＝CH-。
优选地，本发明化合物的不对称碳原子都具有S-构型。
在具体的实施方案中，本发明提供了这样的式Ⅰ化合物，其中R4是H或MeO-，R5是MeO-，R6是OH，-a-b-是顺式或反式-CH＝CH-，c是CHOH或C＝O，-d-e-是-CHOH-CHOH-，而-f-g-是反式-CH＝CH-;条件是，当-a-b-是顺式-CH＝CH-时，那么R4是MeO-，而c是C＝O，所述化合物是游离形式或碱盐形式或是生理上可水解或接受的酯形式。
式Ⅰ′化合物是这样一种式Ⅰ化合物，其中R4和R5是MeO-，R6是OH，-a-b-是顺式-CH＝CH-，c是C＝O，-d-e-是CHOH-CHOH-，-f-g-是反式-CH＝CH-，而标星号“＊”的不对称碳原子都具有S-构型，
Figure 931207770_IMG7
式Ⅰ′的结构已被确定为称为87-250904-F1的新代谢物，具有下列特性：
白色针状物（甲醇/水1∶1），m.p.173-174℃;
[α]25 D＝-43.6°（MeOH，c＝0.76）;
MS（FAB）：m/e＝393（MH+）;
IR（KBr）：见图1;
1H-NMR（CDCl3，360MHz，TMS为内标）：见图2;
溶解性：几乎不溶于水，易溶于甲醇、DMSO、氯仿;
HPLC：柱：LiChrospher  100RP-8（5μm）（LiChroCART125-4，Merck）
流动相：乙腈/水/正磷酸350：650：0.175（体积比）
流速：1.0ml/分
检测：UV210nm
保留时间：3.8分钟。
式Ⅰ化合物是新化合物，它们与zearalenone属于同一类化合物，后者是式Ⅱ化合物，
Figure 931207770_IMG8
式中R1＝R2＝R3＝R4＝H，-a-b-是-CH2-CH2-，而c是C＝O。已知zearalenone具有同化作用。Ellestad等人在J.Org.Chem.，43，2339（1978）中描述了其中R1是甲基、R2＝R3＝OH、R4＝H、-a-b-是-CH2-CH2-或顺式-CH＝CH-而c是C＝O或CHOH的式Ⅱ化合物，其中他们声明所述化合物“没有任何特别有意义的活性”，并且推测酚醚的存在（即苯环上的甲氧基）可能是导致活性缺乏的原因。
鉴于此，式Ⅰ化合物具有任何药理活性是令人惊讶的。
式Ⅰ化合物也与根赤壳菌素有关，后者是式Ⅲ化合物，
Figure 931207770_IMG9
式中R是Ho相应的其中R为甲基的甲氧基化合物也是已知的。
根赤壳菌素是Monosporium  bonorden的一种代谢物，已知具有抗菌特性[Delmotte，Nature  171，344（1953）]。
令人惊奇地，现已发现上述化合物即式Ⅰ的新化合物、根赤壳菌素、O-甲基根赤壳菌素和Ellestad等人所述的zearalenone衍生物也具有细胞素释放抑制剂性质，具体讲，它们抑制IL-1、IL-6和TNF-α的释放，并且也起IL-1功能性拮抗剂的作用。
式Ⅰ′化合物可以通过在营养培养基中培养一种产生该化合物的微生物菌株制备。优选的微生物是分生孢子器不完善的真菌菌株，特别是F/87-250904菌株，它产生代谢物87-250904-F1。
从在南非采集的未鉴定的地衣中已经分离出这种菌株，该菌株的活培养物于1991年11月6日按布达佩斯条约的规定保藏在ARS  Patent  Culture  Collection，US  Dept.of  Agriculture，Northern  Regional  Research  Center，Peoria，Illinois，USA，其保藏号为NRRL18919。该培养物也可以从Sandoz  Ltd，Basle，Switzerland获得。
所述的真菌菌株NRRL18919在最普通的真菌琼脂培养基如2%麦芽汁琼脂上生长。生长的温度范围大约为5-37℃，最佳生长温度大约是24-32℃。在培养皿中2%的麦芽汁琼脂上于27℃经过10天培养后，NRRL18919菌株将形成直径25-35mm的菌落。该菌落呈现棕色至黑绿色至黑色，具有适度发育的气生菌丝体。在这些条件下没有任何明显的可扩散的色素形成。NRRL18919菌株可以降解淀粉和角蛋白，但不降解或仅非常有限度地降解纤维素和几丁质。
NRRL  18919菌株的分生孢子器在形状和大小上变化很大。其范围从大约30μ大、球形至梨形、具有单个孔口至不规则形状的、一直到600μ大的具有几个孔口的分生孢子器或分生孢子器复合体。分生孢子器的外壁由棕色细胞构成。分生孢子是透明的、无隔的、杆状的、肾形至腊肠状，通常是缢缩的，大小为3.0-5.5×1.0-1.7μ。分生孢子由细长的瓶梗在分生孢子器内产生并内在小孔外聚集成白体。NRRL  18919菌株最好归入茎点霉属（Phoma  Sacc.），并与Phoma  cava  Schulzer的描述非常一致。
新的NRRL  18919菌株可以在合适的温度下于各种培养基中用合适的营养物和矿物质作为需氧表面或浸式培养物培养。本发明还提供了通过培养产生87-250904-F1的真菌菌株特别是NRRL菌株18919得到的发酵液。本发明的进一步方面提供了制备式Ⅰ化合物的方法，包括培养产生87-250904-F1真菌菌株和分离形成的87-250904-F1代谢物的步骤。
发酵培养基应该含有可利用的碳源和任选的矿物盐和生长因子，所有这些可以以有严格规格的产品形式或作为复合物混合物形式加入，这些形式见于各种来源的生物制品中。
为了生产新的代谢物87-250904-F1，也可以使用通过在紫外照射的影响、X-射线或其它手段如用化学诱变剂而选择或突变得到的菌株。
只要在培养物中积蓄了足够量的代谢物，就可以立即将其通过常规方法如萃取和随后层析方法进行浓缩和分离。
其中a-b为反式-CH＝CH-的式Ⅰ化合物可通过在温和的碱性条件如在吡啶溶液中在0-80℃之间、优选大约50℃适宜地异构化12-48小时由相应的其中a-b为顺式-CH＝CH-的化合物制备。
式Ⅰ化合物也可以用常规的合成技术通过化学全合成或部分合成制备。
因此，在本发明的另一方面，它提供了制备其中c为CHOH的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括使式Ⅳ化合物环化，并脱除其中的任何羟基保护基
Figure 931207770_IMG10
式中R4、R5、R6、-a-b、-d-e-和-f-g-如上所定义，但-a-b或-d-e-上的任何羟基取代基处在适当的保护形式，R11是H或羟基保护基。
其中c为C＝O的式Ⅰ化合物可以通过c处的CHOH的氧化而由环化产物制备。
其中-f-g-为反式-CH＝CH-的式Ⅳ化合物可通过式Ⅴ和Ⅵ化合物键连，并脱除羟基保护基R12和R13来制备，
式中R4、R5、R6、R11、-a-b、-d-e-和-f-g-如上对式Ⅳ所定义，R12和R13是羟基保护基。
式Ⅳ化合物可以如下制备：使4-羟基丁-1-炔的羟基保护的类似物与己-1-烯-5-酮键连，部分地或完全地还原炔键，并且适当的话，引入R11羟基保护基。
其中-f-g-为-CH2-CH2-的式Ⅳ化合物可以通过下法制备：使式Ⅶ和Ⅷ化合物键连，部分地或完全地还原炔键，并且适当的话除去羟基保护基，
式中R4、R5、R6、和R12如上对式Ⅳ和Ⅴ所定义，R14是羟基保护基。
式Ⅶ化合物可以如下制备：使如上的式Ⅴ化合物与6-羟基-己-1-烯的羟基保护的类似物键连，还原相应于式Ⅰ中f-g的炔键，从C6侧链上的末端羟基脱除保护基，以及将该羟基氧化成醛基。
上述各方法可以用常规的合成步骤、试剂和条件进行，例如，如下述实施例中所述的那样进行。
优选的其中a-b为反式-CH＝CH-的化合物是式Ⅰ″、Ⅹ和Ⅺ化合物，
Figure 931207770_IMG13
Figure 931207770_IMG14
优选的其中a-b是顺式-CH＝CH-的化合物是式Ⅰ′、Ⅻ和ⅩⅢ化合物，
Figure 931207770_IMG15
本发明化合物具有药理性质。具体讲，它们显示出细胞素抑制作用，它们不仅抑制IL-1、IL-6和TNF-α的释放，而且也是IL-1的功能性拮抗剂，正如下述在体内外试验方法中所表明的那样：
1.THP-1细胞的细胞素释放
THP-1细胞系通常是易得的，Tsuchiya等人在Int.J.Cancer 26 171-176（1980）中对其进行了描述。将900μl THP-1细胞（0.5×106个细胞）与100Uγ-干扰素/0.9ml RPMI 1640培养基（含2mM L-谷氨酰胺和5%热失活的胎牛血清）一起吸移到24孔培养皿中。然后加入100μl待试化合物。在5%CO2/95%空气气氛中于37℃下3小时后，加入10μl脂多糖（500μg/ml），再继续培养40小时。同时也进行适当的对照试验（有或没有刺激，溶剂）。然后取出培养基，通过在1000g下离心10分钟使之澄清。于各孔中加入1.0ml 0.01%毛地黄皂苷以溶胞，细胞用橡胶淀帚刮松，在4℃下放置10分钟。然后立即进行乳酸脱氢酶测定，并将样品储存在-20℃待进行其它测定。检测项目包括 IL-1β（培养基和溶胞产物），IL-6（培养基），TNF-α（培养基），PGE2（培养基和溶胞产物），乳酸脱氢酶（LDH）（培养基和溶胞产物）以及DNA（溶胞产物）。IL-1β、IL-6和TNF-α检测用市售ELISA试剂盒（Cistron）进行，PGE2用标准RIA测定，而DNA用DAPI（4′，6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐）采用荧光测定法测定。
在该试验中，本发明化合物以大约0.001-10μM的浓度抑制IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2的释放。相反，DNA水平保持基本上不受影响，因为LDH释放不发生变化，所以化合物是无毒的。
2.人单核细胞的细胞素释放
a）人单核细胞
单核细胞通过离心从健康自愿者的血液中得到，在含各种浓度的试验化合物的组织培养皿上培养[Schnyder等人，Agents&Actions，30，350-362（1990）]。4小时后通过洗涤数次除去非粘着的淋巴细胞。加入新鲜培养基、试验化合物和作为刺激剂的LPS（10μg/ml），并将所述单核细胞再培养一天。汇集的培养基用新鲜培养基按1∶10稀释后加到会合的兔软骨细胞中。如下所述，再2天后测定在软骨细胞培养基中的金属蛋白酶（MP）活性。本发明化合物在本试验方法中在大约0.001-10μM的浓度时可有效地抑制单核细胞素释放。
b）通过软骨细胞试验测定IL-1
纯化的IL-1、 重组人IL-1-β（rhIL-1）或由经过刺激的人单核细胞、小鼠巨噬细胞或小鼠细胞系P388D1收集的条件培养基，引起软骨细胞的分泌模式的特征性变化。具体讲，在减少血纤维蛋白溶酶原激活剂分泌的同时，诱导了潜伏金属蛋白酶（MP）。金属蛋白酶或基质溶素（stromelysin）的性质已有详细描述[Chin等人，J.Biol.Chem.260，12367-12376（1985）]，血纤维蛋白溶酶原激活剂的性质也已有详细描述[Schnyder等人，Analyt.Biochem.200，156-162，1992]。用纯化的或重组IL-1制做的剂量-响应曲线和用针对人单核细胞IL-1的抗体进行中和的结果已表明，该体系可用作IL-1特异性和灵敏的生物检测法。对兔关节软骨细胞潜伏金属蛋白酶分泌的刺激作用相对来说是IL-1特异性的，IL-2、TNF-α、重组人干扰素-α和-γ、佛波醇十四酸酯乙酸酯、伴刀豆球蛋白A、E型前列腺素和消炎痛没有任何影响[Schnyder and Payne，Brit.J.Rheumatol.24（suppl.1），128-132（1985）;Schnyder等人，J.Immunol.，138，496-503（1987）]。
如所述的那样收集并培养软骨细胞[Evequoz等人，Biochem.J.219，667-677（1984）]。简言之，通过用蛋白酶处理从得自大约1.2Kg重的雌性新西兰白兔的远股骨关节软骨的切片释放软骨细胞。洗涤后，将细胞在含1%抗生素、2mM谷氨酰胺和10%热失活的胎牛血清的DMEM中在48孔培养皿上进行培养。达到会合后，将细胞与20μl  IL-1生物测定的试验培养基样品一起培养，并做成300μl  Iscove改进的Dulbecco培养基。48小时后收集上清培养基，离心并加工以供进行生化分析。
c）生化检测
用与个人电脑连接的96孔平皿Twinreader（Flow Laboratories AG）通过动力学方法测定金属蛋白酶（MP）。用脊椎动物胶原酶的合成底物Ac-Pro-Leu-Gly-S-Leu-Gly-OC2H5来测定MP[Weingarten and Feder，Anal.Biochem.，147，437-440（1985）]。将50μl潜伏MP在37℃用50μl胰蛋白酶（120μg/ml在50mM PIPES pH6.8中，含20mM CaCl2）活化30分钟，之后，通过加入150μl大豆胰蛋白酶抑制剂（SBTI;166μg/ml在上述缓冲液中）中止所有丝氨酸蛋白酶的活性。然后将50μl等份的活化MP与100μl试剂溶液（2.5mM 5，5′-联硫基-双-2-硝酸苯甲酸;DTNB，100μg/ml SBTI，20mM CaCl2在上述缓冲液中）混合，并在室温下保持10分钟以使所有游离巯基反应。然后通过加入100μl底物溶液（1.25mM在含100μg/mlSBTI的缓冲液中）启动反应，以1分钟的间隔测定414nm处吸光度的变化11次。
3.功能性IL-1拮抗作用
重复上述2）中所述的试验方法，但不向软骨细胞培养物中加入人单核细胞，而是以1ng/ml浓度加入IL-1本身（重组人IL-1β，Sandoz）。2天后测定软骨细胞培养基中MP活性。本发明化合物在1-30nM浓度时具有功能性IL-1拮抗剂的活性。
4.LPS热
给雄性Tuttlingen  SD大鼠（150-160g）注射LPS悬浮液（Sigma，No.L-5886;100μg/5ml葡萄糖溶液/Kg皮下）。2小时后，用与ELLAB遥测温度计连接的热敏电阻器直肠探子测量体温。4小时后，给予试验化合物。2小时后（给予LPS后6小时）再次测量体温。把未处理的对照显示的温度增加作为100%，处理组的温度增加用该值的百分比表示。ED50是抑制对照大鼠测量的温度增加的50%的剂量。在该试验中，本发明化合物的ED50一般为大约0.1-大约1mg/Kg。
5.角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿
将体重150-170g的五只OFA雄性大鼠作为一组。在注射角叉菜胶前1小时，口服给予试验化合物在生理盐水/0.5%西黄蓍胶中的悬浮液。将角叉菜胶（0.1ml  1%在生理盐水中的悬浮液）跖下注射到一只后爪内。按Kemper&Amelm的方法借助消炎量器测量该爪的肿胀程度。注射后立即读取对照读数，3和5小时后测量肿胀情况。扣除对照读数后取3和5小时读数的平均值，由处理动物所得到的值表示为从未处理对照所得值的百分数。ED50是3小时后抑制角叉菜胶诱发的肿胀的50%的剂量。在该试验中本发明化合物的ED50值通常为大约0.1-大约1mg/Kg。
因此，本发明化合物适用于治疗由过量细胞素释放特别是IL-Iβ释放引起的或与之有关的疾病，例如在各种炎性状态和疾病中，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性休克、牛皮癣、粥样硬化、炎性肠病、克罗恩氏病和哮喘。
对于上述用途，所需剂量当然根据给药方式、所治疗的具体的疾病和所希望的效果而变化。但是，通常在大约0.1-20mg/Kg动物体重，优选0.5-5mg/Kg的剂量范围便可获得满意的结果。已经确定，式Ⅰ′化合物在THP-1试验中的IC50值（抑制50%IL-1β释放的化合物浓度）是0.06μM。因此表明了，该化合物可以按8mg至2g的日剂量给大型哺乳动物如人口服。
根据上述，本发明也提供了
ⅰ）治疗需要此种治疗的主体的由过量细胞素释放特别是IL-1β释放引起的或与之有关的疾病诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性休克、牛皮癣、粥样硬化、炎性肠病、克罗恩氏病和哮喘的方法，该方法包括使所述主体服用有效量的游离形式或碱盐形式的下列化合物或其生理上可水解或接受的酯：
a）如上定义的式Ⅰ化合物;或
b）式Ⅱ化合物，其中
R1是H或甲基;
R2和R3是H或OH;
R4是H或甲氧基;
-a-b是-CH2-CH2-或-CH＝CH-及
c是C＝O或CH-OH（不是式Ⅰ化合物）;或
c）其中R是H或甲基的式Ⅲ化合物。
ⅱ）用作药物例如用于治疗上面公开的任何疾病的游离形式或碱盐形式的式Ⅱ化合物或其生理上可水解或接受的酯，式Ⅱ中，R1是甲基;R2和R3是H或OH;R4是H或甲氧基;-a-b-是CH2-CH2-或顺式-CH＝CH-;及c是C＝O或CH-OH。
本发明化合物可通过任何常规途径给药，具体讲鼻内、肠内，优选口服，例如以片剂或胶囊形式，或非经胃肠道给药，例如以注射液或注射悬浮液形式或以栓剂形式。单位剂型含有例如大约2mg至1g的本发明化合物。本发明也提供了一种药物组合物，它包含有效量的如上b）中定义的式Ⅱ化合物及可药用的稀释剂或载体。这样的组合物可以按常规方法制备。
优选的药用化合物是式Ⅰ′、Ⅰ″、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和ⅩⅢ化合物。
下列实施例具体说明本发明。
实施例1
发酵实施例
将NRRL18919菌株的种子培养物接种到2升的锥形瓶中，该瓶中装有1升无菌的由在去离子水中含2%麦芽汁和0.4%酵母提取物组成的液体培养基。将该锥形瓶在200rpm的旋转摇床上于24℃培养3天，然后将其用作供50升发酵用的预培养物。该中间培养在75升的装有由在去离子水中含2%麦芽汁和0.4%酵母提取物的溶液组成的无菌液体培养基的发酵罐中进行。在该发酵期间，温度保持在恒定25℃，搅拌速度在50rpm，通气速度为50升/分，过压为0.5巴。预培养物发酵持续仅一天，之后，用其接种最后的大规模发酵。该生产培养在5000升装有3000升无菌液体培养基的发酵罐中进行，所述培养基由在去离子水中含20g/l葡萄糖、2g/l大豆蛋白、2g/l麦芽汁、2g/l酵母提取物、2g/lKH2PO4和2g/l MgSO4的溶液组成。在接种前，向无菌培养基中加入1mg/l溶液在小体积的甲醇中的环孢菌素A。发酵期间，温度保持恒定在25℃，搅拌速度在25rpm，通气速度在3000升/分，过压为0.5巴。通过控制地加入防沫剂防止过多的泡沫产生。用HPLC监测本发明化合物的产生，在所需代谢物滴定度最高时收获生产培养物。
实施例2
代谢物的分离
从培养液中分离菌丝体，上清液（2800升）用2800升乙酸乙酯提取。弃去菌丝体。将乙酸乙酯溶液在45-50℃于真空下蒸发至干。所需化合物可以如下直接由提取残留物结晶得到：将提取残留物（大约1kg）溶于60℃的5升甲醇中，骤冷所得溶液，然后保持在室温下20小时。过滤分离产生的晶体（大约250g），重新溶于75℃的甲醇中，在-25℃重结晶过夜。吸滤出晶体，用冷甲醇洗涤，真空下干燥。产物是[3S-（3R＊，5Z，8R＊，9R＊，11E）]-3，4，9，10-四氢-8，9，16-三羟基-13，14-二甲氧基-3-甲基-1H[2]-苯并氧杂环十四烷-1，7[8H]-二酮，以白色针状物形式得到，具有下列性质：m.p.170-172℃，[α]20 D＝-43.1°（c＝0.49，甲醇）。
实施例3
式Ⅰ″化合物的制备
如下制备式Ⅰ″化合物[3S-（3R＊，5E，8R＊，9R＊，11E）-3，4，9，10-四氢-8，9，16-三羟基-13，14-二甲氧基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂环十四烷-1，7（8H）-二酮。
将实施例2的产物（1g）溶于100ml吡啶中，在氩气氛下于50℃搅拌24小时。真空下浓缩产生的黄色溶液，残留物溶于乙酸乙酯中，与1N酒石酸一起振摇。分出有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。固体残留物在硅胶上用乙酸乙酯作为流动相进行层析，得到式Ⅰ″化合物。m.p.171-173℃。NMR（CDCl3）：
1.47（d，3H），2.25-2.85（m，4H），3.60（s，3H），3.89（s，3H），4.17（m，1H），4.65（d，1H），5.40（m，1H），5.93（m，1H），6.45（s，1H），6.47（d，1H）6.63（dd，1H），7.00（dt，1H），11.21（s，1H）ppm.
实施例4
式Ⅹ化合物的制备
按照与实施例3相似的方法，得到了式Ⅹ化合物[3S-（3R＊，5E，8R＊，9R＊，11E）]-3，4，9，10-四氢-8，9，16-三羟基-14-甲氧基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂环十四烷-1，7（8H）-二酮。m.p.154-159℃。
实施例5
式Ⅺ化合物的制备
按照与实施例3相似的方法，得到了泡沫状的式Ⅺ化合物[3S-（3R＊，5E，8R＊，9R＊，11E）]-3，4，9，10-四氢-8，9-二羟基-13，14，16-三甲氧基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂环十四烷-1，7（8H）-二酮，NMR谱如下：NMR
（CDCl3）：1.4（d，3H）;2.2-3.0（m，5H）;3.61（s，3H）;3.78（s，3H）;3.83（s，3H）;3.7-4.15（m，2H）;4.75（d，3H）;2.2-3.0（m，1H）;6.15（d，1H）;6.31（d，1H）;6.38（s，1H）;7.85（m，1H）ppm.
实施例6
a）戊-1-烯-5-酮
在室温下，将在100ml二氯甲烷中的10g（100mmol）5-羟基戊-1-烯加到在二氯甲烷中的43g氯铬酸吡啶中。1.5小时后，加入乙醚，通过硅胶过滤悬浮液，固体残留物用乙醚洗数次，乙醚也滤过硅胶，合并各部分乙醚，缓慢蒸发，得到7g戊-1-烯-5-酮粗品。
b）4-三甲基甲硅烷氧基己-1-炔
将8.1g  4-羟基己-1-炔、16g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和7.2g咪唑在100ml乙腈中的混合物在室温下搅拌过液，然后加入乙醚，通过硅胶过滤悬浮液，然后蒸发滤液，残留物在水泵减压下于70℃蒸馏，得到17.8g（93%）标题产物。
c）2-三甲基甲硅烷氧基-7-羟基-十一碳-4-炔-10-烯在-78℃下将丁基锂溶液（37ml）滴加到13.8g上述b）中的产物在20ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后缓慢地加入6.0g上述a）中的产物醛在10ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温。加入水，用乙酸乙酯提取混合物，将有机相干燥，过滤并蒸发，得到13.1g（72%）的不纯的标题产物。
d）2-三甲基甲硅烷氧基-7-羟基-十一碳-顺式-4，10-二烯。
向10.1g上述c）产物在300ml吡啶中的溶液中加入1g 10%Pd/BaSO4，并在室温下氢化混合物。24小时后吸收了420ml氢，再24小时后吸收了720ml氢。通过Hyflo吸滤混合物除去催化剂，浓缩产物，溶于乙酸乙酯中，用10%柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。然而此时薄层层析表明仅有15%的起始原料发生了转化。因此将产物重新溶于300ml吡啶中，加入1.5g10%Pd/BaSO4，在室温下搅拌进行氢化。现已发现，6小时后已吸氢700ml。薄层层析表明产物（10.2g）中有大约90%发生了转化。
e）2-三甲基甲硅烷氧基-7-[（2-甲氧基）乙氧基]甲氧基-十一碳-顺式-4，10-二烯。
在室温和搅拌下将10g上述d）步的标题产物溶于80ml二氯甲烷中，用1分钟时间滴加8.5ml二异丙基乙胺，然后用10分钟时间滴加在20ml二氯甲烷中的5.7ml 1-氯甲基-2-甲基乙二醇。2小时后薄层层析表明反应完全。将反应混合物用10% NaHCO3，10%柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到14g标题产物粗品。产物用硅胶层析纯化（己烷/乙醚8∶1），得量10.5g（83%）。
f）其中R4是H、R5和R6是Me、-a-b-是顺式-CH＝CH-、-d-e-是-CH2-CH2-、-f-g-是反式-CH＝CH-的式Ⅳ化合物。
在氩气氛和搅拌下，向90ml三乙胺中加入7.5g其中R4是H、R5和R6是MeO而R12是Me的式Ⅴ化合物，接着加入10.8g上述e）步产物、0.104g二乙酸钯、0.564g三（邻甲苯基）膦和3.9g乙酸银。搅拌下用油浴将混合物温热至80℃，60小时后，加入另外0.104g二乙酸钯和0.564g三（邻甲苯基）膦，继续反应48小时，此时由薄层导板判断反应己完全。浓缩产物混合物，用乙酸乙酯处理，通过Hyflo吸滤除去不溶残留物。浓缩液体，通过硅胶层析（己烷/乙酸乙酯4∶1）纯化中间体三甲基甲硅烷氧基/R12是Me的产物，得到大约14g。
将5.1g NaOH溶于50ml DMSO和30ml水中，加入7.44g上述中间产物，在油浴中将混合物在100℃加热搅拌4小时。冷却混合物，用水稀释，用乙醚洗涤3次，用冰冷却，用2N HCl调节pH至3。然后用乙酸乙酯提取产物三次，用饱和盐水洗涤两次，Na2SO4干燥，浓缩，高真空下干燥，得到6g标题产物（m/z：453（MH+），348（60），329（100），285（60），207（60））。
g）式ⅩⅢ化合物
在室温和搅拌下，将5.4g上述f）步产物加到3.5升四氢呋喃中，加入18.7ml偶氮二羧酸二乙酯，接着加入31.3g三苯膦，将混合物在油浴中温热至50℃，反应过夜。浓缩产物混合物，用2个Al2O3柱纯化残留物，用己烷/乙酸乙酯（2∶1）洗脱。从第一柱得到的级分6-1和从第二柱中得到的级分7-20一起得到了5g粗产物，再通过硅胶层析纯化，得到3.2g（62%）纯化树脂状中间产物，该产物相应于其中c是CH-OCH2-O-CH2-CH2-OCH3保护形式的式ⅩⅢ化合物。
通过用酸处理将上述中间产物转化成进一步的其中c是CHOH的中间产物。将5.2g上述中间产物溶于12ml四氢呋喃中，加入10ml 1N盐酸，将混合物在45℃搅拌24小时，然后用乙酸乙酯提取3次，用饱和盐水和碳酸氢钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥乙酸乙酯相，浓缩，用硅胶层析（己烷/乙酸乙酯1∶1）纯化，得到约3.4g粘的进一步的中间产物。
在室温下对2ml二氯甲烷进行搅拌，加入76μl草酰氯，将混合物冷却至-60℃，用3分钟时间滴加0.13ml  DMSO在1ml二氯甲烷中的溶液。使产生的气体放出3分钟后，用5分钟时间滴加280mg上述进一步的中间产物在3ml二氯甲烷中的溶液，同时有沉淀形成，再将混合物搅拌15分钟，然后用5分钟时间加入0.56ml三乙胺，同时允许产生的糊状沉淀在室温下聚积。用二氯甲烷提取糊状物，有机相用10%柠檬酸洗两次，然后用饱和盐水溶液洗两次，Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶层析（二氯甲烷）纯化，得到纯的式ⅩⅢ标题产物。该纯产物具有下列特性：m.p.159℃;m/z：344（M+），217（80），189（60），178（100），95（60）。
实施例7
式Ⅻ化合物的制备
a）其中c为CH-OCH2-O-CH2-CH2-OCH3的式Ⅻ化合物类似物
将2.9g碘和0.55g镁加到20ml乙醚中，搅拌直至放热反应完全，棕色消失。用注射器移取11g生成的溶液，用10分钟滴加到1.64g上述实施例6的g）步中第一个中间产物在苯中的溶液中。形成了黄色沉淀，将混合物在油浴中温热至80℃，搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。产物用乙酸乙酯提取两次，用NaHCO3和饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，硅胶层析（己烷/乙酸乙酯7∶3）纯化，得到1.6g纯的标题产物。
b）其中c是CHOH的式Ⅻ化合物类似物
将510mg该实施例的a）步产物溶于12ml四氢呋喃中，加入10ml 1NHCl，将混合物在45℃搅拌24小时，产物混合物用乙酸乙酯提取三次，用饱和盐水和NaHCO3洗涤。乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶层析（己烷/乙酸乙酯1∶1）纯化，得到330mg粘的标题产物（m/z：332（M+），314（10），203（75），190（55），164（60））。
c）式Ⅻ化合物
在搅拌和室温下，将280mg  b）步产物溶于10ml二氯甲烷中，加入475mg重铬酸吡啶，将混合物在室温下搅拌过夜。然后再加入158mg重铬酸吡啶，再将混合物在室温下搅拌过夜以及另外24小时。通过Hyflo过滤，将所产生的产物溶液与固体副产物分离，层析纯化（二氯甲烷洗脱），得到纯的标题产物。m.p.137℃;m/z：330（M+），312（20），202（100），175（75）。
实施例8
其中R4为H、R5和R6为OMe、-a-b-为顺式-CH＝CH-、c为C＝O而-d-e和-f-g-为-CH2-CH2-的式Ⅰ化合物
a）4-二甲基叔丁基甲硅烷氧基戊-1-炔
在搅拌和室温条件下，将17.8g（±）-4-戊炔-2-醇溶于150ml乙腈中，加入15.8g咪唑，接着加入35g二甲基叔丁基甲硅烷基氯，引起放热反应，因此所有反应混合物组分开始时都溶解了，但后来立即形成沉淀。将混合物在室温下搅拌过夜，然后吸滤，浓缩液体部分，加入另外的2.9g咪唑和6.3g二甲基叔丁基甲硅烷基氯。3小时后，再次将反应混合物吸滤，浓缩液体部分，然后分馏。标题产物在头三个馏分中，合并之，在64-68℃下减压（12mmHg）蒸馏纯化产物。
b）其中R4是H、R5和R6是OMe而R12是Me的式Ⅶ产物
将14.6g相应的式Ⅴ化合物、14.6g该实施例a）步产物、0.3g二乙酸钯、1.1g三（邻甲苯基）膦和7.6g乙酸银加到60ml四氢呋喃中，将混合物在测浴中搅拌下温热至70℃，48小时后，薄层层析判断结果是大约70%的反应已完全，加入另外的0.3g二乙酸钯和1.1g三（邻甲苯基）膦，将混合物在70℃温热两天三夜。然后通过Hyflo吸滤混合物，高真空下浓缩，硅胶层析（己烷/乙酸乙酯4∶1）纯化，得到第一个中间产物，即，其中R6＝OMe、R5＝OMe、R4＝H、R12＝Me而C6侧链的醛基是二甲基叔丁基甲硅烷基保护的羟基的相应的式Ⅶ化合物类似物。
将6.7g该第一中间产物溶于100ml甲醇中，加入500mg含10%钯的Pd/C催化剂（Pd/C  10%），搅拌下对混合物氢化48小时（头24小时后吸收了350ml H2）。然后通过Hyflo吸滤反应混合物，浓缩;但在该阶段由NMR判断发现C6侧链的双键只有30%被还原。因此，再次将反应产物溶于150ml甲醇中，加入500mg 10%Pd/C/催化剂，将混合物在室温下氢化两天三夜。通过Hyflo吸滤所得的反应混合物，浓缩，通过硅胶层析（己烷/乙酸乙酯2∶1）将第二中间产物即其中C6侧链的醛基是OH的相应的式Ⅶ化合物的类似物与相应的甲硅烷氧基保护的化合物分离，得量4.9g。
在室温下将1.2ml草酰氯加到30ml搅拌着的二氯甲烷中，将混合物冷至-60℃，用5分钟时间滴加在7ml二氯甲烷中的1.9mlDMSO，然后将混合物再搅拌3分钟，用10分钟时间滴加3.5g该实施例的第二中间产物在20ml二氯甲烷中的溶液。形成了沉淀，再将混合物搅拌20分钟，浓缩，用5分钟时间加入8.2ml三乙胺。形成了稠糊状沉淀，让其在室温下聚积1.5小时。用二氯甲烷提取固体产物，用10%柠檬酸溶液洗涤两次，用饱和盐水和NaHCO3各洗一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得到了3.6g胶状的标题产物。
c）其中R4为H、R5和R6为OMe、-a-b-是顺式-CH＝CH-、-d-e和-f-g-是-CH2-CH2-而R11是H的式Ⅳ化合物。
在氮气氛下，将0.39g该实施例a）步产物加到5ml四氢呋喃中，在-70℃下用2分钟时间滴加1.2ml丁基锂。1小时后，用5分钟时间滴加0.5g该实施例b）步最终产物在4ml四氢呋喃中的溶液，将混合物在-70℃搅拌1.5小时，然后温热至室温。此时薄层层析表明反应已完全。在用冰冷却下，产物用10%柠檬酸溶液洗涤，用乙酸乙酯提取三次，用饱和盐水和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到0.87g树脂状第一中间产物，即其中COOH取代基是甲氧基酯形式、相应于式Ⅰ化合物的-a-b-键的是炔键而在C11侧链的C10碳原子上的OH取代基被叔丁基甲硅烷基保护的相应的式Ⅳ化合物的类似物。
将3.1g该第一中间产物溶于50ml吡啶中，加入200mg 10% Pd//BaSO4，在室温和磁力搅拌条件下，氢化混合物。4小时后，吸收了大于理论量的氢（240ml）。然后将所得产物取样，浓缩，溶于二氯甲烷中，用10%柠檬酸溶液洗涤（此时用NMR判断，反应已完全）。通过Hyflo吸滤，将产物与催化剂分离，浓缩，溶于乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到3.05g树脂状第二中间产物，即其中相应于式Ⅰ化合物的-a-b-键的键是顺式-CH＝CH-的该步中第一中间产物的类似物。
按相似于实施例6f）步的方法，将该步的第二中间产物转化成标题产物（m/z：367（MH+），349（40），331（100），305（90），191（100））。
d）其中R4是H、R5和R6是OMe、-a-b-是顺式-CH＝CH-、c是C＝O而-d-e-和-f-g-是-CH2-CH2-的式Ⅰ化合物。
在搅拌下，将1.7g上述c步最终产物溶于1.8升乙腈中，加入5.9g碘化2-氯吡啶和6.5ml三乙胺，将混合物在搅拌下于油浴中温热至50℃并过两天三夜。然后浓缩产物，溶于乙酸乙酯中，用10%柠檬酸溶液、NaHCO3和饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到1.6g粗的中间产物（即其中c为CHOH的标题产物的类似物），为棕色树脂状。通过硅胶层析（己烷/乙酸乙酯3∶2）纯化该粗产物，用二氯甲烷溶解该中间产物。
在室温下向2ml二氯甲烷中加入5μl草酰氯，将混合物冷却至-70℃，搅拌下用3分钟滴加在1ml二氯甲烷中的93μlDMSO。再将混合物搅拌5分钟，然后，用5分钟时间滴加0.2g该步中间产物的溶液。形成了沉淀，再将混合物搅拌15分钟，用5分钟时间滴加0.4ml三乙胺，在-70℃将混合物搅拌1小时，然后用1小时温热至室温。用二氯甲烷稀释所得产物混合物，用10%柠檬酸溶液洗两次，用饱和盐水洗一次，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶层析和重结晶纯化，得到大约100mg纯产物（m.p.110℃）。
实施例9
其中R4和R6是H、R5是OMe、-a-b-是反式-CH＝CH-、c是C＝O而-d-e-和-f-g-是-CH2-CH2-的式Ⅰ化合物。
将35mg镁与1ml乙醚和1ml苯一起搅拌，加入0.18g碘，1.5小时后，深棕色逐渐消散。将所得混合物的液相加到50mg实施例6最终产物在2ml苯中的溶液中，同时形成沉淀。将混合物在60℃搅拌2.5小时，产物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶层析纯化（甲苯/甲醇98∶2）。将该产物进一步在硅胶柱上纯化（己烷/乙酸乙酯3∶2），得到大约30mg纯的油状标题产物（m/z：333（MH+），315（80），265（100），177（90））。
实施例10
其中R4是H、R5和R6是OMe、-a-b-是反式-CH＝CH-、c是C＝O而-d-e-和-f-g-是-CH2-CH2-的式Ⅰ化合物。
按照与实施例3和9相似的方法，通过-a-b-键异构化，从其中-a-b-是顺式-CH＝CH-的相应产物即实施例8的最终产物制备标题产物。得到了油状标题产物（m/z：346（M+），205（50），191（100），178（40），152（40），95（55）。

Claims (18)

1、式Ⅰ化合物，
Figure 931207770_IMG2
式中R4和R6相同或不同，代表H、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷基COO-，
-a-b-和-d-e-中的一个是-CHR7-CHR8-，而另一个是顺式或反式-CR7=CR8-，其中R7和R8相同或不同，代表H、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷基COO-，
c是CH-OH或C=O，
-f-g-是-CH2-CH2-或顺式或反式-CH=CH-，
条件是，当R4是H、R6是OH而-f-g-是反式-CH=CH-时，1.当-a-b-是-CH2-CH2-、c是C=O而-d-e-是-CH2-CH2-时，R5不是OH，或2.当-a-b-是-CH2-CH2-或顺式-CH=CH-、c是C=O或CH-OH而-d-e-是-CHOH-CHOH时，R5不是甲氧基，
所述式Ⅰ化合物是游离形式或碱盐形式或其生理上可水解或接受的酯形式，并且其中标星号“*”的不对称碳和为不对称碳时的原子a和/或b或d和/或e具有R或S构型，或所述化合物包括其旋光异构体的任何混合物。
2、根据权利要求1的化合物，其中R4和R6相同或不同，它们是H、-OH、MeO-或MeCOO-，R5是-OH、MeO-或MeCOO-，-a-b-是顺式或反式-CR′ 7＝CR′ 8-，其中R′ 7和R′ 8相同或不同，它们是H、OH、MeO-或MeCOO-，-d-e-是-CHR′ 7-CHR′ 8-，其中R′ 7和R′ 8如所定义的。
3、根据权利要求2的化合物，其中R4是H或MeO，R5是MeO，R6是OH或MeO，-a-b-是顺式或反式-CH＝CH-，-d-e-是-CH2-CH2-或-CHOH-CHOH-，而-f-g-是反式-CH＝CH-。
4、根据权利要求1的化合物，其中R4是H或MeO-，R5是MeO-，R6是OH，-a-b-是顺式或反式-CH＝CH-，c是CHOH或C＝O，-d-e-是-CHOH-CHOH-，而-f-g-是反式-CH＝CH-;条件是，当-a-b-是顺式-CH＝CH-时，那么R4是MeO-，而c是C＝O，所述化合物是游离形式或碱盐形式或者生理上可水解或接受的酯的形式。
5、根据前述任一项权利要求的化合物，其中-a-b-是反式-CH＝CH-。
6、根据前述任一项权利要求的化合物，其中所有不对称碳原子具有S-构型。
7、如前定义的式Ⅰ′、Ⅰ″、Ⅹ、Ⅺ、Ⅹ、Ⅱ或ⅩⅢ化合物。
8、制备式Ⅰ′化合物的方法，其中包括培养产生87-2500904-F1的真菌菌株和分离形成的代谢物87-250904-F1的步骤。
9、根据权利要求8的方法，其中所述的真菌菌株是NRRL18919。
10、NRRL18919真菌菌株的纯培养物。
11、通过培养NRRL18919真菌菌株得到的发酵液。
12、制备其中-a-b-是反式-CH＝CH-的式Ⅰ化合物的方法，其中包括在温和的碱性条件下使相应的顺式异构体异构化的步骤。
13、制备其中c是CHOH的式Ⅰ化合物的方法，其中包括使式Ⅳ化合物环化，并脱除其中的任何羟基保护基，
Figure 931207770_IMG3
式中R4、R5、R6-a-b-、-d-e-和-f-g-如权利要求1中所定义，但-a-b-或-d-e-上的任何羟基保护基处在适当的保护形式，R11是H或羟基保护基。
14、制备其中c是C＝O的式Ⅰ化合物的方法，其中包括氧化其中c是CHOH的Ⅰ式化合物的c即CHOH基团。
15、治疗需要此种治疗的主体的由过量细胞素释放特别是IL-1β释放引起的或与之有关的疾病诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性休克、牛皮癣、粥样硬化、炎性肠病、克罗恩氏病和哮喘的方法，该方法包括使所述主体服用有效量的游离形式或碱盐形式的下列化合物或其生理上可水解或接受的酯：
a）权利要求1的化合物;或
式中R1是H或甲基;
R2和R3是H或OH;
R4是H或甲氧基;
-a-b-是-CH2-CH2-或-CH＝CH-
c是C＝O或CH-OH（不是权利要求1的化合物）;或
c）其中R是H或甲基的式Ⅲ化合物。
Figure 931207770_IMG5
16、用作药物的权利要求15中所述的游离形式或碱盐形式的式Ⅱ化合物或其生理上可水解或接受的酯，式Ⅱ中，R1是甲基;R2和R3是H或OH;R4是H或甲氧基;-a-b-是-CH2-CH2-或顺式-CH＝CH-;c是C＝O或CH-OH。
17、包含权利要求1的化合物的药物组合物。
18、包含权利要求15中所述的游离形式或碱盐形式的式Ⅱ化合物或其生理上可水解或接受的酯的药物组合物，其中式Ⅱ中，R1是甲基;R2和R3是H或OH;R4是H或甲氧基;-a-b-是-CH2-CH2-或顺式-CH＝CH-;而c是C＝O或CHOH。
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