JP5539193B2 - マクロラクトン誘導体 - Google Patents
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Description
XおよびYが互いに独立して、OH、O−(C1−C6)−アルキル、NH2もしくはNH−(C1−C6)−アルキルであるか、またはXおよびYが一緒になって基−O−を形成し、
R1およびR2が互いに独立して、ClまたはHであり、
R3がH、(C1−C6)−アルキル、C(=O)−(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルキレン−NH−(C1−C6)−アルキルであり、そして
R4がH、(C1−C6)−アルキルまたはC(=O)−(C1−C6)−アルキルである]
の化合物、または式(I)の化合物の生理学的に許容される塩に関する。
さらにXおよびYが一緒になって基−O−を形成し、R1およびR2がClであり、そしてR3およびR4が互いに独立して、H、(C1−C6)−アルキルまたはC(=O)−(C1−C6)−アルキルである式(I)の化合物、
さらに、XおよびYが一緒になって基−O−を形成し、R1がClであり、R2がHであり、そしてR3およびR4が互いに独立して、H、(C1−C6)−アルキルまたはC(=O)−(C1−C6)−アルキルである式(I)の化合物、
XおよびYが互いに独立して、OH、O−(C1−C6)−アルキル、NH2もしくはNH−(C1−C6)−アルキルであるか、またはXおよびYが一緒になって基−O−を形成し、
R1およびR2が互いに独立して、ClまたはHであり、
R3がH、(C1−C6)−アルキル、C(=O)−(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルキレン−NH−(C1−C6)−アルキルであり、そして
R4がH、(C1−C6)−アルキルまたはC(=O)−(C1−C6)−アルキルである]
の化合物、または式(I)の化合物の生理学的に許容される塩の調製方法であって、
該方法は、
1.1つまたはそれ以上の式(I)の化合物が培地中に堆積するまで、適切な条件下、Cl源を含む培地中で、株ST201196(DSM18870)、またはその変異株および/もしくは突然変異株の1つを発酵させ、そして
2.培地から式(I)の化合物を単離し、そして
3.場合により、式(I)の化合物を誘導体化および/または生理学的に許容される塩に変換することを含む、方法に関する。
−発酵培地の凍結乾燥;
−有機溶媒を使用する凍結乾燥物の抽出;
−固相を使用する培養濾液からの化合物の抽出;
−HPLC、TLCによる、または生物活性の試験による分析。
寒天平板(1% 新鮮なパン酵母;1% CaCl2×2H2O;0.477% HEPES(20mM);0.00005% シアノコバラミン;1.8% 寒天;pH 7.2)に株ST201196(DSM18870)を植菌し、そして約7〜10日間、30℃でインキュベートした。滅菌スパチュラを使用して、この表面培養の細胞を寒天表面から掻き取り、クリオチューブ(cryotube)中のカジトン培地(1% カジトン(Difco);0.15% MgSO4×7H2O;pH 7.0)(1ml)に懸濁し、そして−135℃で保存した。
寒天平板(1% 新鮮なパン酵母;1% CaCl2×2 H2O;0.477% HEPES(20mM);0.00005% シアノコバラミン;1.8% 寒天;pH 7.2)に株ST201196(DSM18870)を植菌し、そして約7〜10日間、30℃でインキュベートした。滅菌スパチュラを使用して、この表面培養の細胞を寒天表面から掻き取り、クリオチューブ中のカジトン培地(1% カジトン(Difco);0.15% MgSO4×7H2O;pH 7.0)(1ml)に懸濁し、そして−196℃で保存した。
滅菌300mlエーレンマイヤーフラスコ中の栄養溶液(1% 新鮮なパン酵母;1% CaCl2×2H2O;0.477% HEPES(20mM);0.00005% シアノコバラミン;1.8% 寒天;pH 7.2)(100ml)に株ST201196(DSM18870)を植菌し、そして7日間、30℃および180rpmのロータリーシェイカーでインキュベートした。各場合のこの前培養物(10ml、10%)を、続けて本培養の調製に使用した。
以下の栄養溶液(1% Probion F;0.1% CaCl2×2H2O;0.2% MgSO4×7H2O;0.00005% シアノコバラミン;2% 吸着樹脂XAD−16、pH 8.4)(100ml)を含む滅菌300mlエーレンマイヤーフラスコに前培養物(10ml、10%)(実施例3を参照のこと)または新しい寒天平板(1% 新鮮なパン酵母;1% CaCl2×2H2O;0.477% HEPES(20mM);0.00005% シアノコバラミン;1.8% 寒天;pH 7.2)上で洗浄した培養物を植菌し、そして180rpmのシェーカーで、30℃でインキュベートした。本発明の物質の最大産生が144〜216時間後に達成された。実施例3に記載されるような同じ栄養溶液の144〜196時間経過後の浸水培養物(submerse culture)(植菌材料 10%)が、10〜200Lの発酵槽に植菌するために十分であった。
以下の栄養溶液(1% オートミール;0.5% グリセリン;0.1% CaCl2×2H2O;0.2% MgSO4×7H2O;0.00005% シアノコバラミン;2% 吸着樹脂XAD−16、pH 9.0)(100ml)を含む滅菌300mlエーレンマイヤーフラスコに前培養物(10ml、10%)(実施例3を参照のこと)または新しい寒天平板(1% 新鮮なパン酵母;1% CaCl2×2H2O;0.477% HEPES(20mM);0.00005% シアノコバラミン;1.8% 寒天;pH 7.2)上で増殖させた培養物を植菌し、そして180rpmのシェーカーで、30℃でインキュベートした。本発明の物質の最大産生が144〜216時間後に達成された。実施例3に記載されるような同じ栄養溶液の144〜196時間経過後の浸水培養物(植菌材料 10%)が、10〜200Lの発酵槽に植菌するために十分であった。
1Lおよび50Lの発酵槽を、以下の条件下で操作した:
植菌材料: 20%
栄養培地: 1% オートミール;0.5% グリセリン;0.1% 酵母エキス;0.1% CaCl2×2H2O;0.2% MgSO4×7H2O;0.00005% シアノコバラミン、2% 吸着樹脂XAD−16
インキュベーション温度: 30℃
撹拌スピード: 200rpm
通気: 0.6m3/h
pH調節: なし、滅菌前にKOHによりpH 7.6±0.3
pO2調節: なし
消泡添加剤: 0.05% デスモフェン(Bayer)
実行時間: 155時間
pH調節は、10% KOHまたは10% H2SO4を使用して行なった。
微生物株ST201196(DSM18870)の発酵が完了した後、実施例4からの培養ブロス(培養ブロス60L)を濾過した。XADを含むバイオマスを凍結乾燥し、次いでメタノールで抽出した(4×5L)。メタノール抽出物を真空で8Lまで減らし、次いでCHP−20P材料(MCI(R) Gel、75〜150μ、Mitsubishi
Chemical Corporation)(約3.0L)を充てんした分取用カラムに供した。10%〜95%のメタノールグラジエントを使用して溶離を行なった。カラム流れ(120ml/分)をフラクション(1Lフラクション)に集めた。フラクション11〜14を合わせ、溶媒をRotavaporで除去し、次いでフラクションプールを凍結乾燥した(収量約0.9g)。
実施例7からのフラクションプール11〜14をメタノール(100ml)に溶解し、そしてLuna(R) 10μ C18(2)プレカラム(寸法:60mm×21.2mm)を有するPhenomenex Luna(R) 10μ C18(2)カラム(寸法:250mm×50mm)に供し、そして水中5%〜95%アセトニトリル(0.1% 酢酸アンモニウム、酢酸を使用してpH 4.6に設定した)のグラジエントを使用して、40分にわたって溶離した。流れは190ml/分であり、フラクションは190mlの大きさであった。次いで、フラクション28〜29および31をさらに後処理した。
実施例8からのフラクション31を始めに凍結乾燥し(収量約98mg)、次いでメタノール(50ml)に溶解し、そしてXTerra(R) Prep MS C18 10μmプレカラム(Waters、寸法:19×10mm)を有するPhenomenex Luna(R) Axia 5μm C18(2)カラム(寸法:100mm×30mm)でのHPLCを用いて再び精製した。水中5%〜95%アセトニトリル(0.1% 酢酸アンモニウムを添加し、酢酸を使用してpH 4.6に設定した)のグラジエントを使用して、40分にわたって溶離した。UVに従ってカラム流れ(50ml/分)をフラクションに集めた。フラクション4〜14は式(II)の化合物を含み、そして凍結乾燥後、38mg(純度>95%)を得た。
無色の固体、アセトニトリル/水から結晶
UV:208、232、286nm
ESI−MS:MW=815.3312
実験式:C42H55Cl2N3O9
比旋光度(MeOH):−0.19°、αD=−38°
実施例8からのフラクション28〜29(380ml)を再びXTerra(R) Prep MS C18 10μmプレカラム(Waters、寸法:19×10mm)を有するWaters XTerra(R) 10μm C18カラム(寸法:100mm×30mm)でのHPLCを用いて精製した。水中10%〜95%アセトニトリル(10% ギ酸を添加、pH=2.0)のグラジエントを使用して、40分にわたって溶離した。UVに従ってカラム流れ(70ml/分)をフラクションに集めた。フラクション45〜47は式(III)の化合物を含み、そして凍結乾燥後、約5.4mg(純度>50%)を得た。
無色の固体
UV:204、232、286nm
ESI−MS:MW=799.3002
実験式:C42H56ClN3O9
化合物(II)(80mg、0.098mmol)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、そして溶液を室温の炭酸カリウム(27mg、0.196mmol)およびヨウ化メチル(70mg、0.490mmol)で処理した。次いで、混合物を50℃で12時間撹拌した。溶液を濾過し、そしてXTerra(R) Prep MS C18 10μm プレカラム(Waters、寸法:19×10mm)を有するPhenomenex Luna(R) Axia 5μm C18(2)カラム(寸法:100mm×30mm)上でのHPLCを用いて精製した。水中5%〜95%アセトニトリル(0.1% 酢酸アンモニウムを添加し、酢酸を使用してpH 4.6に合わせた)のグラジエントを使用して、40分にわたって溶離した。UVに従ってカラム流れ(50ml/分)をフラクションに集めた。フラクション4および5は所望の式(IV)の化合物を含み、そして凍結乾燥後、50mg(収率:61%、純度>95%)を得た。
化合物(II)(30mg、0.037mmol)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、そして溶液を室温のイソブチルアミン(500μl、5.03mmol)で処理した。混合物を70℃で48時間撹拌し、次いで濾過し、そしてXTerra(R)
Prep MS C18 10μm プレカラム(Waters、寸法:19×10mm)を有するPhenomenex Luna(R) Axia 5μm C18(2)カラム(寸法:100mm×30mm)でのHPLCを用いて精製した。水中5%〜95%アセトニトリル(0.1% 酢酸アンモニウムを添加し、酢酸を使用してpH 4.6に合わせた)のグラジエントを使用して、40分にわたって溶離した。UVに従ってカラム流れ(50ml/分)をフラクションに集めた。フラクション70は式(V)および(VI)の2つの化合物を含み、そして凍結乾燥後、2つの化合物(55:45の比率で3mg)を得た。
1000μg/mlの活性物質[例えば、式(II)の化合物または式(IV)の化合物]のメタノール貯蔵液を調製した。試験株[カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)FH 2173]を−80℃で保存した。新しい液体前培養から植菌材料を調製した。前培養物を−80℃で保存した物質(1ビーズ)および栄養培地(サブローデキストロースブロス、Difco)(30ml)から調製し、そして37℃、180毎分回転数で、24時間インキュベートした。試験容器に植菌した後、必要な数のコロニー形成単位に達するように、植菌材料を調整すべきである。そのために、植菌材料を590nmの波長の光度計を用いて、107CFU/ml(CFU:コロニー形成単位)の値に調整した。植菌材料の調整後、懸濁液を栄養溶液(ミュラーヒントンブロス、Difco)で1:100に希釈した。植菌材料の調製15分以内で、マイクロタイタープレートに植菌した。表面培養を用いて正確なコロニー計数を測定した。活性物質および栄養培地(ミュラーヒントンブロス、Difco)の貯蔵液を使用して、連続希釈をマイクロタイタープレートで予め調製した。活性物質は20μlの体積で存在し、そして40μlの全試験体積が得られるように、20μlの植菌材料で処理した。次いで、植菌したマイクロタイタープレートを蓋で密閉し、そして37℃、5% CO2および95%雰囲気湿度(atmospheric humidity)で20時間インキュベートした。各試験について、活性物質を含まない対照、無菌対照、および基準物質として、シプロフロキサシンおよびナイスタチンを384ウェルマイクロタイタープレートで共試験した(co−test)。590nmの波長の光度計を用いて吸収を測定することにより、マイクロタイタープレートを読み取った。次いで、標準処理に従って、試験生物カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)の増殖を50%阻害するのに必要な活性物質の濃度として、連続希釈の値からIC50値を計算した。
Claims (13)
- XおよびYが一緒になって基−O−を形成する、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R3が、H、(C1−C6)−アルキルまたはC(=O)−(C1−C6)アルキルである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- XおよびYが一緒になって基−O−を形成し、R1が、Clであり、R2が、ClまたはHであり、R3が、H、(C1−C6)−アルキルまたはC(=O)−(C1−C6)−アルキルであり、そしてR4がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1およびR2がClである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1がClであり、そしてR2がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3がHである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 真菌性疾患を治療および/または予防する薬剤を製造するための、請求項8に記載の式(I)の化合物またはそれらの生理的に許容される塩の使用。
- 少なくとも1つの請求項8に記載の式(I)の化合物を含有する薬剤。
- 式(I):
Xが、O−(C1−C6)−アルキル、NH2もしくはNH−(C1−C6)−アルキルであり、
Yが、OH、O−(C1−C6)−アルキル、NH2もしくはNH−(C1−C6)−アルキルであるか、または
XおよびYが一緒になって基−O−を形成し、
R1が、Clであり、
R2が、ClまたはHであり、
R3がH、(C1−C6)−アルキル、C(=O)−(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルキレン−NH−(C1−C6)−アルキルであり、そして
R4がHである]
の化合物、または式(I)の化合物の生理学的に許容される塩の調製方法であって、
該方法は、
1.1つまたはそれ以上の式(I)の化合物が培地中に蓄積するまで、適切な条件下、Cl源を含む培地中で、株ST201196(DSM18870)、またはその変異株および/もしくは突然変異株の1つを発酵させ、そして
2.培地から式(I)の化合物を単離し、そして
3.場合により、式(I)の化合物を誘導体化および/または生理学的に許容される塩に変換することを含む、方法。 - XおよびYが一緒になって基−O−を形成し、R1が、Clであり、R2が、ClまたはHであり、R3が、H、(C1−C6)−アルキルまたはC(=O)−(C1−C6)−アルキルであり、そしてR4が、Hである、式(I)の化合物の請求項11に記載の方法。
- 微生物株ST201196(DSM18870)。
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