FR2473519A1 - Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels, leur preparation et leur application therapeutique - Google Patents

Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels, leur preparation et leur application therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2473519A1
FR2473519A1 FR8100378A FR8100378A FR2473519A1 FR 2473519 A1 FR2473519 A1 FR 2473519A1 FR 8100378 A FR8100378 A FR 8100378A FR 8100378 A FR8100378 A FR 8100378A FR 2473519 A1 FR2473519 A1 FR 2473519A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
compound
group
tetrahydropyranyl
medium
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8100378A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2473519B1 (fr
Inventor
Akio Sato
Kenji Nakajima
Yoshimasa Takahara
Shizumasa Kijima
Noriaki Kuwana
Shinya Abe
Kouzi Yamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FR2473519A1 publication Critical patent/FR2473519A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2473519B1 publication Critical patent/FR2473519B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • C12P7/6409—Fatty acids
    • C12P7/6427—Polyunsaturated fatty acids [PUFA], i.e. having two or more double bonds in their backbone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/263—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/365—Nocardia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

La présente invention est relative à des terpénoïdes ainsi qu'au procédé de préparation de ces terpénoïdes contenant deux groupes fonctionnels et répondant à la formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle n est un entier de 1 à 5, R représente un groupe hydroxyméthyle, formyle ou carboxyle, et A représente l'atome d'hydrogène, ou un groupe 2-tétrahydropyranyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthoxyméthyle, comprenant une oxydation par un microorganisme du genre Nocardia. Certains de ces terpénoïdes sont intéressants comme agents anti-ulcéreux, tandis que d'autres sont utiles comme intermédiaires.

Description

La présente invention concerne des terpénoides conte-
nant deux groupes fonctionnels et répondant à la formule gé-
nérale (I):
CH CH
3 3
R_--CH-CH,+CH.- H-CH2 n 0A (I)
dans laquelle n est un entier de 1 à 5, R représente un grou-
pe hydroxyméthyle, formyle ou carboxyle, et A représente l'hy-
drogène, ou un groupe 2-tétrahydropyranyle, benzyle, méthoxy-
méthyle ou méthoxyéthoxyméthyle, sous réserve que lorsque A est un des groupes autres que l'hydrogène, R représente un
groupe carboxyle, un procédé de préparation de ces terpénoY-
des par oxydation d'un composé répondant & la formule (I) dans
laquelle R est un groupe méthyle et A est un groupe 2-tétra-
hydropyranyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthoxyméthyle,
avec un microorganisme, et une composition anti-ulcéreuse con-
tenant un tel terpénolde.
Les publications de demandes de brevets japonais NOS 54 (1979) - 70430 et 54 (1979) - 76513 indiquent respectivement
que certains terpénoúdes à structure du type en chatne (acy-
cliques) contenant un groupe hydroxyle a une extrémité et les
esters de ces terpénoldes ont une activité hypotensive.
Conformément à l'invention, on a trouvé qu'un composé
répondant à la formule générale (I), dans lequel A est l'hy-
drogène, est actif comme agent anti-ulcéreux.
Conformément & un autre aspect de l'invention, on a trou-
vé qu'un composé répondant à la formule générale (I) était uti-
le comme intermédiaire pour la préparation de composés pharma-
ceutiquement actifs tels que l'alcool polyprénylique.
L'alcool polyprénylique est intéressant d'une part comme
agent hypotensif, et d'autre part, pour former la chaine laté-
rale du coenzyme Q pharmaceutiquement actif. L'alcool polypré-
nylique peut se préparer à partir d'un composé répondant à la
formule générale (I) dans laquelle R est le groupe hydroxymé-
thyle,et A est un groupe protecteur du groupe hydroxyle tel que les groupes 2-tétrahydropyranyle, benzyle, méthoxymethyle ou méthoxyéthoxynméthyle, par la réaction de prolongation de la cha ne carbonée représentée ci-dessous: HO bromation Br { mO-Y
H SQ2 R
--> H "iy SO2R désulfination réductrice
_. _ _ >N
HÀú +m._0 elimination du groupe protecteur Dans les 6quations ci-dessus, i et m sont des entiers et Y représente le groupe protecteur du groupe hydroxyle. R1 est un groupe alkyle en C en C ou un groupe aryle tel que 1. 4
benzène ou toluène.
En conséquence, un composa répondant à la formule gén6-
raie (I) peut être utilisé en sol, com.ne intermédiaire pour
H 0OR
_Iî +M
la préparation de l'alcool polyprénylique, sous réserve que dans le composé de départ répondant à la formule générale (I),
R représente le groupe hydroxyméthyle et A représente un grou-
pe 2-tétrahydropyranyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxy-
éthoxyméthyle. Un composé répondant à la formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe formyle ou carboxyle et/
ou A représente l'hydrogène peut aussi être utilisé comme in-
termédiaire si le groupe formyle ou le groupe carboxyle est réduit pour former le groupe hydroxyméthyle et/ou si l'atome
d'hydrogène est protégé par un groupe protecteur approprié.
Comme procédé d'oxydation d'un groupe terminal d'un
terpénorde du type à structure en chatne ayant un groupe fonc-
tionnel à l'autre extrémité, il est indiqué dans la publica-
tion de la demande de brevet japonais N0 53 (1978) - 103445, qu'un terpénolde & structure en chaîne ayant à une extrémité
un groupe hydroxyle protégé par un groupe protecteur, peut ê-
tre oxydé par l'oxyde de sélénium pour transformer l'autre groupe terminal en un groupe formyle, puis être réduit. Ce
procédé donne cependant un mauvaisrendement au stade de l'oxy-
dation. Cette tendance est remarquable, en particulier dans le cas de la réaction d'un composé ayant une cha ne carbonée plus longue. On notera en outre que l'opération d'oxydation fournit
intrinsèquement un composé organique du sélénium comme sous-
produit. La séparation du sous-produit ainsi formé du composé
désiré est très difficile même par un procédé tel que la chro-
matographie sur colonne ou la distillation. Le composé organi-
que du sélénium est connu pour être toxique pour l'homme. Par
conséquent, le procédé ci-dessus n'est pas préféré comme pro-
cédé de préparation d'un intermédiaire pour la synthèse d'un
composé pharmaceutiquement actif.
Compte-tenu du problème ci-dessus, la Demanderesse a
étudié un procédé utilisant un microorganisme et elle a décou-
vert qu'une oxydation par les microorganismes, utilisant un microorganisme appartenant au genre Nocardia, peut être employé
pour la préparation du composé désiré, ce qui supprime le pro-
24735-19
blême décrit ci-dessus. Le procédé de l'invention utilisant le microorganisme Nocardia, peut être utilisé pour la production de masse du composé désiré en augmentant la taille du système
de culture. En outre, le réactif n'ayant pas réagi peut aisé-
ment être récupéré et réutilisé comme réactif de départ. Une souche représentative du genre Nocardia et qui est avantageusement utilisée dans l'invention est celle nommée BPM 1613 qui a été déposée au Fermentation Research Institute,
the Agency of Industrial Science and Technology à 1-1-3, Hi-
gashi, Tsukuba-Yatabe-machi, Ibaraki-prefecture, Japon, et qui
a été ajoutée à sa collection de microorganismes sous la dési-
gnation FERM-P N 1609. Les caractéristiques mycologiques de
la souche représentative nommée BPM 1613 sont données ci-des-
sous. La couleur est exprimée selon le "Color Standard" pu-
blié par le Nippon Shikisai Kenkyusho (Japan Color Research
Center), Japon.
A. Forme des cellules
La souche de l'invention présente une couleur caracté-
ristique orangée à rose dans presque tous les milieux de cul-
ture, comme le montrent les caractéristiques de culture ci-
après. Une jeune cellule végétative croit sous une forme mycé-
loide, on observe rarement une ramification. Dans un système
cultivé âgé, l'hyphe est divisée pour former un bacille (0,4 -
0,6 x 1,8 à 2,4 mm). Gram positif. Pas de flagelle. Négatif
à la coloration acide-rapide selon la méthode de Ziehl-Neelsen.
On n'observe pas de mycélium aérien.
B. Caractéristiques de culture sur divers milieux (1) milieu gélose au saccharose-nitrate (30 C): faible développement, colonie colorée en rose, pas de pigment diffusant (2) milieu gélose au glucose-asparagine (30 C) : aucun développement (3) milieu gélose au glycérol-asparagine (30 C): faible développement, colonie colorée en rose, pas de pigment diffusant (4) milieu gélose & l'amidon (30 C): aucun développement (5) milieu gélose à la tyrosine (30 C): faible développement, colonie de couleur blanc-gri sâtre, pas de pigment diffusant (6) milieu gélose nutritif (30 C): développement modéré, colonie de couleur orangée, pas de pigment diffusant (7) milieu gélose à la levure-malt (30 C): fort développement, colonie de couleur orangée, pas de pigment diffusant (8) milieu gélose à la farine d'avoine (30 C): développement modéré, colonie de couleur orangée,
pas de pigment diffusant.
(9) milieu gélose au malate de calcium (27 C): développement modéré, colonie de couleur rose (10) milieu ovalbumine (incliné, 27 C): faible développement, colonie blanche (11) milieu pomme de terre coupée (27 C): développement modéré, colonie orangée clair (12) milieu carotte coupée (27 C): développement modéré, colonie orangé clair C. Caractéristiques physiologiques (1) Intervalle de températures de développement (sur milieu gélose nutritif, incliné): 20 - 42 C (2) Liquéfaction de la gélatine: négative (3) Hydrolyse de l'amidon: négative (4) Coagulation du lait écrémé, peptonisation: négati' (5) Lait de tournesol: inchangé (6) Production de pigment mélanoide: négative (7) Réduction du nitrate: positive (8) Aucune production de gaz ou d'acide à partir de
L-arabinose, D-xylose, D-glucose, D-fructose, su-
crose, D-mannitol, glycérol, lactose, D-galactose, D-mannose, maltose, tréhalose, amidon ve i- (9) Essai à la catalase: négatif (10) Production d'indole: négative (11) Production d'hydrogène sulfuré: négative D. Capacité d'assimilation de diverses sources de carbone (milieu gélose de Pridham-Gottlieb, 30 OC, 7 jours) L-arabinose (+), D-xylose (4), Dglucose (++),
D-fructose (++), sucrose (++), inositol (+), L-rham-
nose (-), raffinose (+), D-mannitol (+) (dans ce qui précède, (++) signifie développement modéré,
(+) développement faible et (-) aucun développement).
La souche identifiée ci-dessus, cultivée sur le milieu Glycérol Kelner Morton conformément au procéd6 d'Arai et al. décrit dans Journal of General Applied Microbiology, 9, 119 (1963): The actinomycetales, The Jena International Symposium
on Taxonomy, 273 (1968) donne les bandes d'absorption IR ca-
ractéristiques du genre Nocardia, à savoir I: types C et E. II: type C, III: type C, IV: type D.
L'étude des caract6ristiques de la souche d6crites ci-
dessus en se référant à l'ouvrage de Bergey:: Manual of Deter-
minative Bacteriology, 7è édition, et à l'ouvrage de Waksman "The Actinomycetes", Vol.2, montre que la souche appartient
au genre Nocardia.
On décrira à présent un procédé de préparation du com-
posé de l'invention.
Dans un premier stade, on cultive un microorganisme ap-
partenant au genre Nocardia et présentant une activité oxydan-
te pour un compos6 répondant à la formule générale (II):
CH CH3
1 3
(1I)
CH3-C=CH-CH2fCH2-C=CH-CH2)nO-A (II) dans laquelle A' représente un groupe 2-tétrahydropyranyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthoxyméthyle, et n est un entier de 1 à 5, dans un milieu de culture contenant un compos6 répondant à la formule générale (II) comme source de
carbone. Puis on recueille dans le milieu de culture le com-
posé ainsi produit répondant à la formule générale (III)
CH CH
3 1 3
R-C=CH-CH2fCH2-C=CH-CH2nO-A' (III) dans laquelle R représente un groupe hydroxyméthyle, formyle
ou carboxyle, et n et At ont les mêmes significations que ci-
dessus. Enfin on élimine le groupe protecteur du composé ré-
pondant à la formule générale III pour obtenir un composé ré-
pondant à la formule générale (IV):
CH3 CH3
R-C=CH-CH,(CH2-C=CH-CH, V (IV)
dans laquelle R et n ont les mêmes significations que précé-
demment.
Il n'existe pas de limitation spéciale au microorganisme de l'invention appartenant au genre Nocardia, pourvu qu'il ait une activité oxydante sur un composé répondant à la formule
générale (II). Comme exemples de ces microorganismes, on cite-
ra la souche de BPM 1613, FERM-P N0 1609, spécifiée précédem-
ment.
Les modes opératoires de culture détaillés sont les sui-
vants. En plus du composé répondant à la formule générale II incorporé comme source de carbone, on peut choisir des sources d'autres agents nutritifs pour la culture parmi les sources classiques. Comme source d'azote, on peut citer des nitrates
comme le nitrate de potassium, le nitrate de sodium et le ni-
trate d'ammonium, des sels d'ammonium comme le chlorure d'am-
monium, le sulfate d'ammonium et le phosphate d'ammonium, l'ammoniaque et l'urée. On peut aussi incorporer au milieu, si nécessaire, d'autres sels minéraux tels que le phosphate de potassium, le phosphate de sodium, le sulfate de magnésium,
24735 19
le sulfate ferrique et le sulfate de manganèse, et d'autres sources d'agents nutritifs organiques tels que des vitamines, des axino-acides, des extraits de levures, des liqueurs de
macération de mais et des extraits de malt contenant ces a-
gents nutritifs. Le milieu est de préférence ajusté à un pH alcalin, par exemple dans l'intervalle de 7 à 10. La culture
s'effectue commodément à une température de 20 à 40 OC, pen-
dant 3 à 5 jours et en aérobie, par exemple en effectuant la
culture avec aération et sous agitation.
Lorsque la culture est terminée, on extrait le milieu de culture par un solvant organique pour récupérer un composé
répondant à la formule générale (III). Comme solvant d'extrac-
tion, on peut utiliser l'éther éthylique, le benzène, le chlo-
roforme etc... Le composé répondant à la formule générale (III)
peut être séparé et purifié sur une colonne de gel de silice.
Les réactifs n'ayant pas réagi peuvent être récupérés par le mode opératoire dtextraction indiqué ci-dessus et par chromatographie sur colonne, avec un rendement d'environ 80
à 90 % et réutilisés comme réactifs pour un autre cycle.
On peut obtenir un composé portant un groupe hydroxymé-
thyle, formyle ou carboxyle à son extrémité suivant le degré de l'oxydation microbiologique. En outre, on peut faire varier la configuration du produit obtenu en modifiant les conditions
de culture, le groupe protecteur du groupe hydroxyle du com-
posé de départ etc...
L'élimination du groupe protecteur d'un composé répon-
dant à la formule générale (III) peut s'effectuer d'une maniè-
re classique, suivant le groupe protecteur à éliminer. Par e-
xemple, on peut éliminer les groupes tétrahydropyranyle, mé-
thoxyméthyle et méthoxyéthoxyméthyle en milieu acide, et le
groupe benzyle en milieu réducteur.
Les résultats des essais pharmacologiques et toxicologi-
ques effectués sur le composé de l'invention sont les suivants: (1) Effet sur l'ulcère de stress induit par contrainte à froid L'effet inhibiteur du composé d'essai sur l'ulcère de stress induit par contrainte à froid a été déterminé par la méthode de Levine (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med, vol. 124 p.1221 (1967) en utilisant des rats (famille SD, femelles, pesant environ 170 9, âgées de 8 à 10 semaines). Les composés d'essai sont les suivants:
Acide 12-hydroxy-2,6-10-triméthyl-2,6,10-dodécatrienor-
que ----- (Composé A)
2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-1,16-
diol -- (Composé B)
Acide 16-hydroxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexa-
décatétraenorque ----- (Composé C)
Acide 20-hydroxy-2,6,10,14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18-
eicosapentaènolque -- (Composé D) Les taux d'inhibition de l'apparition de l'ulcère de stress induit par contrainte à froid obtenus par les modes
opératoires de l'invention sont indiqués dans le tableau 1.
O6c Composé d'essai Taux d'inhibition (%) Composé A 74,6
B 70,8
C 79,2
D 49,5
(2) Essai toxicologique On a administré par voie orale à un rat (famille SD, femelle, pesant environ 200 9) chacun des composés B et C à
la dose de 5 000 mg/kg. Aucune mort n'a été observée dans au-
cun essai.
Comme il ressort de ces essais pharmacologiques et toxi-
cologiques, le composé de l'invention est intéressant comme agent antiulcéreux. Lorsque le composé de l'invention est
destiné & être utilisé comme agent anti-ulcéreux, on l'admi-
nistre généralement à l'homme par voie orale ou parentérale
à la dose de 50 à 1 000 mg/jour, pour un adulte. L'adminis-
tration s'effectue classiquement sous forme de granulés, com-
primés, capsules ou solutions injectables. Ces formes pharma-
ceutiques de doses unitaires peuvent se préparer de la maniè-
re habituelle en utilisant des supports pharmaceutiques clas- siques. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre
d'illustration de l'invention.
EXEMPLE Préparation du composé de départ
CH3 CH3
CH3-C=CH-CH2fCH2-C=CH-CH2 n0O-At 1) éther tétrahydropyranylique (A' = tétrahydropyranyle) Dans du chlorure de méthylène on dissout 15 g de 3,7, 11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadecatétraène-l-ol et 1,5 g d'acide ptoluènesulfonique, et on ajoute goutte à goutte à la solution, en agitant, 8,7 g de 2,3-dihydropyrane, à une température de O à 5 C et sur une durée de 30 min. On agite encore la solution obtenue pendant 30 min, puis on la lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium dans une ampoule à décantation. Après le lavage, on concentre la
solution, et on purifie la solution concentrée sur une colon-
ne de gel de silice ce qui fournit 13 g de 1-(2-tétrahydropy-
ranyl)oxy-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène,
(rendement 68 %).
D'autres éthers tétrahydropyranyliques ont été préparés
de la même manière que ci-dessus.
2) Ether benzylique (A' = benzyle) A 100 ml de chlorure de benzyle, on ajoute 15 g de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-l-ol et 6, 0 g d'hydroxyde de potassium finement divisé, et on chauffe sous reflux le mélange obtenu en agitant pendant 2 heures. On
refroidit le mélange, puis on lui ajoute it d:hexane. On la-
ve ensuite à l'eau la solution dans l'hexane et on la concen-
tre. On purifie le concentré sur une colonne de gel de silice, et l'on obtient 12 g de 1-benzyloxy-3,7,11,15-tétraméthyl-2,
6,10,14-hexadécatétraène (rendement 61 %).
D'autres éthers benzyliques ont été préparés de la même manière que cidessus.
Les rendements et les spectres de RMN des éthers tétra-
hydropyranyliques et benzyliques ainsi obtenus sont rassemblés
dans le tableau 2.
(L=. ': 'HI) SE'S '(9 q 'HS) OT'S (1 q 'HT) T9't, '(HP) 9E'IE'E(HOZ) ZE'Z8L'1 8L r- s (s 'H9) 89'1 '(s 'HSI) 09'T '(H9) 9L 'I-ZE'IT ú (L=ú '4 'lHT) 9E'S T '(-.q 'HH)) r9r'1( q ' H) 9'E '(I 9E-8ú'E '(H91)IL (Y T 8Z'E8L'1 '(S 'H9) 69I '(s 'HZI) Z9' '(H9) 08'1-lZ'I
(L=ú2 '4 'IT) 8E'S
(I q 'lIE) ZEIS ' (: q 'HI) 09'I7 ' (HIt) SE '-OP'E '(HZI)89 ú OúE'Z08' '(s '119) OL'I '(s 'H6) Z9'T '(H9) 08'T-EI'IT
(L=2 '4 'HT) úSE'S O
( q 'HZ) OT'S '(: q 'HT) 19''(HP) 9E',-Zú'E '(H8)9L Z Zú'ZE8'i '(s 'H19) 89'1 '(s 'H9) 19'1 '(H9) P8'-OZ'I
(L=D '4 'HT) 9E'S
(. qC 'lII) TIS ' (a q 'Hl) T9'b ' (HI) 9E'b'SE'E ' (HP)Z8 T
EE'Iv8'T '(s 'H9) 891'T '(s 'HE) T9'T '(H9) P8'T-Z'T.
( E6Da3 ' 9) N (%)uM p VU V-oU- EHD-HD=D-ZHO>-IID-HD--D:-H iD útD II nvalavi ON v.- Ln Cm -q o1 v.- U'J rn Pc- (aTns) II avariv (H5) LP'L-ZI'L '(L=r 'q 'HIT) Ob'5S '(.( q 'HI) ú1'S '<s 'HZ) TS'I' '(L=L' 'P 'HZ) 88 H)1 úEO '(H91) Oú'Z08à1 '(s 'H9) L9'1 '(s 'HZI) 19J ' (HS) 5b'L-OT'L '(L=' 't4 'Hl) 9I'' '(J q 'HE) 9T'S '(s 'HZ) S'P '(L=f 'P 'HZ) 19 HD- ú S0' '(HZI) 0ú'Z-Z8'T '(S '119) 89'T '(s 'H6) ú9'T (HS) W'L-80'L '(L=r 'HT) 6ú'5 '(< q 'HZ) 0OT'S '(S 'HZ) 6W'' '(L=' 'P 'HZ) 5 8 HD- Z lO' '(H8) 0'"Z-08'1 '(s 'H9) S9'1 '(s 'H9) 65'T I (EDgD g 9) (%)4u ur,V u
EXEMPLE 1
CH CH3
R-CuCH-CH2<CH2-C=CH-CH2no0H a) Oxydation microbiologique Sur 50 ml d'un milieu (pH 7,2) contenant 1 % du composé
préparé dans l'exemple de préparation du composé de départ ci-
dessus, 0,25 % de NH4N03, 0,15 % de KH2P04, 0,15 % de Na2HP04, 0,05 % de MgS04, 7H20, 0,001 % de FeSO4, 7H20, 0,001 % de Cac12, 2H20 et 0,002 % d'extrait de levure, on inocule dans
un rapport volumique de 8 %, une solution de culture dans la-
quelle la souche appartenant au genre Nocardia (BPM-1613, FERM-P N 1609) a été cultivée avec secousses à 30 OC pendant 2 jours sur un milieu de culture (ce dernier milieu ayant la même composition que le premier milieu cité, excepté que 1 %
du compos6 de départ ont été remplacés par 0,5 % de n-paraf-
fine). Le milieu ainsi inoculé est cultivé avec secousses à
C pendant 5 jours dans un ballon à épaulement de 500 ml.
Lorsque la culture est terminée, on extrait le milieu avec de l'éther diéthylique en milieu acide sulfurique (pH 2). On fait ensuite évaporer le solvant, et on purifie le résidu
sur une colonne de gel de silice. Le développement est effec-
tué avec de 1'hexane et de l'éther diéthylique.
Les produits obtenus de la manière décrite ci-dessus sont énumérés dans le tableau 3, avec des données telles qu'
état physique, rendement, spectre de masse et spectre de RMN.
Les produits d'oxydation se révélant être des mélanges de l'al-
cool, de l'aldéhyde et de l'acide carboxylique, d'après les résultats de la chromatographie sur couche mince de gel de silice. Dans le tableau 3, seuls les produits principaux sont
énumérés. Les données de spectre de RMN pour les acides carbo-
xyliques sont indiquées sur la base de la mesure effectuée sur
des esters méthyliques des acides carboxyliques.
TABLEAU III
CH CH
R-C1 1CH-CH 2CH2-C=CI-CH 2O-A
R-UMUK-UH2tuiCH2-u=L;llCH2+n0A Etat sse n A' R physique (M+) MN (6, CDCL3) Renderent (%) Oil (as methyl ester) 1,40-1,75 (6H), 1,70 (311, s), 1,83 HOOC- 268 (3H, s), 2,06-2,50 (4H), 3,364,36 (4H), 4,63 (1H, br), 8,00 5, 39 (11H, t, J=7), 6,87 (1H, t, Jm7), 10,48 (1H, br) 14J Oil 1,40-1,88 (6H) , 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,96-2,36 OHC- 252 (4H), 3,37-4,32 (4H), 4, 60 (1H, br), 5,30 (F1H, t, J=7), 1,2 6,46 (1H, t, J=6), 9,38 (1H, s) (as methyl ester) 1,20-1,90 (6H), 1,60 (3H, s), 1,68 2< HOOC- O336 (3H, s), 1, 84 (3H, s), 1,90-2,40 (811), 3,32-4,35 (4H1), J HOOC- 4,36 3,73 (3H, s), 4,60 (1H, br), 5,12 (1H, br), 5,35 (1H, t, JD7), 6,72 (1H, t, J=7) _oil 1, 20-1,82 (6H), 1,62 (6H, s), 1,68 (3H, s), 1,80-2,28 HOH C- OJ390 (3H), 3, 38-4,37 (4H), 3,97 (2H, s), 4,63 (1H, br), 32 14,2 5 12 (2H, br), 5,37 (2H, br) D@, s vOi (as methyl ester) 1,35-1,80 (6H), 1,60 (611, s), 1,70 HOOC- O1 404 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,92-2,43 (12H), 3,36-4,40 (4H), 19,6 4,62 (1H, br), 5,12 (2H, br), 5,37 (1H, t, J=7), 6,86 (1H, t, J=7), 10160 (1H, br) oil (as methyl ester) 1,30-1,80 (6H), 1,62 (9H, s), 1,69 HOOC472 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,90-2,45 (16H), 3,37-4,38 (4H), 22,6 4,64 (1H, br), 5,12 (3H, br), 5,37 (1H, t, J=7), 6,89 4 Q J_. (1H, t, J=7), 10,82 (1H, br) OOil. _ 1,20-1,85 (6H), 1,62 (9H, s), 1,68 (6H, s), 1,85-2,40 458 (17H), 3,35-4,36 (4H1), 3,97 (2H, s), 4,62 (111, br), HH2C- 14,8. . 5. 12 (3H, br), 5,37 (2H, br) Ln r%) A -à %. (HN) 9b'LOO'0L '(L=r 'l 'HT) 18'9 (L=ú ' 'HI) 9ú'S ' (q 'ú) ZIT'S '(s 'HE) I['t7 '(L=D P 'HIz) 0'p ' (s 'HIEú) S/'E ' (H9T) O0Z-Z6' ' (s 'HEE) O'T. ' (S 'EIú) 9'T ' (s '116) 19'T (1:sa TATI:awm se) (H5 L-5L (L=.[) ' E l) L8 9 (L= '4 IH[) 9 '- ' (.; q 'HZ) 7T'S '(s 'HZ) 5I9 '(L=2 P 'HE) TO'' ' (s 'IE) L'Eú ' (IN) Zt'Z- 06'T '(S 'E:E) úB'T ' (5 '1EI) 59'4 ' (s 'E19) Z9'T (.xeaise TAtl-uI se)
(EI5-ES)- 7L '(L=R '4 H' [) IL 9 (L=ú'
HI) ')8: ' (L=Q ': 'Hl) ETi ' (s 'HZ) 6P '(L=ú l) 'HZ) I0(' ' (s 'HE) EL'ú '(H8) 0996'T '(s 'EIE) EZ'1 '(5 'HE) t9'T '(5 'HE) I9t'[ (asGIG TAXql se) < (L=::"Z-[F---T-= '- ':z Hi) 01)' T91'[ '(s 'HZ) L6'ú ' (H) OP tOE'ú '(HTI) E'Z-8L0'i (s '119) 89'T ' (s 'HEI) 19'T ' (<q 'H9) 6L'IT- EIT' k-r 1 ' Hl) ZYL'9'iLS '; '1II) Sú'5c ' (c( 'HIP) O' ' (cq 'HI-) 99 ' (s 'HE) EL' ' (H') 9g'P-9E' ' (HOZ) ZE'Z-L8'I ' (s 'Eú) c8' T '(s 'Ilú) 891'[ ' (s 'IIZI) S'I ' (HS.>) 9L'IO0'I (a:se IAqtui se) ( Ei 1;); 9aQ) DUiqu (aqTns) III nva-Mvl b) Elimination du groupe protecteur (1) Ether tétrahydropyranylique
A 6 ml de pyridine, on ajoute 2,35 g d'acide p-toluène-
* sulfonique et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 min. On fait évaporer le solvant, on lave le rési- du avec de l'acétone et on le dissout dans de l'eau (3,15 mg/ml) - A 100 mg de l'acide 20-(2tétrahydropyranyl)-oxy-2, 6,10,14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18eicosapentaènoique obtenu comme il a été décrit au paragraphe a) cidessus, on ajoute
4 ml de la solution aqueuse obtenue comme il a été décrit ci-
dessus. On agite ensuite le mélange à 55 C pendant 3 heures
et on le refroidit. Puis on extrait le mélange avec 50 ml d'é-
ther diéthylique et on fait évaporer l'extrait pour éliminer le solvant, ce qui fournit 82 mg d'acide 20-hydroxy-2, 6,10,
14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18-eicosapentaénoique.
D'autres éthers tétrahydropyranyliques obtenus au para-
graphe a) ci-dessus ont été traités de la même manière pour
éliminer les groupes protecteurs.
(2) Ether benzylique A 150 ml d'éthylamine, on ajoute morceau par morceau 1,7 g de lithium métallique en fils (contenant 1 % de sodium)
A -78 C dans un courant d'azote. On laisse le mélange at-
teindre -20 C de façon que le lithium métallique ajouté s'y dissolve complètement. Puis on refroidit à nouveau la solution
à -78 C.
Dans 50 ml de tétrahydrofurane, on dissout 5 g de l'aci-
de 16-benzyloxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétra-
eno!que obtenu comme il a été décrit au paragraphe a) ci-dessus.
On ajoute goutte à goutte cette solution à la solution de li-
thium préparée ci-dessus sur une durée de 30 min. On agite le mélange pendant 30 min, et on y introduit du 1,3-butadiène jusqu'à ce que sa couleur (bleue) s'affaiblisse. A la solution
jaune obtenue, on ajoute du méthanol jusqu'à ce que la colora-
tion jaune s'affaiblisse. Puis on la laisse reposer jusqu'à ce
qu'elle atteigne la température ambiante. On recueille le pro-
duit solide ainsi obtenu sur un filtre, puis on le dissout dans de l'eau. On acidifie faiblement la solution aqueuse par addition d'acide chlorhydrique 1 N en refroidissant à la glace
et on l'extrait avec du n-hexane. On lave successivement l'ex-
trait avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlo-
rure de sodium, puis on le sèche sur sulfate de magnésium.
On concentre l'extrait séché et on purifie le concentré ainsi obtenu sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 3,3 g
d'acide 16-hydroxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécaté-
traènoique.
D'autres éthers benzyliques obtenus comme il a été dé-
crit au paragraphe a) ci-dessus ont été traités de la meme ma-
nière pour éliminer les groupes protecteurs.
Les produits obtenus de la manière décrite ci-dessus sont énumérés dans le tableau 4, en même temps que des données telles que l'état physique, le spectre de masse et le spectre
de RMN. Dans le tableau 4, les rendements marqués d'une asté-
risque sont ceux de réactions d'élimination des groupes pro-
tecteurs des éthers benzyliques obtenus au paragraphe (2) ci-
dessus, tandis que les rendements sans astérisque sont ceux des réactions d'élimination des groupes protecteurs des éthers
tétrahydropyranyliques du paragraphe (1) ci-dessus.
TABLEAU IV
H3 CH 3
I CH3
R-C=CH-HCH2-C:CH-nCCi2'nOH Etat asse n R physique ss RMN (6, CDC Rendenment(%) (M+) 3 Oil 1,69 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,02-2,50 (4H, m), 4, 18 (2H, d, J=7), 1 HOOC- 98 184 5,32 (1H, t, J=7), 6,86 (1H, t, J-6), 7, 02 (2H, br) Oil 168 1,67 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,96-2,30 (5H, m), 4,20 (2H, d, J=7), 1OHC- 1899 5,30 (1H, t, J=7), 6,46 (1Ht, t, J=6), 9,50 (1H, s) Oil 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,84 (3H1, s), 1,90-2,40 (8H), 4,14 2 HOOC- 96 252 (2H, d, J=7), 5,12 (1H, t, J=6), 5,42 (1H, t, J=7), 6,80 (2H, *77 br), 6,87 (1H, t, J=6) 3HOH C Oil 36 1,60 (6H, s), 1,67 (6H, s), 1, 92-2,45 (14H), 3,97 (2H, s), 4,16 2 96HC 396 (2H, d, J=7), 5,10 (2H, br), 5,40 (2H, br) Oil 1,60 (6H, s), 1,67 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,90-2,40(12H), 4,15 3 HOOC- 97 320 (2H, d, J-7), 5,10 (2H, br), 5,41 (1H, t, J=7), 6,76 (2H, br), *85 6,85 (1H, t, J=6) Oil 1,60 (911, s), 1,67 (3HI, s), 1, 83 (3H, s), 1,87-2,44 (16H), 4,14 4 HOOC- 100 388 (2H, d, J=7), 5,10 (3H11, br), 5,40 (1H, t, J=7), 6,80 (2H, br), *82 6186 (1H, t, J=6) 4 HOH C- Oil 374 1,62 (9H, s), 1,67 (6H, s), 1,87-2,35 (18H), 3,98 (2H, s), 4, 15 H2 97 (2H, d, J=7), 5,11 (311, br), 5,40 (2H1, br) Oit 1,61 (12H, s), 1,68 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,83-2,40 (2011H), 4,13 HOOC- 98 456 (2H, d, J=7), 5,10 (41I, br), 5,42 (1H,.t, J=7), 6,80 (211, br), 6 86 (1H, t, J=6) HOH C- Oil 442 1,61 (12H, s), 1,68 (6H, s), 1.76-2,32 (22H), 3,96 (2H, s) , 4,13 ___ 2 97 (2H, d, J=7), 5,10 (41H, br), 5.42 (2H, br) r% u' ui %o
EXE1PLE 2
Capsule
Acide 16-hydroxy-2,6,10,14-
tétraméthyl-2,6,10,14-
hexadécatétraènoique 5 g Cellulose microcristalline 80 g Amidon de mais 20 g Lactose 22 g Polyvinylpyrrolidone 8 g On granule les constituants cidessus de la manière ordinaire et on les introduit dans des capsules de gélatine
dure. Une capsule contient 10 mg de l'agent actif principal.
R EV E N DI C AT I 0 N S
1 - Composé répondant à la formule (1):
CH3 CH3
1 3I R-C=CH-CH2fCH2-C=CH-CH2n 0-A (I)
dans laquelle n est un entier de 1 à 5, R est un groupe hydro-
xyméthyle, formyle ou carboxyle, et A est l'hydrogène, un grou-
pe 2-tétrahydropyranyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxy-
éthoxyméthyle. 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en
ce que A est l'hydrogène.
3 - Composé choisi parmi les suivants:
Acide 8-hydroxy-2,6-diméthyl-2,6-octadiénoique.
8-hydroxy-2,6-diméthyl-2,6-octadiène-l-al Acide 12-hydroxy-2,6,10triméthyl-2,6,10-dodécatrièno3que 2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14hexadécatétraène-l,16-diol
Acide 16-hydroxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadéca-
tétraènofque
Acide 20-hydroxy-2,6,10,14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18-
eicosapenta&noique
Acide 24-hydroxy-2,6,10,14,18,22-hexaméthyl-2,6,10,14,18,22-
tétracosahexaëno:que
2,6,10,14,18,22-hexaméthyl-2,6,10,14,18-tétracosahexaène-
1,24-diol 4 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en
ce que A est un groupe benzyle ou 2-tétrahydropyranyle.
- Composé choisi parmi les suivants:
Acide 8-(2-tétrahydropyranyl)oxy-2,6-diméthyl-2,6-octadiènoi-
que
Acide 12-(2-tétrahydropyranyl)oxy-2,6,10-triméthyl-2,6,10-
dodécatriènoique. Acide 12-benzyloxy-2,6,10-trJimthyl-2,6,10dodécatrièno5que Acide 16-(2-tétrahydropyranyl)oxy-2,6,10,14-tétraméthyl2,6, ,14-hexadécatétraènoique.
Acide 16-benzyloxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadéca-
tétraënoïque
Acide 20-(2-tétrahydropyranyl)oxy-2,6,10,14,18-pentaméthyl-
2,6,10,14,18-eicosapentaènoique
Acide 20-benzyloxy-2,6,10,14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18-
eicosapentaènoique
Acide 24-(2-tétrahydropyranyl)oxy-2,6,10,14,18,22-hexaméthyl-
2,6,10,14,18,22_tétracosahexaènoïque 6 - Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (IV):
CH CH
1 3 o R-C=CH-CH2fCH2-C=CH-CH2+nOH (IV) dans laquelle n est un entier de 1 à 5, et R est un groupe hydroxyméthyle, formyle ou carboxyle, caractérisé en ce qu'on cultive un microorganisme appartenant au genre Nocardia et
ayant une activité oxydante pour un composé répondant à la for-
mule (II):
CH3 CH3
l l CH3 -C=CH-CH2.CH2-C-CH-CH2n 0-A' (II) dans laquelle A' est un groupe 2-tétrahydropyranyle, benzyle,
méthoxyméthyle ou.méthoxyéthoxyméthyle, et n a la même signi-
fication que ci-dessus, dans un milieu de culture contenant un composé répondant à la formule (II) comme source de carbone, pour produire un composé répondant à la formule (III):
CH3 CH3
R-CCH-CH2 CH2-C=CH-CH3O-A' (III)
R-C=CH-CH 2icH2-c=CH-CH3+nO-Al II
dans laquelle n, A' et R ont les mêmes significations que ci-
dessus, on récupère le composé répondant A la formule (III) dans le milieu de culture; et on élimine le groupe protecteur A' du composé répondant à la formule (III) ainsi récupérée pour obtenir le composé répondant & la formule (IV). 7 - Procédé de préparation d'un composé répondant & la formule (V): CH
CH 3
R-C-CCH-H2CH2-CC=CHC2}nO -A (V)
dans laquelle n est un entier de 1 A 5, A' est un groupe 2 té-
trahydropyranyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthoxy-
méthyle et R est un groupe hydroxyméthyle, formyle ou carbo-
xyle, caractérisé en ce qu'on cultive un microorganisme ap-
partenant au genre Nocardia et ayant une activité oxydante pour un composé répondant à la formule (II):
CH3 CH3
I l CH3-C=CH-CH2kCH2-C=CH-CH2 nO-A' (II)
dans laquelle n et A' ont les mêmes significations que ci-
dessus, dans un milieu de culture contenant un composé ré-
pondant A la formule générale (II) comme source de carbone; puis on recueille le composé répondant à la formule générale
(V) ainsi produit.
8 - Composition thérapeutique ayant notamment une ac-
tivité antiulcéreuse, caractérisé en ce qu'elle contient à titre de principe actif, un composé répondant à la formule (IV):
CH3 CH
i 3 1 R-C=CH-CH2CH2_C=CH-CH2nOH (IV) dans laquelle n est un entier de 1 à 5 et R est un groupe
hydroxyméthyle,; formyle ou carboxyle, et un support pharma-
cologiquement acceptable.
9 - Composition suivant la revendication 8, caractéri-
sée en ce que R est un groupe carboxyle.
- Composition suivant la revendication 8, caractéri-
sée en ce que R est un groupe hydroxyméthyle.
11 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en
ce que R est un groupe carboxyle lorsque A n'est pas l'hydro-
gène.
FR8100378A 1980-01-12 1981-01-12 Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels, leur preparation et leur application therapeutique Granted FR2473519A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP239580A JPS56113718A (en) 1980-01-12 1980-01-12 Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2473519A1 true FR2473519A1 (fr) 1981-07-17
FR2473519B1 FR2473519B1 (fr) 1983-11-18

Family

ID=11528044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8100378A Granted FR2473519A1 (fr) 1980-01-12 1981-01-12 Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels, leur preparation et leur application therapeutique

Country Status (11)

Country Link
US (4) US4338251A (fr)
JP (1) JPS56113718A (fr)
BE (1) BE887008A (fr)
CH (2) CH647490A5 (fr)
DE (1) DE3100613A1 (fr)
FR (1) FR2473519A1 (fr)
GB (2) GB2068370B (fr)
IT (1) IT1135005B (fr)
NL (1) NL8100110A (fr)
PH (1) PH16354A (fr)
SE (1) SE446974B (fr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468458A (en) * 1980-01-12 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Two-functional-group-containing terpenoids, processes for the preparation of the same, and anti-ulcer agents containing the same
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
JPS5854796B2 (ja) * 1980-05-19 1983-12-06 工業技術院長 ポリプレニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JPS5815940A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Eisai Co Ltd ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US4564477A (en) * 1982-02-19 1986-01-14 Kuraray Co., Ltd. Polyprenyl compounds and method of producing the same
JPS59101448A (ja) * 1982-11-30 1984-06-12 Eisai Co Ltd ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
JPS59203593A (ja) * 1983-05-02 1984-11-17 三洋電機株式会社 洗濯機
JPS60158126A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Eisai Co Ltd シス型イソプレノイド
DK435087A (da) * 1986-09-10 1988-03-11 Hoffmann La Roche Isoprenderivater
US5399724A (en) * 1989-11-29 1995-03-21 Mitsubishi Kasei Corporation Acyclic terpene compound
JPH03170448A (ja) * 1989-11-29 1991-07-24 Mitsubishi Kasei Corp 鎖状テルペン系化合物
EP0456287A1 (fr) * 1990-04-10 1991-11-13 Duphar International Research B.V Composé sulfonyle et utilisation dudit composé dans le procédé de préparation de vitamine A ou de ses esters
US5714645A (en) * 1995-10-31 1998-02-03 Kuraray Co., Ltd. Process for producing all trans-form polyprenols
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
US7041706B2 (en) 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5262213A (en) * 1975-11-18 1977-05-23 Sankyo Co Ltd Polypluenyl derivatives
FR2348907A1 (fr) * 1976-04-24 1977-11-18 Sankyo Co Derives polyprenyliques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS53103445A (en) * 1977-02-23 1978-09-08 Eisai Co Ltd Polyprenylalcohol derivatives and process for their preparation
EP0001873A1 (fr) * 1977-08-11 1979-05-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procédé pour la préparation de composés polyisoprénoides pour formation d'une liaison carbone-carbone

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2019835C3 (de) * 1969-04-24 1974-08-15 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio Verfahren zur Gewinnung von Solanesol
JPS5476513A (en) * 1977-11-22 1979-06-19 Eisai Co Ltd Polyprenyl alcohol ester and hypotensives containing it
US4175139A (en) * 1977-08-10 1979-11-20 Eisai Co. Ltd. Hypertension treating agent containing polyprenyl alcohol
JPS5470430A (en) * 1977-11-16 1979-06-06 Eisai Co Ltd Remedy for bradyacusia and tinnitus
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5262213A (en) * 1975-11-18 1977-05-23 Sankyo Co Ltd Polypluenyl derivatives
FR2332009A1 (fr) * 1975-11-18 1977-06-17 Sankyo Co Nouveaux derives polyprenyliques, leur procede de preparation et leurs applications
FR2348907A1 (fr) * 1976-04-24 1977-11-18 Sankyo Co Derives polyprenyliques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS53103445A (en) * 1977-02-23 1978-09-08 Eisai Co Ltd Polyprenylalcohol derivatives and process for their preparation
EP0001873A1 (fr) * 1977-08-11 1979-05-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procédé pour la préparation de composés polyisoprénoides pour formation d'une liaison carbone-carbone

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA1970 *
CA1973 *
CA1977 *
CA1980 *
EXBK/72 *
EXBK/74 *
EXBK/78 *

Also Published As

Publication number Publication date
BE887008A (fr) 1981-05-04
IT8119095A0 (it) 1981-01-12
GB2068370A (en) 1981-08-12
CH647490A5 (fr) 1985-01-31
FR2473519B1 (fr) 1983-11-18
JPS578093B2 (fr) 1982-02-15
SE446974B (sv) 1986-10-20
US4454330A (en) 1984-06-12
SE8100134L (sv) 1981-07-13
GB2068370B (en) 1984-09-26
DE3100613A1 (de) 1981-11-19
JPS56113718A (en) 1981-09-07
IT1135005B (it) 1986-08-20
US4338251A (en) 1982-07-06
NL8100110A (nl) 1981-08-03
US4435423A (en) 1984-03-06
GB8320690D0 (en) 1983-09-01
GB2135990B (en) 1985-03-13
US4386227A (en) 1983-05-31
PH16354A (en) 1983-09-05
CH651005A5 (fr) 1985-08-30
GB2135990A (en) 1984-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2473519A1 (fr) Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels, leur preparation et leur application therapeutique
FR2487349A1 (fr) Derives de l&#39;hydronaphtalene, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0004493B1 (fr) Nouveaux éthers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procédé de préparation et leur application au dédoublement des alcools, des phénols ou de certains composés de structure lactonique
FR2462417A1 (fr) Nouveaux derives de la monacoline k, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2479809A1 (fr) Composes inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2479222A1 (fr) Derives de composes du type monacoline k ayant une activite inhibitrice sur la biosynthese du cholesterol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA2296742C (fr) Procede de preparation de derives amines d&#39;alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
CA2098185A1 (fr) Procede de preparation de derives de l&#39;acide dihydroxy-3,5 pentanoique
US4468458A (en) Two-functional-group-containing terpenoids, processes for the preparation of the same, and anti-ulcer agents containing the same
FR2518546A1 (fr) Dihydro- et tetrahydromonacolines l, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH0570448A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JPH06256278A (ja) 光学活性α−カルバモイルアルカン酸誘導体およびその製法
FR2558481A1 (fr) Procede de preparation de l&#39;acide 4-amino-3-hydroxybutyrique optiquement actif
BE867095A (fr) Nouveaux derives sesquiterpeniques utiles notamment comme inhibiteurs du systeme complementaire et leurs procedes de preparation
JP3779751B2 (ja) （ｒ）−（−）−マッソイアラクトンの製造方法・その製造物および香料組成物
EP0469480A2 (fr) Procédé pour la préparation stéréosélective des delta lactones substituées à 5 et leur utilisation
JP2887524B2 (ja) 微生物による光学分割法
JP2900047B2 (ja) 酵素による光学分割法
JP2666890B2 (ja) 光学活性（＋）−４，４，４−トリフルオロ−３−（インドール−３−）酪酸の製造方法
JP2561942B2 (ja) 光学活性な５−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン
JP2557429B2 (ja) シクロアルテノール−７−オン誘導体
FR2648816A1 (fr) Nouveaux derives diester d&#39;octahydro-indolo-(2,3-a)-quinolizine et leurs sels et procede pour les preparer
FR2588567A1 (fr) Procede de preparation de derives hydroxy-3 cetoniques
JPH06335398A (ja) シクロヘキセンジオール誘導体
JPH0279988A (ja) 光学活性ケトン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse