CH651005A5 - Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels et procede pour leur preparation. - Google Patents

Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels et procede pour leur preparation. Download PDF

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CH651005A5
CH651005A5 CH3043/84A CH304384A CH651005A5 CH 651005 A5 CH651005 A5 CH 651005A5 CH 3043/84 A CH3043/84 A CH 3043/84A CH 304384 A CH304384 A CH 304384A CH 651005 A5 CH651005 A5 CH 651005A5
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tetrahydropyrannyl
oxy
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CH3043/84A
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Akio Sato
Kenji Nakajima
Yoshimasa Takahara
Shizumasa Kijima
Noriaki Kuwana
Shinya Abe
Kouzi Yamada
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Description

La présente invention se rapporte à des terpénoïdes contenant deux groupes fonctionnels et représentés par la formule générale (I):
ch3 ch3
I I
R—C = CH—CH2-fCH2 —C=CH—CH2-)-nO—A (I)
dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5, R représente un groupe hydroxyméthyle, un groupe formyle ou un groupe carboxyle, et A représente un groupe 2-tétrahydropyrannyle, un groupe benzyle, un groupe méthoxyméthyle ou un groupe méthoxyéthoxyméthyle. Cette invention concerne également un procédé pour la _ préparation de ces terpénoïdes par oxydation d'un composé représenté par la formule (I) dans laquelle R est un groupe méthyle avec un micro-organisme.
Les demandes de brevet japonais publiées respectivement N05 54(1979)-70430 et 54(1979)-76513 décrivent que certains terpénoïdes de type à structure en chaîne (acyclique) contenant un groupe hydroxyle à-une extrémité et les esters de tels terpénoïdes présentent une activité hypotensive.
Les composés de formule générale (I) représentent des intermédiaires utiles pour la préparation de composés actifs du point de vue pharmaceutique, tels qu'un alcool polyprénylique.
L'alcool polyprénylique a de la 'valeur, d'une part, comme agent hypotensif et, d'autre part, pour la formation de la chaîne latérale du coenzyme Q actif du point de vue pharmaceutique. L'alcool polyprénylique peut être préparé à partir d'un composé de formule (I) dans lequel R est un groupe hydroxyméthyle, et A est un groupe de protection pour le groupe hydroxyle tel qu'un groupe 2-tétrahydropyrannyle, un groupe benzyle, un groupe méthoxyméthyle ou un groupe méthoxyéthoxyméthyle, via la réaction de prolongation de la chaîne carbonnée illustrée ci-dessous:
■°"H"1""" ■
h so2e?-
> h
S02R1
Désulfination réductive ^ o-ï
Elimination du groupe de protection '\ QH
\ /i+m
Dans les équations ci-dessus, ■£ et m sont des nombres entiers et Y représente le groupe de protection pour le groupe hydroxyle, R1 est un groupe alkyle en Cj-Q ou un groupe aryle tel que benzène ou toluène.
En conséquence, un composé de formule générale (I) peut être utilisé, per se, comme un intermédiaire pour la préparation de l'alcool polyprénylique, pour autant que, dans le composé de départ de formule (I), R représente le groupe hydroxyméthyle et A représente un groupe 2-tétrahydropyrannyle, un groupe benzyle, un groupe méthoxyméthyle ou un groupe méthoxyéthoxyméthyle.
Comme dans le cas d'un procédé pour l'oxydation d'un groupe terminal d'un terpénoïde de type structure à chaîne ayant un groupe fonctionnel à l'autre extrémité, il est divulgué, dans la publication de la demande de brevet japonais N° 53(19783-103445, qu'un terpénoïde à structure en chaîne ayant à l'une de ses extrémités un groupe hydroxyle protégé par un groupe de protection est oxydé en utilisant un oxyde de sélénium pour changer l'autre groupe terminal en un groupe formyle, puis est réduit. Ce procédé, toutefois, présente un rendement faible de l'étape d'oxydation. Cette tendance est plus particulièrement marquée dans la réaction d'un composé ayant une plus longue chaîne d'atomes de carbone. En outre, il est à noter que l'étape d'oxydation fournit de façon inhérente un composé organique du sélénium comme sous-produit. La séparation de ce sous-produit ainsi formé du composé désiré est très difficile même par une méthode telle que la Chromatographie sur colonne ou la distillation. Le composé organique du sélénium est connu pour être toxique vis-à-vis des êtres humains. C'est pourquoi le procédé mentionné ci-dessus n'est pas approprié comme procédé pour la préparation d'un intermédiaire pour la synthèse d'un composé actif du point de vue pharmaceutique.
Au vu du problème décrit précédemment, les présents inventeurs ont étudié un procédé utilisant un micro-organisme et ont mis en évidence que l'oxydation par un micro-organisme, en utilisant un micro-organisme appartenant au genre Nocardia, peut être employée pour la préparation du composé désiré, et ainsi à l'élimination du problème précité. Le présent procédé utilisant le micro-organisme Nocardia permet la production en masse du composé désiré par l'agrandissement de la dimension du système de culture. En outre, le réactif n'ayant pas réagi peut être facilement récupéré et réutilisé comme réactif de départ.
Une souche représentative parmi celles appartenant au genre Nocardia et qui est employée avantageusement dans le procédé selon la présente invention est celle dénommée BPM 1613, qui a été déposée au Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, à 1-1-3, Higashi, Tsukuba-.Yatabe-machi, Ibaraki-préfecture, Japon, et qui a été enregistrée à cette collection de microorganismes sous la désignation FERM-P N° 1609 (date de dépôt:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
651 005
18.9.72). Les caractéristiques mycologiques de la souche représentative dénommée BPM 1613 sont données ci-après. La couleur est exprimée selon le Color Standard publié par Nippon Shikisai Ken-kyusho ( Japan Color Research Center), Japon.
A. Forme des cellules
La présente souche montre une couleur caractéristique orange à rose dans presque tous les milieux de culture, ainsi qu'il ressort des caractéristiques de culture suivantes. Une jeune cellule végétative croit sous une forme mycéloïde et une ramification est rarement observée. Dans un système cultivé âgé, Fhyphe est divisée pour former un bacille (0,4-0,6 x 1,8-2,4 mm). Gram positive. Pas de flagelle. Négative sur la souche résistant aux acides selon la méthode de Ziehl-Neelsen. Aucun mycélium aérien n'est observé.
B. Caractéristiques de culture sur différents milieux 1 ) Milieu sucrose/nitrate agar (30e C)
Croissance faible, colorée en rose, pas de pigment diffusif.
2) Milieu glucose/asparagine agar (30e C)
Pas de croissance.
3) Milieu glycérol/asparagine agar (30° C)
Croissance faible, colonie .colorée en rose, pas de pigment diffusif.
4) Milieu amidon agar (30° C)
Pas de croissance.
5) Milieu tyrosine agar (30 C)
Croissance faible, colonie colorée en gris-blanc, pas de pigment diffusif.
6) Milieu nutritif agar (30e C)
Croissance modérée, colonie colorée en orange, pas de pigment diffusif.
7) Milieu levure de malt agar (30° C)
Croissance riche, colonie colorée en orange, pas de pigment diffusif.
8) Milieu farine d'avoine agar (30° C)
Croissance modérée, colonie colorée en orange, pas de pigment diffusif.
9) Milieu malate de calcium agar (27° C)
Croissance modérée, colonie colorée en rose.
10) Milieu albumine d'œuf [incliné (slant), 21° C]
Croissance faible, colonie blanche.
11) Milieu tranche de pomme de terre (27° C)
Croissance modérée, colonie colorée en orange pâle.
12) Milieu tranche de carotte (27° C)
Croissance modérée, colonie colorée en orange pâle.
C. Caractéristiques physiologiques
1) Domaine de température de croissance (sur milieu agar nutritif, incliné) : 20-42° C.
2) Liquéfaction de gélatine: négatif.
3) Hydrolyse d'amidon: négatif.
4) Coagulation de lait dégraissé, peptonisation: négatif.
5) Lait tournesol: pas de changement.
6) Production de pigment de type mélanine: négatif.
7) Réduction de nitrate: positif.
8) Pas de production de gaz ou d'acide à partir de L-arabinose, D-xylose, D-glucose, D-fructose, sucrose, D-mannitol, glycérol, lactose, D-galactose, D-mannose, maltose, tréhalose, amidon.
9) Test de catalase: négatif.
10) Production d'indole: négatif.
11) Production de sulfure d'hydrogène: négatif.
D. Assimilabilitè pour différentes sources de carbone (Milieu Prid-ham-Gottlieb agar, 30e C, 7 d):
L-arabinose (+), D-xylose (+), D-glucose ( + + ), D-fructose ( + + ), sucrose ( + + ), inositol (+), L-rhamnose (—), raffi-nose ( +), D-mannitol (+).
Ci-dessus, ( + + ) signifie croissance modérée, (+) croissance faible, et (—) pas de croissance.
La souche identifiée ci-dessus ayant été cultivée sur le milieu glycérol Keiner Morton selon la méthode de Arai et al. décrite dans le «Journal of General Applied Microbiology», 9, 119 (1963): «The Actionomycetables», The Jena International Symposium on Taxo-nomy, 273 (1968) donne des bandes d'absorption caractéristiques du genre Nocardia sur le spectre IR, c'est-à-dire I : types C & E, II:
type C, III: type C, IV: type D.
En étudiant les caractéristiques décrites précédemment de la souche en référence au «Bergey's Manual of Determinative Bacte-riology», 7e éd., et le «Waksman's The Actinomycetes», vol. 2, la souche est également déterminée comme appartenant au genre Nocardia.
Un procédé pour la préparation du composé I selon la présente invention est caractérisé par le fait qu'on cultive un micro-organisme appartenant au genre Nocardia et présentant une activité oxydante pour un composé de formule générale (II):
ch3 ch3
I I
CH3 —C = CH—CH2-eCH2 —C=CH —CH2-)jO—A (II)
dans laquelle A et n sont comme défini précédemment, dans un milieu de culture contenant un composé de formule générale (II) comme source de carbone, puis par le fait qu'on récupère le composé I ainsi obtenu.
Il n'y a pas de limitation spécifique en ce qui concerne le microorganisme du genre Nocardia utilisé dans le procédé selon l'invention, pour autant qu'il présente une activité oxydante pour un composé de formule générale (II). Des exemples de tels micro-orga-nismes comprennent la souche BPM 1613, FERM-P N° 1609, telle que spécifiée précédemment.
Des détails des techniques de culture seront maintenant mentionnés comme suit:
En plus du composé de formule générale (II) incorporé comme source de carbone, des sources d'autres éléments nutritifs pour la culture peuvent être choisis parmi les sources traditionnelles.
Comme source d'azote, on peut mentionner les nitrates tels que le nitrate de potassium, le nitrate de sodium et le nitrate d'ammonium, des sels d'ammonium et le phosphate d'ammonium, l'ammoniaque et l'urée. D'autres sels inorganiques tels que le phosphate de potassium, le phosphate de sodium, le sulfate de magnésium, le sulfate ferrique et le sulfate de manganèse, ainsi que d'autres sources nutritives organiques telles que des vitamines, des amino-acides et des extraits de levures, des liqueurs de maïs macéré et des extraits de malt contenant ces éléments nutritifs peuvent être en outre incorporés dans le milieu, si nécessaire. Le milieu est de préférence ajusté de manière à être alcalin, par exemple dans un domaine de pH de 7-10. La culture est effectuée de façon appropriée entre 20 et 40° C, pendant 3 à 5 d et dans des conditions aérobies, par exemple en effectuant la culture sous aération et agitation.
Après la fin de la culture, le milieu cultivé est extrait "au moyen d'un solvant organique pour récupérer le composé de formule générale (I). Comme solvant d'extraction, on peut employer l'éther éthy-lique, le benzène, le chloroforme, etc. Ce composé de formule générale (I) peut être séparé et purifié sur une colonne de Silicagel.
Les réactifs n'ayant pas réagi peuvent être récupérés par la technique d'extraction mentionnée précédemment et par Chromatographie sur colonne, avec un rendement approximatif de 80 à 90%, et employés à nouveau comme réactifs pour un autre cycle.
Le composé ayant un groupe hydroxyméthyle, formyle ou carboxyle à son extrémité peut être obtenu selon l'importance de l'oxydation microbiologique. En outre, la configuration du produit obtenu peut être variée en modifiant les conditions de culture, le groupe de protection du groupe hydroxyle du composé de départ.
La présente invention sera en outre décrite en référence aux exemples illustratifs suivants:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 005
Exemple de préparation du composé de départ (II)
CH3 ch3
I I
CH3—C=CH—CH2-f CH2—C=CH—CH2-)-„0—A (II)
1) Ether tétrahydropyrannilique (A = tétrahydropyrannyle)
Dans du chlorure de méthylène ont été dissous 15 g de 3,7,11,15-tétramêthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-l-ol et 1,5 g d'acide p-toluènesulfonique, et 8,7 g de 2,3-dihydropyranne ont été ajoutés goutte à goutte à cette solution sous agitation, à une température de 0-5° C et sur une période de 30 min. La solution obtenue a été agitée à 0-5 C pendant 30 min, puis lavée avec une solution de carbonate de sodium aqueuse dans un entonnoir à séparation. La solution a été concentrée après le lavage et la solution concentrée a été purifiée sur une colonne de Silicagel pour donner 13 g de l-(2-tétrahydro-pyrannyl)oxy-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène,
avec un rendement de 68%.
D'autres éthers tétrahydropyrannyliques ont été préparés de la même manière que celle décrite ci-dessus.
2) Ether benzylique (A = benzyle)
5 A 100 ml de chlorure de benzène ont été ajoutés 15 g de 3,7,ll,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-l-ol et 6,0 g d'hydroxyde de potassium finement divisé, et le mélange obtenu a été chauffé au reflux sous agitation pendant 2 h. Le mélange obtenu a été refroidi, puis 11 d'hexane a été ajouté à celui-ci. La solution i° dans l'hexane a été ensuite lavée avec de l'eau et concentrée. Le concentrât a été purifié sur une colonne de Silicagel afin de donner 12 g de l-benzyloxy-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène, avec un rendement de 61 %.
D'autres éthers benzyliques ont été préparés de la même manière 15 que celle décrite ci-dessus.
Les rendements et données spectrales RMN des éthers tétra-hydropyrannylique et benzylique obtenus sont résumés dans le tableau I.
Tableau I
CH3 ch3
I I
CH3 —C=CH—CHj-f CH2 —C=CH—CH29nO—A (II)
n
A
Rendement (%)
NMR (5, CDC13)
1
o
82
1,22-1,84 (6H), 1,61 (3H, s), 1,68 (6H, s), 1,84-2,31 (4H), 3,35-4,36 (4H), 4,61 (IH, b r), 5,11 (IH, b r), 5,36 (1H, t, J = 7)
2
o
76
1,20-1,84 (6H), 1,61 (6H, s), 1,68 (6H, s), 1,84-2,32 (8H), 3,32-4,36 (4H), 4,61 (1H, b r), 5,10 (2H, b r), 5,35 (1H, t, J=7)
3
o
68
1,13-1,80 (6H), 1,62 (9H, s), 1,70 (6H, s), 1,80-2,30 (12H), 3,40-4,35 (4H), 4,60 (1H, b r), 5,12 (3H, b r), 5,38 (1H, t, J=7)
4
o
71
1,21 -1,80 (6H), 1,62 (12H, s), 1,69 (6H, s), 1,78 - 2,28 (16H), 3,38-4,36 (4H), 4,61 (1H, b r), 5,11 (4H, b r), 5,36 (1H, t, J=7)
5
0
78
1,32-1,76 (6H), 1,60 (15H, s), 1,68 (6H, s), 1,78-2,32 (20H), 3,32-4,36 (4H), 4,61 (1H, b r), 5,10 (5H, b r), 5,35 (1H, t, J=7)
2
—ch2—^
85
1,59 (6H, s), 1,65 (6H, s), 1,80-2,30 (8H), 4,01 (2H, d, J=7), 4,49 (2H, s), 5,10 (2H, b r), 5,39 (1H, J=7), 7,08-7,42 (5H)
3
-ch2—^
61
1,63 (9H, s), 1,68 (6H, s), 1,82 - 2,30 (12H), 4,05 (2H, d, J=7), 4,55 (2H, s), 5,16 (3H, b r), 5,46 (1H, t, J=7), 7,10-7,45 (5H)
4
-ch2—
88 '
1,61 (12H, s), 1,67 (6H, s), 1,80-2,30 (16H), 4,03 (2H, d, J=7), 4,51 (2H, s), 5,13 (4H, b r), 5,40 (1H, t, J=7), 7,12-7,47 (5H)
Exemple 1: a) Oxydation microbiologique
CH3 — 3
| | Sur 50 ml d'un milieu (pH 7,2) contenant 1 % du composé
R—C=CH — CH2 CH2—C=CH—CH2 -)bA (I) préparé dans l'exemple mentionné précédemment pour la prépara
5
651 005
tion du compose de départ, 0,25% de NH4N03, 0,15% de KH2P04, Le solvant a été ensuite évaporé, et le résidu a été purifié sur une
0,15% de Na2HP04, 0,05% de MgS04 ■ 7H20, 0,001% de colonne de Silicagel. Le développement a été effectué avec de
FeS04 • 7H20, 0,001 % de CaCl2 • 2H20 et 0,002% d'extrait de l'hexane et du diéthyléther.
levure a été inoculée, dans un rapport volume de 8%, une solution Les produits obtenus de la manière ci-dessus sont mentionnés de culture dans laquelle la souche appartenant au genre Nocardia 5 dans le tableau II, de même que les données telles que l'état physi-(BPM-1613, FERM-P N° 1609) a été cultivée sous agitation à 30° C que, le rendement, le spectre de masse et le spectre RMN. Les propendant 2 d sur un milieu de culture (ayant la même composition duits obtenus par l'oxydation ont été observés comme étant des mé-que le milieu défini ci-dessus, excepté en ce que le 1 % du composé de langes d'alcool, d'aldéhyde et d'acide carboxylique, selon les départ a été remplacé par 0,5% de n-paraffine). Le milieu ainsi données chromatographiques de la couche mince de Silicagel. Dans inoculé a été cultivé sous agitation (shaken-cultivator) à 30° C io le tableau III, seuls les produits principaux ont été mentionnés. Les pendant 5 d dans un flacon à épaulement d'un volume de 500 ml. données du spectre RMN pour les acides carboxyliques sont indi-Après que la culture a été achevée, le milieu a été extrait avec du quées sur la base de mesures effectuées sur les esters méthyliques des diéthyléther dans des conditions acides (pH = 2) d'acide sulfurique. acides carboxyliques.
Tableau II
CH3 ÇH3
R —C = CH —CH2f CH2 —C = CH —CH2>nO —A (I)
n
A
R
Etat physique Rendement (%)
Masse (M+)
NMR (5, CDC13)
1
-Q
HOOC—
huile 8,00
268
(Comme ester méthyle) 1,40-1,75 (6H), 1,70 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,06-2,50 (4H), 3,36-4,36 (4H), 4,63 (1H, br), 5,39 (1H, t, J=7), 6,87 (1H, t, J = 7), 10,48 (1H, br)
OHC—
huile 1,2
252
1,40-1,88 (6H), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,96-2,36 (4H), 3,37-4,32 (4H), 4,60 (1H, br), 5,30 (IH, t, J=7), 6,46 (IH, t, J=6), 9,38 (1H, s)
2
jQ
HOOC—
huile 4,36
336
(Comme ester méthyle) 1,20—1,90 (6H), 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,90-2,40 (8H), 3,32-4,35 (4H), 3,73 (3H, s), 4,60 (1H, br), 5,12 (1H, br), 5,35 (1H, t, J=7), 6,72 (1H, t, J=7)
3
■O
HOH2C—
huile 14,2
390
1,20-1,82 (6H), 1,62 (6H, s), 1,68 (3H, s), 1,80-2,28 (3H), 3,38-4,37 (4H), 3,97 (2H, s), 4,63 (1H, br), 5,12 (2H, br), 5,37 (2H, br)
HOOC—
huile 19,6
404
(Comme ester méthyle) 1,35 -1,80 (6H), 1,60 (6H, s), 1,70 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,92-2,43 (12H), 3,36-4,40 (4H), 4,62(lH,br), 5,12 (2H, br), 5,37 (1H, t, J = 7), 6,86 (1H, t, J=7), 10,60 (1H, br)
4
-0
HOOC—
huile 22,6
472
(Comme ester méthyle) 1,30 — 1,80 (6H), 1,62 (9H, s), 1,69 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,90 - 2,45 (16H), 3,37-4,38 (4H), 4,64 (1H, br), 5,12 (3H, br), 5,37 (1H, t, J = 7), 6,89 (1H, t, J = 7), 10,82 (1H, br)
HOH2C—
huile 14,8
458
1,20-1,85 (6H), 1,62 (9H, s), 1,68 (6H, s), 1,85-2,40 (17H), 3,35-4,36 (4H), 3,97 (2H, s), 4,62 (1H, br), 5,12 (3H, br), 5,37 (2H, br)
5
JO
HOOC—
huile 1,17
540
(Comme ester méthyle) 1,30 —1,76 (6H), l,58(12H,s), 1,68 (3H,s), 1,83 (3H, s), 1,87-2,32 (20H), 3,36-4,36 (4H), 3,73 (3H, s), 4,61 (1H, br), 5,10 (4H, br), 5,35 (1H, t, J=7), 6,72 (1H, t, J=7)
HOH2C—
huile 1,06
526
1,12-1,79 (6H, br), 1,61 (12H, s), 1,68 (6H, s), 1,78-2,32 (21H), 3,30-4,40 (4H), 3,97 (2H, s), 4,61 (1H, br), 5,10 (4H, br), 5,35 (2H, t, J=7)
651 005
6
Tableau II (suite)
n a
R
Etat physique Rendement (%)
Masse (M+)
NMR (5, CDCy
2
-ch2-£)
HOOC—
huile 3,33
342
(Comme ester méthyle) 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,96 ~ 2,40 (8H), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, d, J=7), 4,49 (2H, s), 5,12 (1H, t, J=7), 5,38 (1H, t, J=7), 6,71 (1H, t, J=7), 7,04-7,42 (5H)
3
-ch2-(3
HOOC—
huile 14,2
410
(Comme ester méthyle) 1,62 (6H, s), 1,65 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,90-2,42 (12H), 3,73 (3H, s), 4,03 (2H, d, J=7), 4,52 (2H, s), 5,12 (2H, br), 5,36 (1H, t, J=7), 6,87 (1H, t, J=7), 7,05-7,45 (5H)
4
1
n
Ó
HOOC—
huile 16,8
478
(Comme ester méthyle) 1,61 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,92 -2,40 (16H), 3,75 (3H, s), 4,01 (2H, d, J=7), 4,51 (2H, s), 5,12 (3H, br), 5,36 (1H, t, J=7), 6,81 (1H, t, J=7), 7,00-7,46 (5H)
r

Claims (10)

651 005 REVENDICATIONS
1. Composé représenté par la formule (I):
CH3 ch3
I I
R-C=CH-CH2-fCH2-C = CH-CH,^0-A (I)
dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5, R est un groupe hydr-oxyméthyle, un groupe formyle ou un groupe carboxyle, et A est un groupe 2-tétrahydropyrannyle, un groupe benzyle, un groupe méth-oxyméthyle ou un groupe méthoxyéthoxyméthyle.
2. Acide 8-(2-tétrahydropyrannyl)oxy-2,6-diméthyl-2,6-octa-diénoïque selon la revendication 1.
3. Acide 12-(2-tétrahydropyrannyl)oxy-2,6,10-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoïque selon la revendication 1.
4. Acide 12-benzyloxy-2,6,10-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoïque selon la revendication 1.
5. Acide 16-(2-tétrahydropyrannyl)oxy-2,6,10,14-têtraméthyl-2,6,10,14-hexadécatètraénoïque selon la revendication 1.
6. Acide 16-benzyloxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexa-décatêtraénoïque selon la revendication 1.
7. Acide 20-(2-tétrahydropyrannyl)oxy-2,6,10,14,18-penta-méthyl-2,6,10,14,18-eicosapentaênoïque selon la revendication I.
8. Acide 20-benzyloxy-2,6,10,14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18-eicosapentaénoïque selon la revendication 1.
9. Acide 24-(2-tétrahydropyrannyl)oxy-2,6,10,14,18,22-hexa-méthyl-2,6,10,14,18,22-tétracosahexaénoïque selon la revendication 1.
10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on cultive un mi-cro-organisme appartenant au genre Nocardia et présentant une activité oxydante pour un composé de formule (II):
ch3 ch3
I I
CH3—C=CH —CH2-f CH2—C=CH —CH2-)jO—A (II)
dans laquelle n et A sont comme défini précédemment, dans un milieu de culture contenant un composé de formule (II) comme de carbone, puis par le fait qu'on récupère le composé (I) ainsi obtenu.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
US4468458A (en) * 1980-01-12 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Two-functional-group-containing terpenoids, processes for the preparation of the same, and anti-ulcer agents containing the same
JPS5854796B2 (ja) * 1980-05-19 1983-12-06 工業技術院長 ポリプレニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JPS5815940A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Eisai Co Ltd ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US4564477A (en) * 1982-02-19 1986-01-14 Kuraray Co., Ltd. Polyprenyl compounds and method of producing the same
JPS59101448A (ja) * 1982-11-30 1984-06-12 Eisai Co Ltd ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
JPS59203593A (ja) * 1983-05-02 1984-11-17 三洋電機株式会社 洗濯機
JPS60158126A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Eisai Co Ltd シス型イソプレノイド
DK435087A (da) * 1986-09-10 1988-03-11 Hoffmann La Roche Isoprenderivater
US5399724A (en) * 1989-11-29 1995-03-21 Mitsubishi Kasei Corporation Acyclic terpene compound
JPH03170448A (ja) * 1989-11-29 1991-07-24 Mitsubishi Kasei Corp 鎖状テルペン系化合物
EP0456287A1 (fr) * 1990-04-10 1991-11-13 Duphar International Research B.V Composé sulfonyle et utilisation dudit composé dans le procédé de préparation de vitamine A ou de ses esters
TW338042B (en) * 1995-10-31 1998-08-11 Clary Kk Process for producing all trans-form polyprenols
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
US7041706B2 (en) 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2019835C3 (de) * 1969-04-24 1974-08-15 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio Verfahren zur Gewinnung von Solanesol
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS52131507A (en) * 1976-04-24 1977-11-04 Sankyo Co Ltd Polyprenyl derivatives
JPS607617B2 (ja) * 1977-02-23 1985-02-26 エーザイ株式会社 ポリプレニルアルコール誘導体およびその製造法
US4175139A (en) * 1977-08-10 1979-11-20 Eisai Co. Ltd. Hypertension treating agent containing polyprenyl alcohol
JPS5476513A (en) * 1977-11-22 1979-06-19 Eisai Co Ltd Polyprenyl alcohol ester and hypotensives containing it
JPS582206B2 (ja) * 1977-08-11 1983-01-14 武田薬品工業株式会社 炭素−炭素結合方法
JPS5470430A (en) * 1977-11-16 1979-06-06 Eisai Co Ltd Remedy for bradyacusia and tinnitus
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it

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Publication number Publication date
NL8100110A (nl) 1981-08-03
JPS56113718A (en) 1981-09-07
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FR2473519B1 (fr) 1983-11-18
US4454330A (en) 1984-06-12
US4338251A (en) 1982-07-06
JPS578093B2 (fr) 1982-02-15
GB2068370A (en) 1981-08-12
GB2135990B (en) 1985-03-13
IT8119095A0 (it) 1981-01-12
GB2068370B (en) 1984-09-26
BE887008A (fr) 1981-05-04

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