SE446974B - Nya terpenoider, forfarande for framstellning av dessa samt farmaceutiska kompositioner, verksamma mot magsar, innehallande dessa - Google Patents

Nya terpenoider, forfarande for framstellning av dessa samt farmaceutiska kompositioner, verksamma mot magsar, innehallande dessa

Info

Publication number
SE446974B
SE446974B SE8100134A SE8100134A SE446974B SE 446974 B SE446974 B SE 446974B SE 8100134 A SE8100134 A SE 8100134A SE 8100134 A SE8100134 A SE 8100134A SE 446974 B SE446974 B SE 446974B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
acid
tetrahydropyranyl
hydroxy
mmm
Prior art date
Application number
SE8100134A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8100134L (sv
Inventor
A Sato
K Nakajima
Y Takahara
S Kijima
N Kuwana
S Abe
K Yamada
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Seiichi Ishizaka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd, Seiichi Ishizaka filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of SE8100134L publication Critical patent/SE8100134L/sv
Publication of SE446974B publication Critical patent/SE446974B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • C12P7/6409—Fatty acids
    • C12P7/6427—Polyunsaturated fatty acids [PUFA], i.e. having two or more double bonds in their backbone
    • C12P7/6432—Eicosapentaenoic acids [EPA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/263—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • C12P7/6409—Fatty acids
    • C12P7/6427—Polyunsaturated fatty acids [PUFA], i.e. having two or more double bonds in their backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/365—Nocardia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

446 974 Bromvring * Ho Won: -------~------> Br Wy-Y I > m7 - Ill H sz-ozïzl ' SOzR ' heducerande dcsnlfinerinm \ _ _. .j_ i > H * f O* v.~_».«~«~w_-_--U»-~-M _ 0+m _. _... ---___ ___-._._-..._.....-...______..V--__----- > 9' H" Aqlägsnande en fikyddsgrupp _“~_> iI\<,J§¿,»9\nu i ovanstående formler betecknar l och m heltal, Y betecknar' fàkgddsårupncn för hydroxylgruppen, och H1 betecknar en C1-Cu-alkyl- Igrupn eller en urylgrupp, såsom benscn eller toluen.
En förening med formel I kan sålunda användas såsom mcllanpro- dukt för framställning av polyprenylalkoholer förutsatt att symbo- len H 1 utgångeföreníngen med formel I betecknar en hydroximetyl- »grupp och att A betecknar en 2-tctrahydropyranylgrupp, en bensyl- grupp, en'metoxímetylgrupp eller en metoxietokimetylgrupp. De föreningar med formel I, där R betecknar en formylgrupp eller en _ karcoxylgrupp och/eller där A betecknar väte, kan ockšå användas såsom mellanprodukter, om formyl- eller karboxylgruppen reduceras till en hydroximetylgrupp och/eller väteatomen skyddas med en lämplig skyddsgrupp.
I den japanska patentpublikationen 53(1978)-103HU5 beskrives ett förfarande för oxidation av en ändgrupp i en terpenoid med kedjestruktur innehållande en funktionell grupp i den andra änden. .fEn Lerpenoid, vilken i ena änden innehåller en hydroxylgrupp skyd- dan med en skvddsgrupp, oxideras härvid med hjälp av selenoxid- för omvandling av dvn_andra ändgruppcn till rn Pnrmylgrupp och recicßras därefter. Detta kända förfarande ger emellertid ett då¿lgL utbyte i oxidatienssteget. _Detta är särskilt påfallande j? 446 974 u: om föreningen har rn lang kolkedju. l oxidatjunfsiegvt erhalles dessutom en organisk selenföreninß såsom biprodukt, UCL är mye- ket svårt att separera den sålunda bildade biprodukten från den önskade föreningen, även om man använder sådana metoder som kolonn- kromatografi och destillation. Den organiska selenföreningen är giftig för människor. Denna kända metod är därför olämplig såsom metod för framställning av mellanprodukter för syntes av farmaceu- tiskt aktiva föreningar.
På grund av det ovan beskrivna problemet har man studerat förfaranden utnyttjande en mikroorganism och funnit, att oxidation med hjälp av mikroorganismen Nocardia BPM 1613 (IFO 14101) kan användas för framställning av de önskade föreningarna. Härigenom elimineras de tidigare problemen. Förfarandet enligt uppfinningen utnyttjande_denna mikroorganism gör det möjligt att framställa den önskade föreningen i stor skala genom att man ökar storleken på odlingssystemet. Icke omsatt reaktionskomponent kan dessutom lätt återvinnas och användas på nytt.
Enligt uppfinningen användes sålunda en stam hörande till släktet Nooardia, nämligen stammen BPM 1613. En kultur av denna stam deponerades den 18 september 1972 hos Fermentation Research Institute, the Agency of Industrial Science and Technology, 1-1-3, Higashi, Tsuknt;-Yatabe-machi, Ibarakí-prefecture, Japan under depositionsbeteckningen FERM-P 1609. En kultur av mikroorganismen BPM 1613 har också deponerats hos Institute for Fermentatíon (IFO), Osaka, Japan, den 9 januari 1981 under depositionsnumret IFO-14101.
Nedan anges de mykologiska egenskaperna hos stammen BPM 1613 Fargen anges enligt den färgstandard som har utgivits av Nippon .Shikiswi Kenkyosho (Japan Color Research Center), Japan.
(A) Cellernas form, ífl-arffrívszl BFM 1615 uppvisar en karakterjstisk orange till Skär färg i nästan alla odlingsmedier, såsom framgår av de nedan angiv- “a *villW§S@s@flSl<ß-1>@Pna- En uns vegetativ C911 vzixer i myceloid fßrm, Och förgreningar kan sällan iakttagas. I ett gammalt od- lífißßßystem delar sig hyferna under bildning av baciller med di- mensionerna Û,"“Û,Ö Um X 1,8'2,u Um- Stammen är gram-positiv.
Den uppvisar inga flageller. Stammen ger negativ reaktion vid syrafast färgning enligt Ziehl-Neelsens metod. Inget luftmycel kan iakttagas. --_- ~_1._.......___- , 4 46 9 7 4 H (B) Odlingsegenskaper på olika medier. _ (3) Sackaros-nitrateagar-medium (3000): dålig tillväxt, skär koloni, inget diffunderande pigment. (2) Glukos-asparagin-agar-medium (3000): inget tillväxt. (3)» Glycerol-asparagin-agar-medium (3000): dålig tillväxt, skär koloni, inget diffunderande pigment. 0 (4) _Stärkelse-agar~medium (3000): ingen tillväxt. (5) Tyrosin-agar-medium (3000): dålig tillväxt, gråvit koloni, inget diffunderande pigment. 7 (6) Näringsagarmedium (3000): måttlig tillväxt, orangefärgad koloni, inget diffunderande pigment. ' (7) Jäst-malteagarmedium (3000): kraftig tillväxt, orangefär- gad koloni, inget diffunderande pigment. (8) Havremjöl-agar-medium (3000): måttlig tillväxt, orange~ färgad koloni, inget diffunderande.pigment. (9) äalciummalat-agar-medium (2700): måttlig tillväxt, skär koloni. (10) Äggalbuminmedium (snedkultur, 27°C): dålig tillväxt, vit koï ni. ' (11) Potatismedium (2700): måttlig tillväxt, ljust orangefär- gad koloni.- ' (12) Hcintsmedium (2700): måttlig tillväxt, ljust orangefärgad ko L-C-rxi .
(C) Fysiologiska egenskaper. (1) Temperaturintervall för tillväxt på en snedkultur av nä- ringsagar: 20-HBOC. (2) Smältning av gelatin: negativ. (3) Hyorolys av stärkelse: negativ.
(P) Koagulering av avfettad mjölk, peptonisering: negativ. (5) Lackmusmjölk: inget förändring. (6) Produktion av melaninliknande pigment: negativ.
I (7) Reduktion av nitrat: positiv. (8) Ingen gas- eller syrabildning vid prov med L-arabinos, B-xylos, D-glukos, D-fruktos, sackaros, D-mannitol, glyoerol, lak- tos, D-galaktos, D-mannos, maltos, trehalos eller stärkelse. (9) Katalastest: negativt. (10) Produktion av indol: negativ. iii; Produktion av vätesulfid: negativ. íß; Assimilerbarhet för olika kolkällor.
(Pridham~Gottliebs agarmedium, 3000, 7 dygn): L-arabinos (+), .__ ”ff -..___.._-_......._:__._. 5 446 974 D*Xy10S (+), D'ålUk0S (++), D~fruktos (++), sackapos (++), ¿n0Si_ tol (+), L“P8mfi0S (~), raffinos (+), Dfmannítol (+). (++) betyder måttlig tillväxt, (+) betyder dålig tillväxt, och (-) betyder ingen tillväxt.
När stammen BPM 1615 odlades på glycerol-Kelner-Morton-medium enligt den metod som har beskrivits av Araí ct al i Journal of Üefleïål Applied MiUP0bi0l0åY, 9, 119, (1965); The Actinomycetales, The Jena International Symposium on Taxonomy, 273 (1968), erhölls ett IR-spektrum med absorptionsband karakteristiska för släktet Nocardia, dvs. I: typerna C och E; II: typ C; III: typ C; IV: typ D. - Med hjälp av Bergey%aManual of Determinative Bacteriolopy, 7-e upplagan och Waksman's The Actinomycetes, volym 2 har de ovan angivna egenskaperna hos stammen BPM 1613 gjort det möjligt att fastställa, att stammen hör till slädxï Nocardia.
Recon beskrivas ett förfarande för framställning av föreningar- na enligt uppfinningen. i Mikroorganismen Nocardia BPM 1613, vilken uppvisar oxide- rande verkan för en förening med den allmänna formeln CH3 CHB - : -- - :z - -~ ' I CH3 c CH cnzæcnz c ca cH2+no A (I ) där A' betecknar en 2~tetrahydropyranylgrupp, en bensylgrupp, en metoximetylgrupp eller en metoxietoximetylgrupp, och n betecknar ett beltal från 1 till 5, odlas i ett första steg i ett odlings- medium innehållande en förening med formel Il såsom kolkälla. Ur odlingomediet utvinnes därefter den bildade föreningen med den all- männa formeln CHB CH3 R-cfcn-cnzæcnz-c=cn-cflzæno-A' (III) där n och A' har de ovan angivna betydelserna, och R betecknar en hydreximetylgrupp, en formylgrupp eller en karboxylgrupp. Skydds- gruppen avlägsnas slutligen från föreningen med formel III så att man erhåller en förening med den allmänna formeln CH CH3 3 _ = _ _ = _ lv) R c cn cnzæcnz c ca cu2%n0H ( 446 974 där R och n har de ovan angivna betydelserna.
Nedan beskrives odlingsprocessen mera i detalj.
Förutom den såsom kolkälla använda föreningen med formel II kan man använda konventionella källor för andra näringsämnen. Såsom kvävekållor kan man använda nitrater, t.ex. kaliumnitrat, natrium- nitrat eller ammoniumnitrat, ammoniumsalter, t.ex. ammoníumklorid, ammoniumsulfat eller ammoniumfosfat, ammoniak och karbamid. Om så erfordras kan man till odlingsmediet åven_sätta andra oorganiska salter, såsom kaliumfosfat, natriumfosfat, magnesiumsulfat, jårn(III)- sulfat och mangansulfat, samt andra organiska näríngskällor, såsom vitaminer, aminosyror, jästextrakt, majsstöpvätska och maltextrakt.
Mediet inställes företrädesvis på ett alkaliskt pH-värde, t.ex. ett yfl-vïrde inom intervallet 7-10. Odlingen genomföras lämpli- gen vid 20-NOOC under 3-5 dygn och under aeroba betingelser, t.ex. 'under luftning och omrörning.
Efter avslutad odling extraheras odlingsmediet med ett orga- niskt lösningsmedel för utvinning av en förening med formel III.
Såsom extraktionslösningsmedel kan man använda etyleter, bensen, kloraform, etc. Föreningen med formel III kan separeras och renas på en kolonn av silikagel. ' , _ Deicke omsatta reaktionskomponenterna kan återvinnas i ett ut- byte av ca 80-90% genom den ovan beskrivna extraktionen och ko- lonnkromatografin. De återvunna reaktionskomponenterna kan där- efter användas vid förnyad odling.
Nan kan erhålla föreningar med en hydroximetylgrupp, en formyl- grupp eller en karboxylgrupp såsom ändgrupp beroende på graden av den mikrobiologiska oxidationen. Den resulterande produktens kon- figuration kan dessutom varieras genom lämpligt val av odlings- hctingelser, lämpligt val av hydroxylskyddande grupp i utgångs- föreningen,etc.
Skyddsgruppen kan avlägsnas från föreningen med formel lII på vanligt sätt. Tetrahydropyranyl-, metoxi- och metoxietoximetyl- grupper kan t.ex. avlägsnas under sura betingelser, och en bensyl- grupp kan avlägnas under reducerande betingelser. 446 974 7 Nedan anges resultat av biologiska försök genomförda med föreningar enligt uppfinningen. (lå Verkan mot magsår.
Man bestämde ett antal provföreningars hämmande verkan på mag- sår framkallat på experimentell väg hos råttor i enlighet med Levines metod Åfroc. Soc. Exptl. Biol. Med., Vol. 12U, p. 1221 (1967il Såsom försöksdjur användes 8-10 veckor gamla honråttor av SD-typ med en vikt av ca 170 g. De använda provföreningarna var följande.
Förening A: 12-hydroxi-2,6,10-trimetyl-2,6,10-dodekatriensyra; Förening B: 2,6,10,lü-tetrametyl-2,6,10,1ü-hexadekatetraen- 1,16-díol; Förening C: 16-hydroxi-2,6,10,1U-tetrametyl-2,6,10,1ü-hexa- dekatetraensyra; ° Förening D: 20-nydroxi-2,6,1o,114,18~pentamety1-2,6,10,1l1,18- eikosapentaensyra.
I nedanstående tabell 1 anges de erhållna resultaten ut- tr;-kta såsom provföreningarnas prooentuella hämning av uppträdan- n det av magsar.
Tabell 1 Prwvförening Procentuell hämning Förening A YU,6 " B 70,8 n C 79,2 " D U9,5 (E) Toxicitet.
Föreningarna B och C administrerades oralt i en dos av 5000 mg/kg till honråttor av SD-typ med en vikt av ca 200 g. Inget dödsfall erhölls med någon av föreningarna.
Av de ovan angivna farmakologiska försöksresultaten och gif- tighetsvärdena framgår att föreningarna enligt uppfinningen är användbara såsom medel mot magsår. När föreningarna skall använ- das sasom medel mot magsår, administreras de vanligen oralt eller parenteralt i en dos av 50-1000 mg/dygn för vuxna människor. Före- ningarna administreras vanligen i form av granuler, tabletter, kapslar eller injicerbara lösningar. Dessa farmaceutiska bered- ningaformer kan framställas på vanligt sätt med användning av konventionella farmaceutiska bärare. 446 974 8 Uppfinningen illustreras genom följande utföríngsexempel. §xempel_§. Framställning av utgângsföreningar med den all- ' männa furmeln CH CH3 3 ._ __ ._ ;-_' .__ -- -- ' cH3-c~cH cnzæcnz c en cnzšnø A (1) Tetrahydropyranyleter (A' = tetrahydropyranylí 15 g 3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,1H~hexadekatetraen-1-ol och 1,5 g p-toluensulfonsyra löstes i metylenklorid, och till den er- hållna lösningen sattes 8,7 g 2,3-dihydropyran ning vid en temperatur av 0-500 på en tid av 30 minuter. Den re- sulterande lösningen omrörmæsvid 0-500 under ytterligare 30 minu- ter, varpå den tmättades med en vattenlösning av natriumkarbonat i ~n skiljetratt. Lösningen koncentrerades efter tvättningen, men den koncentrerade lösningen renades på en kolonn av silikagel.
Härvid erhölls 13 g 1-(2-tetrahydropyranyl)oxi-3,7,11,15-tetra- w»:yl-?,6,10,1H-hnxudekatetraen (utbyte 68%).
Andra tutrahydrupyranyletrar framställdes på samma nätt. (2) Bensyleter (A' = bensyl).
Till 100 ml bensylklorid sattes 15 g 5,7,ll,15-tetrametyl- 2,5,10,1H-hexadekatetraen-1-ol och 6,0 g finfördelad kaliumnydroxid, nun den resulterande blandningen kokades under återflöde och under omrörning i 2 timmar. Efter kylning sattes 1 liter hexan till reaktionsblandningen. Hexanlösningen tvättades med vatten och ken- centrerades. Koncentratet renades på en kolonn av silikagel, varvid man erhöll 12 g 1-bensyloxi-3,7,11,15-tetramety1~2,6,10,1ä- hexadekatetraen (utbyte 61%). ändra bensyletrar framställdes på samma sätt. Ä nedanstående tabell 2 anges utbytena och NHR-spektra för de sålunda framställda tetrahydrcpyranyl- och bensyletrarna.
Aßnw _» .mflv mm.m .Awp .mm. oA.m 0 .A>p.mAV ~@.« .Amqv @m.«»~m.m .Amomv ~m.~,@>.H mß W .Aw .mwv mw.H .Am .mmflv o@.H .Amw. w>.H,~m.H 446 974 Aßnw .u .may wm.m .A@Q.m«v AA.m .Afiß .mfiv H@.« .Azwv @m.«»@m.m .Am@Av Aß Wo/\ @N.~,m>.A .Am .mwv mw.A .Am .m~A, ~w.H .Amwv @æ.H,A~.H r _ _ . . . Aßnw .» .mH. m~.m o App .mmv ~H.m Aßn .mflv Ow.« .Amwv mm.«,O«.m .Amway A mm A @<@fi Om.~,@æ.H .Am .www @>.A .Am .wav ~@.H .Awm. @m.A,mfl.H _ Afiun .u .may m~.m wo .Amp .mwv ofl.m .Ann .may ~@.« .Amvv @m.«,-.m .Ammv wß rzw% ~m.~,«m.H .Am .www @@.H .Am .mwv ~@.H .Amwv «m.A,@~.A A . Aßuw .u .mflw wm.m o Aàn .mfiv AH.m Aha .mfiv Aw.w .Am«u @m.@1mm.m .Amflv Nm @ Am.~««m.H .Am .www w@.H .Am .mmv A@.H .A:@. «æ.A,N~.A ._ Amflvou .wv azz ^&v wpzpps .< _æ|o=+~mu|munu|~mu+~mu|monu|mmu _ _ mmm _ mmm N HHwnmB ' 446 974 10 EE Sïßáiß .Cu .u .mi N Sim .Énáï 3:", .G .mi S... .En .w .ai å @.l mo» 2:. .zëi QTTSA .G .m3 Sá .G .mNi SA EB Ûéåä... .Cu J .mi N 2.6 .TB .Ei 3G .G .mi mmé .in .u .mi S \\,.| mu| S... .aäi .äíwáwá .G .m3 ä; .G .m3 SJ, EE .åáååá .inn .mi 2G .G5 .mi Sim .G rå. 2.:. .Euw .w .mi 3 glfiö: 3:.. .EE 077.34 .G .m8 EJ, .G .m3 mmá . Amwunu .S mzz m mvñnë L... ^.mwnomv m Hampa .v -446 974 11 gšempelfll. Framställning av föreningar med den allmänna formeln CHB _ - CIIHB R~C=CH~_CIiI2'ÉClfl2-C=Cíl-Cllzinfifl (a) Míkrobiologisk oxidation.
*Man använde 50 ml av ett odlingsmedium, som hade ett pH-värde av 7,2 och innehöll 1% av en förening framställd i exempel A ovan, 0,25% NHMNOE, 0,15% KHQPOM, 0,15% Na2HP0u, 0,05% MgS0u-7H20, 0,001% FeSOuf7H20, 0,001% CaCl2-2520 och 0,002% jästextrakt. Det- ta medium ympades med 8 volym-% av en odlingslösning, vari Nocar- dia~stammen BPM 1613 (IFO-1ü101) hade odlats under omskakning vid 5000 under 2 dygn på ett odlingsmedium med samma sammansätt- ning som ovan har angivits, förutom att det innehöll 0,51 n-paraf- fin i stället för 1% utgångsförening enligt exempel A. Det så- lunda ympade mediet odlades under omskakning vid 3000 under 5 dygn i en 500 ml kolv. Efter avslutad odling extraherades odlingsme- diet med dietyleter under sura betingelser (inställning av pH 2 med hjälp av svavelsyra). Lösningsmedlet avdunstades därefter, och återstoden renades på en kolonn av sílikagel, varvid man eluerade med hexan och dietyleter.
I nedanstående tabell 3 anges föreningar framställda på det ovan beskrivna sättet. I tabellen anges även föreningarnas fysi- kaliska tillstånd, de erhållna utbytena samt föreningarnas mass- spektrum och NMR-spektrum. De vid den mikrobiologiska oxidationen erhållna produkterna visade sig vara blandningar av alkohol, al- dehyd och karboxylsyra, vilket visades med hjälp av tunnekiktskro- matografi på silikagel. I tabell 3 anges endast huvudprodukterna.
Karboxylsyrornas NMR-spektra har bestämts genom mätningar på motsvarande metylestrar. 446 974 12, m5 .md tum .mun .mmm Ndm mmä N .mämmmd mmm. .mm .mmm Szm .mmï mméummüm .mmmd mmm. mmfmo uu mom omäummà .mm .mmm .mmå .mm .mmm mmm .mmmm mmáåäá. . o . . må .md .Nmóm .mßun .u .md _ Q mmm .mmun .m .mdmïm .må .mmm mmm .mäm .md möé NZ. mmm uuoom .mmï mméåmá .mmmd mmïN-.mmmzm .mm .mmm mölm .mm .mmm, mfio mmå .mm .mmm 34 .mmmm mmmáummmïm mmmpmmdmpm... smmmmm mmm .md 3.3 .Fun ...m .md mmm .mmun J. .md 2.... .m3 .mmm ...dm .m3 .md Sá. mmm .mmmm omñmïmfim .mmwd mmïmámä .mm .mmm å; .mm .mmm mmmm. mmfß uuoom o om.m .mm .mmm mm.m .mmmm om.m-mm.m mmmmmmmmmmm mmmmmd . mäm .mmm 2:.. .mmm .mmm mmm ~.mà N Q .mäm .md mmm. .mm .mmm Sá .mmï ßmäïmmá .mmmd omm å? :u mom _ mïmuomà .mm .mmm mmá .mm .mmm Nmá .mmmm NmZTQNJm mmun .m .md mmüm .mm.un .p o .mmm mm.m .mmm .mmm ~m.m .mun .mmm om.« .mm .mmm m>.~ mm.m uooom .mmï mméämá .mmmm Eïmummmzm .mm .mmm Små .mm .mmm mmm mfio. mm.H .mm .mmm ow.H .hmmm om.H:om.H mnwpmwfihuwa äommmm . mm .mmm mm.m .mmun .m .mmm m«.m m.m .Rum .u .md omm .mmß .md Sá .mmS 34.126 .mmm.m. mmm :omo o mmtmummá .mm .m3 mmhm .mm .mmm mm; .mmmm mmáumää å? Q m3 .md mmïmmm .mm.un J. .md Så., .mmun .m .md mmm ommá _ .mun .md SJ. .mmmm mmmïmmá .mmï omáumoá .mm .m3 mmm . uooom mm.m .mm .mmm n>.m .mmmm m>.m1nm.m mmmmmmmmpmm smmmmmm mmflo _ mæfiß av mvh ps AmNmUQU .mm MEZ lvvflwmm mmnmpmamnfwp M .4 -: Immms ufimflfimxwmäm mm mmuoum muumuuuuwmummmurmuuuum _ _ mmu fi Hfiwnmmm. . _ mmo 446 974 EE mäéêoä .Cum J .m3 S6 __ . u _.
.Cum .u ...i 2:... .Sn .m3 Nim .G ...ä S... _., un _ m m. . .. r.. .m8 S... .G .m2 mïm .Ewuz oïmuåå .E .m2 _ ME... ...Ju .boom _ w _. ...må im .m2 33. .E .m3 .SA Twumwfifipwe ...øwmï ._ M 2:: 9.433! .Tuuuu J. .mf ...md . _. .âun J .mc 26 .in .m3 Nïm .i ...S ä... .Sun NJfl . u _. .u .m3 mo... .i .m2 Éa .säd Nwáuomå .E .EU Qi. år? uuoom. « M SJ .E .m2 3.. .E .m8 .gå ïwpmwu...,.äe nomwß . - L :É .äšåoë .êun S. ...i .Fé .Fuh m i 5.: 26 .Sun .u .md Ním .F .md 2.... .Sun mmá . m .v .m2 S... .i .m3 Nfim .EB Eïwémà .E .m2 gm uuoor N n Nmå .G .m3 ...min .Û .m3 Så. Émšmwflšb... eommï år... .m Kub. J Ja. mïm .En .m3 Quñm .CE ...WL f.. _ _.
S1.. .E .m8 Sá .Ei Qïwïomá .cfiï .fiáumïfi www fr., uuwmou .n U .G .m3 9.4 .i ...Nä S4 .in .m8 mïuäïá »lo m . .
Fuw .u .mä Nïw __, un .u .mf ._ _. .W /.\ m _. mïm .G5 .mi Ed .tå ...C Sá .E im.. Éä Lä.. . :Å _ un. /\ . .äzïwma .E02 Nfimußá .E .m2 34 .G .m2 gm i. > uuoc: m _ wwá Åw .mNuL æmÅ .EQ wßåuomå^hmwmmuiflpøe ...ummwv .du M f . .m EM... š .få .w A ...MODO .mv EZ nwmmmm cnmpmflflflw .m .d d. m lmmwå .ummmflmuflflmmm . ._ .
Tfiuâm.. m Üuëå 446 974 i . '1ll (b) Avlägsnande av skyddsgruppen. (1) Tetrahydropyranyleter.
Till 6 ml pyridin sattes 2,35 g p-toluensulfonsyra, och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under 20 minuter.
Lösningsmedlet avdunstades därefter, och återstoden tvättades med aceton och löstes i vatten i en mängd av 3,15 mg/ml. Till 100 mg 20(2-tetrahydropyranyl)oxi-2,6,IQ,1H,18-pentametyl-2,6,10,1U,18- eikosapentaensyra, framställd såsom har beskrivits under (a) ovan, sattes 4 ml av den ovan framställda vattenlösningen.i Reaktions- blandningen omrördes vid 5500 under 3 timmar och kyldes därefter.
Blandningen extraherades sedan med 50 ml dietyleter, och extrak- tet indunstades för avlägsnande av lösningsmedlet. Härvid erhölls 82 mg 20-hydroxí-2,6,10,lU,18-pentametyl-2,6,10,1H,18-eikosapenta- ensyra. . _ De andra under (a) ovan framställda tetrahydropyranyletrarna behandlades på samma sätt för avlägsnande av skyddsgruppen. (2) aßensyleter.
Till 150 ml etylamin sattes stycke för stycke av 1,7 g tråd- formigt, metalliskt litium innehållande 1% natrium, varvid till- sättningen ägde rum vid -78°C i en kvävgasström. Blandningen fick stå till dess att temperaturen steg till -20°C för fullständig upp- lösning av den tillsatta litiummetallen. Därefter kyldes lösning- en på nytt till -7800.
* I.50 ml tetrahydrofuran löstes 5 g 16-bensyloxi-2,6,10,1U-tetra- metyl-2,6,10,1U vits under (a) ovan. Den erhållna lösningen sattes droppvis på en tid av 30 minuter till den ovan framställda lítiumlösningen. Den resulterande blandningen omrördes under 30 minuter, varpå 1,3-bu- tadien infördes i blandningen till dess att blandningens blåa färg bleknade. Till den resulterande gulfärgade lösningen sattes meta- nol till dess att den gula färgen bleknadeÄ Den härvid erhållna lösningen fick stå till dess temperaturen hade stigit till rums- temperatur; Den bildade fasta produkten uppsamlades på ett filter och löstes sedan i vatten. Vattenlösningen gjordes svagt sur ge- nom tillsättning av 1N saltsyra under iskylning och extraherades därpå med hexan. Extraktet tvättades med vatten och med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat.
Det torkade extraktet koncentrerades, och det salunda erhållna koncentratet renades på en kolonn av silikagel. Härvid erhölls 446 974 15 3,3 g 16-hydroxi-9,6,10,1ü;teLramety1-2,6,1U,1U-hexadekatetraen- syra. ¶ De andra under (a) ovan framställda bensyletrarna behandlades på samma sätt för avlägsnande av skyddsgruppen.
De sålunda framställda produkterna är sammanställda i nedan- stående tabell H. I denna tabell anges produkternas fysikaliska tillstånd, de erhållna utbytena samt produkternas mass-spektrum och NMR-spektrum. Deutbytai i tabell U som är försedda med en asterisk är utbyten erhållna vid avlägsnande av skyddsgruppen från bensyletrar enligt (2) ovan, och de utbyten som saknar asterisk är utbyten erhållna vid avlägsnande av skyddsgruppen från tetrahydro- pyranyletrar enligt (1) ovan. 16 446 974 G.. ...Q ä... ...n ...E ...G .Sun .n ...Q S. u N m... .G ...Q å... ...äQ NÜTE... .G ...Q GG.. .G ...NQ S.. Ni. ...To u wo.. m .mun .u ...Q wmá wm _25 ...Q 3G .Sun .u ...Q 3.... ...n ...ï 3G .Sun .n ...Q Gm.. uuoo.. m m... ...öQ oïwuå.. .G ...Q å.. .G ...Q 3.. .G ...NQ G.. G30 En ...Q ...im .Gb ...Q ...m .Sun .n ...Q . . S... N.. . m... .G ...Q ä.. ...GQ GQNJSG.. .G ...Q E.. .G ...Q 3.. .än ...Jo u no.. ..
Gun .... ...Q å... . ä.. .
.En ...Q om... .Sun J. ...Q 3.4.. .En ...Q 0.:... .Sun .n ...Q .än oo. uuoo.. .. ü ...é ...GQ v... TB.. .G ...Q 2... .G ...Q S.. .G ...Q om... mnfio _ .
. Gun J. ...Q 3G m... .
.GQ ...Q GS... .Sun J ...Q ...G .Gb ...Q 5.... .Sun .n ...Q .än Ä uuoo.. m m m... .ENQ nváuom... .G ...Q S.. .G ...Q E.. .G ...Q S.. .G36 ...E ...Q Sim .G3 ...Q 0.:... .Kun :n ...Q mm uuwmom m 3... .G ...Q Sá ...äQ åtmunm.. .G ...Q S.. .G ...Q S.. mo.. an... .
Gun _... ...Q SG .CB I...
...Q om... .Sun J. ...Q ...G .Gun J. ...Q ...m .Sun ... ...Q Nmw. Gnm uuoo.. N E... .GQ oqáunm.. .G .EQ å.. .G ...Q mm.. .G ...Q NG.. who G ...Q amd .Gun .u ...Q Btw .Sun t.. ...Q om... _ mm. mm uumo ._..
.Sun .n ...Q å... .E ...Q omaßm.. .G ...Q 2... .G ...Q S.. G30 .
G.. ...Q S... .Gun J ...Q 3G .Sun J. ...Q ...m . E. u > _ .Sun .n ...Q m... .E ...i nmáuflfim .G ...Q å.. .G ...Q S.. i... ...Jo oco.. . . ._ G .+z.Q .GQ G....n _ _ . Esfñšm m ncußwaflfi.. m c . .uno G. øßz -GGGE..G.m@..GnA _ . mø...~..nu..uuuu~..u+~...Tmuuvum _ . _ ...u mmm 446 17 §¿g¶ggl_§. Fvamställníng av kapslar. 16-hydroxi-2,6,10,1U-tetrametyl- 2,6,10,1U-hexadekatetraensyra míkrokristallín cellulosa majsstärkelse laktos polyvinylpyrrolidon 974 5 å 4 80 g 20 g 22 g 8:: De ovan angivna komponenterna blandades och granulerades på konventionellt sätt, och de erhållna granulerna hälldes i hårda gelatinkapslar i sådan mängd, att varje kapsel kom att innehål- la 10 mg av den aktiva beståndsdelen.

Claims (9)

446 974 18 : Patentkrav
1. Ny förening, k ä n n e t e c k n a_d av att den har den all- männa formeln ' « 0:13 cH3 R-c=cH-C32&cH2~c=cu-cH2+n0-A (I) där n betecknar ett heltal från 1-5; där R betecknar hydroximetyl, formyl eller karboxyl, och där A betecknar väte, Zftetrahydropyra- * nyl, bensyl, metoximetyl eller metoxietoximetyl.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att sym- bolen R betecknar en karboxylgrupp när-symbolen A har en annan be- tydelse än väte. '
3. Förening enligt krav lg k ä n n e t e c k n a d av att symbo- len A betecknar väte. _
4. U. Förening enligt krav 1, k ä n'n e t e c k n a d av att symbo- len A betecknar bensyl eller 2-tetrahydropyranyl.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är någon av följande föreningar: 8-hydroxi-2,6-dímetyl-2,6-oktadiensyra; 8-hydroxi-2,6-dímetyl~2,6-oktadien-1-al; _12-hydroxí-2,6,10-trimetyl-2,6,10-dodekatriensyra; 2,6,10,lfl-tetrametyl-2,6,10,1H-hexadekatetraen-1,i6-diol; 16-hydroxi-2,6,10,lü-tetrametyl-2,6,10,1ü-hexadekatetraensyra; 20-hydroxi-2,6,10,1ü,18-pentametyl-2,6,10,1ü,18-eikosapentaensyra; 2N-hydroxi-2,6,10,lä,18,22-hexametyl-2,6,10,1ü,18,22-tetrakosahexa- ensyra; _ 2,6¿1o,1u,18,22-nexametyl-2,6,1o,1H,18,22-teurakosanexaen-1,2M-aiol; 8-(2-tetrahydropyranyl)oxi-2,6~dimetyl-2,6-oktadieneyra; 12-(2-tetrahydropyranyl)oxi-2,6,10-trímetyl-2,6,10-dodekatriensyra; 12-bensyloxi-2,6,10-trimetyl-2,6,10-dodekatríensyra; 16-(2-tetrahydropyranyl)oxi-2,É;10,1H-tetrametyl-2,6,10,1ü-hexadeka~ tetraensyra; 16-bensyloxí-2,6,10,14-tetrametyl-2,6,10,1U-hexadekatetraensyra; 20-(2-tetrabydropyranyl)oxif2,6,10,1ü,18-pentametyl-2,6,10,1ü,18- eikosapentaensyra; 20-bensyloxí-2,6,10,14,18-pentametyl-2,6,10,lü-18-eikosapentaensyra; 2ü-(2-tetrahydropyranyl)oxi-2,6,10,1U,18,22-hexametyl~2,6,10,1ü,18,22- gtetrakosahexaensyra. 446 974 19
6. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln ¶ _ C{3 CH3 _ = _ _ _ .”. _ (I) R-C CH CH2{CH2 C Cd Cflzi-“O A .där n betecknar ett heltal från 1 till 5, där A betecknar väte, 2-tetrahydropyranyl, bensyl, metoximetyl eller metoxietoximetyl, och där R betecknar hydroximetyl, formyl eller karboxyl, k ä n n e~ t e c k n a t av att mikroorganismen Nocardia BPM 1613 (IFO 14101) odlas i ett odlingsmedium innehållande en förening med formeln CH CH3 3 _ = _ - ' (II). cn3~c=cH-cH2+CH2 c CH cnzäno A såsom kolkälla, där n har den ovan angivna betydelsen, och där A' har samma betydelse som A förutom en väteatom, till bildning av en förening med formeln CH CH 3 3 I n-cæzx-cn2+cx12~c=cu-cn2>fIl0-A (III) där n, Ä och R har de ovan angivna betydelserna, varpå föreningen med formeln III utvinnes ur odlingsmediet; varefter skyddsgruppen A' eventuellt avlägsnas från den utvunna före- ningen med formeln III till bildning av en förening med formel I, där A betecknar väte.
7. Farmaceutisk komposition, klä n n e t e c k n a d av att den innehåller en mot magsår verksam mängd av en förening med den allmänna formeln CH3 ïH3 R-C=CH~CH2{CH2-C=CU~CH2}nOH (IV) där n betecknar ett heltal från 1 till 5, och R betecknar hydroxi- metyl, formyl eller karboxyl, samt en farmakologiskt godtagbar bärare.
8. Komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d av att R betecknar karboxyl.
9. Komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d av att R betecknar hydroximetyl.
SE8100134A 1980-01-12 1981-01-12 Nya terpenoider, forfarande for framstellning av dessa samt farmaceutiska kompositioner, verksamma mot magsar, innehallande dessa SE446974B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP239580A JPS56113718A (en) 1980-01-12 1980-01-12 Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8100134L SE8100134L (sv) 1981-07-13
SE446974B true SE446974B (sv) 1986-10-20

Family

ID=11528044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8100134A SE446974B (sv) 1980-01-12 1981-01-12 Nya terpenoider, forfarande for framstellning av dessa samt farmaceutiska kompositioner, verksamma mot magsar, innehallande dessa

Country Status (11)

Country Link
US (4) US4338251A (sv)
JP (1) JPS56113718A (sv)
BE (1) BE887008A (sv)
CH (2) CH651005A5 (sv)
DE (1) DE3100613A1 (sv)
FR (1) FR2473519A1 (sv)
GB (2) GB2068370B (sv)
IT (1) IT1135005B (sv)
NL (1) NL8100110A (sv)
PH (1) PH16354A (sv)
SE (1) SE446974B (sv)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468458A (en) * 1980-01-12 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Two-functional-group-containing terpenoids, processes for the preparation of the same, and anti-ulcer agents containing the same
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
JPS5854796B2 (ja) * 1980-05-19 1983-12-06 工業技術院長 ポリプレニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JPS5815940A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Eisai Co Ltd ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US4564477A (en) * 1982-02-19 1986-01-14 Kuraray Co., Ltd. Polyprenyl compounds and method of producing the same
JPS59101448A (ja) * 1982-11-30 1984-06-12 Eisai Co Ltd ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
JPS59203593A (ja) * 1983-05-02 1984-11-17 三洋電機株式会社 洗濯機
JPS60158126A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Eisai Co Ltd シス型イソプレノイド
DK435087A (da) * 1986-09-10 1988-03-11 Hoffmann La Roche Isoprenderivater
JPH03170448A (ja) * 1989-11-29 1991-07-24 Mitsubishi Kasei Corp 鎖状テルペン系化合物
US5399724A (en) * 1989-11-29 1995-03-21 Mitsubishi Kasei Corporation Acyclic terpene compound
EP0456287A1 (en) * 1990-04-10 1991-11-13 Duphar International Research B.V New sulfonyl compound and use of said compound in the process of producing vitamin A or its esters
TW338042B (en) * 1995-10-31 1998-08-11 Clary Kk Process for producing all trans-form polyprenols
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
US7041706B2 (en) 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2019835C3 (de) * 1969-04-24 1974-08-15 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio Verfahren zur Gewinnung von Solanesol
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS52131507A (en) * 1976-04-24 1977-11-04 Sankyo Co Ltd Polyprenyl derivatives
JPS607617B2 (ja) * 1977-02-23 1985-02-26 エーザイ株式会社 ポリプレニルアルコール誘導体およびその製造法
JPS5476513A (en) * 1977-11-22 1979-06-19 Eisai Co Ltd Polyprenyl alcohol ester and hypotensives containing it
US4175139A (en) * 1977-08-10 1979-11-20 Eisai Co. Ltd. Hypertension treating agent containing polyprenyl alcohol
JPS582206B2 (ja) * 1977-08-11 1983-01-14 武田薬品工業株式会社 炭素−炭素結合方法
JPS5470430A (en) * 1977-11-16 1979-06-06 Eisai Co Ltd Remedy for bradyacusia and tinnitus
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it

Also Published As

Publication number Publication date
CH651005A5 (fr) 1985-08-30
GB2135990A (en) 1984-09-12
GB2068370B (en) 1984-09-26
GB2068370A (en) 1981-08-12
US4435423A (en) 1984-03-06
JPS56113718A (en) 1981-09-07
NL8100110A (nl) 1981-08-03
US4386227A (en) 1983-05-31
PH16354A (en) 1983-09-05
IT8119095A0 (it) 1981-01-12
SE8100134L (sv) 1981-07-13
CH647490A5 (fr) 1985-01-31
GB8320690D0 (en) 1983-09-01
US4454330A (en) 1984-06-12
FR2473519B1 (sv) 1983-11-18
FR2473519A1 (fr) 1981-07-17
DE3100613A1 (de) 1981-11-19
IT1135005B (it) 1986-08-20
GB2135990B (en) 1985-03-13
US4338251A (en) 1982-07-06
JPS578093B2 (sv) 1982-02-15
BE887008A (fr) 1981-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE446974B (sv) Nya terpenoider, forfarande for framstellning av dessa samt farmaceutiska kompositioner, verksamma mot magsar, innehallande dessa
US3984564A (en) Antibiotic substances B-41, their production and their use as insecticides and acaricides
US4261989A (en) Geldanamycin derivatives and antitumor drug
Michel et al. Epipolythiopiperazinedione antibiotics from Penicillium turbatum
US4672130A (en) Process of making xenorhabdin antibiotics
DE69326222T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolopyrrolocarbazolderivaten
US4530845A (en) 1,4-Napthoquinone derivatives and use thereof
CN105219816B (zh) Sclerotiorin衍生物及其制备方法与作为抗病毒剂的应用
US4468458A (en) Two-functional-group-containing terpenoids, processes for the preparation of the same, and anti-ulcer agents containing the same
GB1563432A (en) Antitumor anthracycline glycosides
AU622869B2 (en) 4&#39;deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use
AU689207B2 (en) Indole diterpene alkaloid compounds
US4521339A (en) Ansatrienols
EP0004128A1 (en) Frenolicin B, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
SU980620A3 (ru) Способ получени сесквитерпенового производного
EP0233841A1 (de) Chinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4528372A (en) N-Phthalidyl-5-fluorouracils
US3873529A (en) Novel antibiotic ascofuranone and process for the production thereof
JPS6155955B2 (sv)
WO2018166899A1 (en) Methods for production of pf1022a derivatives
US4468459A (en) Process for the preparation of polyprenyl ketone derivatives
US4551529A (en) Guanine-N7 -oxide
US3998699A (en) Antibiotic substances B-41, their production and their use as insecticides and acaricides
JPS5810370B2 (ja) 二官能性テルペノイド
US4112003A (en) Process for preparing polyphenols

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8100134-9

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8100134-9

Format of ref document f/p: F