DE3100613A1 - "zwei funktionelle gruppen enthaltende terpenoide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende anti-geschwuermittel" - Google Patents

"zwei funktionelle gruppen enthaltende terpenoide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende anti-geschwuermittel"

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DE3100613A1
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Shizumasa Niiza Saitama Kijima
Noriaki Aichi Kuwana
Kenji Ibaragi Nakajima
Akio Sato
Yoshimasa Narashino Chiba Takahara
Kouzi Tokyo Yamada
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Description

Die Erfindung betrifft zwei funktioneile Gruppen enthaltende Terpenoide der allgemeinen Formel (I)
CH3 CH3
R-C=CH-CH2{CH2-C=CH-CH2}n0-A (I)
in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5» R eine Hydroxymethyl-, Formyl- oder Carboxylgr'-ope und A Wasserstoff, eine 2-Tetrahydropyranyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder Methoxyäthoxyrnethylgruppe bedeuten, vorausgesetzt, daß, wenn A eine zu Wasserstoff verschiedene Gruppe darstellt, R eine Carboxylgruppe bedeutet; ein Verfahren zur Herstellung solcher Terpenoide durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei R Methyl und A 2-Tetrahydropyranyl, Benzyl, Methoxymethyl oder Methoxyäthoxymethyl bedeuten, mit einem Mikroorganismus; sowie eine solch ein Terpenoid enthaltende Anti-Geschwürzusammensetzung.
Die japanischen Patentanmeldungen 54(1979)-70430 und 54(1979)-76513 beschreiben, daß Terpenoide mit bestimmtem Kettenstruktur-Typ (acyclisch), die an einem Ende eine Hydroxylgruppe besitzen, und Ester solcher Terpenoide eine blutdrucksenkende Wirkung besitzen.
Erfindungsgemäß hat sich gezeigt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A Wasserstoff ist, als Anti-•Geschwürmittel wirksam ist.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung hat sich gezeigt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Zwischenverbindung zur Herstellung pharmazeutisch aktiver Verbindungen, wie einem Polyprenylalkohol, von Wert ist.
Unter einem Aspekt ist der Polyprenylalkohol als blutdrucksenkendes Mittel von Wert, ebenso ist er nützlich zur Bildung
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der Seitenkette des pharmazeutisch aktiven Coenzyms Q. Der Polyprenylalkohol kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R die Hydroxymethylgruppe und A eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, wie etwa eine 2-Tetrahydropyranyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder Methoxyäthoxymethylgruppe, bedeuten, über die nachstehend dargestellte Kohlenstoff-Kettenverlängerungsreaktion hergestellt werden:
Broraierung
ho yv°
m m
H {>vAv^ SO2R1
reduktive Desulfinierung x H 4^^^~Κ °~γ
Eliminierung der Schutzgruppe^
_
In den obigen Gleichungen bedeuten 1 und m ganze Zahlen und
-1
Y bedeutet die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe. R ist ein C1-^-Alkyl oder -Aryl, wie Benzol oder Toluol.
Demzufolge kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) für sich als eine Zwischenverbindung zur Herstellung des Polyprenylalkohol s verwendet werden, vorausgesetzt, daß in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (I) R die Hydroxy-
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methylgruppe und A eine 2-Tetrahydropyranyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder Methoxyäthoxymethylgruppe darstellen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Formyl- oder Carboxylgruppe und/oder A Wasserstoff bedeuten, kann ebenso als Zwischenverbindung verwendet werden, wenn die Formyl- oder Carboxylgruppe reduziert wird, um die Hydroxymethylgruppe zu bilden,und/oder das Wasserstoffatom durch eine geeignete Schutzgruppe ge ohützt wird.
Als Verfahren zur Oxidation einer endständigen Gruppe eines Terpenoids vom Kettenstruktur-Typ mit einer funktioneilen Gruppe am anderen Ende wird in der japanischen Patentanmeldung 53(1978)-103445 vorgeschlagen, daß ein Kettenstruktur-Terpenoid, das an einem Ende eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe besitzt, durch Verwendung von Selenoxid oxidiert wird, um die andere endständige Gruppe in eine Formylgruppe umzuwandeln, und anschließend reduziert wird. Dieses Verfahren zeigt jedoch in der Oxidationsstufe eine geringe Ausbeute. Diese Tendenz ist insbesondere hervortretend bei der Umsetzung einer Verbindung mit einer längeren Kohlenstoffatomkette. Weiterhin ist zu bemerken, daß die Oxidationsstufe von Natur aus eine organische Selenverbindung als Nebenprodukt ergibt. Die Abtrennung des so hergestellten Nebenproduktes von der erwünschten Verbindung ist sehr schwierig, sogar mit einem Verfahren, wie etwa der Säulenchromatographie oder der Destillation. Von der organischen Selenverbindung ist bekannt, daß sie auf Menschen toxisch wirkt. Daher ist das oben erwähnte Verfahren als Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung zur Synthese einer pharmazeutisch aktiven Verbindung nicht bevorzugt.
Im Hinblick auf die oben erwähnte Schwierigkeit konnte erfindungsgemäß ein Verfahren unter Anwendung eines Mikroorganismus entwickelt werden, wobei sich gezeigt hat, daß ein zur Gattung Nocardia gehörender Mikroorganismus zur Herstellung
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der erwünschten Verbindung eingesetzt werden kann, wobei das oben erwähnte Problem beseitigt wird. Das vorliegende Verfahren unter Ausnutzung des Nocardia-Mikroorganismus ermöglicht die Großherstellung der erwünschten Verbindung durch Ausweiten der Größe des Kultivierungssystems. Darüberhinaus kann der nichtumgesetzte Reaktant leicht zurückgewonnen und als Ausgangsverbindung wiederverwendet werden.
Ein typischer, zur Gattung Nocardia gehörender Stamm, der erfindungsgemäß vorteilhaft eingesetzt werden kann, ist einer mit der Bezeichnung BPM 1613, welcher am 18. September 1972 beim Fermentation Research Institute, the Agency of Industrial Science and Technology zu 1-1-3, Higashi, Tsukuba-Yatabemachi, Ibaraki-prefecture, Japan, hinterlegt und zur Sammlung der Mikroorganismen unter der Bezeichnung FERM-P Nr.1609 hinzugefügt worden ist. Die mykologischen Charakteristika des typischen Stamms der Bezeichnung BPM 1613 sind nachstehend angegeben. Die Farbe ist gemäß dem "Color Standard", herausgegeben von Nippon Shikisai Kenkyusho (Japan Color Research Center), Japan, angegeben.
(A) Form der Zellen
Der vorliegende Stamm zeigt eine charakteristische orange bis rosa Farbe in fast allen Kulturmedien, wie aus den nachfolgenden Kulturcharakteristika ersichtlich ist. Eine junge vegetative Zelle wächst in pilzartiger Form, wobei kaum eine Verzweigung erhalten wird. In einem gealterten, kultivierten System wird der Myzelfaden (Hyphe) geteilt, um einen Bazillus zu bilden (0,4 - 0,6 χ 1,8 - 2,4 mm); grampositiv; kein Geißelfaden; negativ hinsichtlich säurebeständiger Färbung gemäß der Ziehl-Neelsen-Methode; atmosphärisches Pilzgeflecht (Myzel) wird nicht erhalten.
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(B) Kulturelle Charakteristika auf verschiedenen Medien
(1) Saccharosenitrat-Agar-Medium (3O°C): schlechtes Wachstum, rosagefärbte Kolonie, kein
diffundierendes Pigment;
(2) Glucose-Asparagin-Agar-Medium (3O0C): kein Wachstum;
(3) GIycerin-Asparagin-Agar-Medium (30°C): schlechtes Wachstum, rosagefärbte Kolonie, kein
diffundierendes Pigment;
(4) Stärke-Agar-Medium (30°C): kein Wachstum;
(5) Tyrosin-Agar-Medium (300C):
schlechtes Wachstum, grauweißgefärbte Kolonie, kein diffundierendes Pigment;
(6) Nährstoff-Agar-Medium (3O0C):
mäßiges Wachstum, orangegefärbte Kolonie, kein diffundierendes Pigment;
(7) Hefe-Malz-Agar-Medium (300C):
starkes Wachstum, orangegefärbte Kolonie, kein diffundierendes Pigment;
(8) Hafermehl-Agar-Medium (300C):
mäßiges Wachstum, orangegefärbte Kolonie, kein diffundierendes Pigment;
(9) Calciummalat-Agar-Medium (27°C): mäßiges Wachstum, rosagefärbte Kolonie;
(10) Ei-Albumin-Medium (schräg, 27°C): schlechtes Wachstum, weiße Kolonie;
(11) Kartoffelschnittmedium (27°C):
mäßiges Wachstum, hellorangegefärbte Kolonie;
(12) Mohrrübenschnittmedium (27°C):
mäßiges Wachstum, hellorangegefärbte Kolonie.
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(C) Physiologische Charakteristika
(1) Wachstumstemperaturbereich (auf Nährstoff-Agar-Medium, schräg):20 bis 42°C;
(2) Verflüssigung von Gelatine: negativ;
(3) Hydrolyse von Stärke: negativ;
(4) Koagulation von entfetteter Milch, Peptonisation: negativ;
(5) Lackmusmilch: keine Änderung;
(6) Erzeugung von Melanin-ähnlichem Pigment: negativ;
(7) Reduktion von Nitrat: positiv;
(8) keine Gas- oder Säurentwicklung aus L-Arabinose, D-Xylose, D-Glucose, D-Fructose, Saccharose, D-Mannit, Glycerin, Lactose, D-Galactose, D-Mannose, Maltose, Trehalose, Stärke;
(9) Katalase-Test: negativ;
(10) Erzeugung von Indol: negativ;
(11) Erzeugung von Hydrogensulfid: negativ.
(D) Assimilierbarkeit für verschiedene Kohlenstoffquellen
(Pridham-Gottlieb-Agar-Medium, 30°C, 7 Tage) L-Arabinose (+), D-Xylose (+), D-Glucose (++), D-Fructose (++), Saccharose (++), Inosit (+), L-Rhunnose (-), Raffinose (+), D-Mannit (+). [Hierbei bedeuten (++) mäßiges Wachstum; (+) schlechtes Wachstum; und (-) kein Wachstum.]
Der oben gekennzeichnete Stamm ist kultiviert worden auf dem Glycerin-Kelner-Morton-Medium gemäß der Methode von Arai et al., beschrieben in Journal of General Applied Microbiology, 9, 119 (1963). The Actinomycetales, The Jena International Symposium on Taxonomy, 273 (1968), gibt Absorptionsbanden im IR-Spektrum an, die für die Gattung Nocardia charakteristisch sind; diese sind I: C & E-Typen; II: C-Typ; III: C-Typ; IV: D-Typ.
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Nach Studium der oben beschriebenen Charakteristik^ des Stammes unter Bezugnahme auf Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 7. Auflage, und Waksman's The Actinomycetes, Band 2, ist der Stamm der Gattung Nocardia angehörend zuzuordnen.
Nachstehend wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung be sei, ~i eben.
In einer ersten Stufe wird ein zur Gattung Nocardia gehörender Mikroorganismus, der Oxidationsaktivität gegenüber einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) zeigt,
CH3 CH3
CH3-C=CH-CH2(CH2-C=CH-CH2^nO-A1 (II)
wobei A' für eine 2-Tetrahydropyranyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder Methoxyäthoxymethylgruppe steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, in einem Kulturmedium, welches als Kohlenstoffquelle eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) enthält, kultiviert. Anschließend wird die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (III)
CH3 CH3
R-C=CH-CH2(CH2-C=CH-CH2^nO-A' (III)
in der R eine Hydroxymethyl-, Formyl- oder Carboxylgruppe darstellt und η und A1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, aus dem Kulturmedium gewonnen. Schließlich wird die Schutzgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel (III) entfernt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
CH3 CH3
R-C=CH-CH2(CH2-C=CH-CH2^nOH (IV)
wobei R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten.
Es gibt keine bestimmte Begrenzung bezüglich des zur Gattung Nocardia gehörenden Mikroorganismus, vorausgesetzt, daß er
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Oxidationsaktivität gegenüber einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) besitzt. Beispiele dieser Mikroorganismen umfassen den Stamm von BPM 1613, FERM-P Nr. 1609, wie zuvor gekennzeichnet.
Nachfolgend sind Einzelheiten der Kultivierungsbehandlung angegeben.
Zusätzlich zu der als Kohlenstoffquelle einbezogenen Verbindung der allgemeinen Formel (II) können zur Kultivierung Quellen aus anderen herkömmlichen Nährstoffen gewählt werden. Als Stickstoffquelle können erwähnt werden Nitrate, wie Kaliumnitrat, Natriumnitrat und Ammoniumnitrat, Ammoniumsalze, wie Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat und Ammoniumphosphat, Ammoniak und Harnstoff. Andere anorganische Salze, wie Kaliumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumsulfat, Eisensulfat und Mangansulfat, sowie andere organische Nährstoffquellen, wie Vitamine, Aminosäuren, Hefeextrakte, Getreideeinweichflüssigkeiten und Malzextrakte, welche diese Nährstoffe enthalten, können, falls notwendig, weiterhin in das Medium eingearbeitet werden. Das Medium wird vorzugsweise auf alkalisch eingestellt, z.B. im Bereich von pH 7 bis 10. Die Kultivierung wird geeigneterweise bei 20 bis 40°C während 3 bis 5 Tagen und unter aerober Bedingung, wie etwa beim Bewirken der Kultivierung unter Luftzutritt und Rühren, durchgeführt.
Nach Vervollständigung der Kultivierung wird das kultivierte Medium mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu gewinnen. Als Extraktionslösungsmittel kann Äthyläther, Benzol, Chloroform etc. verwendet werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann abgetrennt und auf einer Kieselsäuregel-Säule gereinigt werden.
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Die nichtumgesetzten Reaktanten können durch die oben erwähnte Extraktionsbehandlung und Säulenchromatographie mit etwa 80 bis 90% Rückgewinnung wiedergewonnen und erneut als Reaktanten für einen anderen Zyklus eingesetzt werden.
Die Verbindung mit einer Hydroxymethyl-, Formyl- oder Carboxylgruppe am Ende kann in Abhängigkeit des Ausmaßes der mikrobiologischen Oxidation erhalten werden. Weiterhin kann die Konfiguration des resultierenden Produktes durch Variation der Kultivierungsbedingungen, der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe der Ausgangsverbindung, etc. variiert v/erden.
Die Entfernung der Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann in Abhängigkeit der zu eliminierenden Schutzgruppe auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Beispielsweise können die Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl- und Methoxyäthoxymethylgruppen unter saurer Bedingung und die Benzylgruppe unter reduktiver Bedingung eliminiert werden.
Die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend aufgeführt.
(1) Wirkung auf durch Einsperren in kalter Umgebung hervorgerufer Streßgeschwür
Die Inhibitionswirkung der Testverbindung auf das so erzeugte Streßgeschwür wurde nach der Levine-Methode [Proc. Soc.Exptl.Biol.Med., Band 124, Seite 1221 (1967)] unter Verwendung von Ratten (SD Familie, weiblich, Gewicht etwa 170 g, 8 bis 10 Wochen alt) bestimmt. Die Testverbindungen waren wie folgt:
Verbindung A - 12-Hydroxy-2,6,10^trimethyl-2,6,10-dodecatriensäure;
Verbindung B - 2,6,10,i4-Tetramethyl-2,6,10,i4-hexadecatetraen-1,16-diol;
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Verbindung C - lo
10,14-hexadecatetraensäure;
Verbindung D - 20-Hydroxy-2,6,10,i4,18-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaensäure.
Die Inhibitionsverhältnisse auf das Auftreten des durch Einsperren in kalter Umgebung hervOi^rafenen Si^reß^scämirs, wie sie bei der topliegenden Behandlung erhalten wurden, sind in Tabelle I gezeigt.
Tabelle I
Testverbindung Inhibitionsverhältnis (%)
Verbindung A 74,6
B 70,8
C 79,2
D 49,5
(2) Toxizitätsprüfung
Jede der Verbindungen B und C wurde oral einer Ratte (SD Familie, weiblich, Gewicht etwa 200 g) in einer Dosis von 5000 mg/kg verabreicht. Bei keiner der Prüfungen wurde ein Todesfall erhalten.
Wie aus den pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen ersichtlich ist, ist die erfindungsgemäße Verbindung als Anti-Geschwürmittel wertvoll. Wird die erfindungsgemäße Verbindung als Anti-Geschwürmittel eingesetzt, wird sie im allgemeinen einem Menschen oral oder parenteral in einer Dosis von 50 bis 1000 mg/Tag für einen Erwachsenen verabreicht. Die Verabreichung wird auf herkömmliche Weise vorgenommen in Form von Granulaten, Tabletten, Kapseln oder Injektionslösungen. Diese pharmazeutischen Einheitsdosisformen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Trägerstoffe hergestellt werden.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert .
Herstellung; der Auspangsverbindung
CH3 CH5 CH5-C=CH-CH24CH2-C=CH-CH2^nO-A1
(1) Tetrahydropyranylather (A' = Tetrahydropyranyl)
In Methylenchlorid wurden 15 g 3,7,11,^-Tetramethyl·^,6,1O, 14-hexadecatetraen-i-ol und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren tropfenweise 8,7 g 2,3-Dihydropyran bei 0 bis 5°C und über einen Zeitraum von 30 min zugefügt. Die resultierende Lösung wurde weiterhin 30 min bei 0 bis 5°C gerührt und dann mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung in einem Scheidetrichter gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Lösung konzentriert und die konzentrierte Lösung über eine Kieselsäuregel-Säule gereinigt, v/obei 13 g 1-(2-Tetrahydropyranyl)-oxy-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen (Ausbeute 68%) erhalten wurden.
Andere Tetrahydropyranyläther wurden auf die gleiche Weise hergestellt.
(2) Benzylather (A' = Benzyl)
Zu 100 ml Benzylchlorid wurden 15 g 3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen -1-ol und 6,0 g feinverteiltes Kaliumhydroxid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren 2 h unter Rückfluß gehalten. Dann wurde die Mischung abgekühlt und 1 1 Hexan zugesetzt. Die Hexanlösung wurde dann mit Wasser gewaschen und konzentriert. Das Konzentrat wurde über eine Kieselsäuregel-Säule gereinigt, wobei 12 g 1-Benzyloxy-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen (Ausbeute 61%) erhalten wurden.
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Andere Benzyläther wurden auf die gleiche V/eise hergestellt.
Die Ausbeuten und Kennzahlen der NMR-Spektren der so erhaltenen Tetrahydropyranyl- und Benzyläther sind in Tabelle II zusammengefaßt.
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Φ H H Φ fit
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O 1
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O-O
CM O CvJ
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ί φ
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TP
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Tabelle II (Fortsetzung)
co O O
η A' Ausbeute
(50		 NMR (6 , CDCl3)
2 85 1,59 (6H, s), 1,65 (6H, s), 1,00-2,30 (8H), 4,01
(2H, d, J=7), 4,49 (2H, s), 5.10 (2H, b r), 5,39
(IH, J=7), 7,08-7,42 (5H)
3 -CH2-^ 61 1,63 (9H, s), 1,68 (6H, s), 1.82-2,30 (12H), 4,05
(2H, d, J=7) , 4,55 (2H, s), 5,16 (3H, b r), 5,46
(IH, t, J=7), 7,10-7,45 (5H)
4 88 1,61 (12H, s), 1,67 (6H, s), 1,80-2,30 (16H), 4,03
(2u, d, J=7) , 4,51 (2H, s), 5,13 (4H, b r), 5,40
(IH, t, J=7), 7,12-7,47 (5H)
vO I
CD CD
Beispiel 1
CH3 CH3 R-C=CH-CH24CH2~C=CH-CH2>nOH
(a) Mikrobiologische Oxidation
Auf 50 ml eines Mediums (pH 7,2), enthaltend 1% der Verbindung, wie sie bei der oben erwähnten Herstellung der Ausgangsverbindung erhalten wurde, 0,25% NH4NO3, 0,15% KH2PO4, 0,15% Na2HPO4, 0,05% MgSO4.7H2O, 0,001% FeSO4.7H2O, 0,001% CaCl2. _ 2H2O und 0,002% Hefeextrakt, wurde in einem Volumenverhältnis von 8% eine Kulturlösung aufgeimpft, in welcher der zur Gattung Nocardia (BMP-1613, FERM-P Nr.1609) gehörende Stamm auf einem Kulturmedium während 2 Tagen bei 300C unter Schütteln kultiviert wurde (das letztere Medium besitzt die gleiche Zusammensetzung wie das erstgenannte, oben definierte Medium, mit der Ausnahme, daß 1% der Ausgangsverbindung durch 0,5% η-Paraffin ersetzt wurde). Das so geimpfte Medium wurde bei 30°C über 5 Tage in einem 500 ml Kolben durch Schütteln kultiviert. Nach Vervollständigung der Kultivierung wurde das Medium mit Diäthyläther unter saurer Bedingung (pH 2) von Schwefelsäure extrahiert. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über eine Kieselsäuregel-Säule gereinigt. Die Behandlung wurde mit Hexan und Diäthyläther ausgeführt.
Die auf diese Weise erhaltenen Produkte sind in Tabelle III aufgeführt, zusammen mit den Angaben über den physikalischen Zustand, Ausbeute, Massenspektrum und NMR-Spektrum. Die durch die Oxidation erhaltenen Produkte wurden anhand der Werte aus der Kieselsäuregel-Dünnschichtchromatographie bestimmt, wobei sich gezeigt hat, daß diese Mischungen aus dem Alkohol, Aldehyd und Carbonsäure sind. In Tabelle III sind nur die Hauptprodukte angegeben. Die Werte der NMR-Spektren für die Carbonsäuren sind, basierend auf der Messung von Methylestern der Carbonsäuren, angegeben.
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Tabelle III
CH3
CH3
R-C=CH-CH2 {·CH2-C=CH-CH2^nO-A'
co O O
-J
η A1 R Physik.
Zustand
Ausbeute,% 		Masse
(M+)		 NMR ( f, CDCl3)
1 O HOOC- öl
8,00 		268 (alS&thyl-ester) 1,40-1,75 (6H), 1,70 (3H, s) , 1,83
(3H, s), 2,06-2,50 (4H), 3,36-4,36 (4H), 4,63 (IH, br),
5,39 (IH, t, J=7) , 6,87 (IH, t, J=7), 10,48 (IH, br)
2 0 OHC- Öl
M 		252 1,40-1,88 (6H), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,96-2,36
(4H), 3,37-4,32 (4H), 4,60 (IH, br), 5,30 (IH, t, J=7),
6,46 (IH, t, J=6), 9,38 (IH, s)
3 0 HOOC- Öl
4,36 		336 (alsMethyl-ester) 1,20-1,90 (6H), 1,60 (3H, s) , 1,68
(3H, s), 1,84 (3H, s), 1,90-2,40 (8H), 3,32-4,35 (4H),
3,73 (3H, S), 4,60 (IH, br), 5,12 (IH, br), 5,35 (IH,
t, J=7) , 6j72 (IH, t, J=7)
4 0 HOH2C- Öl
14,2 		390 1,20-1,82 (6H), 1,62 (6H1 s), 1,68 (3H, s), 1,80-2,28
(3H), 3,38-4,37 (4H), 3,97 (2H, s), 4,63 (IH, br),
5.12 (2H, br), 5,37 (2H, br)
HOOC- Öl
19,6 		404 (als Methyl-caster) 1,35-1,80 (6H), 1,60 (6H, s) , l>70
(3H, s), 1,84 (3H, S), 1,92-2,43 (12H), 3,36-4,40 (4H),
4,62 (IH, br),. 5,12 (2H, br), 5,37 (IH, t, J«=7) , 6,86
(IH, t, J=7), 10,60 (IH, br)
HOOC- *-öi
22}6 		472 [als Methyl-ester) 1,30-1,80 (6H), 1,62 (9H, s), 1,69
(3H, s), 1,84 (3H, s), 1,90-2,45 (16H), 3,37-4,38 (4H),
4,64 (IH, br), 5,12 (3H, br), 5,37 (IH, t, J=7), 6,89
(IH, t, J=7), 10^82 (IH, br)
HOH2C- '- Öl
14,8 		458 1,20-1,85 (6H), 1,62 (9H, s), 1,68 (6H, s), 1,85-2,40
(17H), 3,35-4,36 (4H), 3,97 (2H1 s), 4,62 (IH, br),
5,12 (3H, br), 5^37 (2H, br)
ru
cn
Tabelle III (Fortsetzung)
CaJ O O *s. ■sj *V«
η A1 R Physik. yj
Zustand (
Ausbeute,% 		HOOC- Öl
1,17		 tasse
M+)		 NMR ( S1 CDCl,) !
540		 (als Methyl-ester) 1,30-1,76 (6H), 1,58 (12H, s) , 1,68
(3H, s), 1,83 (3H, s), 1,87-2,32 (20H), 3,36-4,36
(4H), 3,73 (3H, s), 4,61 (IH, br), 5,10 (4H, br), 5,35
("IH. t. J=7). 6,72 (IH. t. J=7)
5 O HOH2C- Öl 526 1,12-1,79- (6H, br), 1,61 (12H, s) , 1,68 (6H, s) ,
1,78-2,32 (21H), 3,.30-4,4O (4K), 3,97 (2H, s) , 4,61
(IH. br). 5,10 (4H. br). 5,35 f2H. t. J=7)
2 "ch2~C3 HOOC- Öl
3,33		 342 (als. Methyl-ester) lf61 (3h) s), 1,64 (3H, s), 1,82
(3H, s), 1.96-2.40 (8H), 3,72 (3H, s) , 4,01 (2H, d,
J=7), 4,49 (2H,'s), 5,12 (IH, t, J=7), 5,38 (IH, t,
J=7). 6.71 (IH. t. J=7). 7,04-7,42 f5H)
3 HOOC- Öl
14,2		 410 (als. Methyl-ester) 1,62 (6H,' s),'l,65 (·3Η, s) , 1,83
(3H, s), 1,90-2,42 (12H), 3,73 (3H, s), 4.03 (2H, d,
J=7), 4,52 (2H, s), 5,12 (2H, br), 5,36 (IH, t, J=7),
6.87 (IH. t. J=7). 7,05-7,45 (5H)
4 -CH 7—fy HOOC- Öl
16?8 		478 (als:Methyl-ester) 1,61 (9H, s) , 1,65 (3H, s) , 1,84
(3H, s), l,92~2r40 (16H), 3,75 (3H, s), 4,01 (2H, d,
J=7), 4,51 (2H, s), 5,12 (3H, br), 5,36 (IH, t, J=7),
6f81 (IH, t, J=7), 7,00-7,46 (5H)
ro
ro
O O CD
CO
(b) Eliminierung der Schutzgruppe
(1) Tetrahydropyranylather
Zu 6 ml Pyridin wurden 2,35 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst (3,15 mg/ml). Zu 100 mg der 20-(2-Tetrahydropyranyl)-oxy-2,6,10,14,18-pentamethyl-2,6,10, 14,18-eicosapentaensäure, erhalten wie im vorstehenden Teil (a) beschrieben, wurden 4 ml der wäßrigen Lösung, die wie oben beschrieben erhalten wurde, zugefügt. Die Mischung wurde 3 h bei 55°C gerührt und anschließend abgekühlt. Sodann wurde die Mischung mit 50 ml Dläthyläther extrahiert und der Extrakt verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Hierbei wurden 82 mg 20-Hydroxy-2,6,10,14,18-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaensäure erhalten.
Andere Tetrahydropyranylather, die im vorstehenden Teil (a) erhalten wurden, wurden zur Eliminierung der Schutzgruppen auf die gleiche Weise behandelt.
(2) Benzyläther
Zu 150 ml Äthylamin wurden portionsweise 1,7 g drahtförmiges, metallisches Lithium (enthaltend Λ% Natrium) bei -78°C in einem Stickstoffstrom zugegeben. Die Mischung wurde bis zum Erreichen von -200C belassen, um das zugegebene metallische Lithium vollständig darin zu lösen. Anschließend wurde die Lösung wiederum auf -78°C gekühlt.
In 50 ml Tetrahydrofuran wurden 5 g der 16-Benzyloxy-2,6,10, i4-tetramethyl-2,6,10,i4-hexadecatetraensäure, wie sie im vorstehenden Teil (a) erhalten wurde, gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise zur oben hergestellten Lithiumlösung während eines Zeitraums von 30 min zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min gerührt, sodann wurde der Mischung so lange 1,3-Butadien zugefügt, bis die Farbe der Mischung (blau) ver-
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schwand. Zur resultierenden, gelbgefärbten Lösung v/urde so lange Methanol zugegeben, bis das Gelb verblaßt war. Danach wurde bis zum Erreichen von Raumtemperatur stehengelassen. Das so erhaltene, feste Produkt wurde auf einem Filter gesammelt und dann in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von 1N Salzsäure unter Eiskühlung schwach sauer gestellt und dann mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde konzentriert und das so erhaltene Konzentrat über eine Kieselsäuregel-Säule gereinigt, wobei 3)3 g iS-Hydroxy^jS^O^-tetramethyl-Z^IO^-hexadecatetraensäure erhalten wurden.
Andere Benzylather, die wie im vorstehenden Teil (a) beschrieben erhalten wurden, wurden zur Eliminierung der Schutzgruppen auf die gleiche Weise behandelt.
Die auf diese Weise erhaltenen Produkte sind in Tabelle IV aufgeführt, zusammen mit den Angaben über den physikalischen Zustand, Ausbeute, Massenspektrum und NMR-Spektrum. In Tabelle IV zeigen die Ausbeuten, die mit einem Sternchen markiert sind, die Ausbeuten der Umsetzungen zur Eliminierung der Schutzgruppen aus den Benzy la them, wie sie im obigen Teil (2) erhalten wurden, während die Ausbeuten ohne Zeichen die Ausbeuten für die Umsetzungen zur Eliminierung der Schutzgruppen aus den Tetrahydropyranyläthern, wie sie im obigen Teil (1) erhalten wurden, angeben.
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CH3 CH3
R-C=CH-CH2(CH2-C=CH-CH2^nOH
Tabelle IV
η R Physik.
Zustand
Ausbeute
(%) 		HOOC- Öl
98		 Masse
(M+)		 NMR (S , CDCl3)
1 OHC- Öl
99		 184 1,69 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,02-2.50 (4H, m), 4,18 (2H, d, J=7),
5,32 (IH, t, J=7), 6,86 (IH, t, J=6), 7,02 (2H, br)
1 HOOC- Öl
96
*77		 168 1,67 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,96-2,30 (5H, m), 4,20 (2H, d, J-7),
5,30 (IH, t, J=7), 6,46 (IH, t, J=6), 9,50 (IH, s)
2 HOH2C- Öl
96		 252 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,90-2,40 (8H), 4,14
(2H, d, J=7), 5,12 (IH, t, J=6), 5,42 (IH, t, J=7), 6,80 (2H,
br), 6,87 (IH, t, J=6)
3 HOOC- Öl
97
*85		 306 1,60 (6H, s), 1,67 (6H, s), 1,92-2,45 (14H), 3,97 (2H, s), 4,16
(2H, d, J=7), 5,10 (2H, br), 5,40 (2H, br)
3 HOOC- Öl
100
*82		 320 1,60 (6H, s), 1,67 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,90-2,40 (12H), 4,15
(2H, d, J=7) , 5,10 (2H, br), 5,41 (IH, t, J=>7) , 6,76 (2H, br),
6,85 (IH, t, J=6)
4 HOH2C- Öl
97		 300 1,60 (9H, s), 1,67 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,87-2,44 (16H)1 4,14
(2H, d, J=7), 5,10 (3H, br), 5,40 (IH, t, J=7), 6,80 (2H, br),
6,86 (IH, t, J=6)
4 HOOC- .öl.
98		 374 1,62 (9H, s), 1,67 (6H, s), l,87-2f35 (18H), 3,98 (2H, s), 4,15
(2H, d, J=7), 5,11 (3H, br), 5,40 (2H, br)
5 HOH2C- • üx
97		 456 1,61 (12H, s), 1,68 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,83-2,40 (20H), 4r13
(2H, d, J=7), 5,10 (4H, br), 5,42 (IH, t, J=7), 6,80 (2H, br),
6,86 (IH, t, J=6)
5 442 1,61 (12H, s), 1,68 (6H, s), 1,76-2,32 (22H), 3,96 (2H, s), 4,13
(2H, d, J=7), 5,10 (4H, br), 5^42 (2H, br)
_v O O
Beispiel
Kapsel g
16-Hydroxy~2,6,10,14-tetramethyl-
2,6,10,14-hexadecatetraensäure 5
inikrokristalline Cellulose 80
Getreidestärke 20
Lactose 22
Polyvinylpyrrolidon 8
Die oben aufgeführten Bestandteile wurden auf herkömmliche V/eise granuliert und in eine Gelatine-Hartkapsel abgefüllt. Eine Kapsel enthielt 10 mg dec hauptsächlich aktiven Mittels,
Ende der Beschreibung.
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Claims (1)

  1. · A. GRUNECKER
    BH. 'NO
    H. KINKEUDEY
    3100613 W· STOCKMAlR
    G iCT
    K. SCHUMANN
    ΟΊ «CR NAT O^_ PMYS
    P. H. JAKOB
    OK. ING
    G. BEZOLD
    8 MÜNCHEN 22
    MÄXIMILIANSrRASS« Λ3
    12.Januar 1981 P 15 852
    1) ELsai Co., Ltd.
    6-10, Koishikawa, 4-chome, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
    2) General Director of the Agency
    of Industrial Science and Technology, Seiichi Ishizaka
    3-1, Kasumigaseki 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan
    Zwei funktioneile Gruppen enthaltende Terpenoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese
    enthaltende Anti-Geschwürmittel
    Patentansprüche
    Cl. j Verbindung der allgemeinen Formel (I) ^~^^ CH3 CH3
    R-C=CH-CH24CH2-C=CH-CH2>nO-A (I)
    in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5> R Hydroxymethyl, Formyl oder Carboxyl und A Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, Benzyl, Methoxymethyl oder Methoxyäthoxymethyl bedeuten.
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    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Wasserstoff bedeutet.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Carboxylgruppe bedeutet, wenn A nicht Wasserstoff ist.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 8-Hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadiensäure ist.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 8-Hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-1-al ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 12-Hydroxy-2,6,10-trimethyl~2,6,10-dodecatriensäure ist.
    7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,6,10,14-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1,16-diol ist.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie le-Hydroxy^ö^O^-tetramethyl^jejiO^-hexadecatetraensäure ist.
    9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20-Hydroxy~2,6,10,i4,18-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosanpentaensäure ist.
    10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 24-Hydroxy-2,6,10,i4,18,22-hexamethyl-2,6,10,i4,18, 22-tetracosahexaensäure ist.
    130047/0471
    11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,6,10,i4,18,22-Hexaniethyl-2,6,10,i4,18-tetracosahexaen-1,24-diol ist.
    12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Benzyl oder 2-Tetrahydropyranyl ist.
    13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 8-(2-Tetrahydropyranyl)-oxy-2,6-diraethyl-2,6-octadiensäure ist.
    14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 12-(2-Tetrahydropyranyl)-oxy-2,6,1O-trimethyl-2,6,10-dodecatriensäure ist.
    15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 12-Benzyloxy-2,6,1O-trimethyl-2,6,1O-dodecatriensäure ist.
    16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 16-(2-Tetrahydropyranyl)-oxy-2,6,10,14-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure ist.
    17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 16-Benzyloxy-2,6,10,14-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraensäure ist.
    18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20-(2-Tetrahydropyranyl)-oxy-2,6,10,14,18-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaensäure ist.
    19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20-Benzyloxy-2,6,10,14,18-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaensäure ist.
    130047/0471
    20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 24-(2-Tetrahydropyranyl)-oxy-2,6,10,14,18,22-hexamethyl-2,6,10,14,18,22-tetracosahexaensäure ist.
    21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    CH* CHx
    —o— H-CHo T-M*-'""·"· V·*·/
    in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5» R Hydroxymethyl, Fonayl oder Carboxyl und A Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, Benzyl', Methoxymethyl oder Methoxyäthoxymethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen zur Gattung Nocardia gehörenden Mikroorganismus kultiviert, der Oxidationsaktivität gegenüber einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) besitzt
    CH3 CH3
    CH3-C=CH-CH2(CH2-C=CH-CH2^nO-A' (II)
    in der A' für 2-Tetrahydropyranyl, Benzyl, Methoxymethyl oder Methoxyäthoxymethyl steht und η die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    in einem Kulturmedium, das als Kohlenstoffquelle eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) enthält, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) herzustellen
    CH3 CH3
    R-C=CH-CH2(CH2-C=CH-CH2^nO-A1 (III)
    in der n, A1 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) aus dem Kulturmedium gewinnt, und
    im Falle, daß A Viasserstoff bedeutet, die Schutzgruppe A1 von der gewonnenen Verbindung der allgemeinen Formel (III) eliminiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten
    CH3 CH3
    R-C=CH-CH2(CH2-C=CH-CH2>n0H (IV).
    130047/0471
    22. Arzneimittelzusaramensetzung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    CH3 CH3
    R-C=CH-CH24CH2-C=CH-CH2>nOH (IV)
    in der η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R Hydroxymethyl,
    Formyl oder Carboxyl bedeuten, sowie pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe.
    23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R in der allgemeinen Formel (IV) für Carboxyl steht.
    24. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R in der allgemeinen Formel (IV) für Hydroxymethyl steht.
    130047/0471
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