DD142876A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidincarboxaldehyd-und piperidincarboxaldehyd-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrrolidincarboxaldehyd-und piperidincarboxaldehyd-derivaten Download PDF

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Description

Titel der Erfindung
"Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidincarboxaldehyd- und Piperidincarboxaldehyd-Derivaten" . .
Anwendungsgebiet der Erfindung.
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt im Bereich der Arzneimittel, insbesondere auf dem Gebiet der blutdrucksenkenden Mittel.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, einen neuen Weg zur Herstellung von Pyrrolidinc.arboxaldehyd- und Piperidincarboxaldehyd-Derivaten bereitzustellen, die als blutdrucksenkende Mittel eingesetzt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen neuen Syntheseweg für· neue Pyrrolidincarboxaldehyd- und Piperidincarboxaldehyd-Derivate, die wertvolle blutdrucksende Wirkungen aufweisen, zu eröffnen.
Γ .... .·. .- . :: .. . . . . .. , - · . /... -: - 2 -
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidincarboxaldehyd- und Piperidincarboxaldehyd-Derivaten der allgemeinen Formel I
R2
(CH0) . ,χ· -*, ι 2 n
R-S-CH0-CH-CO-N QH ' R,
in der R ein. Wasserstoff atom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen !Formel
V
CH
R1 H„C
I1 2I I
-S-CH2-CH-CO-N CH
R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 ein V/asserst off atom oder einen Hydroxylrest, E^ eine Hydrbxymethyl- oder Formylgruppe oder einen Di-(nieder-alkoxy)-methylrest "bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, sowie von deren Hydrogensulfit-Additionsprodukten, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der all-
gemeinen Formel III ·
R1 R-S—CH2—CH—COOH (Hl)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV 35
3 O 4 O) 4 - / ι / ι
ΗΝ
UD.ter Bildung eines Produkts, in dem R ein' Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt, in dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls mit Jod oxidiert, wodurch man ein Produkt erhält, in dem R den Rest der allgemeinen Formel
R2
R, O
I1 Il
-S—CH„—CH—C—N 1—R
bedeutet.
In den Formeln bedeuten Sterne asymmetrische Kohlenstoffatome.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R eine Acetylgruppe, Rx, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, insbesondere eine Formylgruppe, bedeutet und η den Wert 1 oder 2 und insbesondere den Wert 1 hat.
Die L-Konfiguration ist für den Pyrrolidin- oder Piperidinrest besonders bevorzugt. Beispiele für niedere Alkylreste (R^) sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7'Kohlenstoffatomen, d.h. von der Methyl- bis zur Heptylgruppe. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und
Γ -4-212
Isopentylgruppe. Alkylreste mit 1 bis. 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt. .
Unter "niederen Alkanoylresten" sind die Acylreste von niederen Fettsäuren (2 bis 7 Kohlenstoffatome) zu verstehen, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. Alkanoylreste mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen werden bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Acetyl-
10
gruppe. . · .
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung besteht in der Oxidation eines
Alkohol-Zwischenprodukts der allgemeinen Formel II 15
I2
20
λ ^n
R-S-GH2-CH-CO-N
(II)
in der die einzelnen Reste die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Mangandioxid, Dimethylsulfoxid/ Dicyclohexylcarbodiimid, Chromtrioxid/Pyridin und ähnlichen Oxidationsmitteln. Als Oxidationsmittel wird das System Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid besonders bevorzugt. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II lassen sich herstellen, indem man die Säure der allgemeinen Formel III
R-S-CH-CH-COOH (Hl)
-5- 212198 n
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel IV
f2
CH
(IV)
HN CH-CH2OH
nach einem beliebigen Verfahren zur Bildung von Amidbindungen kuppelt. Diesbezüglich wird beispielsweise auf "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), Teil I, S. 736 ff., und Teil II, S. 1 ff. (1974-) verwiesen. Das Verfahren unter Verwendung von aktiven Estern, beispielsweise eines Nitrophenylesters, wird bevorzugt.
Ein weiterer Syntheseweg besteht in der Acylierung eines Dialkylacetalderivats der allgemeinen Formel V
20 ^2
CH
CH (CH )
25 HN CH-CH
(V)
in der R. einen niederen Alkylrest bedeutet und Rg die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Säure der allgemeinen Formel III unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
»2 CH ^CH2 I >n
CH2 I- CH- CH
N
(VI)
R-S-CH2-CK-CO-N
Γ >6- 212 198
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Formylgruppe bedeutet, hydrolysieren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel I (R5, bedeutet eine Formylgruppe) durch Acetalisierung mit einem niederen Alkanol und einer Säure herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R einen Rest der allgemeinen Formel
CH /. \
R1 CH2 (CH2}n
ι ι ι
S-CH2-CH-CO-N CH-CH2-OH
bedeutet, lassen sich durch Oxidation einer Verbindung 2Q der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Jod erhalten.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel I, d.h. Verbindungen, in denen R^ eine Formylgruppe bedeutet, bilden mit Metallhydrogensulfiten, insbesondere mit Alkalimetallhydrogensulfiten, wie Natriumhydrogensulfit und Kaliumhydrogen sulfit, Additionsprodukte. Diese Additionsprodukte lassen sich durch die allgemeine Formel VII darstellen
I2
CH
ι* 2ϊ i2n r
R-S-CH9-CH-CO-N CH CH
cn " Met*
. - 7 - 212 198
wobei Met ein Metallion, wie ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet. Obgleich diese Hydrogensulfit-Additionsprodukte ebenfalls die nachstehend erläuterte hypotensive Wirkung aufweisen, dienen sie insbesondere zur Isolierung der Aldehyde in reiner Form und zur. Charakterisierung der Produkte.
Wie bereits erwähnt, sind in den Verbindungen der allgemeinen Formel I die asymmetrischen Kohlenstoffatome durch Sterne gekennzeichnet. Diese Verbindungen können somit in stereoisomeren Formen oder in Form von racemischen Gemischen vorliegen. Alle diese Formen sind Gegenstand der Erfindung. Für die vorstehend genannten Synthesewege können entweder das Racemat oder eines der Enantiomeren als Ausgangsprodukte verwendet werden. Bei Verwendung eines racemischen Ausgangsprodukts, lassen sich die als Produkt erhaltenen stereoisomeren Verbindungen durch übliche chromatographische Verfahren oder durch fraktionierende Kristallisation auftrennen. Im allgemeinen stellt die in bezug auf das Kohlenstoffatom des hetero-, cyclischen Rings L-isomere Verbindung das bevorzugte Isomere dar.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle hypotensive Wirkstoffe. Sie hemmen die Umwandlung des decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II. Somit bewirken sie eine Verminderung oder Linderung des mit Angiotensin in Zusammenhang stehenden Hochdrucks. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, führt zur Bildung von Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Die letztgenannte Verbindung stellt eine wirksame blutdruckerhöhende Substanz dar, die als Ursache für verschiedene hypertonische Zustände bei verschiedenen Säugetieren, wie Ratten und Hunden, angesehen wird. Die Verbindungen
Γ -β- 212 19 8
der Erf indung . greif en in die Reaktionsfolge Angiotensino-
gen -~> (Renin) —> Angiotensin I -> (ACE) -> Angio-. tensin II ein, indem sie das Angiotensin-Converting-Enzyme hemmen und die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder ganz unterdrücken. Somit wird durch Verabfolgung eines Arzneipräparats, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält, ein von Angiotensin abhängiger Hochdruck bei Säugetieren gemildert. Einmalige Dosen oder vorzugsweise 2- bis 4-fach unterteilte Tagesdosen, in einer Menge von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg pro Tag und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50 mg pro kg pro Tag, bewirken eine Verringerung des Blutdrucks, wie sich bei Tierversuchen gemäss S.L.
Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973), S. 483, ergibt. Der Wirkstoff wird vorzugsweise oral verabfolgt, wenngleich auch parenterale Verabfolgungswege in Frage kommen, beispielsweise eine subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung. Die Alkohole der allgemeinen Formel II weisen ebenfalls die gleiche Aktivität auf, sind aber nicht ebenso wirksam wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Alkohole der allgemeinen Formel II eignen sich somit nur dann als Arzneistoffe, wenn nur die Verabfolgung von relativ schwach wirksamen Verbindungen in den oberen der vorstehend angegebenen Dosisbereichen erwünscht ist. Die Bedeutung der Alkohole der allgemeinen Formel II liegt insbesondere in ihrer Verwendung als Zwischenprodukte oder zur Reinigung oder Isolierung von Produkten. .
Die Verbindungen der Erfindung können zu Arzneipräparaten konfektioniert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabfolgung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen
zur parenteralen Verabreichung. Etwa 10 bis 500 rag einer Verbindung bzw. eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen oder dergleichen auf an sich übliche Weise zu Einheitsdosen verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in derartigen Präparaten wird so gewählt, dass die Dosierung innerhalb der vorstehend angegebenen Bereiche ermöglicht wird. 10
Ausführungsbeispiele
Beispiel '1
5-(Acetylthio)~propansäure-p-nitrophenylester '
Eine mit Eis gekühlte Lösung von 7,4 g (50 mMol) 5-Acetylthio)-propansäure und 8,4 g (60 mMol) p-Nitrophenol in 75 Kl Essigsäureäthylester wird unter Rühren portionsweise mit 10,3 g (50 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Nach 30 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung 20
weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Der nach dem Abdampfen des Essigsäureäthylesters erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst. Es kristallisieren 8,6 g
(63,7 Prozent d.Th.) 3-(Acetylthio)-propansäure-p-25
nitrophenylester vom F. 71 bis 73°C aus.
Beispiel 2 | 1-(3-AcetylthioproOanoyl)-2-L-(h,ydroy,ymethyl)-pyrrolidin
30. Gemäss J. Org. Chem., Bd. 32 (1967), S. 2388 wird L-Prolinol hergestellt. Eine Lösung von 2,25 g (22,5 mMol) L-Prolinol und 6,4- g (25 mMol) 3-(Acetylthio)-propansäurep-nitrophenylester in 45 ml Dimethylformamid wird.6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nach dem Abdampfen des Dimethylformamids erhaltene '?-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-(hydroxymethyl)-pyrrolidin wird an 400 g
L J
Γ --ίο- 21219 8
Kieselgel (Mallinckrodt, SilicAR CC-7) unter Verwendung . eines Gemisches aus Benzol und Aceton (1 : 9) als Eiutionsmittel chromatographiert. Man erhält 4,6 g (88 Prozent d. Th.) Produkt, das bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton (4:1) einen R„-Wert von 0,17 zeigt.
'' :· B e i ε ρ ie I 3 1 -( 3-Acetylthiopropanoyl )-2-L-pyrrolidlncarboxaldehyd
Eine Lösung von 1,84 g 1- ( 3-Acetylthiopropaonyl-2-L-(hydroxymethyl)-pyrrolidin in 10,6 ml Dimethylsulfoxid wird mit 10 ml einer Benzollösung, die 0,64 ml Pyridin und 0,32 ml Trifluoressigsäure enthält, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird portionsweise mit 4,96 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 16-stündigem Stehenlassen des Gemisches bei Raumtemperatur wird es mit 200 ml Diäthyläther verdünnt. Anschliessend wird eine Lösung von 2,2 g Oxalsäure in 5 ml Methanol zugesetzt. Nach 30 Minuten wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff ab-
..
filtriert. Die Atherlösung wird, eingeengt und nach Bildung einer geringen ö!menge wieder in 10 ml Toluol in Lösung gebracht. Die in Toluol löslichen Bestandteile werden an I50 g Kieselgel (Mallinckrodt, SilicAR CC-?) unter Verwendung von Toluol mit einem Gehalt an 7 Pro-
zent Aceton als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,2 g 1-(3-Acetylthiopropanoyl)~2-L-pyrrolidincarboxaldehyd, das bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol
und Aceton (4 : 1) einen R„-Wert von 0,33 zeigt. ^- -,25 ,_ (c = 1?5.
Beispiel4
3~(Acetylthio)-2-methylpropansäure-p-nitrophenylester
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 3-Acetylthio-2-methylpropansäure anstelle von 3-Acetylthiopropansäure
Γ -j
-11- O i O i Q ü
so erhält man 3-Acetylthio-2-methylpropansäure-p-nitrophenylester, der bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Vervrendung von Chloroform als Laufmittel einen R-.-Wert von 0,66 aufweist.
. . . ·.'.'
Beispiel 5
1-(3-Acetylthio)-2-methylpropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 3-Acetylthio-2-methylpropansäure-p-nitrophenylester anstelle von 3~Acetylthiopropansäure-p-nitrophenylester so erhält man 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-*hydroxymethylpyrrolidin, das bei der Dünnschichtchromatographie an
Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Toluol 15
und Aceton (4:1) als Laufmittel einen R^-Vert von 0,17
aufweist. /~a_7Jp = -36,1 °. (c = 0,83; MeOH).
Beispiel6
1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincar-
boxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrro-
lidin so erhält man 1-(3-Acetylthio-2-methylproOanoyl)-25
2-L-pyrrolidincarboxaldehyd, der bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Toluol und Aceton (4:1) als Laufmittel einen Rf-Vert von 6,40 aufweist. /"a_7jp = -104° (c. = 1; CHCl-,)
5
Beispiel? 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-DL-hydroxymethy!piperidin
Ver;^endet man im Verfahren von Beispiel 2 2-DL-Kydroxymethylpiperidin (hergestellt aus DL-Pipecolinsäure ge™ mäss dem Verfahren zur Herstellung von L-Prolinol; vgl*
J. Org. Chern., Bd. 32 (1976), S. 2388) anstelle von L-Prolinol so erhält man 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-DL-hydroxymethyIpiperidin.
Beispiele
1~( i3-Acietylthiopropanoyl)-2-DL-piperidincarboxaldeh,yd
Verwendet.man im Verfahren von Beispiel 3 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-1) L-hy droxyme thy Ip ip eridin anstelle von • i-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin so erhält man 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-DL-piperidincarboxaldehyd.
Beispiel 9
1 -(3-Butanoyl thiopropanoyl)-2-DL-pyrrolidincarboxaldehyd ' ™— "^
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 3-(Butanoylthio)-propansäure anstelle von 3-(Acetylthio)-propansäure so erhält man 3~(Butanoylthio)-propansäure-p-nitrophenylester. Bei Verwendung dieses Produkts in Beispiel 2, 2Q wobei das L-Prolinol durch DL-Prolinol ersetzt wird und bei v/eiterer Umsetzung gemäss Beispiel 3 erhält man 1-(3-Butanoylthiopropanoyl)-2-DL-pyrrolidincarboxaldehyd.
Beispiel 10 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodukt
Eine Lösung von 172 mg Natriumhydrogensulfit in 15 ml Wasser wird zu 400 mg 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd gegeben. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei entsteht eine fast klare Lösung. Die Lösung wird abfiltriert. Nach Lyophilisation erhält man 510 mg eines weissen Pulvers« Das NMR-Spektrum dieses Produkts zeigt kein Aldehyd-Proton, stattdessen aber ein neues Doublett bei C*-Jv - -38,6° (c = 1,4; H2O).
L .J
Γ - 21 2 1
B e i s ρ i e 1 11 1-(3-Mercaptopropanoyl )-2-L-(hydroxymethyl )-pyrroIidin
1 S 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin wird in 6 ml 5>5 m Ammoniak gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, über eine mit dem Ionenaustauscherharz Dowex 50 (Wasserstofform) gepackte Säule gegeben und mit Wasser
gewaschen. Das V/asser wird durch Gefriertrocknen entfernt. 10
Man erhält 770 mg Produkt, das bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (9:1) einen R^-Vert von 0,5 zeigt. Γ«-7ψ = -53,3° (0,1; CHGl^). ·
Beispiel 12
1,1' -/~Dithiobis-(3-propanoyl )^7-bis-2-L-(hydroxymethyl)-pyrrolidin
0,95 g 1-(3-Mercaptopropanoyl)-2-L-hydroxymethylpyrrolidin werden in 20 ml V/asser gelöst. Die Lösung wird mit 1 η Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 6,5 eingestellt. Sodann wird eine Lösung von Jod in Äthanol zugetropft, bis eine beständige Gelbfärbung eintritt. Diese Färbung wird mit einem Tropfen Natriumthiosulfatlösung entfernt. • Sodann wird die erhaltene Lösung über eine mit dem Ionenaustauscherharz Dowex 50 gepackte Säule gegeben. Die wässrige Lösung wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,1'-/"Dithiobis-( 3-pr opanoyl )J7-bis-2-L~ (hydroxyme thyl ^pyrrolidin.
Beispiel 13
1,1 f-/T)ithiobis-(3-propanoyl)_J7-bis-2-L-pyrrolidin-carboxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 1>1'-/"Dithiobis-(3-propanoyl) 7~bis-2~L-hydroxymethy!pyrrolidin anstelle von 1-/~3-Acetylthiopropanoyl-2-(L-hydroxymethyl)-pyrrolidin so erhält man 1,1 l-/~Dithiobis-(3-propanoyl)iJ7-
bis^-L-vpyrrolidincarboxaldehyd.
. . Beispiel 14
1~(i3-Mercaptopropanoyl)-2--L-pyrrolidincarl>oxaldehyd 1 g 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd wird unter Argon in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 5 ml 2 η Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 2 η Salzsäure verdünnt und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1~(3-Mercaptopropanoyl)-2-L-pyrrolidincar'boxaldehyd. Dieses Produkt wird wegen seiner Instabilität sofort weiterverarbeitet.
Beispiel- 15
1r1'-/~Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl) 7-bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd Verwendet man. im Verfahren von Beispiel 11 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-(hydroxymethyl)-pyrrolidin . anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-Ir-(hydroxymethyl)-pyrrolidin und arbeitet man das erhaltene Produkt gemäss den Beispielen 12 und 13 auf, so erhält man 1,1'-/"Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)_7~bis-2-L-pyrrolidincarboxal- dehyd.
Beispiel 16
1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 14 1-(3-Acetylthio-2~methylpropanoyl)-2~L-pyrrolidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd so erhält man 1~(3-Mercapto-2-methylpro-
panoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd. 35
. Beispiel 17
I-Benzyloxycarbonyl-^--benzyl^-L-pyrrolidincarboxalde- . hyd-dimethylacetal
a) 4,55 g i-Benzyloxycarbonyl-4-benzyloxy-L-prolin (hergestellt gemäss Biochem. Biophys. Acta, Bd. 303 (1973),
S. 198 aus 4-Benzyloxyprolin und Benzyloxycarbonylclilorid) und 1,15 g 3,5-Dimethylpyrazol werden in 200 ml Chloroform gelöst. Nach Zusatz von 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid wird das Gemisch 1 Stunde in einem Eisbad und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
^5 eingedampft. Man erhält 1-Benzyloxycarbonyl-4~benzyloxy-L-prolin-3,5-dimethylpyrazolid.
b) Das Dirnethylpyrazolid (5>3 g) wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 1 Stunde zu einer Suspension von 20 mMol Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur im Bereich von -15 bis -20°C gehalten wird. Nach weiterem Rühren von 1 Stunde bei dieser Temperatur werden bei • -200C unter einem leichten Argonstrom 12 ml 2 η SaIzsäure zugesetzt. Das ausgefallene Aluminiumhydroxid wird abzentrifugiert. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,02 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit gesättigter Natriuiahydrogencarbonatlösung und V/asser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Bensyloxycarbonyl-^-benzyl^-L-pyrrolidincarboxaldehyddimet.bylacetal.
Γ ... --,6- 212-198
Beispiel 18 1-(3~Acetylthiopropanoyl )-A—hy droxy-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd
a) 4,8 g 1-Benzyloxycarbonyl-4~benzyl-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal v;erden in I50 ml Methanol
gelöst. Sodann werden 500 mg 10%-Palladium-auf-Aktivkohle zugesetzt. Das Gemisch wird so lange unter einem Wasserstoffstrom gerührt, "bis kein Kohlendioxid mehr entwickelt wird. . 10
Das nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhaltene FiI-trat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit 2,8 g 3-(Acetylthio)-propansäure-p-nitrophenylester in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird 16 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Gradienten aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1-(3-Acetylthiopropanoyl)—4-hydroxy~2-L-pyrrolidincarboxaldehyddimethylacetal.
b) Das Dimethylacetal von Abschnitt a) wird in 0,1 η
Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis die Hydrolyse des Acetals vollständig abgelaufen ist. Sodann wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-4~hydroxy-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd.
Beispiel 19 1 - ( 3~Acetylthio-2-metIiylp_ropanoyl )-4—hydroxy-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd Verwendet man im Verfahren von Beispiel 18 3-Acetylthio-
L .J
_,v_ 212 19
2-methylpropansäure-p-nitrophenylester anstelle von 3-Acetylthiopropansäure-p-nitrophenylester so erhält man 1 - ( 3-Ace tylthio-2-methylpropanoyl )-4—hydroxy^-L-pyrro lidincarboxaldehyd.
Bei' spiel 20
dimethylacetal
Eine Lösung von 1 g 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd in 10 ml wasserfreiem Methanol und 0,02 ml konzentrierter Salzsäure wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit Na-
^5 triumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrro~ lidincarboxaldehyd-dimethylacetal.
Beispiel 21
1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 20 1~(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl )-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd so erhält man 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal.
Beispiel 22
1-( 3-Mercapto-2-methylpropanoyl )-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal
^ g 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L~pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal wird in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 5 ml 2 η ITatriumhydroxidlösurig gelöst.
^5 Nach 60 Minuten wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt. Nach dem Einstellen des pH-Werts auf 5 wird das
L J
Γ - -ie - 21219
Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhalt 1-(3-Mercapto-2-methylprop'anoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-dimethylacetal.
. -. '
B e i s ρ i e 1 e 23 bis 36
Unter Verwendung der entsprechenden Derivate von Pipecolinsäure und 2-(Bydroxymethyl)-piperidin als Ausgangsprodukte erhält man gemäss den jeweils in runden Klammern angegebenen Beispielen die folgenden Produkte:
Beispiel .
1-(3-Mercaptopropanoyl)-2-L-(hydroxymethyl)-
piperidin (Beispiel 11)
24 1,1'-/f"Dithiobis-(3-propanoyl)_7-bis-2-L-(hydroxymethyl)-piperidin (Beispiel 12) 1,1 '-/~I)ithiobis-(3-propanoyl )_7-bis-2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 13) 1-(3"Hercaptopropanoyl)-2-L-piperidincärboxaldehyd (Beispiel 14)
1,1I-/TDithiobis-(2-methyl-3-propanoylJ7-bis~ 2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 15) 1-(3-^ercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 16) 29 1-(3-Acetylthiopropanoyl)~5-hydroxy-2-L-
piperidincarboxaldehyd (Beispiele 17 und 18) 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-5-hydroxy-2-L-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 19) 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-piperidincarboxaldehyd-dimethylacetal (Beispiel 20) 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-piperidincarboxaldehyd-dimethylacetal (Beispiel 21) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-piperidincarboxaldehyd-dimethylacetal (Beispiel 22) 34 1~(3-Butanoylthiopropanoyl)-2-DL-piperidincarboxaldehyd (Beispiel 9)
Γ -19- 212 198
Beispiel
35 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L--piperidincarbox-
aldehyd-Natriuinhydrogensulfit-Additionsprodukt (Beispiel 10) . 36 1-(3-Nercapto-2-methylpropanoyl)--2-L-pyrrolidin-
carboxaldehyd-Natriuinhydrogensiilfit-Additions-
produkt (Beispiel 10)
Beispiel37
1,1 '-/~Dithio"bis-(3-propanoyl) 7-"bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-Natriimhydrogensulfit-Additionsprodukt Verwendet man im Verfahren von Beispiel 10 1,1 '-/"Dithiobis-(3-propanoyl )_7-bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-AcetyltMopropanoyl)-2-L-pyrrolidincar- boxaldehyd so erhält man 1,1 l-/~Dithiobis-(3-propanoyl)_J7-bis-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd-liatriumhydrogensulfit-Additionsprodukt.
Beispiel' 38
1,1 '-/03ithiobis-(2-methyl-3-propanoyl) 7~^^-s~^~Pyr .r?1:!;~ dincarboxaldehyd-Natriumhydro^ensulfit-Additionsprodukt Verwendet man im Verfahren von Beispiel 10 1,1'-/"Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)_7-bis-2-L~pyrrolidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidin-carboxaldehyd so erhält man 1,1'-/"Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)_J7-bis-2-pyrrolidincarboxaldehyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodukt.
Beispiel 39 1,1'-/r"Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl) /-bis-^-L-piperidincarboxaldehyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodukt Verwendet man im Verfahren von Beispiel 10 1,1 '-/"Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyi)_7-bis-2-L-piperidincarboxaldehyd anstelle von 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2~L-pyrrolidincarboxaldehyd so erhält man 1,1'-/~Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)_7-bis-2-L-piperidincarboxaldehyd-Natriumhydrogensulfit-Additionsprodiikt.

Claims (20)

  1. Erf indung san sp ruch
    1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
    CH
    R-
    H2C
    R-S-CH-CH-CO-N —
    Ca
    CH-R.
    in der R ein V/asser st off atom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
    "h
    CH
    HC 2
    -S-CH -CH-CO-N —
    0) 2 η
    CH-R
    ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R5, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe oder einen Di-(nieder-alkoxy)-methylrest bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat oder von einwertigen Metallhydrogensulfit-Additionsprodukten dieser Verbindungen, wenn R^ eine Formylgruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    Γ 'Oi
    — t± j — Sm *
    V-
    ! R—S-CH2—CH—COOH (III)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    ;n · (IV) HN ·—R3 ·.. '
    unter Bildung eines Produkts, in dem R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt, in dem E ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls mit Jod unter Bildung - eines Produkts,in der R einen Rest der allgemeinen Formel
    • ι2
    CH 20
    -S-CH2-CH-CO-N
    bedeutet, oxidiert. 25
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R-, eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und das Produkt unter Bildung einer Verbindung, in der R, eine Pormylgruppe bedeutet, oxidiert wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R, einen Di-(nieder-alkoxy)-methylrest bedeutet und das Produkt unter Bildung einer Verbindung, in der R7 eine Formylgruppe bedeutet, hydrolysiert wird. ·>
    L J
    Γ - 22 - 2
    Λ. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R^ eine Formylgruppe bedeutet und das Produkt in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem niederen Alkanol zu einem Produkt, in dem Rv einen Di-(niederalkoxy)-methylrest bedeutet, umgesetzt wird.
  4. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass Rv eine Formylgruppe bedeutet und das Produkt mit einem Alkalimetallhydrogensulfit unter Bildung eines
    einwertigen Metallhydrogensulfit-Additionsprodukts umgesetzt wird.
  5. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass
    η den Wert 1 hat.
    15
  6. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass η den Wert 2 hat.
  7. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R eine Acetylgruppe bedeutet.
    9· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R5, eine "Eormylgruppe bedeutet.
  8. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R3, eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.
  9. 11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass
    η den Wert 1 hat und R, eine Formylgruppe bedeutet.
    30
  10. 12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass η den Wert 1 hat und R^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.
  11. 13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R eine Acetylgruppe, R^, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest und R^ eine Formylgruppe bedeutet
    Γ . -23- 212198
    und η den Vert 1 oder 2 hat.
  12. 14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R eine Acetylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R* eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat.
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass
    η den Wert 1 hat und R eine Acetylgruppe bedeutet.
    10
  13. 16. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass η den Wert 1 hat und R eine Acetylgruppe und R^ ein
    Wasserstoffatom bedeutet.
  14. 17. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass η den V/ert 1 hat und R eine Acetyl-?: .und R^ eine Nethyl gruppe bedeutet.
  15. 18. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-2-L-pyrrolidincarbox-
    aldehyd herstellt.
  16. 19. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man 1~(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd herstellt.
  17. 20. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass
    η den Wert 1 hat und R und R.* jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
    30
  18. 21. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass η den Wert 1 hat und R ein Wasserstoff atom und R^,
    eine Methy!gruppe bedeutet.
  19. 22. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man 1-(3-Mercaptopropanoyi)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd herstellt.
    1 23. Verfahren nach Punkt ; 22, dadurch gekennzeichnet, dass man '1-(3^-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-L-pyrrolidincarboxaldehyd herstellt.
    5 24. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass R einen Rest der allgemeinen Formel
    10 V H2C
    -S— CH- CH- CO— N CH-R
    •^
    15 bedeutet.
  20. 25. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man 1,1 l~/~Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)J7-bis--2-
    L-pyrrolidincarboxaldehyd herstellt. 20
    L J
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