NO791236L - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater

Info

Publication number
NO791236L
NO791236L NO791236A NO791236A NO791236L NO 791236 L NO791236 L NO 791236L NO 791236 A NO791236 A NO 791236A NO 791236 A NO791236 A NO 791236A NO 791236 L NO791236 L NO 791236L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
hydrogen
prepared
formyl
stated
Prior art date
Application number
NO791236A
Other languages
English (en)
Inventor
Sesha I Natarajan
Miguel A Ondetti
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO791236L publication Critical patent/NO791236L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive pyrrolidin- og piperidinderivater"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel
hvor
R er hydrogen, lavere alkanoyl eller
R^ er hydrogen eller lavere alkyl;
R^er hydrogen eller hydroksy;
R^ er hydroksymetyl, di(lavere alkoksy)-metyl eller formyl;
n er 1 eller 2;
og deres bisulfitt-addisjonsprodukter.
Stjernene betegner asymmetriske karbonatomer. Oppfinnelsen angår således fremstilling av derivater
av pyrrolidin-2-karboksaldehyd og piperidin-2-karboksaldehyd.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R er acetyl, R^er hydrogen eller lavere alkyl, særlig hydrogen eller metyl; er hydrogen; R^ er hydroksymetyl eller formyl, særlig formyl, og n er 1 eller 2, særlig 1.-
L-konfigurasjonen for i-.;n 'substituerte pyrrolidin-
eller piperidindel er særlig foretrukket.
De lavere alkylgrupper betegnet med R, omfatter lineære og forgrenede hydrokarbonradikaler fra metyl til heptyl,
f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
t-butyl, pentyl, isopentyl og lignende. C^-C^-gruppene, særlig C<j>'- og C^-gruppene, foretrekkes.
De lavere alkanoylgrupper er acylradikalene av de
lavere (C^-C^) fettsyrer, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl og lignende. De lavere alkanoylgrupper som har opptil 4 karbonatomer, særlig acetyl, foretrekkes.
Forbindelsene med formel I fremstilles hensiktsmessig
ved oksydasjon av alkoholen med formel
hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger,
med mangandioksyd, dimetylsulfoksyd/dicykloheksylkarbodiimid, kromtrioksyd/pyridin osv. Oksydasjon under anvendelse' av dimetyl-sulf oksyd/dicykloheksylkarbodiimid foretrekkes.
Forbindelsene med formel II fremstilles ved å koble syren med formelen
ved en hvilken som helst fremgangsmåte som kan anvendes til å danne amidbindinger. Se f.eks. "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), del I, fra side "16 og del II fra side-1 (1974). Metoden med aktiv ester, f.eks. under anvendelse av nitrofenyl-esteren, foretrekkes. En alternativ fremgangsmåte er at man ved hjelp av en syre med formel III acylerer dialkylacetalderivåtet med formel hvor R. er lavere alkyl, og R~er som ovenfor angitt, for å danne en forbindelse med formelen
Forbindelsen med formel VI kan hydrolyseres til forbindelsen med formel I hvor R^er formyl. Forbindelsen med formel VI kan også fremstilles fra forbindelsen med formel I hvor R^er formyl, ved acetalisering med en lavere alkanol og syre.
Forbindelsene med formel II hvor R er
fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med formel II hvor R er hydrogen, med jod.
Aldehydene med formel I, dvs. hvor R^ er formyl, danner bisulfitt-addisjonsprodukter med metallbisulfitter, særlig alkalimetallbisulfittene, så som natriumbisulfitt, kaliumbisulfitt osv. Disse kan betegnes med formelen
hvor Met betegner metallionet, f.eks. natrium eller kalium.
Selv om disse bisulfitt-addisjonsprodukter også har den ovenfor angitte blodtrykksenkende virkning, er de særlig nyttige til å isolere aldehydene i ren form og for å karakterisere produktene.
Produktene med formel I har asymmetriske'karbonatomer som er betegnet med stjernene. Forbindelsene eksisterer således i stereoisomere former eller i racemiske blandinger derav.
Alle disse kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen. De ovenfor beskrevne; synteser kan foretas under anvendelse av racematet eller en av enantiomerene som utgangsmateriale. Når det racemiske utgangsmateriale anvendes ved syntesen, kan stereoisomerene som erholdes i produktet, adskilles ved vanlige kromatografiske metoder eller fraksjonerte krystallisasjonsmetoder. Generelt er L-isomeren med hensyn til karbonatomet i den heterocykliske
•ring den foretrukne isomere form.
De nye forbindelser er nyttige som hypotensive midler. De hemmer omdannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II og er derfor nyttige til å redusere eller lindre angiotensin-forårsaket hypertensjon. Virkningen av enzymet renin på angiotensiogen, et pseudoglobulin i blodplasma, fører til dannelse av angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjelp av angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv forløper som antas å være den komponent som forårsaker forskjellige former for hypertensjon i forskjellige pattedyr, f.eks. rotter og hunder. De nye forbindelser griper inn i angiotensinogen - >- (renin) -*■ angiotensin I ->- (ACE) angiotensin II forløpet ved å hemme det angiotensin-omdannende enzym og redusere eller eliminere dannelsen av forløperen angiotensin II. Ved å administrere et preparat som inneholder én eller flere av forbindelsene med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav, lindres således angioténsin-avhengig hypertensjon i pattedyr som har denne lidelse. En enkel dose, eller fortrinnsvis to til fire daglige doser, gitt på grunnlag av ca. 0,1 til 100 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 1 til 50 mg/kg pr. dag, er passende for å redusere blodtrykket som vist ved dyremodellforsøkene beskrevet av S. L. Engel, T. R. Schaeffer,
M. H. Waugh og B. Rubin, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483
(1973). Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt, men parenteral administrering kan også anvendes, så som subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal administrering. Alkoholene med formel II har denne virkning, men de er ikke sterkt aktive forbindelser og er nyttige når man bare ønsker mildt aktive forbindelser under anvendelse av doser i den høyeste ende av det ovenfor angitte område. De er derfor særlig nyttige som mellomprodukter eller for å rense eller' isolere et produkt.
De nye forbindelser kan anvendes for å oppnå reduksjon av blodtrykket, ved tilberedning i preparater så som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering.
Ca. 10' til 500 mg av en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, binde-middel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv. i en enhetsdoseform som passer i henhold til godtatt farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse preparater er slik at en passende dosering i det angitte område oppnås.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere og representerer særlig foretrukne utførelsesformer. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
3-( acetyltio) propansyre- p- nitrofenylester
Til en omrørt, iskold oppløsning av etylacetat (75 ml) inneholdende 3-(acetyltio)propansyre (7,4 g, 50 mmol) og p-nitrofenol (8,4 g, 60 mmol) settes 'dicykloheksylkarbodiimid (10,3 g, 50 mmol) porsjonsvis. Efter 30 minutter fjernes isbadet, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur natten over. Det utfelte dicykloheksylurinstof f fr a f iltreres , etylacetat avdampes., og residuet.oppløses i etanol. 3-(acetyltio)propansyre-p-nitrofenylester utkrystalliserer, utbytte 8,6 g (63,7%), sm.p. 71-73°.
Eksempel 2
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- 2- L-( hydroksymetyl)- pyrrolidin
L-prolinol fremstilles ved fremgangsmåten.beskrevet
i J. Org. Chem.,-32, 2388 (1967).
En oppløsning av L-prolinol (2,25 g, 22,5 mmol) og 3-(acetyltio) propansyre-p-nitrofenylester (-6,4 g, 25 mmol)
i dimetylformamid (45 ml) holdes ved romtemperatur i 6 timer.
Dimetylformamidet avdampes, og det gjenværende 1-(3-acetyltio-propanoyl ) -2-L- (hydroksymetyl ) pyrrolidin kromatograferes over silikagel (400 g, Mallinckrodt, SilicAR CC-7) under anvendelse av benzenraceton (1:9) for eluering. Utbytte 4,6 g (88%),
R^0,17, silikagel, benzen:aceton (4:1).
Eksempel 3
1- ( 3- acetyltiopropanoyl)- 2- L- pyrrolidinkarboksaldehyd
Til en oppløsning av 1-[3-acetyltiopropanoyl-2-L-(hydroksymetyl)pyrrolidin (1,84 g) i DMSO (10,6 ml) settes en benzenoppløsning (10 ml) inneholdende pyridin (0,64 ml) og trifluoreddiksyre (0,32 ml). Dicykloheksylkarbodiimid (4,96 g) settes porsjonsvis til denne blanding.. Efter at oppløsningen er holdt ved romtemperatur i 16 timer fortynnes den med eter (200 ml), fulgt av tilsetning av en oppløsning av oksalsyre (2,2 g) i metanol (5 ml). Efter 30 minutter filtreres opp-løsningen for å fjerne det utfelte dicykloheksylurinstoff.
Den eteriske oppløsning konsentreres og oppløses påny i toluen
(10 ml) når en liten del utskilles som en olje. De toluen-oppløselige stoffer kromatograferes over silikagel (150 g, Mallinckrodt, SilicAR CC-7) under anvendelse av 7%ig aceton
i toluen for eluering. Utbytte av 1-(3-acetyltiopropanoyl-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd, 1,2 g, silikagel, Rf = 0,33 (benzen:aceton, 4:1) [a]^ -103° (c 1,5, CHC13).
Eksempel 4
3-( acetyltio)- 2- metylpropansyre- p- nitrofenylester
Ved å anvende 3-acetyltio-2-metylpropansyre istedenfor 3-acetyltiopropansyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1,
får man 3-acetyltio-2-metylpropansyre-p-nitrofenylester,
R^=' 0,66 (silikagel; kloroform) .
Eksempel 5
1- ( 3- acetyltio)- 2- metylpropanoyl)- 2- L- hydroksymetyl- pyrrolidin
Ved å anvende 3-acetyltio-2-metylpropansyre-p-nitrofenylester istedenfor 3-acetyltiopropansyre-p-nitrofenylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, får man 1-(3-acetyltio-2- metylpropanoyl)-2-L-hydroksymetyl-pyrrolidin; R_ = 0,17 (silikagel; toluen:aceton, 4:1); [a]^5 = -36,1° (c = 0,83, MeOH).
Eksempel 6
1- ( 3- acetyltio- 2- metylpropanoyl)- 2- L- pyrrolidinkarboksaldehyd
Ved å anvende 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoy1)-2-L-hydroksymetylpyrrolidin istedenfor 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2- L-hydroksymetylpyrrolidin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3 får man 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd , R,- = 6,40 (silikagel; toluen:aceton, 4:1) ,
Eksempel 7
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- 2- DL- hydroksymetylpiperidin
Ved å anvende 2-DL-hydroksymetylpiperidin [fremstilt fra DL-pipekolsyre ved fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem. 32, 2388 (1976) for fremstilling av L-prolinol] istedenfor L-prolinol ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, får man'1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-DL-hydroksymetylpiperidin.
Eksempel 8
1- ( 3- acetyltiopropanoyl)- 2- DL- piperidinkarboksaldehyd
Ved å anvende 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-DL-hydroksymetylpiperidin istedenfor 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2—L-hydroksy-metylpyrrolidin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, får man 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-DL-piperidin-karboksaldehyd.
Eksempel 9
1-( 3- butanoyltiopropanoyl)- 2- DL- pyrrolidinkarboksaldehyd
Ved å anvende 3-(butanoyltio)propansyre istedenfor 3-(acetyltio)propansyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, får man 3-(butanoyltio)propansyre-p-nitrofenylester. Ved å anvende dette produkt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 og .
anvende DL-prolinol istedenfor L-prolinol og derefter fortsette som i eksempel 3, får man 1-(3-butanoyltiopropanoyl)-2-DL-pyrrolidin-karboksaldehyd.
Eksempel 10
1- ( 3- acetyltiopropanoyl)- 2- L- pyrrolidinkarboksaldehyd-natriumbisulfitt- addisj onsprodukt
En oppløsning av natriumbisulfitt (172 mg) i vann (15 ml) settes, til 1-(3-acetyltiopropanoy1-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd (400 mg), og suspensjonen omrøres- i 16 timer ved romtemperatur. Den blir en nesten klar oppløsning. Oppløsningen filtreres,
og ved lyofilisering får man et hvitt pulver (510 mg).
NMR av dette materiale viser fravær av aldehyd-proton, men tilstedeværelse av en ny dublett ved 4,96, [alp = -38,6 (c'= 1,4, H20).
Eksempel 11
1- ( 3- merkaptopropanoyl)- 2- L-( hydroksymetyl) pyrrolidin 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-hydroksymetyl-pyrrolidin (1 g) oppløses i 5,5M ammoniumhydroksyd (6 ml), og oppløsningen holdes ved romtemperatur under argon i 30 minutter. Blandingen konsentreres i vakuum, føres derefter gjennom en kolonne av "Dowex" 50 ionebytterharpiks (hydrogenform) og vaskes med vann. Vannet fjernes ved frysetørring; utbytte 770 mg, Rf: 0,5
(CHCl3:Me0H, 9:1, silikagel),
(0,1, CHC13).
Eksempel 12
1, 1'- [ ditiobis( 3- propanoy1)]- bis- 2- L-( hydroksymetyl)- pyrrolidin
1-(3-merkaptopropanoyl)-2-L-hydroksymetylpyrrolidin (0,95 g) oppløses i vann (20 ml), og pH reguleres til 6,5 med N-natriumhydroksyd. En etanolisk oppløsning av jod tilsettes dråpevis inntil man får en varig gulfarve. Farven fjernes med en dråpe natriumtiosulfat, og oppløsningen føres gjennom en kolonne av "Dowex" 50 ionebytterharpiks. Den vandige oppløsning konsentreres til tørrhet for å gi 1,11 - [ditiobis(3-propanoy1)]-bis-2-L-(hydroksymetyl)-pyrrolidin.
Eksempel 13
1, 1'-[ ditiobis-( 3- propanoyl)]- bis- 2- L- pyrrolidin- karboksaldehyd
Ved å anvende 1,1'-[ditiobis(3-propanoyl)]-bis-2-L-hydroksymetylpyrrolidin istedenfor 1-[3-acetyltiopropanoyl-2-(L-hydroksymetyl)pyrrolidin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, får man 1,1'-[ditiobis-(3-propanoyl)]-bis-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd.
Eksempel 14
1- ( 3- merkaptopropanoyl)- 2- L- pyrrolidinkarboksaldehyd
1-(3-acetyitiopropanoy1)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd
(1 g) oppløses i en blanding av metanol (5 ml) og 2N natriumhydroksyd (5 ml) under argon. Efter 30 minutter fortynnes reaksjonsblandingen med 2N saltsyre (20 ml) og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi' 1-(3-merkaptopropanoyl)-2- L-pyrrolidinkarboksaldehyd. Dette materiale bør anvendes så snart det er fremstilt, eftersom det er ustabilt.
Eksempel 15
!,!'-[ ditiobis-( 2- metyl- 3- propanoy1)]- bis- 2- L- pyrrolidin-kårboksaldehyd
Ved å anvende 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-. (hydroksymetyl)pyrrolidin istedenfor 1-(3-acetyltiopropanoy1-2-L-(hydroksymetyl)pyrrolidin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksemplene 12 og 13, får man 1,11 -[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd.
Eksempel 16
1- ( 3- merkapto- 2- metylpropanoy1)- 2- L- pyrrolidinkarboksaldehyd
Ved å anvende 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoy1)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd istedenfor 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2- L-pyrrolidinkarboksaldehyd ved fremgangsmåten ifølge eksempel 14, får man 1-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidin-kårboksaldehyd.
Eksempel 17
1- benzyloksykarbony1- 4- benzyl- 2- L- pyrrolidinkårboksaldehyd-dimetylacetal
a) 1-benzyloksykarbony1-4-benzyloksy-L-prolin (4,55 g)
[erholdt fra 4-benzyloksyprolin [Biochem.•Biophys. Acta 303,
198 (1973)] og benzyloksykarbonylklorid] og.3,5-dimetylpyrazol (1,15 g) oppløses i kloroform (200 ml). Dicykloheksylkarbodiimid (2,06 g) tilsettes, og- blandingen omrøres i et is-salt-bad i
1 time og ved romtemperatur i 16 timer. Bunnfallet filtreres,
og filtratet konsentreres til tørrhet. Residuet oppløses i etylacetat, vaskes med N saltsyre og vann. Det organiske lag tørres og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 1-benzyloksy-karbonyl-4-benzyloksy-L-prolin-3,5-dimetylpyrazolid.
b) Dimetylpyrazolidet (5,3 g) oppløst i tetrahydrofuran
(200 ml) settes til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid
(20 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) over en periode på 1 time, mens temperaturen holdes mellom -15 og -20°. Efter omrøring i ytterligere 1 time ved denne temperatur tilsettes langsomt .
2N saltsyre (12 ml) ved -20° under en langsom strøm av argon. Bunnfallet av aluminiumhydroksyd sentrifugeres, og oppløsnings-midlet fjernes i vakuum. Residuet oppløses i eter, vaskes med vann og inndampes. Residuet oppløses i absolutt metanol, og 0,02 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Blandingen lagres ved romtemperatur i 3 dager, konsentreres til tørrhet, residuet oppløses i etylacetat og vaskes med mettet natriumbikarbonat og vann. Den organiske fase tørres og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 1-benzyloksykarbonyl-4-benzyl-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal.
Eksempel 18
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- 4- hydroksy- 2- L- pyrrolidin- kårboksaldehyd a) 1-benzyloksykarbony1-4-benzy1-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal (4,8 g) oppløses i metanol (150 ml),
10% palladium på trekull (500 mg) tilsettes, og blandingen omrøres under en strøm av hydrogen inntil ikke mer karbondioksyd utvikles. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet konsentreres til tørrhet i vakuum. Residuet og 3-(acetyltio)propansyre-p-nitrofenylester (2,8 g) oppløses i dimetylformamid (20 ml),
og blandingen lagres ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsnings-
midlet fjernes i vakuum, og res.i.duet kromatograf eres. på en silikagelkolonne under anvendelse av en gradient av benzen:aceton for å isolere 1-(3-acetyltiopropanoyl)-4-hydroksy-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal.
b) Dimetylacetalen fra avsnitt a suspenderes i 0,1N saltsyre, og blandingen omrøres ved romtemperatur inntil acetalen er
fullstendig hydrolysert. Den vandige blanding ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 1-(3-acetyltiopropanoyl)-4-hydroksy-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd.
Eksempel 19
1-( 3- acetyltio- 2- metylpropanoy1)- 4- hydroksy- 2- L- pyrrolidin-kårboksaldehyd
Ved å anvende 3-acetyltio-2-metylpropansyre-p-nitrofenylester istedenfor 3-acetyltiopropansyre-p-nitrofenylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel lb, får man 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-4-hydroksy-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd.
Eksempel 20
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- 2- L- pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal
En oppløsning av 1- (3-acetyltiopropanoy1)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd (1 g) i absolutt metanol (10 ml) og 0,02 ml konsentrert saltsyre lagres ved romtemperatur i 3 dager. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet oppløses i etylacetat og vaskes med natriumbikarbonat og vann. Det organiske lag tørres og konsentreres til tørrhet for å gi 1-(3-acetyl-tiopropanoyl) -2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal.
Eksempel 21
1- ( 3- acetyltio- 2^ metylpropanoy1)- 2- L- pyrrolidin- karboksaldehyd-dimetylacetal
Ved å anvende 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd istedenfor 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2- L-pyrrolidinkarboksaldehyd ved fremgangsmåten ifølge eksempel 20, får man 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoy1)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal.
Eksempel 22
1- ( 3- merkapto- 2- metylpropanoy1)- 2- L- pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal
1- (3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal (1 g) oppløses i en blanding av metanol (5 ml) og 2N natriumhydroksyd (5 ml). Efter 60 minutter fortynnes blandingen med vann (30 ml). pH reguleres til 5, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag vaskes, tørres og konsentreres til tørrhet for å gi 1-(3-merkapto-2- metylpropanoy1)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd-dimetylacetal.
De følgende ytterligere produkter fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksemplet angitt i parentes, under anvendelse av de tilsvarende pipekolsyre- og 2-(hydroksymetyl)-piperidin-derivater som utgangsmaterialer:
Eksempel
23 1-(3-merkaptopropanoyl)-2-L-(hydroksymetyl)piperidin (eksempel 11) 24 1,11 - [ditiobis-(3-propanoyl)]-bis-2-L-(hydroksymetyl)-piperidin (eksempel 12) 25 1,1'- [ditiobis-(3-propanoyl)]-bis-2-L-piperidinkarboksaldehyd (eksempel 13) 26 1-(3-merkaptopropanoyl)-2-L-piperidinkarboksaldehyd (eksempel 14) 27 1,11 - [ditiobis-(2-mety 1-3-propanoyl) ] -bis-2-L-piperidin-' karboksaldehyd (eksempel 15) 28 1-(3-merkapto-2-metylpropanoy1)-2-L-piperidinkarboksaldehyd (eksempel 16) 29 1-(3-acetyltiopropanoyl)-5-hydrok.sy-2-L-piperidinkarboksaldehyd (eksempler 17-18) 30 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-5-hydroksy-2-L-piperidinkarboksaldehyd (eksempel 19) 31 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-piperidinkarboksaldehyd-dimetylacetal (eksempel 20) 32 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoy1)-2-L-piperidinkarboksaldehyd-dimetylacetal (eksempel 21)
Eksempel
33 1-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-piperidinkarboksaldehyd-dimetylacetal (eksempel 22)
34 1-(3-butanoyltiopropano^1)-2-DL-piperidin-
karboksaldehyd (eksempel 9)
35 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-piperidinkarboksaldehyd-natriumbisulf itt-addis jonsprodukt (eksempel 10) 36 1-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd-natriumbisulfitt-addisjonsprodukt
(eksempel 10)
Eksempel 37
1, 1'-[ ditiobis-( 3- propanoyl)]- bis- 2- L- pyrrolidin- karboksaldehyd-natriumbisulfitt- addisjonsprodukt
Ved å anvende 1,1'-[ditiobis-(3-propanoyl)]-bis-2-L-pyrrolidin-karboksaldehyd istedenfor 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidin-karboksaldehyd ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10, får. man 1,1'-[ditiobis-(3-propanoy1)]-bis-2-L-pyrrolidin-karboksaldehyd-natriumbisulf itt-addis jonsprodukt..
Eksempel 3 8
1, 1'-[ ditiobis-( 2- metyl- 3- propanoyl)]- bis- 2- pyrrolidin-k arboksaldehyd- natriumbisulfitt- addisjonsprodukt
Ved å anvende 1,1'-[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-2-L-pyrrolidin-karboksaldehyd istedenfor 1-(3-acetyltio-propanoyl)-2-L-pyrrolidin-karboksaldehyd ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10, får man 1,11 -[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-2-pyrrolidin-karboksaldehyd-natriumbisulfitt-addisj onsprodukt.
Eksempel 39
1, 1'-[ ditiobis-( 2- metyl- 3- propanoy1)]- bis- 2- L- piperidinkarboksaldehyd- natriumbisulfitt- addisjonsprodukt
Ved å anvende 1,1'-[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-2-L-piperidinkarboksaldehyd istedenfor 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidin-karboksaldehydet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10, får man 1,1'-[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-2-L-piperidinkårboksaldehyd-natriumbisulfitt-addisjonsprodukt.

Claims (21)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor R er hydrogen, lavere alkanoyl eller
R^ er hydrogeh eller lavere alkyl; R^ er hydrogen eller hydroksy; R^ er hydroksymetyl, di(lavere alkoksy)metyl eller formyl; n er 1 eller 2; og monovalente metallbisulfat-addisjonsprodukter derav når R^ er formyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen omsettes med en forbindelse med formelen
for å danne et produkt hvor R er hydrogen eller lavere alkanoyl, og eventuelt oksyderes dette produkt når R er hydrogen, med jod for å danne et produkt hvor R.er
og/eller eventuelt oksyderes en. fremstilt forbindelse hvor R 3 er hydroksymetyl, for å danne et produkt hvor R^ er formyl, og/eller eventuelt hydrolyseres en fremstilt forbindelse hvor R^ er di (laver.ealkoksy) metyl, for å danne et produkt hvor R^ er formyl, og/eller eventuelt omsettes en fremstilt forbindelse hvor R^ er formyl, med en lavere alkanoylforbindelse i nærvær av en syrekatalysator, for å danne et produkt hvor R^ er di(lavere-alkoksy ) mety 1 , og/eller eventuelt omsettes en fremstilt forbindelse hvor R^ er formyl, med et alkalimetall-bisulfitt for å danne det enverdige metallbisulfitt-addisjonsprodukt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav. 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 2.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved . at det fremstilles en forbindelse hvor R er acetyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor er formyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R2 er hydroksymetyl.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1 og R2 er formyl.
8. Fremgangsmåte som angitt, i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1 og R2 er hydroksymetyl.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R er acetyl, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R2 er formyl, og n er 1 eller 2. .
10.. Fremgangsmåte som angitt, i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R er acetyl, R, er hydrogen eller lavere alkyl, R2 er hydroksymetyl og n er 1 eller 2.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse, hvor n er 1 og R er acetyl.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en for-, bindelse hvor n er 1, R er acetyl og R^ er hydrogen.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1, R er acetyl og R-, er metyl.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1, R er acetyl, R^ og R2 er hydrogen og R^ er formyl, dvs. forbindelsen 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidin-karboksaldehyd.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1, R er acetyl, R^ er metyl, R2 er hydrogen og R^ er formyl, dvs. 'forbindelsen 1-(3-acetyltio-2-metyl-propanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1, og R og R^ hver er hydrogen.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved . at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1, R er hydrogen og R^ er metyl.
18'^ Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R, R^ og R^ er hydrogen, R^ er formyl og n er 1, dvs. forbindelsen 1-(3-merkaptopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd .
19 Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R og R2 er hydrogen, R^ er metyl, R^ er formyl og n er 1, dvs. forbindelsen 1-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R er
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,11 -[ditiobis-(2-mety1-3-propanoy1)]bis-2-L-pyrrolidinkarboksaldehyd.
NO791236A 1978-04-14 1979-04-11 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater NO791236L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/896,420 US4206122A (en) 1978-04-14 1978-04-14 Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791236L true NO791236L (no) 1979-10-16

Family

ID=25406179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791236A NO791236L (no) 1978-04-14 1979-04-11 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4206122A (no)
JP (1) JPS54145662A (no)
AT (1) AT373237B (no)
AU (1) AU528337B2 (no)
BE (1) BE875592A (no)
CA (1) CA1124726A (no)
CH (1) CH638183A5 (no)
DD (1) DD142876A5 (no)
DE (1) DE2914793A1 (no)
DK (1) DK153579A (no)
ES (1) ES479444A1 (no)
FR (1) FR2422651A1 (no)
GB (1) GB2020648B (no)
HU (1) HU178357B (no)
IE (1) IE48497B1 (no)
IL (1) IL57071A (no)
IT (1) IT1120407B (no)
LU (1) LU81150A1 (no)
NL (1) NL7902852A (no)
NO (1) NO791236L (no)
NZ (1) NZ190090A (no)
PH (1) PH14438A (no)
PL (1) PL214887A1 (no)
PT (1) PT69483A (no)
SU (1) SU791227A3 (no)
YU (1) YU85979A (no)
ZA (1) ZA791584B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
DD154444A3 (de) * 1980-07-11 1982-03-24 Roland Ohme Verfahren zur herstellung neuer sulfobetaine
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
JPH0764834B2 (ja) * 1985-11-29 1995-07-12 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
JP2691442B2 (ja) * 1989-02-20 1997-12-17 株式会社ヤクルト本社 新規なプロリン誘導体
PT861233E (pt) * 1995-11-16 2000-09-29 Searle & Co Beta-amino-hidroxissulfonatos n-protegidos/n-substituidos
JP5041219B2 (ja) * 2006-07-14 2012-10-03 ナガセケムテックス株式会社 光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体を不斉触媒とするｎ−保護アミノアルコール化合物の不斉エステル化反応

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BE875592A (fr) 1979-10-15
NZ190090A (en) 1982-03-09
YU85979A (en) 1983-02-28
IE48497B1 (en) 1985-02-06
AU528337B2 (en) 1983-04-28
ES479444A1 (es) 1979-11-16
IL57071A (en) 1982-04-30
NL7902852A (nl) 1979-10-16
IE790771L (en) 1979-10-14
ZA791584B (en) 1980-08-27
PH14438A (en) 1981-07-16
DK153579A (da) 1979-10-15
US4206122A (en) 1980-06-03
JPS54145662A (en) 1979-11-14
CA1124726A (en) 1982-06-01
GB2020648B (en) 1982-07-21
IT7948727A0 (it) 1979-04-13
AT373237B (de) 1983-12-27
PL214887A1 (no) 1980-01-28
CH638183A5 (fr) 1983-09-15
FR2422651B1 (no) 1982-05-21
AU4566779A (en) 1979-10-18
GB2020648A (en) 1979-11-21
PT69483A (en) 1979-05-01
DD142876A5 (de) 1980-07-16
IL57071A0 (en) 1979-07-25
SU791227A3 (ru) 1980-12-23
ATA286579A (de) 1983-05-15
LU81150A1 (fr) 1979-07-20
FR2422651A1 (fr) 1979-11-09
IT1120407B (it) 1986-03-26
HU178357B (en) 1982-04-28
DE2914793A1 (de) 1979-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
FI67369C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
US4046889A (en) Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4192945A (en) Process for preparing proline and homoproline derivatives
NO146985B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolin-azetidin- og piperidinderivater
HU176021B (en) Process for producing substituted acylthio-derivatives of proline
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
NO178187B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
NO781392L (no) Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser
DE2932021A1 (de) Mercaptoacylderivate von substituierten prolinen
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
NO791236L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
MXPA02009309A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales carboxiclicas.
IE49123B1 (en) (1,4)thiazines or thiazepines
NO790568L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer
US4181663A (en) Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
SE426819B (sv) Derivat av pyrrolidinkarboxaldehyd och piperidinkarboxaldehyd samt mellanprodukter for framstellning derav
US4330548A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
DE3016960A1 (de) Oxoaminosaeurederivate und ihre ungiftigen salze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3117979A1 (de) Neue(delta)1-pyrrolin-thiolactimaether und verfahren zu ihrer herstellung
GB2070586A (en) Derivatives of Proline or Pipecolic Acid
NO800620L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prolin- og pipekolsyre-derivater.
EP0958283A1 (de) Neue verbindungen mit hämoregulatorischer wirkung