DE2932021A1 - Mercaptoacylderivate von substituierten prolinen - Google Patents

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Behandlung von Bluthochdruck bereitzustellen, die die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II verhindern und sich deshalb zur Verminderung oder Beseitigung von Hypertension eignen.

10

Die Erfindung betrifft demnach

-Mercaptoacylderivate von substituierten Prolinen der allgemeinen Formel I

ic

R-- S - (CH) CH — CO

4 η

20

und ihre Salze mit Basen,

wobei der Rest X-R₁ in 3- oder 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist, und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₁ einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-nieder-alkylenrest,

R_ und R, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen, 0

R. ein Wasserstoffatom, den Rest R_g-C-

35

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^Γ -11 -

oder den Rest

	, 3	.2	— CO	H_C5
	I	I		2I
	(CH)-	-CH	I
			— N-
-S-			- /~Ri
		3I
J

COOR H

und R einen niederen Alkylrest, eine Phany !.gruppe oder einen Phenyl-nieder-alkylenreat bedeuten und η den Wert 0, 1 oder 2 hat.

Die Erfindung betrif±t ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Prolinderivat der allgemeinen Formel II

XR₁

(ID

HN C-COOR

I

in der X, R und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat oder dessen chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel III

^Rl ^R2

ι³ ι

R¹, -S- (CH) CH-COOH (III)

4 η
30

in der R₂, R_ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R' ein Wasserstoffatom oder den Rest R^-CO- da] stellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Rest Rc-CO- bedeutet, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung,

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in der R, den Rest R_C-CO- darstellt, zu einer Verbindung 4 5

der allgemeinen Formel I hydrolysiert, in der R₄ ein Wasserstoff atom bedeutet, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ den Rest

•^ XR₁

^R3 ^R2 ^H2^C^ I I I -S-(CH) CH- CO—N

^H

darstellt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Jod oxi diert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Base in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft also Äther- und Thioäther-Mercaptoacyl-Proline der allgemeinen Formel I. Ferner betrifft die Erfindung die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck.

Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" bei der Definition der Reste R, R₁, R_ und R₃ bedeutet verzweigte oder unverzweig-

te Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Bevorzugt sind niedere Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt die Methyl- und die Äthylgruppe.

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Die Bezeichnung "niederer Alkenylrest" in der Definition des Restes R. bedeutet einfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Äthenyl-, Propenyl-, Isopropenyl- oder Butenylgruppe. Die "niederen Alkinylreste" sind verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wie die Propargylgruppe. Bevorzugte niedere Alkenylreste weisen 2 bis 5 Kohlenstoffatome und bevorzugte niedere Alkinylreste 3 bis 4 Kohlenstoffatome auf.

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Γ "1

Die Bezeichnung "substituierte Phenylgruppe" und "substituierter Phenyl-nieder-alkylenrest" in der Definition des Restes R₁ umfaßt einen oder zwei, vorzugsweise einen Substituenten am Phenylring. Geeignete Substituenten sind niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxygruppe, niedere Alkylthioreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylthiogruppe, Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl-, Acetyloxy- und Hydroxylgruppen. Die hydroxylsubstituierten Phenylgruppen und Phenyl-nieder-alkylenreste werden durch Hydrolyse der entsprechenden Acetyloxy-substituierten Phenylverbindungen als letzte Stufe des Syntheseverfahrens erhalten.

Die Bezeichnung "Halogenatom¹¹ umfaßt die vier geläufigen Atome, d.h., Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome, wobei Chlor-, Brom- und Fluoratome bevorzugt sind.

Die Bezeichnung "Phenyl-nieder-alkylenrest" in der Definition der Reste R₁ und R₅ bezeichnet Reste der allgemeinen Formel

2' m

in der m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Bevorzugte Phenyl-niederalkylenreste sind die Phenylrtiethyl- und die Phenyläthylgruppe, insbesondere die Phenylmethy1gruppe.

Die niederen Alkanoylreste, die durch die allgemeine Formel R₅-CO- bezeichnet werden, sind solche, die die Acylreste der niederen (C₅-C₇)-Fettsäuren aufweisen, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und die Isobutyrylgruppe. Die niederen Alkanoylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt; besonders bevorzugt ist die Acetylgruppe. Wenn R₅.in dem Rest R,--CO- einen

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Γ

Phenyl-nieder-alkylenresfc darstellt, ist die Benzoylgruppe besonders bevorzugt.

Das Sternchen in der allgemeinen Formel I bezeichnet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Prolinring. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten R₂ und R_ in der Mercapto-Seitenkette ein weiteres asymmetrisches Zentrum enthalten. Sie treten deshalb in Form von Stereoisomeren oder von razemischen Gemischen auf. Alle diese Formen sind Gegenstand der Erfindung. Die nachstehend beschriebene Herstellung kann vom Razemat oder von einem der Enantiomeren als Ausgangsverbindungen ausgehen. Bei Verwendung des Razemats als Ausgangsverbindung können die im Endprodukt erhaltenen Stereoisomeren durch übliche Chromatographie- oder durch übliche fraktionierte Kristallisationsverfahren getrennt werden. Der Rest X-R₁ ergibt ferner eine cis-trans-Isomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der das asymmetrische Zentrum im Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt und, falls in der Mercaptoacyl-Seitenkette <:in weiteres asymmetrisches Zentrum vorhanden ist, dieses in der D-Konfiguration vorliegt.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest

darstellt, in dem ρ den Wert 0, 1 oder 2 hat und R- ein

Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthio-

gruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl-35

oder Hydroxylgruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellt, R_ ein

L 030008/0812 _J

Wasserstoffatom bedeutet, η den Wert O oder 1 hat und R₄ ein Wasserstoffatom darstellt. Ebenfalls bevorzugt als Zwischenprodukte sind die vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R. eine

Acetyl- oder Benzoylgruppe, insbesondere eine Acetylgruppe, bedeutet.

Am stärksten bevorzugt sind die vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom, R. eine Methyl- oder Äthylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, bedeutet, η den Wert 1 hat, R„ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe darstellt, R, ein Wasserstoffatom und R₄ ein Wasserstoff atom bedeuten, und ferner der Rest X-R₁ in 4-Stellung

'

des Prolinrings gebunden ist, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen der Rest X-R₁ in der cis-Konfiguration vorliegt.

Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind

nachstehend aufgelistet.

1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.

2. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X 25

ein Schwefelatom bedeutet.

3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der

Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt. 30

5. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre

Salze mit Basen, wobei der Rest X-R₁ in 3- oder 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

R ein Wasserstoffatom,
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R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest

L 030008/0812

R₉ ein Wasserstoffatorn, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,

R- ein Wasserstoffatom,
R. ein Wasserstoffatom,
eine Acetyl- oder Benzoylgruppe,

R, ein Wasserstoffatorn, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor"- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten, η den Wert 0 oder 1, und
ρ den Wert 0, 1 oder 2 haben.

6. Die Verbindungen nach Nr. 5, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet.

7. Die Verbindungen nach Nr. 6, in denen R. ein Wasserstoffatom und R_? ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat»

8. Die Verbindungen nach Nr. 7, in denen R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

9. Die Verbindungen nach Nr. 8, in denen der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlen- ■ stoffatom, an das der Rest R„ gebunden ist, falls R₉ kein Wasserstoffatorn bedeutet, in der D-Konfiguration vorliegt und der Rest -0-R₁ in 4-Stellung des Prolin-

rings gebunden ist und in der cis-Konfiguration vorliegt. 10.Die Verbindungen nach Nr. 9, in denen R₁ eine Methyl-,gruppe bedeutet.

11.(eis)-4-Methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin.

12.(cis)-4-Methoxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin. 13.Die Verbindungen nach Nr. 8, in denen der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R₉ gebunden ist, falls R₀ kein Wasserstoffatom bedeutet, in der D-Konfiguration vorliegt und der Rest-O-R.. in 4-Stellung des Prolinrings

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gebunden ist und in der trans-Konfiguration vorliegt.

14. Die Verbindungen nach Nr. 13, in denen R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

15. (trans) -4-Methoxy-i - (p-S-mercapto^-methyl-i-oxopropyl) L-prolin.

16. (trans)-4-Methoxy-i-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin.

17. Die Verbindungen nach Nr. 13, in denen R₁ eine Äthylgruppe bedeutet.

18. (trans)-4-Äthoxy-i-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin.

19. Die Verbindungen nach Nr. 13, in denen R₁ eine n-Propylgruppe bedeutet.

20. (trans)-4-Propoxy-i-(D-3-mercapto-2~methy1-1-oxopropyl)-L-prolin.

21. Die Verbindungen nach Nr. 7, in denen R₁ den Rest

₉)

und R₁, ein Wasser stoff atom, eine Methyl-, Methoxyo

oder Methylthiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom_< eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten und ρ den Wert 0, 1 oder 2 hat.

22. Die Verbindungen nach Nr. 21, in denen der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R₂ gebunden ist, falls R₂ kein Wasserstoffatom bedeutet, in der D-Kon~ figuration vorliegt und der Rest -0-R₁ in 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist.

23. (eis)-4- (4-Fluorphenoxy)-1- (D-S-mercapto^-methyl-ioxopropyl)-L-prolin.

24. Die Verbindungen nach Nr. 5, in denen X ein Schwefelatom bedeutet.

25. Die Verbindungen nach Nr. 24, in denen R, ein Wasserstoffatom und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.

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26. Die Verbindungen nach Nr. 25, in denen R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

27. Die Verbindungen nach Nr. 26, in denen R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

28. (trans)-1-(3-Mercapto-i-oxopropyl)-3-methylthio-D/L-

prolin.
29. Die Verbindungen nach Nr. 25, in denen R₁ den Rest

-(CH₂)_p

und R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten und ρ den Wert O, 1 oder 2 hat.

30. 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-phenylthio-L-prolin.

31. Die Verbindungen nach Nr. 6, in denen R₄ eine Acetylgruppe und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.

32. Die Verbindungen nach Nr. 31, in denen R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

33. Die Verbindungen nach Nr. 32, in denen der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R₂ gebunden ist, falls R« kein Wasserstoffatorn bedeutet, in der D-Konfiguration vorliegt und der Rest -0-R₁ in 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist und in der cis-Konfiguration vorliegt.

34. Die Verbindungen nach Nr. 33, in denen R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

35. (eis) -4-Methoxy-i- [D- (acetylthio) -2-itiethyl-i-oxopropyl] L-prolin.

36. Die Verbindungen nach Nr. 32, in denen der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R₂ gebunden ist, falls R₂ kein Wasserstoffatom bedeutet, in der D-Konfiguration

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vorliegt und der Rest -0-R₁ in 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist und in der trans-Konfiguration vorliegt.

37. Die Verbindungen nach Nr. 36, in denen R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

38. Die Verbindungen nach Nr. 36, in denen R₁ eine Äthylgruppe bedeutet.

39. Die Verbindungen nach Nr. 36,"in denen R₁ eine n-Propylgruppe bedeutet.

40. Die Verbindungen nach Nr. 31, in denen R₁ den Rest

und R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder

Methylthiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten und ρ den Wert 0, 1 oder 2 hat.

41. Die Verbindungen nach Nr. 24, in denen R. eine Acetylgruppe und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η den Wort 1 hat.

42. Die Verbindungen nach Nr. 41, in denen R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

43. Die Verbindungen nach Nr. 41, in denen R₁ den Rest

25 -(CH₂)_p

und R_fi ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten und

ρ den Wert 0, 1 oder 2 hat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung eines Äther- oder Thioätherprolins der allgemeinen Formel II
35

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XR,

(ID

•COOR

H
5

mit einem Carbonsäurederivat oder dessen chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel III

R-, R₀

³ ι² ; mi)

RI S (CH) CH COOH

4 η

in der R' ein Wasserstoffatom oder den Rest R^-CO- bedeutet, hergestellt. Bei dieser Umsetzung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten. 15

XR₁ /

R R HC
I I I
R¹,, -S- (CH) — CH-CO - N C.—COOR ^(IV)

% χι ι

H

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, ausgeführt werden, oder das Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III kann durch Überführung in sein gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurehalogenid oder aktiven Ester oder durch Verwendung des Woodward-Reagens K, das ist N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, aktiviert werden. Diese Acylierungsverfahren sind in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV, Teil II (1974), S. 1 ff., beschrieben- Vorzugsweise wird das Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, des Carbonsäurederivats der allgemeinen Formel III mit dem Prolinderivat der allgemeinen Formel II umgesetzt.

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* Die Ester der allgemeinen Formel IV, d.h. die. Verbindungen, in denen R einen Alkylrest darstellt, können nach üblichen Verfahren in die freien Säuren, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, umgewandelt werden. Wenn beispielsweise R eine tert.-Butylgruppe darstellt, ergibt die Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol die freie Säure.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV isoliert und durch Kristallisation gereinigt, beispielsweise durch Herstellung des Dicyclohexylaminsalzes, das dann durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung einer Säure, wie saurem Kaliumsulfat, in die freie Säure umgewandelt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die den Acylrest R₅-CO- enthalten, können durch übliche Hydrolyse oder durch Ammonolyse in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, in der R ein Wasserstoffatom

bedeutet.
20

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ den Rest

R₃ R_?

I³ I²

X-R₁

-S-(CH)— CH- CO— N ^

η I

COO

bedeutet, können direkt durch Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, mit Jod erhalten werden.

Die Ester der allgemeinen Formel I, bei denen R einen niederen Alkylrest darstellt, können aus den freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasser-

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stoffatom bedeutet, durch übliche Veresterung erhalten werden, beispielsweise durch Veresterung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder einem 1-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie i-n-Butyl-3-p-tolyltriazen.

Die Prolin-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird ein Hydroxy- oder Mercaptoprolin der allgemeinen Formel V

XH

"²I

HN C-COOH

I

mit einem Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Benzylchloroformat, acyliert, um das Stickstoffatom zu schützen. Hierauf wird durch Umsetzung des am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenen Derivats der Verbindung dei allgemeinen Formel V mit einem Halogenid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁-hai, in der hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Jodatom, darstellt, in Gegenwart von Silberoxid, Natriumhydrid oder Natriumhydroxid der Rest R₁ eingeführt. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI erhalten.

30

"27 ' "1

(VI)

Schutzgruppe —Ν

35

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Γ

Die alkalische Hydrolyse des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel VI mit einer Base, wie Bariumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ergibt zunächst die freie Säure (COOH). Anschließend wird durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel. II erhalten.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Prolin-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II besteht in der Umsetzung des am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenen Tosyloxy-Prolinesters, vorzugsweise des Methylesters der allgemeinen Formel VII

OTs

^Zl j (VII)

Schutzgruppe __N C-COOalkyl

mit dem Natriumsalz der allgemeinen Formel VIII.

R₁-X-Na (VIII)

Dabei wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX erhalten.

^"\ ^XRi

^H2^C OS '

Schutzgruppe-ν C^-COOalkyl . (IX)

H
30

In der allgemeinen Formel VII bedeutet Ts die Gruppe

und die Schutzgruppe am Stickstoffatom ist vorzugsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine andere üblicherwei-

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se verwendete Acy!schutzgruppe. Bei dieser Umsetzung wird, wenn die Tosylatgruppe in der cis-Konfiguration vorliegt/ der Rest XR-j in der trans-Konfiguration, und wenn die Tosyloxygruppe in der trans-Konfiguration-vorliegt, der Rest XR^J in der cis-Konf iguration erhalten. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX wird sodann zur Entfernung des Alkylesterrestes behandelt und hierauf mit Bromwasserstoff umgesetzt. Dabei wird das Bromwasserstoffsalz der Prolin-Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II

erhalten, das dann mit dem Carbonsäurederivat, vorzugsweise in Form des Säurechlorids, der allgemeinen Formel III umgesetzt werden kann.

Die Prolin-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, 15

in der X ein Schwefelatom bedeutet und der Rest xr in 3-Stellung an den Prolinring gebunden ist, können auch durch Umsetzung eines 1,2-Dehydroprolinesters, vorzugsweise des tert.-Butylesters, der allgemeinen Formel X

N-=J_ COOalkyl (X)

mit einem Acylierungsmittel, wie Benzylchloroformat oder Acetylchlorid, hergestellt werden. Dabei wird zunächst die 4,5-Dehydroverbindung der allgemeinen Formel XI erhalten

Schutzgruppe-N L_ COOalkyl (XI)

die dann mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel R₁-SH zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII umgesetzt wird,

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(XII)

Schutzgruppe-N ■— COOalkyl

in der der Rest -S-R. in der trans-Konfiguration vorliegt. Die Schutzgruppe am Stickstoffatom und der Alkylrest werden anschließend.entfernt, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird.

Die Prolin-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₁ eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, einen Phenyl-nieder-alkylenrest oder einen substituierten Phenyl-nieder-alkylenrest darstellt, kann auch durch Umsetzung des Benzylesters des am Stickstoff mit einer Schutzgruppe versehenen Prolinderivats der allgemeinen Formel V mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R₁-OH in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat nach dem von Bittner et al. in Chemistry and Industry,

15. März 1975, S. 281, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe vom Stickstoffatom und der Benzylestergruppe ergibt dann die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II.

Weitere Hinweise für die Herstellung der Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte finden sich in den nachstehenden Veröffentlichungen: Ondetti et al., üS-PSen 4 046 889, 4 105 776 und 4 154 935; Neuberger, J. Chem. Soc. (1945), S. 429-432; Patchett et al., J. Amef. Chem. Soc. 79,

(1957) S. 185 - 192; Baer et al., Can. J. Biochem. and Phys., 37, (1959), S. 583-587, Sheehan et al., J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963), S. 3863-3865; Magerlein, J. Med. Chem. 10 (1967), S. 1161-1163. Die in den vorstehenden Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren können als allgemeine Verfahren zur Herstellung und Stereoumwandlung der gemäß vorliegender Erfindung eingesetzten Verbindungen verwendet werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Basen basische Salze. Die von den Basen abgeleiteten salzbildenden Ionen können Metallionen sein, beispielsweise Aluminium-, Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall^ wie Calcium- oder Magnesiumionen, oder Aminsalzionen, von denen eine Anzahl für diesen Zweck bekannt ist, beispielsweise Aralkylamine, wie Dibenzylamin oder N,N-Dibenzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, wie Methylamin, tert.-Butylamin oder Procain, niedere Alkylpiperidine, wie N-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, wie Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin, 1-Adamantanamin , Benzathin , oder von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin abgeleitete Salze. Die physiologisch verträglichen Salze, wie die Natriumoder Kaliumsalze, eignen sich für die pharmakologische Verwendung und sind bevorzugt. Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch verträglich sind, sind aber auch nützlich bei der Isolierung und Reinigung der Produkte, wie nachstehend am Beispiel von Dicyclohexylamin-

und Cyclohexylaminsalzen in den Ausführungsbeispielen gezeigt wird. Die Salze werden durch Umsetzung der sauren Form der Verbirdüngen der allgemeinen Formel I mit einem Äquivalent der Base, die das gewünschte basische Ion liefert, in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in

wäßrigem Medium und anschließendes Lyophilisieren erhalten. Die freie Säure kann aus dem Salz durch übliche Neutralisierung, beispielsweise mit Kaliumbisulfat oder Salzsäure, erhalten werden.

Die Verbindungen der aligemeinen Formel I inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher zur Verminderung oder Abschwächung von Bluthochdruck. Die e.rf indungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Renin —^ Angiotensinogen —J

Angiotensin I —> Angiotensin II ein, indem sie das Angio-

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r _ ₂₈ -ι

tensin umwandelnde Enzym inhibieren und damit die Bildung des Bluthochdruck-erzeugenden Stoffes Angiotensin II reduzieren oder ausschalten. Durch Verabreichung eines Mittels, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz enthält, kann deshalb der Bluthochdruck vermindert oder beseitigt werden.

Eine einzelne Dosis, oder vorzugsweise 2 bis 4 getrennte tägliche Dosierungen, formuliert auf der Basis von etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 1 bis/50 mg/kg/Tag, eignet sich zur Verminderung des Blutdrucks in dem von S.L. Engel, T-R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143 (1973), S. 483 beschriebenen Tierversuch. Das Mittel wird vorzugsweise oral verabreicht; es kommt jedoch auch eine parenterale, wie subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung in Frage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabreichung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Dabei werden etwa 1O

etwa
bis/500 mg des Wirkstoffes mit üblichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen zu einer Dosierungseinheit verbunden. Die Tabletten oder Kapseln können als Hilfsstoffe beispielsweise Bindemittel, Excipienten, Sprengmittel, Gleitmittel, Süß- und Geschmacksstoffe enthalten. Kapseln können ferner einen flüssigen Trägerstoff, wie ein Fettöl enthalten. Injektionspräparate können nach üblichen pharmakologischen Verfahren durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem Trägerstoff, wie Wasser zur Injektion, einem natürlich vorkommenden Pflanzenöl, wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl oder Baumwollsaatöl, formuliert werden.

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Γ I

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1-(3-Acetylthio-i-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-prolin ^a) N-Acetyl-trans-4-hydroxy-L-prolin Eine Suspension von 26,2 g (0/2 Mol) trans-4-Hydroxy-L-prolin in 400 ml Essigsäure wird unter Rühren mit 26 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur löst sich der Feststoff nach und nach auf.

Die erhaltene Lösung wird in einen 2 Liter fassenden Kolben gebracht und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 45°C abgedampft. Es werden -57,5 g sirupöser Rückstand erhalten, der mit 100 ml Diäthylather verdünnt wird. Dabei wird ein kristalliner Feststoff erhalten, der etwa 15 Stunden gekühlt, danach abfiltriert, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und im Exsikkator getrocknet wird. Die erhaltene Ausbeute von 35,7 g wird pulverisiert und in 100 ml Diäthyläther suspendiert, abgekühlt und filtriert. Es werden 33,8 g (98 %) der Titelverbindung vom

F. 128 bis 131⁰C erhalten. Die Umkristallisation von 0,5 g des Produktes aus 5 ml Acetonitril ergibt 0,45 g eines farblosen Feststoffes vom F. 130 bis 132°C; [a]p⁵ -92° (c, 1 % in Äthanol).

b) N-Acetyl-trans-4-methoxy-L-prolin-methylester Ein Gemisch von 30,0 g (0,17 Mol) N-Acetyl-trans-4-hydroxy-L-prolin und 130 g Silberoxid wird im Mörser pulverisiert und das erhaltene innige Gemisch wird in einen 1 Liter fassenden Kolben mit 300 ml Aceton gegeben. Sodann wird die Aufschlämmung gerührt, portionsweise mit 13O ml Methyljodid behandelt und die Temperatur durch Kühlen in einem kalten Wasserbad unter 40°C gehalten. Nach 7 Stunden Rühren wird das Gemisch etwa 15 Stunden stehengelassen. Danach wird der Feststoff abfiltriert, mit Aceton gründlich gewaschen und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 38,3 g eines sirupösen Rückstandes erhalten, der wieder

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in 350 ml Aceton gelöst und erneut mit 13Og Silberoxid und 130 ml Methyljodid behandelt wird. Dabei werden 41 g Rückstand erhalten, der destilliert wird. Ausbeute: 32,2 g Destillat vom Kp. 130 bis 140°C (0,3 mm). Nach dem Digerieren in 30 ml Cyclohexan und Kühlen werden 31,4 g der Titel— verbindung als nahezu farbloser Feststoff vom F. 71 bis 75 C erhalten. Die Umkristallisation aus 31 ml Äthylacetat ergibt 25,1 g (66 %) farblosen Feststoff vom F. 76 bis 77°C; [CX]^⁵: - 83° (c, 1 % in Äthanol).
10

c) trans-4-Methoxy-L-prolin

Eine Lösung von 27,0 g (0,085 Mol) Ba(OH)₂ . 8H₃O in 525 ml Wasser (etwa 3,3 n) wird unter Rühren mit 11,0 g (O,O5 Mol) N-Acetyl-trans-4-methoxy-L-prolin-methylester versetzt. Die erhaltene Lösung wird sodann 3 Stunden bei 18 bis 20 C gerührt, gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure behandelt (8,8 g konzentrierte Schwefelsäure in 20 ml passer). Die saure Suspension wird etwa 15 Stunden stehengelassen. Danach wird das Gemisch durch eine dicke Schicht Celit filtriert. Es wird ein "milchiges" Filtrat erhalten, das am Rotationsverdampfer bei 50°C unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe konzentriert wird. Es werden 121 g milchiger Rückstand erhalten, der mit verdünnter Schwefelsäure (19,0 g konzentrierte Schwefelsäure in 75 ml Wasser) be— handelt wird. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen auf 3O°C wird das Reaktionsgemisch portionsweise mit 48 g Ba(OH)_?. 8H₃O behandelt, und der pH-Wert wird danach mit verdünnter Schwefelsäure von 6,0 bis 4,0 eingestellt. Sodann wird das Gemisch etwa 15 Stunden stehengelassen und anschließend durch eine dicke Schicht Celit filtriert. Das erhaltene "milchige" Filtrat wird wie vorstehend beschrieben konzentriert, wobei 50 g farbloser trockener Rückstand erhalten werden. Dieser wird mit 200 ml heißem Chloroform digeriert und dann durch ein Celitbett zur Entfernung des Bariumsulfats filtriert. Das erhaltene, leicht trübe Filtrat wird

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Γ "1

am Rotatxonsverdampfer eingedampft. Es werden 17,7 g eines gelatineartigen Stoffes erhalten, die in 100 ml Diäthyläther suspendiert und danach filtriert werden. Ausbeute: 7,5 g (94 %) nahezu farbloser Feststoff vom F. 185 bis 190⁰C (Zers.). Dieses Produkt wird in 30 ml warmem Acetonitril suspendiert, abgekühlt und filtriert. Ausbeute 4,0 g (50 %) der Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 209 bis 211°C (Zers.); [a]^⁵: -75° (c, 1 % in Äthanol).
10

d) 1-(3-Acetylthio-i-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-prolin Eine Lösung von 3,5 g (0,024 Mol) trans-4-Methoxy-L-prolin in 50 ml Wasser wird gerührt, auf 5 C abgekühlt und mit 3 g Natriumcarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird sodann mit einer Lösung von 4,0 g (0,024 Mol) 3-Acetylthiopropionylchlorid in 5 ml Diäthyläther im Verlauf von 10 Minuten versetzt, wobei zwischendurch 3 g Natriumcarbonat zugegeben werden, um den pH-Wert auf etwa 8,0 zu halten. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde im

*® Eisbad gerührt und dann mit 25 ml Wasser, gefolgt von einer Lösung von 5 ml konzentrierter Salzsäure_/ in 25 ml Wasser versetzt (CO_-Entwicklung). Die stark saure Lösung wird hierauf n.it Natriumchlorid gesättigt und viermal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wer-

den vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 6,0 g (90 %) der Titelverbindung als farbloser sirupöser Stoff. Die erhaltene Säure wird in 25 ml Äthylacetat gelöst und mit 4,7 g Dicyclohexylamin behandelt. Dabei entsteht eine Lösung, die sich rasch verfestigt. Es werden weitere 15 ml Äthylacetat zugegeben^und das Gemisch/auf dem Dampfbad digeriert, abgekühlt und filtriert. Ausbeute: 8,7 g des Dicyclohexylaminsalzes der Titelverbindung vom F. 170 bis 172°C. Nach dem Umkristallisieren aus 60 ml Acetonitril werden 8,3g (75 %) farbloser Feststoff vom F. 171 bis 173⁰C, [a]_n : -35° (c, 1 % in Äthanol) erhalten.

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Zur Umwandlung in die Titelverbindung wird das Dicyclohexylaminsalz (8,0 g) in 60 ml Äthylacetat suspendiert, das im Eisbad gekühlt wurde, und portionsweise mit 60 ml

1Oprozentioem

Kalxumbisulfat behandelt. Die klaren Schichten werden abgetrennt und die wäßrigen Schichten zweimal mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Sodann werden die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 4,6 g (8O %) der Titelverbindung als farbloser sirupöser Stoff. 10

Beispiel 2

1 -(3-Mercapto-1-oxopropyl)-trans-4-methoxyrL-prolin 4,6 g (0,017 Mol) des in Beispiel 1 erhaltenen 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-prolins werden mit einer kalten Lösung von 9 ml konzentriertem Ammoniak in 22 ml Wasser versetzt. Die Base löst sich in etwa 30 Minuten und die erhaltene Lösung wird unter Argon als Schutzgas 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung abgekühlt, zweimal mit 25 ml Äthylacetat

extrahiert und der Äthylacetatextrakt wird verworfen. Danach wird die Lösung erneut mit 25 ml Äthylacetat überschichtet und mit 17 ml 1 : 1 Salzsäure angesäuert. Danach wird das Gemisch ausgeschüttelt, die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit 25 ml Äthyl-

acetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Ausbeute: 2,3 g (59 %) der Titelverbindung als farbloser

sirupöser Stoff [a]„⁵: - 60° (c, 1 % in Äthanol); R^: 0,49 ^{D f}

(MeOH an Kieselgel, sichtbar gemacht mit Nitroprussid-

reagens).

Analyse für C₉H₁₅NO₄S .

ber.: 45,46 35

gef.: 45,42

030008/0812

1/4H2O:	5	N	1	3	S
H	5	,87 .	1	3	,48
6,57		,96			,27.
6,78

Weitere 1,1 g des Produkts (Gesamtausbeute: 3,4 g = 87 %) werden durch Sättigen der wäßrigen Phase durch Natriumchlorid und zweimaliges Extrahieren mit 25 ml Äthylacetat erhalten.

Das Natriumsalz wird durch Behandlung der sirupartigen Titelverbindung mit wäßriger Natriumbxcarbonatlösung und Gefriertrocknung erhalten.

Beispiel3

(trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-meth oxy-L-prolin

Eine Lösung von 4,3 g (0,029 Mol) trans-4-Methoxy-L-prolin in 50 ml Wasser wird gerührt, auf 5 C abgekühlt und mit 3g Natriumcarbonat versetzt. Danach wird die erhaltene Lösung im Verlauf von 10 Minuten mit 5,2 g (0,029 Mol) D-3-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid in 5 ml Diäthyläther versetzt, wobei zwischendurch 3 g Natriumcarbonat zugegeben werden, um den pH-Wert auf etwa .8,0 zu halten. So- dann wird das erhaltene Gemisch im Eisbad 1,5 Stunden gerührt, hierauf mit 25 ml Wasser und dann mit einer Lösung von 6 ml konzentrierter Salzsäure in 25 ml Wasser versetzt (CO₂-Entwicklung). Die erhaltene stark saure Lösung wird viermal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organisehen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 6,1 g (73 %) der Titelverbindung als blaßgelber sirupartiger Rückstand. Die erhaltene Säure wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 4,0 g Dicyclohexylamin in 20 ml Äthylacetat behandelt. Die Kristallisation des Produkts aus der Lösung beginnt nach etwa 1 Minute. Nach etwa 15 Stunden Kühlen wird der nahezu farblose Feststoff abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 6,7 g vom F. 175 bis 177°C; [a]^⁵: -55°C (c, 1 % in Äthanol). Die folgende Um-

kristallisation aus 60 ml Acetonitril ergibt 5,6 g (41 %) nahezu farbloses festes Dicyclohexylaminsalz der Titelver-

^L 030008/0812

bindung vom F. 179 bis 181⁰C; [a]^⁵: -62° (c, 1 % in Äthanol.

Zur Umwandlung des Dicyclohexylaminsalzes in die freie Säure wird dieses .(5,5 g) in 50 ml Äthylacetat suspendiert, im Eisbad gekühlt und mit 50 ml lOprozentiger Kaliumbi— sulfatlösung behandelt. Die Schichten werden getrennt und

wird

die wäßrige Schicht/zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Sodann werden die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 3,4 g (41 %) der Titelverbindung als nahezu farbloser sirupartiger Stoff.

Beispiel 4

(trans)- 4-Methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

3,4 g (trans)-1-[D-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl] —4-methoxy-L-prolin werden mit einer kalten Lösung von 8 ml konzentriertem Ammoniak in 20 ml Wasser versetzt. Die Base löst sich in etwa 10 Minuten und die erhaltene Lösung wird unter Argon als Schutzgas 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung gekühlt, zweimal mit 20 ml Äthylacetat extrahiert, mit 20 ml Äthylacetat überschichtet und mit 15 ml 1 : 1 Salzsäure angesäuert. Darauf wird das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt, die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 2,9 g (100 %) der Titelverbindung als

nahezu farbloser Stoff; [a]^⁵: - 80° (c, 1 % in Äthanol);

	^ Reagens).	.V- £7 V^J-Vj	1/4H2	O:	6	H	N	56	12	»XL
prussid	für C10H17NO		C		6	,83	5,	85	12
Analyse		I4S .	,69		,84	5,
	ber.:		,90					S
	gef.:	47						,73
	47					,76

030008/0812

Γ "I

Beispiel 5 (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropylj-4-äthoxy-L-prolin

Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des (trans)-4-Methoxy—L-prolins eine äquivalente Menge von trans-4-Äthoxy-L-prolin (J. Med. Chem., 10 (1967), S. 1161) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten, die in Form des Dicyclohexylaminsalzes gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt der F. 170 bis 172°C; [a]^⁵: -64° (c, 1 % in Äthanol).

Das Salz (7,75 g) wird durch Behandlung mit Kaliumbisulfatlösung gemäß Beispiel 4 in die freie Säure umgewandelt. Ausbeute: 4,85 g der Titelverbindung als nahezu farbloser sirupartiger Stoff.

Beispiel 6

(trans)-4-Äthoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

4,85 g der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung werden mit einer kalten Lösung von 9 ml konzentriertem Ammoniak in 22 ml Wasser unter Argon als Schutzgas versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Ausbeute 4,2 g (100 %) der Titelverbindung als nahezu farbloser sirupartiger Stoff; ία]^⁵; -80° (c; 1 % in Äthanol); R_f: 0,64 (MeOH an Kieselgel, sichtbar gemacht mit Nitroprussid — Reagens).
Analyse für C₁₁H₁₉NO₄S: CHN S

ber.: 50,55 7,33 5,36 12,27 gef.: 50,34 7,34 5,39 12,11

Beispiel 7.

(eis)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl·]-4-methoxy-L-prolin
a) N-Carbobenzyloxy-cis-^-hydroxy-L-prolin 10 g (0,038 Mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin werden in

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300 ml Methanol gelöst und mit 5,8 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid in 20 ml Wasser nach dem in JACS 79 (1957), S. beschriebenen Verfahren reduziert. Es werden 8,7 g eines schaumigen Produktes erhalten, das in 30 ml Äthanol gelöst, mit 3,5 g Cyclohexylamin in etwas Äthanol behandelt und auf 500 ml mit Diäthyläther verdünnt wird. Nach der Zugabe von Impfkristallen und Reiben scheidet sich das kristalline Cyclohexylaminsalz rasch ab. Ausbeute 10,8 g des Salzes vom F. 163 bis 165 C. Das Cyclohexylaminsalz wird danach mit 30 ml 2 η Salzsäure behandelt und anschließend viermal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Ausbeute: 8 g der Titelverbindung als glasartiger Festkörper.

b) N-Carbobenzyloxy-cis-4-methoxy—L-prolin-methylester

13,9 g (0,O52 Mol) N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-prolin werden gemäß Beispiel 1 (b) mit 40 g Silberoxid und zweimal 40 ml Methyljodid in Aceton (zunächst 100 ml; danach 120 ml) behandelt. Ausbeute 17,5 g (100 %) der Titel verbindung als gelbes öl.

c) N-Carbobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-prolin

17,5 g (etwa 0,052 Mol) des vorstehend erhaltenen N-Carbobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-prolin-methylesters werden in 135 ml Methanol gelöst, tropfenweise bei einer Temperatur von -1 bis 4°C mit 32 ml (0,064 Mol) 2 η Natronlauge versetzt, anschließend 1 Stunde bei 0 C und danach 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer abdestilliert. Danach wird die Lösung mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Diäthyläther gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen) , unter Kühlung mit 12,5 ml 1 : 1 Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und schließlich viermal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 15 g eines orangegelben sirupartigen Stoffes, der in 60 ml Äthanol gelöst, mit 6 g Cyclohexylamin in 10 ml Ätha-

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Γ "1

nol versetzt und mit Diäthyläther auf 900 ml verdünnt wird. Nach der Zugabe von Impfkristallen und Reiben scheidet sich das Cyclohexylaminsalz der Titelverbindung aus.. Ausbeute nach etwa 15 Stunden Kühlen: 10,2 g vom F. 148 bis 15O°C (Sintern bei 144°C; Ia]^⁶ -35° (c, 1 % .in Äthanol) .

Nach der Umkristallisation aus 40 ml Acetonitril werden 8,8 g des Salzes als nahezu farbloser Feststoff vom F. bis 152°C (S:
in Äthanol).

bis 152°C (Sintern bei 145°C) erhalten; ta]^⁶: -34° (c, 1

Das Cyclohexylaittinsalz wird mit Salzsäure behandelt. Ausbeute: 6,9 g (48 %) der Titelverbindung als blaßgelber ν is-

¹D
15

koser sirupartiger Stoff; Ea]_n : 32° (c, 1 % in Äthanol).

d) cis~4-Methoxy-L-prolin

Ein Gemisch von 6,8 g N-Carbobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-prolin, 210 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser im

5prozentlgem Verhältnis 2:1 und 2,3 g / Palladium auf Kohlenstoff wird 4 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären

hydriert. Sodann wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 3,15 g eines schwachgrauen Feststoffes vom F. 218 bis 22O°C (Zers.). Eine Probe wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 224 bis 226°C (Zers.) erhalten; [a]^⁵ - 42° (c, 1 % in Methanol). Analyse für C₅H₁₁NO₃: CHN

ber.: 49,64 7,64 9,65

gef.: 49,63 7,71 9,54. 30

e) (eis)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-

methoxy-L-prο1in
Gemäß Beispiel 3 werden 3 g (0,021 Mol) cis-4-Methoxy-L-prolin und 4,2 g (0,023 Mol) D-3-Acetylthio-2-methyl-

propionylchlorid in 5 ml Diäthyläther in 60 ml Wasser in Gegenwart von Natriumbicarbonat umgesetzt. Es werden etwa

^L 030008/0812

< (Gewicht/Volumen)

20 ml 25prozentige Natriumcarbonatlosung/benötigt, um den pH-Wert zu Beginn auf 8,5 einzustellen und dann während der Acylierung bei 7,5 bis 8,4 zu halten. Es werden 6,4 g viskoses Rohprodukt erhalten, das in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit 3,9 g Dicyclohexylamin in 20 ml Äthylacetat behandelt wird. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung und wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 6,6 g des Dicyclohexylaminsalz es der Titelverbindung vom

F. 172 bis 174°C (Sintern bei 170°C); [a]^⁶: -60° (c, 1 % in Äthanol). 6,5 g des Produktes werden aus 35 ml Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 6 g des Salzes als farbloser Feststoff vom F. 173 bis 175°C (Sintern bei 170°C) [a]p⁶: -60° (c, 1 % in Äthanol). Analyse für C₁₂H₁₉NO₅S

2H23N:	61	C	9	H	5	N	6	S
ber.:	61	,24	8	,00	5	,95	6	,81
gef.:	,16	,81	,95	,67

Gemäß Beispiel 3 wird das Dicyclohexylarainsalz (5,9 g)

durch Suspendieren in 60 ml Äthylacetat, Kühlen im Eis-20

bad und Behandeln mit 60 ml einer lOprozentigen Kaliumbisulfatlösung in die freie Säure umgewandelt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase viermal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Sodann werden die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 3,5 g (60 %) der Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 90 bis 92°C (nach dem Digerieren mit Diäthyläther) ; [et] ^⁶: -139° (c, 1 % in Äthanol); R_f: 0,63 (Methanol an Kieselgel) .

Analyse für C₁₀H₁₀NOt-S: CHN 12 19 5

ber.: 49,81 6,62 4,84 gef.: 49,85 6,66 4,97

Beispiel 8 (eis)-4-Methoxy-i-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-

prolin

Gemäß Beispiel 4 werden 2,9 g (0,01 Mol) (cis)-1-[D-3-(Ace-

030008/0812

tylthio)—2-methyl-1-oxopropyl]-4-methoxy-L-prolin in

15 ml Wasser, die 6,5 ml konzentriertes Ammoniak enthalten, hydrolysiert. Ausbeute 2,3 g (93 %) der Titelverbindung als stark viskose Flüssigkeit, die beim Stehen wachs-

artig wird; Ia]^⁶: -88° (c, 1 % in Äthanol).

Beispiel 8a

(eis)-4-Methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin-1-adamantanaminsalz

Eine Lösung von 0,55 g (0,0022 Mol) cis-4-Methoxy-i-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin in 15 ml Äthylacetat wird unter Argon als Schutzgas mit einer warmen Lösung von 0,34 g (0,0022 Mol) 1-Adamantanamin in 10 ml
Äthylacetat behandelt. Das ausgefallene Salz wird 3 Stunden in der Kälte stehengelassen. Danach wird der farblose Feststoff unter Argon als Schutzgas abfiltriert (das Lösungsmittel wird hartnäckig festgehalten), mit etwas kaltem Äthylacetat gewaschen und 20 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: O,7 g (79 %) der Titelver-

bindung vom F. 215 bis 217°C (Sintern bei 210°C_/Zers.:
22O°C); [a]p⁶: -60° (c, 1 % in Methanol).

Beispiel 9

(eis)-4-Methoxy-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-

. .

prolxn

a) (eis)-4-Methoxy-1-[3-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl] -L-prolin

Gemäß Beispiel 3 wird 3-Benzoylthio-2-methylpropionsäurechlorid, das durch Behandlung von 3-Benzoylthio-2-methyl-

propionsäure mit Thionylchlorid hergestellt wurde, mit

eis-4-Methoxy-L-prolin umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) (eis)-4-Methoxy-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-

prolin

Durch Hydrolyse von (eis)—2-Methoxy-1-[3-(benzoylthio)-

^L 030008/0812

2-methyl-1-oxopropyl]-2-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung gemäß Beispiel 4 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10 (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl] -4-propoxy-L-prolin

a) N-Acetyl-trans-4-propoxy-L-prolin-propy!ester Gemäß Beispiel 1 (b) werden 30 g N-Acetyl-trans-4-hydroxy-L-prolin aus Beispiel 1 (a) mit 110 g Silberoxid und 110 ml Propyljodid in 300 ml Aceton umgesetzt. Ausbeute: 19,6 g (41 %) der Titelverbindung, als blaßgelb-orange Flüssigkeit vom Kp. 155 bis 165°C (0,2 mm).

^ k) N-Acetyl-trans-4-propoxy-L-prolin 19,4 g (0,075 Mol) N-Acetyl-trans-4-propoxy-L-prolinpropylester werden mit einer Lösung von 6 g (0,15 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser versetzt. Es wird eine blaßorange Lösung erhalten, die etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Anschließend wird die Lösung mit 60 ml Äthylacetat extrahiert (die Waschflüssigkeit wird verworfen), danach mit 1:1 Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 12,6g braunes öl, das in 80 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 1O,7 g Dicyclohexylamin in 20 ml Äthylacetat behandelt wird. Das Salz kristallisiert bei Raumtemperatur. Es wird etwa 15 Stunden unter Kühlen stehengelassen, danach abfiltriert und mit kaltem Äthylacetat gewaschen. Ausbeute 17,3 g des Dicyclohexylaminsalzes der Titelverbindung als nahezu farbloser Feststoff vom F. 148 bis 153°C. Durch Umkristallisieren des Produktes aus 125 ml Äthylacetat werden 14,5 g farbloses Dicyclohexylaminsalz vom F. 157 bis 159°C erhalten; [Ct]^⁵: -30° (c, 1 % in Äthanol) .

030008/0812

Analyse	für C.	0H17N	C	C12H23N:	N	07
			,63	H	7,	06
	ber. :	66	,47	10,17	7,
	gef. :	66	10,22

Zur Umwandlung in die freie Säure werden 14,4 g des Dicyclohexylaminsalzes pulverisiert, in 100 ml Äthylacetat suspendiert und portionsweise mit 100 ml lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Danach wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 6,7 g (41 %) der Titelverbindung als blaßbraune Flüssigkeit.

c) (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-propoxy-L-prolin

6,4 g (0,03 Mol) N-Acetyl—trans-4-propoxy-L-prolin werden mit einer Lösung von 10 g konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird die Lösung auf 15°C abgekühlt, portionsweise mit 12g Natriumcarbonat versetzt, um den pH-Wert auf 8,0 zu bringen, und danach mit einer Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 5 ml Diäthyläther im Verlauf von 10 Minuten versetzt, wobei auch 7 g Natriumcarbonat zugegeben werden, um den pH-Wert bei etwa 8,0 zu halten. Anschließend wird das Gemisch 30 Minuten im Eisbad und hierauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Produkt abgetrennt und als Dicyclohexylaminsalz gemäß Beispiel 3 gereinigt. Ausbeute: 6,3 g des Dicyclohexylaminsalzes der Titelverbindung vom F. 165 bis 167°C (aus Acetonitril); [a]^⁵: -56° (c, 1 % in Äthanol).

Analyse für C .H NO S . C H₃₃N:

CHNS

ber.: 62,62 9,30 5,61 6,43

gef.: 62,35 9,48 5,88 6,45

^L 030008/0812

Zur Umwandlung in die freie Säure werden 6,1 g des Dicyclohexylaminsalzes in 60 ml Äthylacetat suspendiert, im Eis.-. bad gekühlt und mit 60 ml lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Danach werden die Schichten getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 4,0 g (42 %) der Titelverbindung als nahezu farbloser sirupöser Stoff.
10

Beispiel 11

1-(D-3-Mercapto-2-methyl-3-oxopropyl)-trans-4-propoxy-L-prolin

Gemäß Beispiel 4 werden 4,0 g (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-propoxy-L-prolin mit 8 ml konzentiertem Ammoniak in 20 ml Wasser unter Argon als Schutzgas hydrolysiert. Es werden 3,42 g (97 %) der Tite!verbindung als nahezu farbloser sirupöser Stoff erhalten; [a]p⁵: -72° (c, 1 % in Äthanol).
Analyse für C₁₂H₃NO₄S . 1/4 H₃O:

CHNS ber.: 51,49 7,74 5,05 11,46

gef.: 51,66 7,76 5,94 10,51

Beispiel 12 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-eis-4-methoxy-L-prolin

a) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-eis-4-methoxy-L·-prolin Gemäß Beispiel 1 (d) wird cis-4-Methoxy-L-prolin in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit einer Lösung von 3-Acetylthiopropylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-eis-4-methoxy-L-prolin Gemäß Beispiel 2 wird das 1-(3-Acetylthio-i-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

030008/0812 ^J

Γ Π

Beispiel 13

(eis)-4-Äthoxy-i-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

a) cis-4-Äthoxy-L-prolin

Beispiel 7 (a) bis (d) wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methyljodid in Teil (b) Äthyljodid verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) (eis)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]- ^ 4-äthoxy-L-pro1iη

Gemäß Beispiel 7 (e) wird das (eis)-4-Äthoxy-L-prolin mit einer Lösung von D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat umgesetzt. Es wird die

Titelverbindung erhalten.
15

c) (eis)—4-Äthoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

Gemäß Beispiel 8 wird das cis-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-äthoxy-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniak-

lösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 14 (trans)-4-Allyloxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)- L-prolin

a) (trans)-4-Allyloxy-L-prolin

Beispiel 1 (b) wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methyljodid Allylbromid eingesetzt wird. Es wird der (trans)-N-Acetyl-4-allyl-L-prolin-allylester erhalten, der gemäß Beispiel 1 (c) hydrolysiert wird. Es wird die

Titelverbindung erhalten.

b) (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-allyloxy-L-prolin

Gemäß Beispiel 3 wird (trans)-4-Allyloxy-L-prolin, das vor-35

stehend unter a) erhalten wurde, mit einer äquivalenten Men-

030008/0812

ge von D-3-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

c) (trans)-4-AlIyIoXy-I-(p-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)· L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-allyloxy-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 15

1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-propargyloxy-L-prolin

a) (trans)-4-Propargyloxy-L-prolin
.—

Beispiel 1 (b) wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methyljcdid Propargylbromid eingesetzt wird. Es wird der (trans)-N-Acetyl-4-propargyl-L-prolin-propargylester erhalten, der gemäß Beispiel 1 (c) hydrolysiert wird.

Es wird die Titelverbindung erhalten. 20

b) (trans)-1 -[D-3-(Acetylthio)-2-methy1-1-oxopropyl1 -4-propargyloxy-L-prolin

Gemäß Beispiel 3 wird das vorstehend nach (a) erhaltene (trans)-4-Propargyloxy-L-prolin mit einer äquivalenten Menge D-3-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

c) 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-propargyloxy-L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-propargyl-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

030008/0812

Γ ~ϊ

Beispiel 16 (trans)-4-Benzyloxy-i-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
a) (trans)-4-

Beispiel 1 (b) wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methyljodid Benzylchlorid eingesetzt wird. Es wird der (trans)-N-Acetyl-4-benzyloxy-L-prolin-benzylester erhalten, der gemäß Beispiel 1 (c) hydrolysiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. 10

b) (trans)-1 -[D-3-(Acetylthio)-2-methy1-1-oxopropyl]-4-benzyloxy-L-prolin

Gemäß Beispiel 3 wird das vorstehend nach (a) erhaltene (trans)-4-Benzyloxy-L-prolin mit einer äquivalenten Menge D-3-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid umgesetzt. Es wird die Tite!verbindung erhalten.

c) (trans)-4-Benzyloxy-i-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-benzyloxy-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 17 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-phenäthyloxy- L-prolin

a) (trans)-4-Phenäthyloxy-L-prolin Beispiel 1 (b) wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methyljodid Phenäthylbromid verwendet wird. Es wird der (trans)-N-Acetyl-4-phenäthyloxy-L-prolin-phenäthylester erhalten, der gemäß Beispiel 1 (c) hydrolysiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4-

phenäthyloxy-L-prolin
Gemäß Beispiel 3 wird das nach (a) hergestellte (trans)-4-

^L 030008/0812

Phenäthyloxy-L-prolin mit einer äquivalenten Menge D-3-(Acetylthio)-2-inethylpropionylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

c) 1-(D-3~Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-phen äthyloxy-L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das (trans)-1-[D-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-phenäthyloxy-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert- Es wird die Titelver— bindung erhalten.

Beispiel 18

1 -(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-3-methoxy-L-prolin

a) 1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl] -eis-3- methoxy-L-prolin

Beispiel 7 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des (eis)-4-Methoxy-L-prolins eine äquivalente Menge von (cis)-3-Methoxy-L-prolin (J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963),

s. 3863) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-3-methoxy- L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das 1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-eis-3-methoxy-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19 1- (D,L-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-3-methoxy-L-prolin

a) 1-[D,L-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-trans-3-methoxy-L-prolin

Gemäß Beispiel 3 werden äquivalente Mengen von (trans)-3-Methoxy-L-prolin (J. Amer. Chem. Soc. 85, (1963), S. 3863) und D,L-3-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid umgesetzt.

^L 030008/0812

Γ "1

Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-(D_/L-3-Mercapto-2-methyl-1-öxopropyl)-trans-3- methoxy-L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das 1-[D,L-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-öxopropyl]-trans—3-methoxy-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 20 1 -(D-3-Mercapto-2-methyl-1-öxopropyl)-cis-4-methylthioT L-prolin

a) 1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl] -cis-4-methylthio-L-prolin

Gemäß Beispiel 3 werden äquivalente Mengen von (eis)-4-Methylthio-L-prolin (J. Amer. Chem. Soc, 79 (1957), S. 185) und D-3-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-methylthio- L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das 1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-eis-4-methylthio-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 21

1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-methylthio-L-prolin
a) 1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-trans-4- methylthio-L-prolin

Gemäß Beispiel 3 werden äquivalente Mengen von (trans)-4-Methylthio-L-prolin (J. Amer. Chem. Soc, 79 (1957), S. 185) und D-3-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten,

030008/0812

b) 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4- methylthio-L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das 1 -[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-ioxopropyl]-trans-4-methylthio-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 22 1 -(D-S-Mercapto-S-methyl-i-oxopropyl)-cis-4-(4-pentenyl thio)-L-prolin

a) (eis)-4-(4-Pentenylthio)-L-prolin Gemäß Beispiel 1 (b) wird durch Umsetzung von (eis)-N-Acetyl-4-mercapto-L-prolin (Chem. Pharm. Bull. 20, (1972), S. 543) mit 5-Brom-1-penten in Aceton in Gegenwart von Silberoxid der (eis)-N-Acetyl-4-(4-pentenylthio)-L-prolin-4-pentenylester erhalten, der gemäß Beispiel 1 (c) hydrolysiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-[D-3-(Acetylthio)-3-methyl-i-oxopropyl]-cis-4-(4- pentenylthio)-L-prolin

Gemäß Beispiel 3 wird das (eis)-4-(4-Pentenylthio)-L-prolin mit einer äquivalenten Menge von D-3-(Acetylthio)-3-methylpropionylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

c) 1-(D-3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(4-pentenylthio) -L-prolin

Gemäß Beispiel 4 wird das 1-[D-3-(Acetylthio)-3-methyl-i-³^ oxopropyl]-cis-4-(4-pentenylthio)-L-prolin mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

030008/0812

Γ ~l

Beispiel 23

(trans) -1 -[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl·]-4-methoxy-L-prolin-methylester

Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 3 in Diäthyläther wird mit einem leichten Überschuß von Diazomethan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

In ähnlicher Weise wird bei Verwendung der cis-Verbindung von Beispiel 7 der (eis)-1-[D-3-(Acetylthio}-2-methyl-ioxopropyl-4-methoxy-L-prolin-methylester erhalten

Beispiel 24

1/1'-[Dithiodi-(1-D-3-mercapto-2-methyl-i-oxopropyl)1-bis-[(trans)-4-methoxy-L-prolin3

Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 4 wird in Äthanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von einem Äquivalent Jod in Äthanol versetzt. Durch Zugabe von n-Natronlau-20

ge wird der pH-Wert der Lösung auf 6 bis 7 gehalten. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

In ähnlicher Weise wird bei Verwendung der cis-Verbindung von Beispiel 8 das 1 ,1 ^l-[Dithiodi-(1-D-3-^nercapto-2-:methyl-1 -oxopropyl) ■] -bis - [ (eis) -4-methoxy-L-prolin] erhalten ·

Beispiel 25

Natriumsalz von (trans)-4-Methoxy-i-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin

Eine Lösung von 2,5 g der Verbindung nach Beispiel 4 in 35

25 ml Wasser wird mit 0,84 g Natriumbicarbonat versetzt und anschließend gefriergetrocknet. Es wird die Titeifrverbindung erhalten.

^L 030008/0812 ->

In ähnlicher Weise wird bei Verwendung der eis-Verbindung nach Beispiel 8 das Natriumsalz des cis-Isomeren der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 26

1 -(4-Mercapto-1-oxobutyl)-cis-4-methoxy-L-prolin

a) (eis)-1-(4-Acetylthic—1-oxobutyl)-4-methoxy-L-prolin Die Umsetzung einer äquivalenten Menge (eis)-4-Methoxy-L-prolin mit 4-Acetylthiobuttersäurechlorid gemäß Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung.

b) 1- (4-Mercapto-i-oxobutyl)-cis-4-methoxy-L-prorin Durch Hydrolyse der vorstehend nach a) erhaltenen Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 27 1-(L-3-Mercapto-2-äthyl-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-D- prolin

a) (trans) -1 -(L-Q-Acetylthio) -2-äthyl-1 -oxopropyl] -4-

methoxy-D-prolin

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil a) (trans)-4-Hydroxy-D-prolin anstelle von (trans)-4-Hydroxy-

L-prolin eingesetzt wird. Es wird das (trans)-4-Methoxy-D-25

prolin erhalten, das gemäß Beispiel 3 mit L-(3-Aeetylthio)-2-äthylpropionylchlorid umgesetzt wird. Es wird die Titel Verbindung erhalten.

b) 1- (L-3-Mereapto-2-äthy1-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy- ~

D-prolxn

Durch Hydrolyse der vorstehend nach (a) erhaltenen Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung wird die Titelverbindung erhalten.

030008/0812

Beispiel 28

1 -(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-träns^-methoxy-L-prolin

a) (trans)-1 -(2-Acetylthio-1-oxoäthyl)-4-methoxy-L-prolin
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-Acetylthioacetylchlorid anstelle von S-Acetylthiopropionylchlorid verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-trans-4-methaxy-L-prolin
Durch Hydrolyse der vorstehend nach (a) erhaltenen Verfoindung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 29
1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-cis-4-methoxy-L-prolin

^a) (eis)-1-(2-Acetylthio-1-oxoäthyl)-4-methoxy-L-prolin
Gemäß Beispiel 28 wird (eis)-4-Methoxy-L-prolin in Gegenwart von Natriumcarbonat mit einer Lösung von 2-Acetylthioacetylchlorid behandelt. Es wird die Titelverbindung
erhalten.

b) 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-cis-4-methoxy-L-prolin
Durch Hydrolyse der vorstehend nach (a) erhaltenen Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung wird die Titelverbindung

erhalten.
25

Beispiel 30
1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-cis-4-methylthio-L-prolin

a) (eis)-1-(2-Acetylthio-i-oxoäthyl)-4-methylthio-L-prolin Durch Umsetzung äquivalenter Mengen von (eis)-4-Methylthio-L-prolin (J. Amer. Chem. Soc, 79 (1957), S. 185) und

2-Acetylthioacetylchlorid gemäß Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-cis-4-methylthio-L-prolin

Durch Hydrolyse der vorstehend nach (a) erhaltenen "Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.

^L 030008/0812

Beispiel 31

1- (D-3-Mercapto-3-methyl-1 .-oxopropyl) -cis-4-(4-pentinylthio)-L-prolin

a) (eis)-1-[D-3-(Acetylthio)-3-methyl-1-oxopropyll-4-(4-pentinylthio)-L-prolin

Durch Umsetzung von (eis)-N-Acetyl-4-mercapto-L-prolin in Gegenwart von Silberoxid mit 5-Chlor-1~pentin in Aceton gemäß Beispiel 1 (b) wird der (eis)-N-Acetyl-4-(4-pentinyl-

thio)-L-prolin-4-pentinylester erhalten. Diese Verbindung 10

wird sodann gemäß Beispiel 1 (c) zu (eis)-N-Acetyl-4-(4~ pentinylthio)-L-prolin hydrolysiert. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit einer äquivalenten Menge von D-3-(Acetylthio) -3-methylpropionylchlorid gemäß Beispiel 3 wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-(D-3-Mercapto-3-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(4-pentinylthio)-L-prolin

Durch Hydrolyse der vorstehend nach (a) erhaltenen Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 4 wird die 20

Titelverbindung erhalten.

Beispiel 32

(eis)-4-Benzylthio-i-(D,L-3-mercapto-3-äthyl-1-oxopropyl)-L-prolin
a) (eis) -1- [D,L-3- (Acetylthio) -3-äthyl-·!-oxopropyl] -4- benzylthio-L-prolin ,

Durch Umsetzung ν on (eis)-N-Acetyl-4-mercapto-L-prolin mit Benzylchlorid in Aceton in Gegenwart von Silberoxid gemäß Beispiel 1 (b) wird der (eis)-N-Acetyl-4-benzylthio-L-prolin-benzylester erhalten, der gemäß Beispiel 1 (c) zu (eis)-N-Acetyl-4-benzylthio-L-prolin hydrolysiert wird. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 3 mit einer äquivalenten Menge D-,L-3- (Acetylthio) -valeroylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

^L 030008/0812

Γ

b) (eis) -4-Benzylthio-1 - (D,L-S-
-L-prolin

Durch Hydrolyse der vorstehend gemäß (a) erhaltenen Verbindung mit verdünntem Ammoniak gemäß Beispiel 4 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 33

1,1'- [Dithiodi- (1-D-3-iqercapto-2-methyl-1 -oxopropyl) 3 -bis [(brans)-4-methylthio-L-prolin]

^1<^ Durch Umsetzung des in Beispiel 21 erhaltenen Produkts mit Jod in Äthanol gemäß Beispiel 24 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 34 (eis)-1-[D-3-(Benzoylthio)-2-methyl-i-oxopropyl] -A- methylthio-L-prolin

Durch Umsetzung äquivalenter Mengen von (eis)-4-Methyl- thio-L-prolin (J. Amer. Cheiru Soc., 79 (1957), S. 185) und D-3-(Benzoylthio)-2-methyl-propionylchlorid gemäß

Beispiel 3 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 35 (trans)-1-[D-3-(Phenylacetyl)-2-methyl-i-oxopropyl]-4- methylthio-L-prolin

Durch Umsetzung äquivalenter Mengen von (trans)-4-Methyl-

thio-L-prolin (J. Amer. Chem. Soc, 79 (1957), S. 185) und D-3-(Phenylacetylthio)-2-methylpropionylchlorid gemäß Beispiel 3 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 36 (eis)-4-(4-Fluorphenoxy)-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-prolin

a) (eis)-4-(4-Fluorphenoxy)-L-prolin Eine Lösung von 8,4 g (0,024 Mol) N-Carbobenzoxy-trans-4- hydroxy-L-prolin-benzylester ( Baer et al., Can. J.

Biochem. & Phys., 37 (1959), S. 583), 4,0 g (0,036 Mol)

030008/0812

4-Fluorphenol und 9,27 g (0,036 Mol) Triphenylphosphin in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise in 1 Stunde mit 6,2 g (0,036 Mol) Diäthylazodicarboxylat in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend wird die Lösung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Diäthyläther aufgenommen. Danach wird das ausgefallene Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat abfiltriert. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel werden 8,1 g eines Gemisches abgetrennt, das etwa 70 % N-Carbobenzoxy-cis-4-(4-fluorphenoxy)-L-prolin-benzylester enthält.

Eine Lösung von 7,5 g des vorstehend erhaltenen, den Ben-rzylester enthaltenen Gemisches wird bei einem Druck von 1 Atmosphäre und Raumtemperatur mit 0,8 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Während der Umsetzung entsteht ein farbloser Niederschlag. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch filtriert und der

Filterkuchen dreimal mit je 125 ml heißem Methanol ausgelaugt. Sodann werden die Methanollösungen zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,2 g der Titelverbindung vom F. 235 bis 236°C.

Analyse für C₁₁H₁-FNO- . 1/3 H„0:
11 ι Ζ ό Z

CHN S ber.: 57,14 5,48 6,06 8,22 gef.: 56,94 5,19 5,94 7,97

^b) 1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyli-cis-4-(4- fluorphenoxy)-L-prolin

Eine Suspension von 2,25 g (0,01 Mol) cis-4-(4-Fluorphenoxy)-L-prolin in 125 ml wasserfreiem Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 1,0g (0,01 Mol) Triäthylamin und 2 g (0,011 Mol) D-3-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch etwa 15 Stunden bei Raum-

^L 030008/0812

Γ "1

temperatur gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Äther über— schichtet und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Hierauf wird die Wasserschicht wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diathylatherschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 3,9 g Rückstand erhalten, der an 250 ml Kieselgel mit Diäthyläther als Laufmittel chromatographiert wird. Dabei wird eine Fraktion erhalten,

die das gewünschte Produkt enthält. Die Säule wird mit Methanol gewaschen und die Waschflüssigkeit an einer kurzen Kieselgelsäule zur Gewinnung einer weiteren Charge des Produkts erneut chromatographiert. Dieses Verfahren wird noch einmal wiederholt. Gesamtausbeute: 1,2 g der reinen Titel— verbxndung.

c) (eis)-4-(4-Fluorphenoxy)-1 -(D-S-mercapto-^-methyl— 1-oxopropyl)-L-prolin

1,2 g des vorstehend unter (b) erhaltenen Produktes werden 20

in 25 ml Methanol gelöst und unter Argon als Schutzgas AO Minuten mit 5 ml konzentriertem Ammoniak behandelt. Danach werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat überschichtet. Die Wasserschicht wird mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Sodann werden die Schichten getrennt und die saure Schicht mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung abgestreift und danach über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 1,1 g der Titelverbindung als fester schaumartiger Rückstand.

Analyse	für C1	5H18	FNO4	. 1	/3 I	l2°	,20	5	F	9	S
			C	H		N	,05	5	,70	9	,6O
	ber.:	54	,05	5,	70	4			,40		,61.
	gef. :	54	,04	5,	71	4

030008/0812 -J

Γ -Ι

Die Dünnschichtchromatographie zeigt das Produkt bei dem R -Wert von 0,30, entdeckt durch UV-Licht, SH-Reagens (gelber Fleck) und Vanillin (gelber Fleck)

[α]ρ⁵: -80° (c, 1 % in Chloroform). 5

Beispiel

1-(3-Mercapto-i-oxopropyl)-cis-4-phenoxy-L-prolin

a) (eis)-4-Phenoxy-L-prolin

Beispiel 36 (a) wird mit der Änderung wiederholt, daß an-¹^ stelle des 4-Fluorphenols eine äquivalente Menge Phenol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cis-4-phenoxy-L-prolin Gemäß Beispiel 1 wird (eis)-4-Phenoxy-L-prolin mit einer Lösung von 3-Acetylthiopropionylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

c) 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cis-4-phenoxy-L-prolin 90

Durch Hydrolyse der vorstehend gemäß (b) erhaltenen Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel

1 - (D^-Mercapto^-methyl—1 -oxopropyl) -eis-4- (4-methyl benzyloxy)-L-prolin Beispiel 36 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 4-Fluorphenol in Teil (a) eine äquivalente Menge 4-Methy!benzylalkohol eingesetzt wird. Es wird die Titel-

verbindung erhalten.

Beispiel 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-eis-4-phenäthyI- oxy-L-prolin

Beispiel 36 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (a) anstelle von 4-Fluorphenol eine äquivalente

030008/0812

Menge Phenäthylalkohol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 40 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(3-methylthiophenoxy)-L-prolin

Beispiel 36 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (a) anstelle von 4-Fluorphenol eine äquivalente Menge 3-Methylthiophenol eingesetzt wird. Es wird die Titelver-

¹^ bindung erhalten.

Beispiel 41

(eis)-4-(4-Chlorphenoxy)-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin
Beispiel 36 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (a) anstelle von 4-Fluorphenol eine äquivalente Menge 4-Chlorphenol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 42 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-cis-4-(4-methoxyphenoxy)-L-prolin

a) (cis)-4-(4-Methoxyphenoxy)-L-prolin

Beispiel 36 (a) wird mit der Änderung wiederholt, daß ° anstelle von 4-Fluorphenol eine äquivalente Menge 4-Methoxyphenol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) 1-[2-(Acetylthio)-1-oxoäthyl]-cis-4-(4-methoxyphenoxy) -L-prolin

** Gemäß Beispiel 1 (d) wird das (eis)-4-(4-Methoxyphenoxy)-L-prolin mit einer Lösung von 2-Acetylthioacetylchlorid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

c) 1-(2-Mercapto-1-oxoäthyl)-cis-4-(4-methoxyphenoxy)-L-prolin

Durch Hydrolyse der vorstehend gemäß (b) erhaltenen Verbin-

L 030008/0812

dung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 2 wird
die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 43

(eis) -4-(4-Fluorphenylthio) -1- (D-3-mercapto-2-methyl--1-

oxopropyl)-L-prolin

Beispiel 36 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil

(a) statt 4-Fluorphenol 4-Fluorphenylmercaptan verwendet

wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10

Beispiel 44

1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-phenylthio-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-cis-4-phenylthio-L-prolin-methylester O,85 g (0,037 Mol) Natriummetall werden in 40 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und unter Rühren mit 3,7 ml
(0,036 Mol) Thiophenol und anschließend mit 7,5 g
(0,017 Mol) N-Carbobenzyloxy-trans-4-tosyloxy-L-prolinmethylester (J. Amer. Chem. Soc.,79 (1957), S. 191) versetzt. Die zuletzt genannte Verbindung geht nach und nach in Lösung. Bald danach beginnt sich jedoch ein festes Produkt abzuscheiden. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und anschließend etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird der Großteil des Äthanols am Rotations-

verdampfer abdestilliert. Der nahezu feste Rückstand wird mit 120 ml Dichloräthan und 60 ml Wasser gerührt. Hierauf werden die Schichten getrennt, wobei etwas Methanol zugesetzt wird, um Emulsionen brechen zu helfen, und die wäßrige Phase wird zweimal mit weiteren 6O ml Dichlormethan

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6,5 g
(100 %) der Titelverbindung als blaßgelbes viskoses öl.

b) N-Carbobenzyloxy-cis^-phenylthio-L-prolin

6,5 g (0,017 Mol) der vorstehend unter (a) erhaltenen Ver-

030008/0812

-59- 2332021

bindung werden in 55 ml Methanol gelöst, portionsweise bei einer Temperatur von -1 bis +4⁰C mit 13 ml {0,025 Mol) 2 η Natronlauge versetzt, 1 Stunde bei 0 C gerührt und danach etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer abdestilliert, die gekühlte Lösung mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 60 ml Diäthylather gewaschen (Waschflüssigkeit verworfen), mit 70 ml Äthylacetat überschichtet, gerührt, gekühlt und mit 4,8 ml 1 : 1 Salzsäure angesäuert. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase dreimal mit weiteren 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 5,9 g eines schwach gelben viskosen Öles erhalten, das in 30 ml Äthanol gelöst, mit 1,9 g Cyclohexylamin in 3 ml Äthanol behandelt und mit Diäthyläther auf 330 ml verdünnt wird. Nach der Zugabe von Impfkristallen scheidet sich das kristalline Cyclohexylaminsalz ab. Nach etwa 16 Stunden Kühlen werden 5,3 g vom F. 148 bis 151⁰C (Sintern bei 135°C) erhalten.

Die Ausbeute wird mit 1,5 g des gleichen Produktes aus einem früheren Versuch zusammen mit 200 ml siedendem Acetonitril gerührt und danach abgekühlt. Ausbeute 6,3 g farbloses Cyclohexylaminsalz vom F. 152 bis 155°C (Sintern bei 137°C) fa]^⁶: -24° (c, 1 % in Äthanol).

Das Cyclohexylaminsalz wird in 25 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und mit 25 ml η-Salzsäure behandelt. Es werden zwei reine Schichten erhalten, die getrennt werden. Die wäßrige Phase wird dreimal mit weiteren 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Ausbeute: 5,0 g (65 %) der Titelverbindung als nahezu farbloser sehr viskoser Sirup.

c) (eis)-4-Phenylthio-L-prolin-hydrobromid 4,9 g (0,014 Mol) N-Carbobenzyloxy-cis-4-phenylthio-L-

030008/0812 -J

prolin werden mit 25 ml Bromwasserstoff in Essigsäure (30 bis 32 %) behandelt, lose verschlossen und magnetisch gerührt. Nach 1 Stunde wird die orangegelbe Lösung mit Diäthyläther auf 250 ml verdünnt. Das Produkt fällt als schweres öl aus, das nach und nach auf zugabe von Impfkristallen, Reiben und Kühlen, auskristallisiert. Das Gemisch wird 1 Stunde im Eisbad gerührt, unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, in frischem Diäthyläther suspendiert, etwa 16 Stunden gekühlt und danach erneut filtriert. Ausbeute: 3,2 g (77 %) der Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 106 bis K
nol) .

bis 109⁰C (Sintern bei 99°C) [a]J : -3° (c, 1 % in Metha-

d) 1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropylJ-cis-4- phenylthio-L-prolin

Gemäß Beispiel 1 (d) werden 3,0 g (0,0094 Mol) (eis)-4-Phenylthio-L-prolin-hydrobromiJ und 2,0 g (0,011 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 25 ml Wasser umgesetzt, wobei etwa 15 ml 20prozentige Natriumcarbonatlösung verwendet wird, um den pH-Wert bei 8,O bis 8,4 zu halten. Es werden 3,8 g eines blaßgelben viskosen Öls erhalten. Durch Umsetzung mit 1,8 g Dicyclohexylamin in 30 ml Äthylacetat werden 2,9 g des Dicyclohexylaminsalzes (isoliert in zwei Chargen) vom F. 184 bis 188°C (Sintern bei 180 C) erhalten. Anschließendes Digerieren mit 15 ml Acetonitril ergibt 2,4 g farbloses festes Dicyclohexylaminsalz vom F. 184 bis 186°C (Sintern bei 180⁰C), [a]p⁶: -75° (c, 1 % in Äthanol).

Das l^icyclohexylaminsalz wird gemäß Beispiel 1 mit 3O ml lOprozentijer Kaliumbisulfatlösung behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Ausbeute: 2,Og (59 %) der Titelverbindung, als glasartiger Feststoff.
35

030008/0812

e) 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-phenyl thio-L-prolin

2,0 g (0,0042 Mol) der vorstehend gemäß (d) erhaltenen Verbindung werden gemäß Beispiel 2 mit 3,5 ml konzentriertem Ammoniak in 8,5 ml Wasser behandelt, wobei sich das feste Ammoniumsalz des Produktes aus dem Reaktionsgemisch abscheidet. Ausbeute: 1,35 g (100 %) der Titelverbindung als viskoser sirupartiger Stoff, [cü_D : -43 (c, 1 % in Äthanol).
10

Beispiel 45

1 -(D-3-Mercapto-2-methyl-i-oxopropyl)-cis-4-(4-chlorphenylthio)-L-prolin

Beispiel 44 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (a) anstelle von Thiophenol eine äquivalente Menge von 4-Chlorphenylmercaptan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 46 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-(3-trifluormethylphenylthio)-L-prolin

Beispiel 44 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (a) anstelle von Thiophenol eine äquivalente Menge von 3-Trifluormethylphenylmercaptan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 47

(eis)-4-(4-Hydroxyphenylthio)-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin

a) (eis)-4-(4-Acetyloxyphenylthio)-L-prolin-hydrobromid Beispiel 44 (a) bis (c) wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (a) anstelle von Thiophenol eine äquivalente Menge von 4-Acetyloxyphenylmercaptan eingesetzt wird. Es

wird die Titelverbindung erhalten. 35

030008/0812 ^J

ORIGINAL INSPECTED

b) (eis)-4-(4-Acetyloxyphenylthio)-1-[3-(acetylthio)-1- oxopropyl]-L-prolin

Durch Umsetzung der vorstehend nach (a) erhaltenen Verbindung mit 3-Acetylthiopropionylchlorid gemäß Beispiel 1 (d) wird die Titelverbindung erhalten.

c) (eis)-4-(4-Hydroxyphenylthio)-1-(3-mercapto-1-oxopropyl) -L-prolin

Durch Hydrolyse der vorstehend gemäß (b) erhaltenen Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 48 (cis)-4-Benzyloxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L- prolin

Beispiel 44 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (a) anstelle von Thiophenol eine äquivalente Menge von Benzylalkohol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 49

(trans)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-3-methylthio-D,L-prolin a) 1,2-Dehydroprolin-t-butylester
Eine Lösung von 34,2 g (0,20 Mol) Prolin-tert.-butylester in 600 ml Diäthyläther wird bei einer Temperatur von -5 bis 0 C unter Rühren tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 21,7 g (23,9 ml; 0,20 Mol) frisch hergestelltem tert.-Butylhypochlorit (Org. Syn., Coll. Vol. V, (1973), S. 184) versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur auf -5

*° bis 0°C gehalten. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung bei dieser Temperatur weitere 5 Minuten gerührt.

Die heftig gerührte Lösung wird rasch (etwa 3 bis 5 Minuten) mit einer Lösung von 7,8 g (0,20 Mol) Kalium in frisch destilliertem wasserfreiem (über CaH_) getrocknetem tert.-Butanol versetzt. Nach der Zugabe beträgt die Tempe-

030008/0812

ORIGINAL INSPECTED

ratur des Reaktionsgemisches etwa 18 C. Das Reaktionsgefäß wird aus dem Kühlbad genommen und das Gemisch 3O Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen und mit mehreren Portionen Wasser gewaschen. Sodann wird die Diäthylätherlösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 31,6 g einer gelben Flüssigkeit erhalten, die mit einer Spur Hydrochinon versetzt wird. Das Rohrprodukt wird destilliert. Ausbeute: 22,4 g (66 %) der Titelverbindung vom Kp. 60 bis 62°C/O,1 mm.

b) 1-Benzyloxycarbonyl-4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäure- *⁵ t-butylester

Eine Lösung von 16,9 g (0,1 Mol) der vorstehend unter (a) erhaltenen Verbindung in 70 ml Dichlormethan wird unter Argon als Schutzgas auf -10 C abgekühlt und mit einer Lösung von frisch destilliertem Benzylchlorformat (14,2 ml; 0,1 Mol; Kp. 62 bis 64°C/O,4 mm) in 70 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten tropfenweise versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten in der Kälte gerührt und anschließend mit einer Lösung von 15,22 g (0,1 Mol) 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en in 7O ml Dichlormethan innerhalb von 20 Minuten versetzt. Sodann wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zweimal mit kalter verdünnter Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 18,2 g (60 %) der Titelverbindung als blaßgelbes öl.

c) (trans)-1-Benzyloxycarbonyl-S-methylthio-DyL-prolint-butylester

Eine. Lösung von 18,2 g (0,06 Mol) der vorstehend nach (b) hergestellten Verbindung in 180 ml wasserfreiem Methanol

^L 030008/0812

wird unter Kühlung im Eisbad mit 3,24 g (0,06 Mol) Natriummethoxid versetzt. Sodann wird 30 Minuten langsam Methanthiol in die Lösung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit verdünnter Essigsäurelösung versetzt, bis die Lösung leicht sauer reagiert. Jetzt wird 1 Stunde Argon durch die Lösung geleitet, die danach unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird mit ¹^¹ Äthylacetat versetzt, zweimal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 17 g gelbes öl, das chromatographisch mit 300 g Kieselgel und Petroläther und Diäthyläther im Volumenverhältnis 4 : 1 als Laufmittel gereinigt wird. Ausbeute: 11,1 g der Titelverbindung als farbloses öl.

d) (trans)-3-Methylthio-D,L-prolin

8,4 g (0,024 Mol) der vorstehend nach (c) erhaltenen Ver-20

bindung werden mit 45 ml 4 η Bromwasserstoffsäure in Essigsäure umgesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Hierauf

wird die wäßrige Lösung auf eine Säule mit 300 ml Ionenaustauscherharz gebracht und mit Wasser eluiert, bis das Eluat nicht mehr stark sauer reagiert. Sodann wird das Produkt beim pH-Wert 6,5 (wäßriger Pyridin-Acetat-Puffer) eluiert. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden ver-

einigt und lyophilisiert. Ausbeute 3,4 g (88 %) weißer Flaum. Eine kleine Probe dieses Stoffes wird aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 196 bis 200°C (Zers.; Sintern bei 192°C) erhalten.

Analyse für C^H
^{6 1}

O2NS:	44	C	6	H	8	N	1	9	S
ber. :	44	,70	7	,88	8	,69	1	9	,89
gef. :	,53	,10	,61		,95.

030008/0812

e) (trans) -1 - [3- (Acetylthiq)_-*_1 -oxopropyl] -a-methyT-thio-D,L-prolin

3,05 g (0,019 MoI) (trans)-3-Methylthio~D,L-prolin werden in 19 ml 1 N Natriumcarbonat gelöst und init 10 ml Wasser verdünnt. Sodann wird die Lösung im Eisbad gekühlt und unter Rühren rasch mit einer Lösung von 3-Acetylthiopropionylchlo- -rid in 20 ml Diäthyläther versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 η Natriumcarbonat bei 8 gehalten. Nach 30 Minuten bleibt der pH-Wert konstant, nachdem 45 ml Natriumcarbonatlösung zugesetzt wurden. Sodann werden die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht einmal mit Diäthyläther gewaschen. Hierauf wird die wäßrige Schicht mit lOprozentiger Natriumbisulfatlösung angesäuert und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5,2 g öl erhalten, die an 150 g Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert werden. Ausbeute 3,85 g rohe Titelverbindung.

Eine kleine Probe wird in Diäthyläther gelöst und in das Dicyclohexylaminsalz umgewandelt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Es wird die Titelverbindung vom F. 153 bis 157°C erhalten.

Analyse für C₁₁H₁TO-NS . (C₄-H₁ ..)_NH:
■* 111/4 b 11 ζ

	58	C	8	H	5	N	1	S	,57
ber. :	58	,44	8	,53	5	,83	1	3	,74
gef. :	,77	,57	,68	3

f) (trans)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-3-methylthio-D,L-prolin 2,05 g (0,007 Mol) (trans)-1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl] 3-methylthio-D,L-prolin werden im Eisbad unter Argon als Schutzgas gekühlt und mit einem mit kaltem Argon gesättigten Gemisch von 7 ml Wasser und 7 ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 0 C gerührt und danach mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 1,85 g, die beim Ste-

030008/0812

Γ "I

hen teilweise auskristallisieren. Durch Digerieren mit Diäthyläther wird 1,0g (57 %) farbloses kristallines Produkt erhalten, ümkristallisatxon aus 5 ml Äthylacetat ergibt 0,85 g der Titelverbindung vom F. 89 bis 93°C.

O3NS2:	43	C	6	H	5	N	S	,72
ber. :	43	,35	6	,06	5	,62	25	,91.
gef. :	,35	,27	,54	25

Beispiel 50

(trans)-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-3-äthylthio-D,L-prolin

a) (trans)-3-Äthylthio-D,L-prolin

Beispiel 49 (a) bis (d) wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methanthiol eine äquivalente Menge von Äthylmercaptan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

b) (trans)-1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl)-3-

äthylthio-D,L-prolin

Durch Umsetzung von (trans)-2-Äthylthio-D,L-prolin und D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid gemäß Beispiel 3 wird die Titelverbindung erhalten.

c) (trans)-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-3-äthyl-

thio-D,L-prolin

Durch Hydrolyse der vorstehend gemäß (b) erhaltenen Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 4 wird die Titelverbindung erhalten.

JO Beispiel 51

(trans)-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-3-phenylthio-D,L-prolin Beispiel 49 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methanthiol eine äquivalente Menge Thiophenol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

030008/0812 -»

Beispiel 52

(eis) -4-Methoxy-1- (p-3-mercap_to-2-trif luormethyl-1-oxopropyl) -L-prolin
a) 3-(4-Methoxybenzyl) -thio-2-tri_f luormethylpropionyl-Chlorid

Ein unverdünntes Gemisch von 3,9 g 1-Trifluormethylacrylsäure und 4,3 g 4-Methoxybenzylthio wird 1 Stunde bei 100 bis 110⁰C gerührt und danach auf Räumteaperatür abkühlen gelassen. Der erhaltene feste Niederschlag wir: aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wird die 3» (4-liethoxybenzyl) -thio-2-trif luorrnethy !propionsäure vom F. 72 bis 74⁰C erhalten.

Durch Umsetzung dieser Säure mit Thionylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

b) (eis)— 4-Methoxy-1-[D-3-(4-methoxybengyl)-thio-2-trifluormethyl-1-oxopropylj-L-prolin

Das 3-(4-Methoxybenzyl)-thio-2-trifluormethylpropionylchlorid wird mit (eis)-4-Methoxy-L-prolin zur Titelverbindung umgesetzt.

c) (eis) -4-Methoxy-1 - (D-3-mercap_to-2-tr_i_f liiormethyl-1-oxopropyl)-L-prolin

Die vorstehend nach (b) erhaltene Verbindung wird mit Trifluoressigsäure und Anisol vermischt und unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Sodann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung als Rückstand erhalten.

Beispiel 53

(trans)-4-Methoxy-1-(D-3-mercapto-2-trifluormethyj^i-oxopropyl) ~L-prolin

Beispiel 52 wird mit der Änderung wiederholt, daß das (trans)-4-Methoxy-L-prolin anstelle des cis-Isomeren eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

030008/0812 ^J

Γ "I

Beispiel 54 (trans)-4-Äthoxy-1-(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1-oxopropyl)-L-prolin

^a) 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropionylchlorid Ein Gemisch von Thiolessigsäure und 2-(Trifluormethyl)-acrylsäure wird am Dampfbad 1 Stunde erhitzt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Es wird die 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropionsäure erhalten.

Durch Umsetzung dieser Säure mit Thionylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

b) (trans)-4-Äthoxy-1-[D-3-(acetylthio)-2-trifluormethyl- 1-oxopropyl]-L-prolin

Durch Umsetzung von 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropionylchlorid mit trans-4-Äthoxy-L-prolin gemäß Beispiel 3 wird die Titelverbindung erhalten.

c) (trans)-4-Äthoxy-1-(D-3-mercapto-2-trifluormethyl-1- oxopropyl)-L-prolin

Durch Umsetzung der vorstehend gemäß (b) erhaltenen Verbindung mit wäßriger Ammoniaklösung gemäß Beispiel 4 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 55

Es werden 1000 Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 100 mg des Natriumsalzes von 1-(D-3-Mercapto-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-prolin aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Natriumsalz von 1-(3-Mercapto-1-oxopropyl) -trans -4-methoxy-L-prolin 100 g

Maisstärke 50 g

Gelatine 7,5 g

mikrokristalline Cellulose (Avicel) 25 g

Magnesiumstearat 2,5 g

^L Q30008/0812 -J

Γ

-69- 2332021

Das 1- (D-3-Mercapta-1-oxopropyl)-trans~4~methoxy-L-

prolinsalz und-die Maisstärke werden mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das erhaltene Gemisch
wird getrocknet und zu einem feinen Pulver vermählen. Sodann wird das Avicel und hierauf das Magnesiumstearat

mit dem Granulat vermischt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 100 mg Wirkstoff verpreßt.

Beispiel 56

Gemäß Beispiel 5 5 werden Tabletten mit einem Gehalt von j&- weils 200 mg 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-trans-4-methoxy-L-prolin hergestellt.

Beispiel 57

Es werden 1000 Tabletten mit einem Gehalt von jeweils
200 mg des Natriumsalzes von 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-prolin aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Natriumsalz von 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-

oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-prolin 50 g

Lactose 25 g

Mikrokristalline Cellulose (Avicel) 18g

Maisstärke 15 g

Magnesiumstearat 2 g

Das Natriumsalz von 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-prolin, die Lactose und das Avicel werden vermischt und danach mit der Maisstärke vermischt. Hierauf wird das Gemisch mit dem Magnesiumstearat versetzt. Das trockene Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einer Masse von 130 mg verpreßt, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten. Diese Tabletten werden mit einer Lösung von Methylcellulose (Methocel E 15) beschichtet, die als Farbstoff ein Pigment, enthaltend yellow # 6 aufweisen.

030008/0812

Γ

^ Beispiel 58

2 Teile #1 Gelatinekapseln mit einem Gehalt von jeweils 100 mg Natriumsalz von 1-(D-B-Mercapto-^-methyl-i-Qxopropyl)-cis-4-methoxy-L-prolin werden mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen gefüllt.

Natriumsalz von 1-(D-3-Mercapto-2-

methyl-1-oxopropyl)-cis-4-methoxy-L-

prolin 100 mg

Magnesiumstearat 7 mg

USP Lactose 193 mg

Beispiel 59

Es wird eine injizierbare Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt:

(trans)-4-Methoxy-i-(D-3~mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin 500 g

Parahydroxybenzoesäuremethylester 5 g

Parahydroxybenzoesäurepropylester 1 g

Natriumchlorid 25 g

Wasser zur Injektion qs. 5 1

Der Wirkstoff, Konservierungsstoffe und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser zur Injektion gelöst und danach auf 5 Liter aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird durch ein steriles Filter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen gefüllt, die mit vorsterilisierten Gummistöpseln verschlossen werden. Jedes Fläschchen enthält 5 ml Lösung in einer Konzentration von 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung zur Injektion.

Gemäß Beispiele 55 bis 59 können die Produkte aller Beispiele zu Arzneistoffen formuliert werden.

^L 030008/0812

Claims (1)

1. E.R. SQUIBB & SONS, Inc.
   Princeton, New Jersey, V.St.A.,
   10

   " Mercaptoacylderivate von substituierten Prolinen "

   Priorität: 11. August 1978, V.St.A., Nr. 932 883

   ,

   Patentansprüche

   ₍11 Mercaptoacylderivate von substituierten Prolinen der allgemeinen Formel I

   X-R₁

   P P H f jC

   (D

   R-S-(CH) CH- CO — N Cr-COOR

   _H

   und ihre Salze mit Basen,

   wobei der Rest X-R₁ in 3- oder 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist, und

   X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₁ einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-nieder-alky-

   35 lenrest,

   R₉ und R_ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere

   030008/0812

   ORIGINAL INSPECTED

   R, ein Wasserstoff atom .den Rest R,-·

   Alkylreste oder Trifluormethylgruppen, O R, ein Wasser
   oder den Rest

   X-R₁

   R R HC

   I³ I^{2 2}I

   -S-(CH)- CH- CO— N C COOR

   η Ι*

   und R₅ einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen Phenyl-nieder-alkylenrest bedeuten und η den Wert O, 1 oder 2 hat.

   2: Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet.

   5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt.

   6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Basen, wobei der Rest X-R₁ in der 3- oder 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom,

   R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest

   R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,

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   L _J

   R- ein Wasserstoffatom,

   R₄ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, R_ß ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten, η den Wert O oder 1 und

   ρ den Wert O, 1 oder 2 haben.

   7. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.

   8. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom und R- ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.

   9. Verbindungen nach Anspruch 8,der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   10. Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel I,

   in der der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R_ gebunden ist, falls R„ kein Wasserstoffatom bedeutet, in der D-Konfiguration vorliegt und der Rest -0-R₁ in 4-Stel-'

   lung des Prolinrings gebunden ist und in der eis-Konfiguration vorliegt.

   11. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

   12. (eis)-4-Methoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin.

   13. (eis)-4-Methoxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin. 35

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   14. Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel I, in der der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R„ gebunden ist, falls R„ kein Wasserstoffatom bedeutet, in der D-Kon-

   ^ figuration vorliegt und der Rest -0-R₁ in der 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist und in der trans-Konfiguration vorliegt.

   15. Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

   1 6 . (trans) -4-Methoxy-i- (D-B-mercapto^-methyl-i-oxopropylj -L prolin.

   17. (trans)-4-Methoxy-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin.

   18. Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Äthylgruppe bedeutet.

   19. (trans)-4-Äthoxy-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-

   L-prolin.

   20. Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine n-Propylgruppe bedeutet.

   21. (trans) -4-Propoxy-i- (D-B-mercapto^-methyl-i-oxopropyl) ■ L-prolin.

   22. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel 1,

   in der R₁ den Rest

   und Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl-/. Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluor-

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   methyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten, und ρ den Wert O, 1 oder 2 hat.

   23. Verbindungen nach Anspruch 22 der allgemeinen Formel I, in der der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R₂ gebunden ist, falls R- kein Wasserstoffatom bedeutet, in der D-Konfiguration vorliegt und der Rest -Q-R₁ in 4-Stellung des

   Prolinrings gebunden ist.
   10

   24. (eis) -4-{4-Fluorphenoxy) -1- (D-S-mercapto^-methyl—1 oxopropyl)-L-prolin.

   25. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet.

   26. Verbindungen nach Anspruch 25 der allgemeinen Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom und R~ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.

   27. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   28. Verbindungen nach Anspruch 27 der allgemeinen Formel I₁ in der R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

   29. (trans)-1-(3-Mercapto-i-oxopropyl)-3-methylthio-D,L-

   prolin.
   30

   30. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel I, in der R₁ den Rest

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   und Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methyl thiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten und
   ρ den Wert O, 1 oder 2 hat.

   31. 1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cis-4-phenylthio-L-prolin.

   32. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der R. eine Acetylgruppe und R« ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.

   33. Verbindungen nach Anspruch 32 der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   34. Verbindungen nach Anspruch 33 der allgemeinen Formel I, in der der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R₂ gebunden ist, falls R_ kein Wasserstoffatom bedeutet, in der D-Konfiguration vorliegt und der Rest -0-R₁ in 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist und in der cis-Konfiguration vorliegt.

   35. Verbindungen nach Anspruch 34 der allgemeinen Formel I, ^S in der R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

   36 . (eis)-4-Methoxy-l-[D-(acetylthlo)-2-methyl-i-oxopropyl]-L-prolin.

   37. Verbindungen nach Anspruch 33 der allgemeinen Formel I, in der der Prolinring in der L-Konfiguration vorliegt, das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R_ gebunden ist, falls R₂ kein Wasserstoffatom bedeutet, in der D-Konfiguration vorliegt und der Rest -0-R₁ in 4-Stellung des Prolinrings gebunden ist und in der trans-Konfiguration vorliegt.

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   38. Verbindungen nach Anspruch 37 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

   39. Verbindungen nach Anspruch 37 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Äthylgruppe bedeutet.

   40. Verbindungen nach Anspruch 37 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine n-Propylgruppe bedeutet.

   41. Verbindungen nach Anspruch 32 der allgemeinen Formel I, in der R„ den Rest

   ^R6

   und R_c ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Me-

   thylthiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten und ρ den Wert O, 1 oder 2 hat.
   20

   42. Verbindungen nach Anspruch 25 der allgemeinen Formel I, in der R. eine Acetylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.

   43. Verbindungen nach Anspruch 42 der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   44. Verbindungen nach Anspruch 42 der allgemeinen Formel I, in der R„ den Rest *

   und R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeuten und

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   ρ den Wert O, 1 oder 2 hat.

   45. Verfahren Isur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prolinderivat der allgemeinen Formel II

   λ:η

   XR,

   (ID COOR

   H

   in der X, R und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat oder dessen chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel Hi
   15

   ^R3 ^R2

   COOH

   in der R_?, R_ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R'₄ ein Wasserstoffatom oder den Rest R₅-CO- darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Rest R₅-CO- bedeutet, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der R. den Rest R^-CO— darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert, in der R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. den Rest

   X-R-, R₃ R₂

   I I

   __s (CH) „ CH CO N C COOR

   darstellt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Jod oxidiert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemei-

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   γ _₉ _ -ι

   nen Formel I mit einer Base in ein Salz überführt.

   46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet/ daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R₄ ein Wasserstoffatom oder den Rest R₅-CO bedeutet.

   47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet,

   daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ den Rest R₅-CO bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert, in der R₄ ein Wasserstoffatom darstellt .

   48. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ den Rest

   P ι²

   on I . ·

   __S_(CH) CH CO N

   darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, mit Jod oxidiert.

   49. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 44 zur Behandlung von Bluthochdruck.

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