DE3233339A1 - 4-methylen-1-mercaptoacylprolin- und -pipecolinsaeure-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-methylen-1-mercaptoacylprolin- und -pipecolinsaeure-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3233339A1 DE19823233339 DE3233339A DE3233339A1 DE 3233339 A1 DE3233339 A1 DE 3233339A1 DE 19823233339 DE19823233339 DE 19823233339 DE 3233339 A DE3233339 A DE 3233339A DE 3233339 A1 DE3233339 A1 DE 3233339A1
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Description

_ 3 —
Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck Arylrest bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe eine Phenylgruppe oder eine durch Halogenatorae, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxyl-, Alkanoyl-, Nitro-, Amino-, Dialkylaraino- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe. Die Phenylgruppe und monosubstituierte Phenylgruppen sind die bevorzugten Arylreste. Besonders bevorzugt ist die Phenylgruppe.
Der Ausdruck Alkylrest bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 3- Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Alkoxyrest bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugt sind Fluor- und Chloratome.
Der Ausdruck Alkanoylrest bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen.
30
Das Sternchen in der allgemeinen Formel I bezeichnet ein Asymmetriezentrum. Wenn der Ring ein Prolinring ist (p = 1), hat das Asyrametriezentrum die L-Konflguration. Wenn der Ring die Pipecolinsäuregruppe ist (p = 2), liegt das Asymmetriezentrum in der L-Konfiguration oder als Racemat vor.
L J
Entsprechend der Art des Restes Rg kann die schwefelhaltige Seitenkette ebenfalls ein Asymmetriezentrum enthalten. Die Produkte der allgemeinen Formel I können deshalb in stereoisomeren Formen sowie als racemische Gemische oder diasteriomere Gemische vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche derartigen Formen. Bei der nachstehend beschriebenen Herstellung können die Racemate oder eines der Enantiomeren als Ausgangsverbindungen verwendet werden. Bei Verwendung der Racemate können die Stereoisomeren Endprodukte nach üblichen chromatographischen Verfahren oder durch fraktionierende Kristallisation getrennt werden. Sofern in der schwefelhaltigen Seitenkette ein Asymmetriezentrum vorliegt, besitzt es vorzugsweise die D-Konfiguration.
Es sind bereits verschiedene Mercaptoacylaminosäuren bekannt, welche die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II hemmen und deshalb sich zur Behandlung von Hochdruck eignen. Aus der US-PS 4 105 776 sind Mercaptoacylaminosäuren bekannt, in welchen die Aminosäure unter anderem Prolin, 4-Hydroxyprolin oder ein 4-Alkylprolin ist.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I und ihre Salze hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb
die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) -» Angiotensin I -» Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten.
Die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salzen mildert die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Eine einzelne Dosis oder vorzugsweise 2 bis H- geteilte tägliche Gaben von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 1 bis 15 mg pro kg
pro Tag sind geeignet zur Verminderung des Blutdrucks. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral gegeben, sie können je doch auch parenteral, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperetoneal in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hochdruck konfektioniert werden. Derartige Kombinationspräparate können in Dosen von etwa 30 bis 600 mg, vorzugsweise 30 bis 300 mg einer Verbindung der Erfindung und etwa I5 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg des Diuretikums pro Tag gegeben werden. Beispiele für verwendbare Diuretika sind die Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methychlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid und Benzthiazid, ferner Ethacrynsäure, Ticrynafen» Chlorthalidon, Fursosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid, Spironolacton und Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur oralen Gabe in Form von Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder zur parenteralen Gabe in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen konfektioniert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit einem physiologisch verträglichen Träger, Excipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator und Geschmackskorrigens in einer Einheitsdosis vermischt. Die Menge des Arzneistoffs in diesen Arzneipräparaten ist derart, daß eine geeignete Dosis im angegebenen Bereich erhalten wird.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Umsetzung eines 4-Methylenprolin- oder -pipecolinsäure-Derivats der allgemeinen Formel II
L j
-C-OR3 5
mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel III
R2 O
R1-S-(CH2)J1-CH - C - X (III)
hergestellt werden. X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, wie Wasser/Diäthyläther oder Wasser/ Äthylacetat, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide oder -carbonats, durchgeführt.
Die Prolin- und Plpecolinsäure-Derivate der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Aminosäuren mit geschütztem Stickstoffatom hergestellt werden. Als Schutzgruppe wird vorzugsweise eine Benzyloxycarbonyl Schutzgruppe benutzt. Die Behandlung der geschützten Verbindungen mit einer organischen Säure, wie Methansulfon-
säure, liefert die gewünschte Aminosäure. 25
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, ein Wasserstoffatom darstellt, bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen Salze. Spezielle Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin, sowie Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die ungiftigen, physio-
logisch verträglichen Salze sind bevorzugt, doch sind auch andere Salze brauchbar, z.B. zur Isolierung oder Reinigung
L J
des Produkts.
Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzung der freien Säure mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel oder Reaktionsmedium hergestellt, in welchem das Salz unlöslich ist. Die Salzbildung 'kann auch in Wasser durchgeführt werden. Danach wird das Wasser durch Gefriertrocknen abgetrennt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, z.B. einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstoff-Form, z.B. einem Polystyrolsulfonsäure-Harz, wie Dowex 50, oder mit einer wäßrigen Säure und Extrahieren mit einem organischen !lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, kann die freie Säure erhalten werden, die gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η und ρ den Wert L haben und Rg eine Methylgruppe bedeutet, sind bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet. 20
Die" Beispiele erläutert die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 25
(S)-1-^3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl/^-methylen-L-prolin
4,5 g Benzyloxycarbonyl-4-methylen-L-prolin (J. Chem. Soc, 1965, S. 5850) werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 12 ml Methansulfonsäure und 2,5 ml Anisol wird die Lösung eingedampft, um das Methylenchlorid abzutrennen. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird Diäthyläther zugegeben. Dabei
scheidet sich ein öl ab. Der überstand wird eingedampft und
der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst und auf eine Katio-L j
nenaustauschersäule in der H -Form (75 ml Bettvolumen) gegeben. Sodann wird das in Äther unlösliche öl in Wasser gelöst und auf die gleiche Säule gegeben. Die Säule wird mit Wasser gründlich gewaschen, bis die Waschlösung neutral reagiert. Danach wird die Säule mit IN Ammoniaklösung gewaschen, bis die Verbindung vollständig ausgetreten ist. Die Eluate werden vereinigt, eingedampft, in lOOprozentigem Äthanol aufgenommen und nochmals eingedampft. Ausbeute 2,5 g. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel im System n-Butanol, Essigsäure, Wasser 4:1:1 beträgt der R~-Wert 0,29. Das NMR-Spektrum bestätigt die struktur des Exomethylenprolins (175,69; 159,79; 110,17; 61,27; 48,89;
2,5 g 4-Methylenprolin werden in 9 ml einer 2N wäßrigen Natriumcarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 7,25 g D-5-(Acetylthio)-2-methylpropionylchlorid in.5 ml Diäthyläther versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 10 ml 4N wäßriger Natriumcarbonatlösung bei 8,5 gehalten. Nach 90minütigem Rühren wird die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen. Die wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft. Es hinterbleiben 5,5 g eines Produkts, das an 150 g Kieselgel der Korngröße 75 bis 250 Mikron chrömatographiert wird. Als Lösungsmittel wird das System Benzol/ Essigsäure (10 : 2) verwendet. Es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen. Die Fraktionen 26 bis 45 enthalten
5,1 g des gewünschten Produkts.
30
Aus 5,0 g des Produkts in JO ml Äthylacetat und mit 2,4 ml Dicyclohexylamin wird das Cyclohexylaminsalz hergestellt. Ausbeute 5,8 g; ^(/D-60o. Der Drehwert ist der gleiche nach
dem Umkristallisieren aus Acetonitril. 35
L J
CgiiHpQNpSOu-Dicyc lohexylaminsalz;
CHN S
ber.: 63,68 8,91 6,19 7,08
gef.: 63,40 9il8 5,98 6,87
Beispiel 2
(S)-I-^- (Acetylthio) ^-methyl-l-oxopropylZ-^-methylen-E-pipecolinsäure
A) Benzyloxycarbonyl-4-methylen-L-pipecolinsäure
170 ml frisch kondensiertes Ammoniak werden mit 1,29 g Natrium sowie einer Spur Eisen(III)-Chlorid versetzt. Sobald die blaue Farbe verschwunden ist, werden, unter Rühren 20 g Methyltriphenylphosphoniumbromid eingetragen. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks werden 75 ml Diäthyläther und 75 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine !Lösung von 2,7 g Benzyloxycarbonyl-4-keto-L-pipecolinsäure (Bull. Soc. Chem., I965 (8), S. 2253 bis 2259) in 20 ml Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten unter Rühren zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Das ausgefällte Produkt wird durch zweimalige Wiederholung des Extraktionsverfahrens mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Ansäuern und Extraktion
mit Diäthyläther, weiter gereinigt.
B) (s)-l-^3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-
methylen-L-pipecolinsäure
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Benzyloxycarbonyl-4-methylen-L-pipecolinsäure, wird die Titelverbindung erhalten.
L _J

Claims (10)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS .-HAiJCrHN*^:- K^ONEMANN · RAUH
    PÄ-Tfefwt A ftviÄLTE·.. * .:*.
    SIEBERTSTRASSE * · 8OOO MÜNCHEN 88 · PHONE: (O89) 47 4O75 ^*
    CABLE: BENZOLPATENT MDNCHEN · TELEX 5-29 4153 VOPAT D
    u.Z.: S 065 (VoAo) 8· SePtember I982
    Case: A-304 148-S
    E. R. SQUIBB & SONS, INC.
    Princeton, N.J., V.St.A.
    10
    " ^-Methylen-l-mercaptoacylprolin- und -pipecolinsäure-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
    Patentansprüche
    Γΐ Λ 4-Methylen-l-mercaptoacylprolin- und -Pipecolinsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    gH2
    (D
    in der R1 eine leicht hydroIysierbare Acylschutzgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R., ein Wasserstoff atom, einen Alkyl- oder Arylalkylrest bedeutet, η den Wert 1 oder 2 und ρ den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Rg ein Wasserstoffatora ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R2 ein Alkylrest ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R« eine Methylgruppe ist.
  5. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der η S den Wert 1 hat.
  6. 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der ρ den Wert 1 hat.
  7. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der ρ den Wert 2 hat.
  8. 8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis J, in der R^ ein Wasserstoffatom ist.
  9. 9. (S)-l-^-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-methylen-L-prolin.
  10. 10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9·
    L J
DE19823233339 1981-09-21 1982-09-08 4-methylen-1-mercaptoacylprolin- und -pipecolinsaeure-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Ceased DE3233339A1 (de)

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