JPS5862158A - ４−メチレン−１−メルカプトアシルプロリンおよびピペコリン酸 - Google Patents
４−メチレン−１−メルカプトアシルプロリンおよびピペコリン酸Info
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式、
印２
１
〔式中、Ｒ１は容易に加水分解しうるアシル保護基（例
えばアルカノイルまたはアリールカルボニル）、鈎は水
素またはアルキル、八は水素、アルキルまたはアリール
アルキル、ｎは１または２、およびｐは１または２であ
る。〕 を有する新規な化合物およびその塩類に関する。
えばアルカノイルまたはアリールカルボニル）、鈎は水
素またはアルキル、八は水素、アルキルまたはアリール
アルキル、ｎは１または２、およびｐは１または２であ
る。〕 を有する新規な化合物およびその塩類に関する。
これらの新規化合物はアンジオテンシン変換酵素の作用
を押部■し、このため高血圧症の治療に有用である。
を押部■し、このため高血圧症の治療に有用である。
本明細書を通じて、各種記号は上記式〔工〕の定義と同
じである。
じである。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句“アリール゛とは、フェニルまたは置換
フェニル（）＼ロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、
ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換）
を相称する。フェニルおよびモノ置換フェニルが好まし
いアリール基で、フェニルが最も好ましい基である。
して用いる語句“アリール゛とは、フェニルまたは置換
フェニル（）＼ロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、
ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換）
を相称する。フェニルおよびモノ置換フェニルが好まし
いアリール基で、フェニルが最も好ましい基である。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句“アルキル“とは、炭素。
して用いる語句“アルキル“とは、炭素。
数１〜８の基を相称する。炭素数１〜３のアルキル基が
好ましい。
好ましい。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句“アルコキシ“とは、炭素数１〜８の基
を相称する。炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。
して用いる語句“アルコキシ“とは、炭素数１〜８の基
を相称する。炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句“／・ロゲン“とは、弗素、塩素、臭素
およびヨウ素を相称する。好ましいノ・ロゲン基は弗素
および塩素である。
して用いる語句“／・ロゲン“とは、弗素、塩素、臭素
およびヨウ素を相称する。好ましいノ・ロゲン基は弗素
および塩素である。
本明細書を通じてそれ自体′またはより大なる基の一部
として用いる語句“アルカノイル“とけ、炭素数２〜９
の基を相称する。
として用いる語句“アルカノイル“とけ、炭素数２〜９
の基を相称する。
式〔工〕の星印は、環の不整中心を示す・環がプロリン
（ｐは１）である場合、この不整中心はＬ−配置にある
。環がピペコリン酸（ｐは２）である場合、この不整中
心はＬ−配置にあるかまたはＤ−およびＬ−配置のラセ
ミ混合である。
（ｐは１）である場合、この不整中心はＬ−配置にある
。環がピペコリン酸（ｐは２）である場合、この不整中
心はＬ−配置にあるかまたはＤ−およびＬ−配置のラセ
ミ混合である。
瓜の定義に基づき、硫黄含有側鎖も不整中心を有してい
ても↓い。従って、式〔工〕の生成物は立体異性形状で
およびそれらのラセミまたはジアステレオマー混合物と
して存在する。これらの全ては、本発明の技術的範囲内
に属する。下記合成は、出発物質としてラセミ体あるい
は鏡像体の１つを利用することができる。ラセミ出発物
質を使用する場合、最終生成物に得られる立体異性体を
通常のクロマトグラフィー法あるいは分別結晶法で分離
することができる。好ましくは、硫黄含有側鎖に不整中
心が存在する場合、それはＤ−配置にある。
ても↓い。従って、式〔工〕の生成物は立体異性形状で
およびそれらのラセミまたはジアステレオマー混合物と
して存在する。これらの全ては、本発明の技術的範囲内
に属する。下記合成は、出発物質としてラセミ体あるい
は鏡像体の１つを利用することができる。ラセミ出発物
質を使用する場合、最終生成物に得られる立体異性体を
通常のクロマトグラフィー法あるいは分別結晶法で分離
することができる。好ましくは、硫黄含有側鎖に不整中
心が存在する場合、それはＤ−配置にある。
最近の文献に各種のメルカプトアシルアミノ酸類が開示
されており、これらは哺乳動物におけるアンジオテンシ
ンＩのアンジオテンシン■への変換を抑制するのに有用
で、高血圧症の治療に有用である。米国特許第４１０５
７７６号（１９７９年８月８日発行）に、アミノ酸が就
中、プロリン、４−ヒドロキシプロリンおよび４−アル
キルプロリンであるメルカプトアシルアミノ酸類が開示
されている。
されており、これらは哺乳動物におけるアンジオテンシ
ンＩのアンジオテンシン■への変換を抑制するのに有用
で、高血圧症の治療に有用である。米国特許第４１０５
７７６号（１９７９年８月８日発行）に、アミノ酸が就
中、プロリン、４−ヒドロキシプロリンおよび４−アル
キルプロリンであるメルカプトアシルアミノ酸類が開示
されている。
上述の如く、式ＣＩ）の化合物およびそれらの塩類は血
圧降下剤として有用である。それらはデカベプチドアン
ジオテンシンエのアンジオテンシン■への変換全抑制し
、このためアンジオテンシン関連高血圧症を減少または
緩和するのに有用である。酵素レニンのアンジオテンシ
ノーゲンに対する作用（血漿中のプソイドグロブリン）
は、アンジオテンシンエを生成する。アンジオテンシン
エは、アンジオテンシン変換酵素（、ＡＣＥ）によって
アンジオテンシン■に変換する。後者は活性な昇圧物質
で、これは各種哺乳動物種（例えば人）の高血圧の各種
症状の原因物質としてかかわり合う。本発明の化合物は
、アンジオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物質アンジ
オテンシン■の形成を減少または緩和することにより、
アンジオテンシノーゲン→（レニン）４アンジオテンシ
ンニー（ＡＣＥ）−％アン、ジオテンシン■連鎖を干渉
する。
圧降下剤として有用である。それらはデカベプチドアン
ジオテンシンエのアンジオテンシン■への変換全抑制し
、このためアンジオテンシン関連高血圧症を減少または
緩和するのに有用である。酵素レニンのアンジオテンシ
ノーゲンに対する作用（血漿中のプソイドグロブリン）
は、アンジオテンシンエを生成する。アンジオテンシン
エは、アンジオテンシン変換酵素（、ＡＣＥ）によって
アンジオテンシン■に変換する。後者は活性な昇圧物質
で、これは各種哺乳動物種（例えば人）の高血圧の各種
症状の原因物質としてかかわり合う。本発明の化合物は
、アンジオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物質アンジ
オテンシン■の形成を減少または緩和することにより、
アンジオテンシノーゲン→（レニン）４アンジオテンシ
ンニー（ＡＣＥ）−％アン、ジオテンシン■連鎖を干渉
する。
このように本発明化合物の１種または混合物を含有する
組成物を投与することにより、アンジオテンシン依存高
血圧症に悩む哺乳動物種（例えば人）の高血圧は軽減さ
れる。血圧を減少させるには、約０．１〜１００■／体
重Ｃｋｇ）／日、好ましくは約１〜１５〜／体重Ｃｋｇ
） ／日に基づくことを条件として、１回用量または好
ましくは２〜４回分割１日用量が適当である。かかる物
質は経口投与することが好ましいが、皮下経路、筋肉内
経路、静脈内経路または腹腔内注射経路などの非経口経
路も採用することができる。
組成物を投与することにより、アンジオテンシン依存高
血圧症に悩む哺乳動物種（例えば人）の高血圧は軽減さ
れる。血圧を減少させるには、約０．１〜１００■／体
重Ｃｋｇ）／日、好ましくは約１〜１５〜／体重Ｃｋｇ
） ／日に基づくことを条件として、１回用量または好
ましくは２〜４回分割１日用量が適当である。かかる物
質は経口投与することが好ましいが、皮下経路、筋肉内
経路、静脈内経路または腹腔内注射経路などの非経口経
路も採用することができる。
また本発明化合物は、高血圧治療用利尿薬と併用して配
合することもできる。本発明化合物と利尿薬からなる併
用生成物は、それを必要とする哺乳動物種に対して、本
発明化合物の総１日用量約３０〜６００■、好ましくは
約３０〜３００■で、および利尿薬の場合約１５〜３０
０■、好ましくは約１５〜２００■からなる有効量で投
与することができる。本発明化合物との併用使用に企図
される利尿薬の具体例は、チアジド利尿薬（例えばクロ
ルチアジド、ヒドロクロルチアジド、フルメチアジド、
ヒドロフルメチアジド、ペンドロフルメ、チアジド、メ
チクロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド
またはベンズチアジド）並びにエタクリニック酸、チク
リナフェン、クロルサリドン、７０セミド、ムソリミン
、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピ
ロノラクトン、そしてそれらの塩類である。
合することもできる。本発明化合物と利尿薬からなる併
用生成物は、それを必要とする哺乳動物種に対して、本
発明化合物の総１日用量約３０〜６００■、好ましくは
約３０〜３００■で、および利尿薬の場合約１５〜３０
０■、好ましくは約１５〜２００■からなる有効量で投
与することができる。本発明化合物との併用使用に企図
される利尿薬の具体例は、チアジド利尿薬（例えばクロ
ルチアジド、ヒドロクロルチアジド、フルメチアジド、
ヒドロフルメチアジド、ペンドロフルメ、チアジド、メ
チクロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド
またはベンズチアジド）並びにエタクリニック酸、チク
リナフェン、クロルサリドン、７０セミド、ムソリミン
、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピ
ロノラクトン、そしてそれらの塩類である。
式〔工〕の化合物は、血圧の減少に使用するため経口投
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの組
成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしくは懸
濁液に配合することができる。
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの組
成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしくは懸
濁液に配合することができる。
式ＣＩ）の化合物またはそれらの混合物約１０〜５００
〜を、許容医薬プラクティスで要求される単位形態用量
の、生理学的に許容しうる。ビヒクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。これ
らの組成物または調製物の活性物質の量は、上記指示範
囲の適当な用量が得られるように設定される。
〜を、許容医薬プラクティスで要求される単位形態用量
の、生理学的に許容しうる。ビヒクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。これ
らの組成物または調製物の活性物質の量は、上記指示範
囲の適当な用量が得られるように設定される。
本発明化合物は、式、
を有する４−メチレン置換プロリンまたはピペコリン酸
誘導体を、式、 ２０ Ｒ，−８−（ＣＨ２）ｎ−引−Ｃ−Ｘ （
ｍ）〔式中、Ｘは）・ロゲン（好ましくは塩素であ句〕
を有するアシルノ・ライドと反応させることにより、製
造することができる。反応は二相溶剤システム（例えば
水／エーテルまたは水／酢酸エチル）中、水酸化アルカ
リ金属あるいは炭酸アルカリ金属塩などの塩基の存在下
で行なうことが好ましい。
誘導体を、式、 ２０ Ｒ，−８−（ＣＨ２）ｎ−引−Ｃ−Ｘ （
ｍ）〔式中、Ｘは）・ロゲン（好ましくは塩素であ句〕
を有するアシルノ・ライドと反応させることにより、製
造することができる。反応は二相溶剤システム（例えば
水／エーテルまたは水／酢酸エチル）中、水酸化アルカ
リ金属あるいは炭酸アルカリ金属塩などの塩基の存在下
で行なうことが好ましい。
式（ｎ）のプロリンおよびピペコリン酸誘導体は、保護
された窒素原子（好ましくはベンジルオキシカルボニル
アミノ保護基）を有する対応アミノ酸類から製造するこ
とができる。保護された化合物をメタンスルホン酸など
の有機酸で処理すれば、所望のアミノ酸が生成する。
された窒素原子（好ましくはベンジルオキシカルボニル
アミノ保護基）を有する対応アミノ酸類から製造するこ
とができる。保護された化合物をメタンスルホン酸など
の有機酸で処理すれば、所望のアミノ酸が生成する。
塊が水素である式ＣＩ）の化合物は、各種の無機および
有機塩基と共に塩基性塩類を形成し、これらも本発明の
技術的範囲内に属する。かかる塩類としては、アンモニ
ウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金
属塩（これらは好ましい）、カルシウムおよびマグネン
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例
えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、、Ｎ−メ
ｆルー【）−グルカミン、ヒドラバミン塩）、アルギニ
ン、リシン等などのアミノ酸類との塩類が包含される。
有機塩基と共に塩基性塩類を形成し、これらも本発明の
技術的範囲内に属する。かかる塩類としては、アンモニ
ウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金
属塩（これらは好ましい）、カルシウムおよびマグネン
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例
えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、、Ｎ−メ
ｆルー【）−グルカミン、ヒドラバミン塩）、アルギニ
ン、リシン等などのアミノ酸類との塩類が包含される。
非毒性の生理学的に許容しうる塩類が好ましいが、他の
塩類も例えば生成物を単離または精製するのに有用であ
る。
塩類も例えば生成物を単離または精製するのに有用であ
る。
かかる塩類は、該塩が溶解しない溶剤もしくは媒体また
は水中で、遊離酸形状の生成物を所定のカチオンを付与
する１当量もしくはそれ以上の適当な塩基と反応させ、
次いで凍結乾燥して水を除去することにより、通常の方
法で形成される７、上記塩を水素型のカチオン交換樹脂
（例えばＩ）ｏｗｅｘ５０などのポリスチレンスルホン
酸樹脂）などの不溶性酸で中和し、および有機溶剤（例
えば酢酸エチル、ジクロロメタン等）で抽出することに
より、遊離酸形状を得ることができ、そして要すれば他
の塩を形成する。
は水中で、遊離酸形状の生成物を所定のカチオンを付与
する１当量もしくはそれ以上の適当な塩基と反応させ、
次いで凍結乾燥して水を除去することにより、通常の方
法で形成される７、上記塩を水素型のカチオン交換樹脂
（例えばＩ）ｏｗｅｘ５０などのポリスチレンスルホン
酸樹脂）などの不溶性酸で中和し、および有機溶剤（例
えば酢酸エチル、ジクロロメタン等）で抽出することに
より、遊離酸形状を得ることができ、そして要すれば他
の塩を形成する。
ｎが１、ｐが１および川がメチルである式〔工〕の生成
物が好ましい。また鵬が水素である式（ＩＪの化合物も
好ましい、１ 以ドに示す実施例は、本発明の特別な実施態様である。
物が好ましい。また鵬が水素である式（ＩＪの化合物も
好ましい、１ 以ドに示す実施例は、本発明の特別な実施態様である。
実施例１
（８）−］−（３−（アセチルチオ）−２−メチル−１
−オキソプロピル〕−４−メチレン−Ｌ−プロリンの製
造ニー ヘンシＩレオキシカルボニルー４−メｆし／−Ｌ−プロ
リン４．５ ｇ（ｒＪ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、Ｊ （
３８５０頁、１９６５年）参照）を、塩化メチレン１０
ｍ１に溶解する。、メタンスルホン酸１２ｆｎｌおよび
アニソール２、５ｍ（ｌを加え、溶液を蒸発させて塩化
メチレンを除去する。反応混合物を室温で４５分間保持
し、次いで反応混合物にエーテルを加えると、油状物が
底に沈積する。エーテル溶解物を蒸発させ、水に溶解し
、これをイオン交換（：ｒ−ｒ’）カラム（床容量７５
ｍｅ）に適用する。次にエーテル不溶油状物を一水に溶
解し、これを同カラムに適用する。カラムを洗液が中性
となるまで完全に水洗する。次いで、化合物が十分現出
するまでカラムをＩＮ−水酸化アンモニウムで洗う。水
酸化アンモニウムを集め、これを蒸発させ、次いで無水
エタノールより再蒸発させる。収量２．５ｇ、薄層クロ
マトグラフィー、Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル）、ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝４ ： １ ： Ｉ。カーボン
ＮＭＲによって、アミノ酸の構造が所望のエキソメチレ
ンプロリンであることを確証する（１７３．６９．１３
９゜７９．１１０．１７．６１２７．４８．８９．３４
．１９ ｐｐｍ）。
−オキソプロピル〕−４−メチレン−Ｌ−プロリンの製
造ニー ヘンシＩレオキシカルボニルー４−メｆし／−Ｌ−プロ
リン４．５ ｇ（ｒＪ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、Ｊ （
３８５０頁、１９６５年）参照）を、塩化メチレン１０
ｍ１に溶解する。、メタンスルホン酸１２ｆｎｌおよび
アニソール２、５ｍ（ｌを加え、溶液を蒸発させて塩化
メチレンを除去する。反応混合物を室温で４５分間保持
し、次いで反応混合物にエーテルを加えると、油状物が
底に沈積する。エーテル溶解物を蒸発させ、水に溶解し
、これをイオン交換（：ｒ−ｒ’）カラム（床容量７５
ｍｅ）に適用する。次にエーテル不溶油状物を一水に溶
解し、これを同カラムに適用する。カラムを洗液が中性
となるまで完全に水洗する。次いで、化合物が十分現出
するまでカラムをＩＮ−水酸化アンモニウムで洗う。水
酸化アンモニウムを集め、これを蒸発させ、次いで無水
エタノールより再蒸発させる。収量２．５ｇ、薄層クロ
マトグラフィー、Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル）、ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝４ ： １ ： Ｉ。カーボン
ＮＭＲによって、アミノ酸の構造が所望のエキソメチレ
ンプロリンであることを確証する（１７３．６９．１３
９゜７９．１１０．１７．６１２７．４８．８９．３４
．１９ ｐｐｍ）。
４−メチレンゲロリン（２，３，！ｉ’）を炭酸ナトリ
ウム水溶液（２Ｎ、９ ｍＪＪ ）に溶解し、溶液を水
浴にて冷却する。この水溶液に、エーテル（５ｔｎｌ）
中のＤ−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロピオニ
ルクロリド（７，２５ｇ）を加え、溶液を激しく攪拌す
る。炭酸ナトリウム溶液（４Ｎ 、ｌｏｍ／？）を加え
て、溶液のｐＨを８．５に維持する。溶液を（１）分間
攪拌後、エーテル（廃棄）で抽出する。水溶液をｐＨ２
，０に酸性化し、酢酸エチルで抽出し）濃縮する（３．
５１゜これをシリカゲル（１５ＯＮ、Ｂａｋｅｒ、６０
〜２００メツシユ）ＩＩＣて、溶剤システムとしてベン
ゼン：酢酸（１０二２）を用いてクロマトグラフィーす
る。２０の一画分を集めると、画分２６〜４５は３１ｇ
の所望物質を含有する。
ウム水溶液（２Ｎ、９ ｍＪＪ ）に溶解し、溶液を水
浴にて冷却する。この水溶液に、エーテル（５ｔｎｌ）
中のＤ−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロピオニ
ルクロリド（７，２５ｇ）を加え、溶液を激しく攪拌す
る。炭酸ナトリウム溶液（４Ｎ 、ｌｏｍ／？）を加え
て、溶液のｐＨを８．５に維持する。溶液を（１）分間
攪拌後、エーテル（廃棄）で抽出する。水溶液をｐＨ２
，０に酸性化し、酢酸エチルで抽出し）濃縮する（３．
５１゜これをシリカゲル（１５ＯＮ、Ｂａｋｅｒ、６０
〜２００メツシユ）ＩＩＣて、溶剤システムとしてベン
ゼン：酢酸（１０二２）を用いてクロマトグラフィーす
る。２０の一画分を集めると、画分２６〜４５は３１ｇ
の所望物質を含有する。
酢酸エチル（３０ｆｎｅ）中の生成物３．０ｇから、ジ
シクロヘキシルアミン（２，４°ｍ）を用いてシフクロ
ヘキシルアミン塩を製造する。収量３．８９、［α］［
）−６０°。溶剤としてアセトニトリルを用いる再結晶
後、回転は同じ。
シクロヘキシルアミン（２，４°ｍ）を用いてシフクロ
ヘキシルアミン塩を製造する。収量３．８９、［α］［
）−６０°。溶剤としてアセトニトリルを用いる再結晶
後、回転は同じ。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２ｏＮ２ＳＯ４（ＤＣＨＡ塩）とし
て）計算値： ０６３．６８、Ｈ８，９１、Ｎ６．１９
．８７．０８゜実測値：Ｃ６３，４０、Ｈ９，１Ｂ、Ｎ
５９８．５６８７゜実施例２ （Ｓ）−１−（３−（−アセチルチオ）−２−メチル−
１−オキソプロピル〕−４−メチレン−Ｌ−ピペコリン
酸の製造ニー Ａ） べ／ジルオキシカルボニルー４−メチレ／−Ｌ
−ピペコリン酸の製造ニー 新しく濃縮したアンモニア（１７０ｆｎｌ）に、ナトリ
ウム（１，２９ｇ）およびこん跡量の塩化第２鉄を加え
る。青色が消失した時、攪拌しな力；らメチルトリフェ
ニルホスホニウムプロミド（２０，！ｉ’）を加える。
て）計算値： ０６３．６８、Ｈ８，９１、Ｎ６．１９
．８７．０８゜実測値：Ｃ６３，４０、Ｈ９，１Ｂ、Ｎ
５９８．５６８７゜実施例２ （Ｓ）−１−（３−（−アセチルチオ）−２−メチル−
１−オキソプロピル〕−４−メチレン−Ｌ−ピペコリン
酸の製造ニー Ａ） べ／ジルオキシカルボニルー４−メチレ／−Ｌ
−ピペコリン酸の製造ニー 新しく濃縮したアンモニア（１７０ｆｎｌ）に、ナトリ
ウム（１，２９ｇ）およびこん跡量の塩化第２鉄を加え
る。青色が消失した時、攪拌しな力；らメチルトリフェ
ニルホスホニウムプロミド（２０，！ｉ’）を加える。
アンモニアを除去後、エーテル（７５ｍｅ）およびテト
ラヒドロフラン（７５ｒｎｌ）を加える。反応混合物を
５０°Ｃで５分間加熱する。室温に冷却後、攪拌しなが
ら１０分間にわたって、テトラヒドロフラン（２０ｆｎ
ｌ）に溶解したベンジルオキシカルボニル−４−ケトー
Ｌ−ピペコリン酸２、７７ ｇ（「Ｂｕｌｌ、 ｓＯｃ
、 Ｃｈｅｍ、Ｊ （１９６５年、（８）、２２５３〜
２２５９頁）参照）を加える。反応混合物を一晩還流し
、冷却してエーテルで希釈する。
ラヒドロフラン（７５ｒｎｌ）を加える。反応混合物を
５０°Ｃで５分間加熱する。室温に冷却後、攪拌しなが
ら１０分間にわたって、テトラヒドロフラン（２０ｆｎ
ｌ）に溶解したベンジルオキシカルボニル−４−ケトー
Ｌ−ピペコリン酸２、７７ ｇ（「Ｂｕｌｌ、 ｓＯｃ
、 Ｃｈｅｍ、Ｊ （１９６５年、（８）、２２５３〜
２２５９頁）参照）を加える。反応混合物を一晩還流し
、冷却してエーテルで希釈する。
沈殿した物質を、重炭酸ナトリウム水溶液による抽出操
作、酸性化およびエーテル抽出を２回繰返して、更に精
製する。
作、酸性化およびエーテル抽出を２回繰返して、更に精
製する。
Ｂ） （Ｓ） −１−（３−（アセチルチオ）−２−
メｆｋ−１−オキソプロピル〕−４−メチレン−し一ピ
ペコリン酸の製造ニー ベンジルオキシカルボニル−４−メチレン−し−プロリ
ンの代わりにベンジルオキシカルボニル−４−メチレン
−し−ピペコリン酸を用いる以外は、実施例１の手順を
追打して標記化合物を収得する。
メｆｋ−１−オキソプロピル〕−４−メチレン−し一ピ
ペコリン酸の製造ニー ベンジルオキシカルボニル−４−メチレン−し−プロリ
ンの代わりにベンジルオキシカルボニル−４−メチレン
−し−ピペコリン酸を用いる以外は、実施例１の手順を
追打して標記化合物を収得する。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド
・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、へは容易に加水分解しうるアシル保護基、Ｒ２
は水素またはアルキル、町は水素、アルキルまたはアリ
ールアルキル、ｎは１または２、およびｐは１または２
である◎〕 を有する化合物またはその塩類。 ２、Ｒ２が水素である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ２がアルキルである前記第１項記載の化合物。 ４、町がメチルである前記第１項記載の化合物。 ５ ｎが１である前記第１項乃至第４項のいずれかに記
載の化合物。 ６、 ｐが１である前記ｆａ１項乃至第５項のいずれ
かに記載の化合物。 ７、 ｐが２である前記第１項乃至第５項のいずれか
に記載の化合物。 ８、Ｒ３が水素である前記第１項乃至第７項のいずれか
に記載の化合物。 ９、 ＜ｓ）−１−ｃ ａ −＜アセチルチオ）−２
−メチル−１−オキソプロピルツー４−メチレン−Ｌ−
プロリンである前記第１項記載の化合物。 １０、医薬的に許容しうる担体および前記第１項乃至第
９項のいずれかに記載の化合物またはその塩類から成る
哺乳動物の高血圧症治療用組成物。 １１、前記第１項乃至第９項のいずれかに記載の化合物
またはその塩類を有効量投与することから成る哺乳動物
の高血圧症の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US304148 | 1981-09-21 | ||
| US06/304,148 US4377701A (en) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5862158A true JPS5862158A (ja) | 1983-04-13 |
| JPH0330590B2 JPH0330590B2 (ja) | 1991-04-30 |
Family
ID=23175274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57154476A Granted JPS5862158A (ja) | 1981-09-21 | 1982-09-04 | ４−メチレン−１−メルカプトアシルプロリンおよびピペコリン酸 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377701A (ja) |
| JP (1) | JPS5862158A (ja) |
| CA (1) | CA1193263A (ja) |
| DE (1) | DE3233339A1 (ja) |
| FR (1) | FR2513247B1 (ja) |
| GB (1) | GB2106110B (ja) |
| IT (1) | IT1191010B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6329418B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| US4221912A (en) * | 1979-08-22 | 1980-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
| US4296113A (en) * | 1980-01-14 | 1981-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid |
-
1981
- 1981-09-21 US US06/304,148 patent/US4377701A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-08-17 CA CA000409569A patent/CA1193263A/en not_active Expired
- 1982-09-04 JP JP57154476A patent/JPS5862158A/ja active Granted
- 1982-09-08 DE DE19823233339 patent/DE3233339A1/de not_active Ceased
- 1982-09-15 GB GB08226262A patent/GB2106110B/en not_active Expired
- 1982-09-20 IT IT23341/82A patent/IT1191010B/it active
- 1982-09-21 FR FR8215884A patent/FR2513247B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2513247A1 (fr) | 1983-03-25 |
| CA1193263A (en) | 1985-09-10 |
| GB2106110B (en) | 1985-06-12 |
| IT1191010B (it) | 1988-02-24 |
| DE3233339A1 (de) | 1983-04-07 |
| GB2106110A (en) | 1983-04-07 |
| FR2513247B1 (fr) | 1985-09-06 |
| US4377701A (en) | 1983-03-22 |
| JPH0330590B2 (ja) | 1991-04-30 |
| IT8223341A0 (it) | 1982-09-20 |
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