JPS649985B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピログルタミン酸誘導体および類似
体、更に詳しくは薬理学的活性を有する新規１−
メルカプトアシル−５−チオキソプロリン誘導体
およびそれらの立体異性体またはこれらの化合物
の塩類ならびに製造方法に関する。 本発明化合物は抗高血圧活性を有し、血圧降下
剤として有用である。 本発明化合物は次式で示される化合物およびそ
の塩類を包含する： 〔式中、Ｒは水素またはジフエニルメチル；
R₁は低級アルキル；R₂は水素または

【式】R₃ は低級アルキル；Ｘは硫黄；ｎは１；※印は不整
炭素原子（アシル側鎖中のR₁が水素であるとき
を除く。）を表わす。〕。 本明細書を通じて式〔〕中の各記号は上記の
ような意義を有し、低級アルキルはそれ自体また
はより大なる基中にある場合のいずれであつても
炭素数１〜７の基を包含する。 次に本発明化合物〔〕の製造法について詳述
する。 R₂が

【式】であるピログルタミン酸誘導体 〔〕は、式： 〔式中、Ｍはカチオン（好ましくはアルカリ金
属）を表わす。Ｒは前記と同意義。〕 で示される化合物と式： 〔式中、R′₂は

【式】を表わす。R₁およびｎ は前記と同意義。〕 で示されるチオ酸を反応させることにより得るこ
とができる。この反応は当該技術分野においてよ
く知られた種々の方法のいずれかにより進行させ
ることができる。好ましくはチオ酸〔〕を活性
化し（たとえばその混合酸無水物、対称性無水
物、酸クロリドまたは活性エステル体を形成せし
め）、この活性化誘導体と化合物〔〕を反応さ
せるか、もしくはウツドワード試薬ＫまたはＮ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリンを用いて両化合物〔〕と〔〕
を反応させることができる。チオ酸〔〕の酸ク
ロリドを形成させて活性化するのが好ましい。 R₂が

【式】である本発明化合物〔〕は次 に説明する別法により得ることができる（この別
法が好ましい製造法である。）。最初にピログルタ
ミン酸のチオ類似体（すなわち５−チオキソプロ
リン）をシリル化する。このシリル化処理は、よ
く知られたシリル基転移試薬、たとえばビス−ト
リメチルシリルアセトアミドまたはビス−トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミドを用いて行
なうことができる。シリル化したピログルタミン
酸のチオ類似体、たとえば式： 〔式中、Ｘは前記と同意義。〕 で示されるシリル化中間体は、これを反応混合物
から単離する必要はなく、その反応系においてチ
オ酸〔〕の活性化誘導体と反応させることによ
り、R₂が

【式】である本発明化合物〔〕を 得ることができる。 R₂が水素である本発明化合物〔〕はR₂が

【式】である化合物〔〕を注意して管理され た条件下にアルカリまたはアンモニアで処理する
か、もしくはトリフルオロ酢酸第二水銀、次いで
硫化水素で処理することにより得ることができ
る。 本発明化合物〔〕は２個の不整炭素原子を有
する（これらの不整炭素原子は式〔〕中、※印
で示した。）。それ故、本発明化合物〔〕は立体
異性体型化合物またはそのラセミ混合物として存
在し、これらの化合物はすべて本発明化合物の範
囲内に包含される。前記製造法において、立体異
性体またはそのラセミ混合物を反応試剤として使
用することができる。反応試剤がラセミ混合物で
あつて、得られた化合物がラセミ混合物であると
き、これを常套の方法で分割して化合物〔〕の
立体異性体を得ることができる。アミノ酸の炭素
原子に関するＬ−異性体は本発明の好ましい異性
体を構成する。 本発明化合物〔〕は種々の無機塩基または有
機塩基で処理してその塩基に由来する塩を形成
し、このような塩も本発明の範囲内に包含され
る。かかる塩の例として、アンモニウム塩、アル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩
など（これらのアルカリ金属塩が好ましい。））、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マ
グネシウム塩など）、有機塩基との塩（たとえば
ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩な
ど）、アミノ酸（たとえばアルギニン、リシンな
ど）との塩があげられる。塩は無毒性であつて生
理学的に許容される塩が好ましいが、その他の塩
であつても生成物を単離、精製するために有用で
ある。 本発明化合物〔〕（そのアルキルエステル体、
その立体異性体および塩類を包含する。）は抗高
血圧剤として有用である。これらの化合物はアン
ギオテンシン（デカペプチド）のアンギオテン
シンへの変換を抑制し、それ故にアンギオテン
シンに関連する高血圧症を軽減または治ゆさせる
ための血圧降下剤として有用である。血漿中のシ
ユードグロブリンであるアンギオテンシノーゲン
に酵素レニンが作用してアンギオテンシンを産
生する。アンギオテンシンはアンギオテンシン
変換酵素（ACE）によりアンギオテンシンに
変換される。アンギオテンシンは種々の哺乳類
（たとえばラツト、イヌなど）における種々の類
型の高血圧症の原因となる物質に関連を有する血
圧上昇活性物質である。本発明化合物はアンギオ
テンシン変換酵素を抑制し、血圧上昇物質である
アンギオテンシンの産生を軽減または阻止する
ことにより、アンギオテンシノーゲン（レニン） ―――――→
アンギオテンシン（ACE） ―――――→ アンギオテンシン
系に介在して抗高血圧活性を現わす。それ故本
発明化合物〔〕およびその塩類のいずれか１種
またはその混合物を含有せしめた組成物を投与す
ることにより、哺乳類のアンギオテンシン依存性
高血圧症を軽減もしくは治ゆさせることができ
る。血圧を降下させるため、本発明化合物約0.1
〜100mg／Kg／日、好ましくは約１〜50mg／Kg／
日の投与量を基準とし、これを１日１回、好まし
くは２〜４回に分けて投与するのが適当である。
活性物質はこれを経口投与するのが好ましいが、
皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のような
投与法で投与してもよい。 血圧降下剤として使用するため、本発明化合物
を経口投与用組成物（たとえば錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤）または非経口投与用滅菌溶液
もしくは懸濁液に製剤することができる。生理学
的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保
存剤、安定剤、香味剤などに、本発明化合物
〔〕またはその立体異性体もしくはそのいずれ
か２種ないしそれ以上の混合物約10〜500mgを配
合して薬理学的慣行に適合する単位投与薬剤とす
ることができる。これらの組成物または薬剤中に
含有させる活性物質の量は前記範囲の適当な投与
量を投与できるような量とせねばならない。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法について具体的に説明する。実施例 １ 〔１（Ｓ）〕−１−〔３−（アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−５−チオキソ−
Ｌ−プロリン・ジフエニルメチルエステルの製
造：− ａ ５−チオキソ−Ｌ−プロリン・ジフエニルメ
チルエステルの製造：− 窒素雰囲気下、Ｌ−ピログルタミン酸ジフエニ
ルメチルエステル26.0ｇ（88ミリモル）、五硫化
リン19.5ｇ（88ミリモル）およびピリジン400ml
の混合物を1.5時間還流する。室温に冷やした後、
反応混合物を水400mlに注ぎ、酢酸エチル（1000
ml×３回）で抽出する。有機抽出物を水（1000ml
×４回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1000
ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮す
る。残渣をシリカゲル400ｇ上、クロマトグラフ
イ−に付して、塩化メチレンで溶出して粗生成物
14.6ｇを得る。これを酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶して標記化合物10.5ｇを得た。融点177〜
178℃。 ｂ 〔１（Ｓ）〕−１−〔３−（アセチルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−５−チオキソ
−Ｌ−プロリン・ジフエニルメチルエステルの
製造：− 窒素雰囲気下、氷浴上で冷やした５−チオキソ
−Ｌ−プロリン・ジフエニルメチルエステル
0.500ｇ（1.6ミリモル）の塩化メチレン10ml溶液
に、トリエチルアミン0.218ml（1.56ミリモル）
を加え、次いで（Ｓ）−３−（アセチルチオ）−２
−メチルプロピオニルクロリド0.25ml（1.62ミリ
モル）の塩化メチレン12ml溶液を10分間に渡つて
添加する。この混合物を施栓して５℃で約15時間
撹拌する。この溶液を酢酸エチル100mlに加え、
10％硫酸カリウム（20ml×２回）、水（20ml）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlおよび食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を除き、得られた油状物をシリカゲル75ｇ
上、クロマトグラフイーに付し、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（50：１）で溶出する。油状物と
して生成物0.724ｇを得た。Rf値＝0.5（シリカゲ
ル上、ジクロロメタン溶離剤）。 実施例 ２ 〔１（Ｓ）〕−１−〔３−（アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−５−チオキソ−
Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩の製
造：− 窒素雰囲気下、〔１（Ｓ）〕−１−〔３−（アセチル
チオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−５−
チオキソ−Ｌ−プロリン・ジフエニルメチルエス
テル0.265ｇ（0.582ミリモル）とアニソール0.7ml
の塩化メチレン５ml溶液を氷浴上で冷やし、トリ
フルオロ酢酸2.2mlで処理する。この混合物を氷
浴温度で1.5時間保持した後、減圧下に濃縮し、
減圧下に水酸化カリウムを存在させて粗生成物を
約16時間乾燥する。残留物を最小量の酢酸エチル
に溶解し、僅かに過剰量のジシクロヘキシルアミ
ンで処理する。エーテルを加えて生成物を沈殿さ
せ、標記ジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点
170〜171.5℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびその塩類 〔式中、Ｒは水素またはジフエニルメチル；
   R₁は低級アルキル；R₂は水素または【式】R₃ は低級アルキル；Ｘは硫黄；ｎは１を表わす〕。 ２ Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ Ｒがジフエニルメチルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ R₂が水素である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ５ R₂が【式】である特許請求の範囲第１項 記載の化合物。 ６ 〔１（Ｓ）〕−１−〔３−（アセチルチオ）−２−
   メチル−１−オキソプロピル〕−５−チオキソ−
   Ｌ−プロリン・ジフエニルメチルエステルの名称
   を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 〔１（Ｓ）−１−〔３−（アセチルチオ）−２−
   メチル−１−オキソプロピル〕−５−チオキソ−
   Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩の名称
   を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 式： で示される化合物と 式： で示される化合物もしくはその化学的等価物を反
   応させ、必要に応じて反応生成物を対応するメル
   カプト化合物に変換して 式： で示される化合物を得ることを特徴とするピログ
   ルタミン酸誘導体および類似体ならびにそれらの
   塩類の製造法 〔式中、Ｒは水素またはジフエニルメチル；
   R₁は低級アルキル；R₂は水素または【式】R′₂ は【式】R₃は低級アルキル；Ｘは硫黄；ｎは １；Ｍはカチオンを表わす〕。