JPH0135824B2 - - Google Patents

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JPH0135824B2
JPH0135824B2 JP55065847A JP6584780A JPH0135824B2 JP H0135824 B2 JPH0135824 B2 JP H0135824B2 JP 55065847 A JP55065847 A JP 55065847A JP 6584780 A JP6584780 A JP 6584780A JP H0135824 B2 JPH0135824 B2 JP H0135824B2
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Enjeru Ondetsutei Migeeru
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はメルカプトアシルアミノ酸誘導体、更
に詳しくは薬理学的活性を有する新規メルカプト
アシルアミノ酸のアミノアシル誘導体およびその
塩類および立体異性体ならびにこれらの化合物の
製法に関する。 本発明の新規化合物は抗高血圧活性を有し、血
圧降下剤として有用である。 本発明の新規化合物は次式で示される化合物お
よびそのアルキルエステル類およびその塩類およ
びそれらの立体異性体を包含する。 〔式中、R1は水素、低級アルカノイルまたは窒
素保護基；R2は低級アルキル；ｎは０または
１；A1は式：
〔式中、R5は窒素保護基を表わす。A1は前記と同意義。〕
で示されるα―イミノ基と式： 〔式中、R2、ｎおよびA2は前記と同意義。〕 で示されるメルカプトアシルアミノ酸もしくはそ
のアルキルエステル体を反応させる。窒素保護基
R5は特定のものを使用することに重要性はなく、
窒素保護基の例として挙げられるｔ―ブチルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｏ―
ニトロフエニルスルフエニルなどの公知保護基を
使用することができる。下記活性化処理の間に
A1がラセミ化することから化合物〔〕を保護
することができ、かつ温和な条件下に脱離させる
ことができる窒素保護基であつたらいずれの保護
基を用いてもよい。上記定義から明らかなように
R5はR1のような低級アルカノイルであつてもよ
いが、これらの基は前記保護基のように容易に脱
離させ得る基ではなく、またラセミ化からの保護
を達成することができないという意味で保護基と
見做すことはできない。 上記化合物〔〕と〔〕の反応により、式： 〔式中、R2、R5、ｎ、A1およびA2は前記と同意
義。〕 で示される化合物（すなわち、R1が窒素保護基
である化合物〔〕）またはそのアルキルエステ
ル体が得られる。この反応は化合物〔〕のカル
ボキシル基を公知方法で活性化することにより進
行させることができる。たとえば化合物〔〕
を、Ｎ，N′―カルボニル―ビス―イミダゾール
と反応させるか、または塩基とクロロギ酸アルキ
ルの混合物と反応させて化合物〔〕の活性化誘
導体を得る。化合物〔〕（活性化されたカルボ
キシル基を有する化合物）の反応は有機溶媒（た
とえばハロゲン化炭化水素）中、好ましくは塩基
の存在下に達成することができる。この反応にお
ける必須条件はなく、室温で好都合に反応を進行
させることができる。 次いで化合物〔〕またはそのアルキルエステ
ル体の保護基R5を常套の方法で脱離してR1が水
素である対応する化合物〔〕を得ることができ
る。R1が水素である本発明化合物〔〕を適当
なアルカン酸無水物と反応させることによりR1
が低級アルカノイルである本発明化合物〔〕ま
たはそのアルキルエステル体を得ることができ
る。 なお、出発物質〔〕およびその製造法は文献
に記載されている（たとえば米国特許第4046889
号、同第4105776号および同第4053651号参照）。
文献の記載によれば出発物質〔〕は次のように
製造することができる。α―イミノ酸（Ｈ―A2）
もしくはそれらのアルキルエステル体と式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはクロロまたは
ブロモ）を表わす。R2およびｎは前記と同意
義。〕。 で示されるハロアルカン酸をカツプリング処理し
て式： 〔式中、R2、ｎ、A2およびＸは前記と同意義。〕 で示される化合物またはそのアルキルエステル体
を得る。この反応に先立ち、あらかじめ化合物
〔〕を常套の活性化方法（たとえばこの化合物
〔〕をその混合無水物、対称性無水物、酸ハラ
イド（好ましくは酸クロリド）または活性エステ
ル体に変換する方法）で活性化した後、この活性
化誘導体とα―イミノ酸を反応させるか、もしく
にウツドワード試薬ＫまたはEEDQ（すなわちＮ
―エトキシカルボニル―２―エトキシ―１，２―
ジヒドロキノリン）などを用いてα―イミノ酸と
化合物〔〕をカツプリング処理することによ
り、化合物〔〕を得るのが好ましい。 この化合物〔〕またはそのアルキルエステル
体を、式： 〔式中、R6はアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキルを表わす。〕 で示されるチオ酸のアニオンで置換する反応に付
し、式： 〔式中、R2、R6、ｎおよびA2は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、次いでこれをアンモノリ
シス処理することにより、メルカプト出発物質
〔〕を得ることができる。以上のような出発物
質〔〕の製造のほかに前記文献中に数種の製造
法が開示されている。 本発明化合物〔〕は種々の有機塩基または無
機塩基との塩を形成し、このような塩も本発明化
合物の範囲に包含される。かかる塩はアンモニウ
ム塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、
カリウム塩（これらが好ましい）、アルカリ金属
塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩）、
有機塩基との塩（たとえばジシクロヘキシルアミ
ン塩、ベンザチン塩、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミ
ン塩、ヒドラバミン塩など）、アミノ酸（たとえ
ばアルギニン、リシンなど）との塩を包含する。
塩は無毒性であつて生理学的に許容されるものが
好ましいが、その他の塩もたとえば生成物を単離
または精製するための中間生成物として有用であ
る。 本発明化合物〔〕およびそのアルキルエステ
ル類および塩類は血圧降下剤として有用である。
これらの化合物はアンギオテンシン（デカペプ
チド）のアンギオテンシンへの変換を抑制する
ので、アンギオテンシンに関連する高血圧症を軽
減または治ゆさせるための血圧降下剤として有用
である。血漿中のシユードグロブリンであるアン
ギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアン
ギオテンシンを産生する。アンギオテンシン
はアンギオテンシン変換酵素(ACE)によりアンギ
オテンシンに変換される。アンギオテンシン
は種々の哺乳類（たとえばラツト、イヌなど）に
おける種々の類型の高血圧症の原因となる物質に
関連を有する血圧上昇活性物質である。本発明化
合物はアンギオテンシン変換酵素を抑制し、血圧
上昇物質であるアンギオテンシンの産生を軽減
または阻止することにより、アンギオテンシノ ーゲン（レニン） ――――→ アンギオテンシン（ACE） ――――→ アンギオテンシン系に介在して抗高血圧活性を
現わす。それ故本発明化合物〔〕およびそのア
ルキルエステル類および塩類のいずれか１種また
はその混合物を含有せしめた組成物を投与するこ
とにより、哺乳類のアンギオテンシン依存性高血
圧症を軽減もしくは治ゆさせることができる。血
圧を降下させるため、本発明化合物約0.1〜100
mg／Kg／日、好ましくは約１〜50mg／Kg／日の投
与量を基準とし、これを１日１回、好ましくは２
〜４回に分けて投与するのが適当である。活性物
質はこれを経口投与するのが好ましいが、皮下、
筋肉内、静脈内または腹腔内投与のような投与法
で投与してもよい。 血圧降下剤として使用するため、本発明化合物
を経口投与用組成物（たとえば錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤）または非経口投与用滅菌溶液
もしくは懸濁液に製剤することができる。生理学
的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保
存剤、安定剤、香味剤などに、本発明化合物
〔〕またはそのアルキルエステル類または塩類
もしくはそのいずれか２種ないしそれ以上の混合
物約10〜500mgを配合して薬学的慣行に適合する
単位投与薬剤とすることができる。これらの組成
物または薬剤中に含有せしめる活性化合物の量は
その単位投与剤型中に上記のような投与量が含有
されるような量とせねばならない。 本発明化合物〔〕は１個ないしそれ以上の不
整炭素原子を有し、それ故にその立体異性体型ま
たはそのラセミ混合物として存在することができ
る。これらの化合物はすべて本発明化合物の範囲
内に包含される。前記製造法において、出発物質
として光学的対掌体またはラセミ化合物を用いる
ことができる。ラセミ出発物質を用いるとき、生
成物として得られた立体異性体はこれを常套の方
法、たとえばクロマトグラフイーまたは分別結晶
法などで分離、単離することができる。 次に実施例を挙げて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。 実施例 １ （Ｓ）―１―〔３―〔（１―アセチル―Ｌ―プ
ロリル）チオ〕―２―メチル―１―オキソプロピ
ル〕―Ｌ―プロリンの製造：― A.（Ｓ）―１―〔３−〔〔１―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｌ―プロリル）チオ〕―２―メ
チル―１―オキソプロピル〕―Ｌ―プロリンの製
造：― 氷浴上、ジクロロメタン10mlを撹拌しながらこ
れに（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｌ―プロ
リン1.290ｇを加え、更にＮ，N′―カルボニル―
ビスイミダゾール0.972ｇを添加する。１時間後、
（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル―１
―オキソプロピル）―Ｌ―プロリン1.085ｇとジ
クロロメタン５mlおよびトリエチルアミン0.7ml
の混合物を加える。更に１時間後、氷浴を除き、
室温で約16時間反応を進行させる。ジクロロメタ
ンを減圧下に除き、残渣を酢酸エチルに溶解し、
10％硫酸カリウムで洗浄して生成物2.4ｇを得る。
生成物をシリカゲルカラム上、酢酸エチル：緩衝
液（ピリジン：酢酸：水（20：６：11））〔200：
37〕で溶出して精製する。各分画を合して酢酸エ
チルに溶解し、10％硫酸カリウムで洗浄して標記
化合物1.8ｇを得た。 B.（Ｓ）―１―〔３−〔（１―アセチル―Ｌ―プ
ロリル）チオ〕―２―メチル―１―オキソプロピ
ル〕―Ｌ―プロリンの製造：― トリフルオロ酢酸５mlとアニソール５ml中、
（Ｓ）―１―〔３−〔〔１―（ｔ―ブチルオキシカ
ルボニル）―Ｌ―プロリル〕チオ〕―２―メチル
―１―オキソプロピル〕―Ｌ―プロリン1.8ｇを
室温で15分間処理する。混合物を減圧下に濃縮
し、エーテル―ヘキサンで２回処理する。残留物
を減圧下に水酸化カリウムで乾燥し、これを無水
ピリジン10ml中、無水酢酸0.41mlで２時間アシル
化する。反応混合物を減圧下に濃縮し、水の除去
処理を２回行ない、残渣を凍結乾燥する。この物
質をスルホン化ポリスチレンカチオン交換樹脂
上、水で溶出し、次いで酢酸エチル―エーテルか
ら再結晶することにより精製して標記化合物
0.700ｇを得た。融点81〜83℃。 実施例 ２ （Ｓ）―１―〔２―〔（１―アセチル―Ｌ―プ
ロリル）チオ〕―１―オキソプロピル〕―Ｌ―プ
ロリンの製造：― A.（Ｓ）―１―〔２−〔〔１―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｌ―プロリル〕チオ〕―１―オ
キソプロピル〕―Ｌ―プロリンの製造：― ジクロロメタン10mlに（ｔ―ブチルオキシカル
ボニル）―Ｌ―プロリン1.075ｇを加え、氷浴上
で冷やしながら撹拌し、Ｎ，N′―カルボニル―
ビス―イミダゾール0.810ｇを添加する。１時間
後、（Ｓ）―１―（２―メルカプト―１―オキソ
プロピル）―Ｌ―プロリン1.015ｇとジクロロメ
タン５mlおよびトリエチルアミン0.7mlの混合物
を加える。更に１時間後に氷浴を除いて室温で約
16時間反応させる。混合物を減圧下に濃縮し、酢
酸エチル中に添加し、10％硫酸カリウムで洗浄
し、生成物2.0ｇを得る。これをシリカゲルカラ
ム上、酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水（120：
20：６：11）で溶出し、酢酸エチル―ヘキサン
（１：２）から結晶化して精製し、標記化合物
1.076ｇを得た。融点143〜144℃ B.（Ｓ）―１―〔２―〔（１―アセチル―Ｌ―
プロリル）チオ〕―１―オキソプロピル〕―Ｌ―
プロリンの製造：― （Ｓ）―１―〔２―〔〔１―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｌ―プロリル〕チオ〕―１―オ
キソプロピル〕―Ｌ―プロリン1.076ｇを、トリ
フルオロ酢酸５mlおよびアニソール２mlと共に室
温で15分間処理する。混合物を減圧下に濃縮し、
エーテル―ヘキサンで２回処理する。残渣を減圧
下に水酸化カリウムで乾燥し、無水ピリジン５ml
中、無水酢酸0.23mlで2.5時間アシル化する。反
応混合物を減圧下に濃縮乾涸し、水から凍結乾燥
する。これをスルホン化ポリスチレンカチオン交
換樹脂上で精製し、凍結乾燥して標記化合物
0.700ｇを得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびそのアルキルエステル類
    およびその塩類。 〔式中、R1は水素、低級アルカノイルまたは窒
    素保護基；R2は低級アルキル；ｎは０または
    １；A1は式：【式】で示されるプロ リル基；およびA2はプロリン残基を表わす。〕。 ２ R1が水素である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３ R1が低級アルカノイルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ４ ｎが０である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ５ ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６ A1およびA2がＬ―配置である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ７ （Ｓ）―１―〔３―〔（１―アセチル―Ｌ―
    プロリル）チオ〕―２―メチル―１―オキソプロ
    ピル〕―Ｌ―プロリンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ８ 式：R5―A1 で示される化合物またはその活性化誘導体と 式： で示される化合物もしくはそのアルキルエステル
    体もしくは塩を反応させて 式： で示される化合物もしくはそのアルキルエステル
    体もしくは塩を得ることを特徴とするメルカプト
    アシルアミノ酸誘導体の製法 〔式中、R5は窒素保護基；A1は式：
    【式】で示されるプロリル基；R2は 低級アルキル；A2はプロリン残基；ｎは０また
    は１を表わす。〕。 ９ 式：R5―A1 で示される化合物またはその活性化誘導体と 式： で示される化合物もしくはそのアルキルエステル
    体もしくは塩を反応させて 式： で示される化合物もしくはそのアルキルエステル
    体もしくは塩を得、次いで窒素保護基を脱離させ
    て 式： で示される化合物もしくはそのアルキルエステル
    もしくは塩を得ることを特徴とするメルカプトア
    シルアミノ酸誘導体の製法 〔式中、R5は窒素保護基；A1は式：
    【式】で示されるプロリル基；R2は 低級アルキル；A2はプロリン残基；およびｎは
    ０または１を表わす。〕。 １０ 式：R5―A1 で示される化合物またはその活性化誘導体と 式： で示される化合物もしくはそのアルキルエステル
    体もしくは塩を反応させて 式： で示される化合物もしくはそのアルキルエステル
    体もしくは塩を得、次いで窒素保護基を脱離させ
    た後、この脱保護生成物をR5が低級アルカノイ
    ルである化合物に変換して 式： で示される化合物もしくはそのアルキルエステル
    もしくは塩を得ることを特徴とするメルカプトア
    シルアミノ酸誘導体の製法 〔式中、R5は窒素保護基；A1は式：
    【式】で示されるプロリル基；R2は 低級アルキル；A2はプロリン残基；およびｎは
    ０または１を表わす。〕。
JP6584780A 1979-05-18 1980-05-17 Mercaptoacylamino acid derivative Granted JPS5612365A (en)

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JPH0135824B2 true JPH0135824B2 (ja) 1989-07-27

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DE (1) DE3018467A1 (ja)
FR (2) FR2468589A1 (ja)
GB (1) GB2050359B (ja)
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IT (1) IT1140954B (ja)
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DE3018467A1 (de) 1981-01-22
ZA802420B (en) 1981-04-29
IT8022148A0 (it) 1980-05-16
FR2468589A1 (fr) 1981-05-08
JPS5612365A (en) 1981-02-06
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