JPH0134986B2 - - Google Patents

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JPH0134986B2
JPH0134986B2 JP54020199A JP2019979A JPH0134986B2 JP H0134986 B2 JPH0134986 B2 JP H0134986B2 JP 54020199 A JP54020199 A JP 54020199A JP 2019979 A JP2019979 A JP 2019979A JP H0134986 B2 JPH0134986 B2 JP H0134986B2
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proline
hydrogen
fluoro
cis
ethyl acetate
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JP54020199A
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JPS54125656A (en
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Enjeru Ondetsutei Migeeru
Daburyu Supureigu Piitaa
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ER Squibb and Sons LLC
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Publication of JPH0134986B2 publication Critical patent/JPH0134986B2/ja
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハロゲン置換メルカプトアシルアミノ
酸類、更に詳しくは血圧降下剤として有用な新規
ハロゲン置換メルカプトアシルプロリン誘導体と
これらの塩類に関する。
本発明化合物は次式で示される脂環式アミノ酸
誘導体およびその塩類を包含する： 〔式中、Ｒは水素または低級アルカノイル；ｍ
は１；ｎは１；R1は水素または低級アルキル；
R2およびR′2はそれぞれ水素またはハロゲン；R3
は水素、低級アルキル、トリフルオロメチルまた
はハロゲン；R4は水素またはトリフルオロメチ
ル；R6は水素を表わす。ただしR2，R′2，R3およ
びR4の少なくとも１個はそれぞれの記号によつ
て表わされるハロゲンまたはトリフルオロメチル
であつて、R2とR′2のみはその双方が同時にハロ
ゲンであることができる。＊印は不整炭素原子を
表わす。〕。
本発明化合物は上記式〔〕で示されるハロゲ
ン置換メルカプトアシルプロリン誘導体およびこ
れらの塩基性塩を包含し、これらの化合物はアン
ギオテンシン変換酵素を阻害する作用を有するの
で、アンギオテンシンに起因する高血圧症の治療
剤として有用である。
本発明化合物〔〕のうち、２種の優先的化合
物は次に示す化合物である。
式： 〔式中、ＲとR1は前記と同意義；R2およびR5
はそれぞれ水素またはフツ素；R3およびR4はそ
れぞれ水素またはトリフルオロメチルである。〕、 で示される化合物およびその塩基性塩、ならびに 式： 〔式中、ＲとR1は前記と同意義；R2およびR5
はそれぞれ水素またはハロゲン；R3は水素、ハ
ロゲンまたは低級アルキル（ただしR2とR5の双
方が水素であるとき、R3はハロゲン、R2または
R5がハロゲンであるとき、R3はハロゲン以外の
基）；R4は水素を表す。〕 で示される化合物およびその塩基性塩。
本発明のプロリン誘導体〔〕の場合におい
て、ｎが０，R2とR5の双方が水素であるとき、
R3はトリフルオロメチルである。R3およびR4の
いずれか一方はトリフルオロメチル、他方は水素
である。すなわち、分子のアシル側鎖中に１個の
トリフルオロメチル基が存在する。このトリフル
オロメチル基はカルボニル基に対するα炭素上に
存在する（すなわちR3＝CF3，R4＝Ｈ）か、も
しくはカルボニル基に対するβ炭素上に存在する
（すなわちR3＝Ｈ，R4＝CF3）。
本発明のプロリン誘導体〔〕の場合におい
て、R2とR5の一方ないし双方がハロゲン、R3が
それぞれ水素または低級アルキルであるか、もし
くはR2とR5の双方が水素、R3がハロゲン（好ま
しくは塩素または臭素）である化合物が好まし
い。
これらの化合物〔〕（化合物〔〕または
〔〕）は就中、Ｒが水素またはアセチル；R1が
水素；R2およびR′2，R5が水素またはフツ素；R3
およびR4がそれぞれ水素またはトリフルオロメ
チル（ただしR2およびR′2，R5が共に水素である
とき、R3とR4のうちの一方がトリフルオロメチ
ル、他方が水素）である化合物が好ましい。
プロリジン環上にハロゲン原子１ないし２個存
在していてもよい。これらのハロゲン原子は４位
の炭素上に存在することができ、２個の場合は同
一であるのが好ましい。ピロリジン環上のハロゲ
ンはフツ素であるのが好ましい。
上記プロリン誘導体のＬ―配置の化合物が好ま
しい。
各式中の記号により表わされる基は次の意義を
有する。低級アルキルはメチルないしペプチルの
基であつてその直鎖もしくは分枝状炭化水素基
（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ―ブチル、ペンチ
ル、イソペンチルなど）を包含する。これらのう
ち、C1〜C4の基、特にC1〜C2のものが好ましい。
低級アルカノイルは低級（C2〜C7）脂肪酸の
アシル残基（たとえばアセチル、プロピオニル、
ブチリルなど）を包含する。低級アルキルの場合
と同様に低級アルカノイルは炭素数４を越えない
基、特にアセチルが好ましい。
ハロゲンは通常の４種のハロゲンを包含し、こ
のうちクロロ、ブロモおよびフルオロ（特にフル
オロ）が好ましい。
本発明化合物〔〕は種々の合成法によつて製
造することができる。一般に化合物〔〕は式： 〔式中、Ｒ，R3およびR4は前記と同意義。〕 で示される酸またはその反応性誘導体と式： 〔式中、R1，R2，R′2，R6およびｍは前記と同
意義。〕 で示される環状イミノ酸を、アミド結合の形成に
用いることのできる何れかの方式でカツプリング
処理することにより合成することができる（この
合成法について、たとえばメトーデン・デル・オ
ルガニツシエン・ヘミー（Methoden der
organischen Chemie）〔ホウベン・ワイル
（Houben―Wey1）1974年刊〕第部376頁以下
および部１頁以下参照）。
上記酸出発物質〔〕は、適当に置換されたア
クリル酸に、Ｒ―SHで示されるチオ酸を付加す
ることにより得ることができる。出発物質〔〕
のメルカプト基を保護するため、Ｒはｐ―メトキ
シベンジルであるのがよい。上記付加反応終了
後、この保護基はトリフルオロ酢酸と酢酸第二水
銀で脱離することができる。
本発明化合物〔〕は次に示す方法によつても
製造することができる。前記出発物質〔〕と
式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはクロロまた
はブロモ）を表わす。R3，R4およびｎは前記と
同意義。〕 で示されるハロアルカン酸を反応させるに当り、
常套の方法、たとえばハロアルカン酸〔〕をあ
らかじめその混合無水物、対称無水物、酸クロリ
ドまたは活性エステル体に変換するか、もしくは
ウツドワード試薬Ｋ、EEDQ（Ｎ―エトキシカル
ボニル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリ
ン）で処理して活性化した後、この酸〔〕の活
性化誘導体と上記化合物〔〕をカツプルさせ
て、式： 〔式中、R1，R2，R′2，R3，R4，ｍ、ｎおよび
Ｘは前記と同意義。〕 で示される化合物を得る。
上記化合物〔〕を式： R7―CO―SH 〔〕 〔式中、R7は低級アルキルを表わす。〕 で示されるチオ酸のアニオンによる置換反応に付
することにより、式： 〔式中、R1，R2，R′2，R3，R4、R6、R7，ｍ
およびｎは前記と同意義。〕 で示される化合物（Ｒは低級アルカノイルである
本発明化合物〔〕を得ることができる。
次いでこの生成物〔〕を常套のアルカリ加水
分解するか、もしくはアンモノリシス処理するこ
とにより、式 〔式中、R1，R2，R′2，R3，R4，ｍおよびｎは
前記と同意義。〕 で示される化合物（Ｒが水素である本発明化合物
〔〕）を得ることができる。
生成物〔〕または〔〕のR1がエステル基
（すなわち低級アルキル）であるとき（かかる生
成物は出発物質〔〕としてエステル体を用いた
ときに得られる。）、このエステル基を常套の方法
で脱離することにより、遊離酸生成物を得ること
ができる。たとえばＲがtert―ブトキシまたは
tert―アミロキシであるとき、このエステル体
〔〕または〔〕をトリフルオロ酢酸とアニソ
ールで処理し、対応する遊離酸（すなわちＲが水
素である化合物〔〕）を得ることができる。他
のアルコキシ基が存在する場合は、化合物〔〕
または〔〕をアルカリ加水分解することにより
対応する遊離酸を得ることができる。
出発物質として酸〔〕（すなわちＲが水素で
ある化合物〔〕）を使用するとき、または得ら
れた最終生成物が酸であるとき、たとえばこれら
の酸をジアゾアルカン（たとえばジアゾメタン）、
１―アルキル―３―ｐ―トリル―トリアゼン（た
とえば１―ｎ―ブチル―３―ｐ―トリルトリアゼ
ン）などでエステル化することにより対応するエ
ステル体（Ｒが低級アルキルである化合物）を得
ることができる。
R1が低級アルカノイルである本発明化合物
〔〕は前記以外の方法によつても製造すること
ができる。たとえばＲが低級アルキルであるエス
テル体〔〕（好ましくはメチルエステルまたは
ｔ―ブチルエステル）と式： 〔式中、R7は低級アルキルを表わす。R3，R4
およびｎは前記と同意義。〕 で示されるアシルチオアルカン酸を、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
無水媒体中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，N′―カルボニルビスイミダゾール、エトキ
シアセチレン、ジフエニルホスホリルアジド、ま
たはこれらと同様のカツプリング剤の存在下、約
０〜10℃で反応させることにより、R1が低級ア
ルカノイル、Ｒが低級アルキルである本発明化合
物〔〕を得ることができる。このエステル体
を、ほぼ室温でたとえばトリフルオロ酢酸とアニ
ソールで処理してそのエステル基を離脱せしめる
ことにより、対応する遊離酸（すなわちR1が水
素である化合物）を得ることができる。
本発明化合物（〕（好ましくはｎが１，R4が
トリフルオロメチル、R3が水素である化合物
〔〕）は、前記化合物〔〕とチオ酸〔〕を反
応させる代りに、式： 〔式中、R1，R2，R′2，R3，R4およびｍは前記
と同意義。〕 で示されるアクリル酸誘導体とチオ酸〔〕を同
様に反応させることにより、得ることができる。
上記出発物質〔XII〕はたとえば３―トリフルオ
ロメチルアクリル酸または置換アクリル酸もしく
はそれらの反応性誘導体とアミノ酸エステル
〔〕を反応させることにより、得ることができ
る（この反応の具体例を後記参考例１に記載す
る。）。
出発物質として使用するハロゲン置換化合物
〔〕は常套の方法により得ることができる（た
とえばバイオケミストリー（Biochemistry）第
４巻2509頁（1965）、オーストラリアン・ジヤー
ナル・オブ・ケミストリー（Aust.J.Chem.）第
20巻1493頁（1967年）、ザ・ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.
Amer.Chem.Soc.）第86巻4709頁（1964年）およ
びジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）に記載されている。）。
本発明化合物〔〕は１個またはそれ以上の不
整中心を有し、その基本的不整中心を式〔〕に
おいて＊印で示した。それ故本発明化合物〔〕
は立体異性体型またはそのラセミ混合物として存
在し、これらはすべて本発明化合物の範囲内に包
含される。前記合成法において出発物質としてラ
セミ混合物または光学的対掌体のうちのいずれか
１種を用いることができる。前記合成方法におい
てラセミ出発物質を使用するとき、生成物として
得られる立体異性体はこれを常套のクロマトグラ
フイーまたは分別結晶法により分離することがで
きる。一般に基本的不整炭素原子に関するＬ―異
性体が好ましい異性体を構成する。
本発明化合物〔〕は種々の無機塩基および有
機塩基と塩基性塩を形成し、これもまた本発明化
合物〔〕の範囲内に包含される。このような塩
はアンモニウム塩またはナトリウム塩およびカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩（これが好まし
い）、カルシウム塩およびマグネシウム塩のよう
なアルカリ士類金属塩、ならびに有機塩基との
塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザ
チン塩、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミン塩、ヒドラ
バミン塩、もしくはアルギニン、リジンなどのよ
うなアミノ酸との塩を包含する。これらの塩類の
うち、無毒性の、生理学的に許容される塩が好ま
しいが、他の塩もたとえば生成物を単離または精
製するために有用である。
かかる塩はこれを常套の方法で製造することが
できる。たとえば所望の塩イオンを提供する適当
な塩基の当量またはそれ以上と遊離酸型化合物
〔〕を、溶媒ないし媒体（塩を溶解せしめない
もの）中で反応させるか、もしくは水中で反応さ
せた後、凍結乾燥することにより対応する塩を得
ることができる。この塩をＨ型カチオン交換樹脂
（たとえばダウエツクス（Dowex）50のようなポ
リスチレンスルホン酸樹脂）のような不溶性酸で
中和するか、または酸水溶液で中和して有機溶媒
（たとえば酢酸エチル、ジクロロメタンなど）で
抽出することにより、塩から対応する遊離酸を得
ることができる。要すればこの遊離酸を前記同様
に処理することにより他の塩を形成させてもよ
い。
本発明化合物の製造法については後記実施例に
おいて詳述する。実施例は本発明化合物を製造す
るための代表例として提供されるものである。
本発明化合物は血圧降下剤として有用である。
すなわち本発明化合物はアンギオテンシン（デ
カペプチド）からアンギオテンシンへの変換を
阻害し、それ故にアンギオテンシン関連高血圧症
を軽減または治ゆさせるために有用である。アン
ギオテンシノーゲン（血漿中の偽グロブリンの１
種）に酵素レニンが作用してアンギオテンシン
が生成する。アンギオテンシンはアンギオテン
シン変換酵素(ACE)によりアンギオテンシンに
変換する。アンギオテンシンは種々の哺乳類
（たとえばラツト、イヌ）における種々の型の高
血圧症の原因物質として係わり合いを有する血圧
上昇活性物質である。本発明化合物はアンギオテ
ンシノーゲン （レニン） ――――→ アンギオテンシン （AGE） ――――→ アンギオテンシン系に介在して アンギオテンシン変換酵素（ACE）を抑制し、
これにより血圧上昇物質であるアンギオテンシン
の形成を軽減または除去する作用を有する。そ
れ故本発明化合物〔〕またはその生理学的に許
容される塩類の１種ないし２種以上の混合物を含
有する薬剤を投与することにより、種々の哺乳類
におけるアンギオテンシン依存高血圧症を軽減せ
しめることができる。標準的動物実験（エンジエ
ル（S.L.Engel）、ジエーフアー（T.R.
Schaeffer）、ウオフ（M.H.Waugh）およびルビ
ン（B.Rubin）；プロシーデングス・オブ・ザ・
ソサエテイ・フオア・イクスペリメンタル・バイ
オロジー・アンド・メデシン（Proc.Soc.Exp.
Biol.Med.）第143巻（1973年）参照〕に従つて
実験した結果、血圧を低下させるためには、本発
明化合物約0.1〜100mg／Kg／日、好ましくは約１
〜50mg／Kg／日の投与量を基準とし、これを１日
１回、好ましくは２〜４回に分けて投与するのが
適当であることを見出した。活性化合物は経口的
に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈
内または腹腔内のような非経口投与法によつても
投与することができる。
血圧を降下させるため、本発明の活性化合物を
経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル
剤、および非経口投与用滅菌溶液もしくは懸濁液
などのような組成物に製剤して使用することがで
きる。このため投与単位剤型当り、本発明化合物
〔〕またはその生理学的に許容される塩類の１
種ないしそれ以上の混合物約10〜500mgを、許容
される薬学的慣行に従つて生理学的に許容される
媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、
香味剤などに配合することにより組成物を製造す
ればよい。かかる組成物ないし製剤中の活性化合
物の量は適当な単位投与剤形の組成物中に前記の
ような必要量の活性化合物を含有するような量と
しなければならない。
上記のような錠剤、カプセル剤などに配合する
ことができる補助剤を例示すれば次のとおりであ
る：トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロ
コシ殿粉またはゼラチンのような結合剤；リン酸
二カルシウムまたは微結晶性セルロースのような
賦形剤；トウモロコシ殿粉、バレイシヨ殿粉、ア
ルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤；シユクロース、ラクト
ースまたはサツカリンのような甘味剤；ペツパー
ミント、冬緑油またはチエリー香料のような香味
剤。単位投与剤形がカプセル剤であるとき、上記
のような補助剤に加えて脂肪油のような液体担体
を含有させてもよい。また単位剤形の外形を改良
するため、被覆剤その他の目的で他の物質を存在
せしめることができる。たとえば錠剤をセラツ
ク、砂糖またはその双方で被覆することもでき
る。シロツプ剤またはエリキシル剤中に、活性化
合物と共に甘味剤としてシユクロース；保存剤と
してメチルパラベンまたはプロピルパラベン；着
色剤；香味剤としてチエリー香料またはオレンジ
香料を含有せしめてもよい。
次に実施例を挙げ、本発明化合物〔〕のうち
で特に好ましい化合物についてその製造法を具体
的に説明する。
参考例 １ ―（４，４，４―トリフルオロ―２―ブテノイ
ル）―Ｌ―プロリンの製造：― 窒素雰囲気下、白金るつぼ中でホウ酸を溶融し
て粉砕し、無水ホウ酸を製する。デイーン―スタ
ーク（Dean―Stark）トラツプを備えた50mlフラ
スコ中、上記無水ホウ酸7.0ｇ（0.1モル）と３―
ヒドロキシ―４，４，４―トリフルオロブタン酸
エチル32.2ｇ（0.173モル）を合し、この混合物
を塩浴上、無水物すべてが溶融するまで（６時
間）、180℃で加熱する。350℃に昇温する間にト
ラツプ中に留出物23mlが集まる。留出物を反応フ
ラスコに返し、加熱操作を繰返す。この操作を４
回繰返して確実、かつ完全にヒドロキシエステル
体を脱水する。留出物を石油エーテルに溶解して
五酸化リンで乾燥後、蒸留し、沸点115〜120℃の
留分として４，４，４―トリフルオロ―２―ブテ
ン酸エチルエステル10ｇおよび沸点150℃の留分
として４，４，４―トリフルオロ―２―ブテン酸
0.650ｇ（ペンタンから再結晶後の融点53〜55℃）
を得る。
上記エステル体と10％水酸化カリウム水溶液24
mlを合し、25℃で６時間撹拌する。混合物を水で
希釈し、塩化メチレンで抽出して未反応物質を除
く。水層を濃塩酸でPH３に調節し、この混合物を
塩化メチレン50mlで３回（計150ml）抽出する。
有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
て残渣を蒸留し、沸点145〜153℃の留分として結
晶性４，４，４―トリフルオロー２―ブテン酸を
得る。ペンタンから再結晶後の融点54〜55℃。収
量4.6ｇ。
上記４，４，４―トリフルオロ―２―ブテン酸
4.91ｇ（0.035モル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール4.73ｇ（0.035モル）、Ｌ―プロリン―ｔ―ブ
チルエステル6.00ｇ（0.035モル）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド7.22ｇ（0.035モル）および
塩化メチレン200mlの混合物を窒素雰囲気下、室
温で一夜撹拌する。混合物を過し、液を５％
硫酸水素ナトリウム50mlで２回（計100ml）、飽和
炭酸水素ナトリウム50mlで２回（計100ml）洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物を
得る。これをエーテルに溶解し、この溶液を冷や
し、沈殿を別する。液を濃縮し、TLC（シリ
カゲル上、酢酸エチル／塩化メチレン（EM50：
50）溶離剤）による単一斑点（Rf＝0.85）を示す
固体として１―（４，４，４―トリフルオロ―２
―ブテノイル）―Ｌ―プロリン・ｔ―ブチルエス
テルが生成する。融点95〜100℃。
窒素雰囲気下、上記エステル体4.0ｇ（0.0136
モル）の混合物にトリフルオロ酢酸60mlとアニソ
ール13mlを合して１時間撹拌する。減圧下に溶媒
を除去し、残渣をエーテル10mlに溶解し、これを
ペンタン500mlに注ぐ。この沈殿操作を繰返し、
残留物を０℃で72時間放置する。この間に結晶が
析出する。この生成物を酢酸エチル―ヘキサンか
ら再結晶して１―（４，４，４―トリフルオロ―
２―ブテノイル）―Ｌ―プロリン2.48ｇを得た。
融点119〜120℃。
実施例 １ １―（３―メルカプト―４，４，４―トリフル
オロブタノイル）―Ｌ―プロリンの製造：― アルゴン雰囲気下、チオール酢酸1.5mlと１―
（４，４，４―トリフルオロ―２―ブテノイル）
―Ｌ―プロリン0.720ｇを合し、この混合物を室
温で一夜撹拌する。減圧下に過剰のチオール酢酸
を留去し、１―（３―アセチルチオ―４，４，４
―トリフルオロブタノイル）―Ｌ―プロリン残留
物と水性アンモニア（濃アンモニア15mlと水15
ml）を混合し、室温で２時間撹拌する。この混合
物を氷で希釈し、濃塩酸で酸性にする。この酸混
合物を塩化メチレン50mlで３回（計150ml）抽出
して抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
油状物を得る。これを水（２回蒸留したもの）に
溶解し、溶液を活性炭で処理し、ミリポアフイル
ター（0.4m、次いで0.08m）に通して過するこ
とにより精製する。この溶液を凍結乾燥し、無色
ガラス状物質として１―（３―メルカプト―４，
４，４―トリフルオロブタノイル）―Ｌ―プロリ
ン0.700ｇを得た。ベンゼン：酢酸（７：１）を
溶離剤とするRf値0.24。
参考例 ２ cis―４―フルオロ―Ｌ―プロリン・臭化水素
酸塩の製造： ａ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ヒドロキシ
―Ｌ―プロリン・メチルエステルの製造：― ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミミカル・ソサエテイ（JACS）第79巻191頁
（1957）に記載の方法により、ジオキサン―エ
ーテル中、Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ヒ
ドロキシ―Ｌ―プロリン12.4ｇ（0.047モル）
をジアゾメタンでエステル化する。ジオキサン
の凍結を防止するため10℃でジアゾメタン溶液
を添加し初め、０〜２℃でエステル化を完成す
る。ほとんど無色の粘稠な油状物として生成物
14.6ｇ（100％）を得た。
ｂ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―トシルオキ
シ―Ｌ―プロリン・メチルエステルの製造：― Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ヒドロキシ
―Ｌ―プロリン・メチルエステル14.5ｇ
（0.052モル）のピリジン30ml溶液を−５〜−８
℃で撹拌しながら、これにトシルクロリド11ｇ
（0.058モル）のピリジン15ml溶液を滴加する。
この淡黄色溶液を冷所で３日間保持した後、こ
れを氷冷2N塩酸300mlに加える。沈殿したガム
状物質をクロロホルム200mlで抽出する。水を
更にクロロホルム100mlで３回（計300ml）で抽
出し、有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を蒸発させて淡黄色粘稠な油状物を得
る。この油状物をメタノール100mlに溶解し、
水で400mlに希釈し、生成物を油状物として沈
殿させ、種結晶を加えて撹拌し、冷やして徐々
に結晶化させ、生成物17.4ｇ（77％）を得る。
融点62〜65℃。これをイソプロパノール85mlか
ら結晶化して無色固状のＮ―カルボベンジルオ
キシ―４―トシルオキシ―Ｌ―プロリン・メチ
ルエステル15.9ｇ（70％）を得た。融点67〜69
℃。〔α〕26 D＝−30゜（メタノール中、濃度ｃ＝
１）。
ｃ cis―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―フル
オロ―Ｌ―プロリン・メチルエステルの製造：
― アルゴン雰囲気下、Ｎ―カルボベンジルオキ
シ―４―トシルオキシ―Ｌ―プロリン・メチル
エステル19.1ｇ（0.044モル）と再蒸留ジエチ
レングリコール100mlの懸濁液を42℃で撹拌し
ながら、これを無水フツ化カリウム19.1ｇ
（0.33モル）で処理し、この溶液を81〜84℃で
20時間加熱する。冷後、淡黄色溶液を処理し、
淡黄色油状物として最終的にcis―Ｎ―カルボ
ベンジルオキシ―４―フルオロ―Ｌ―プロリ
ン・メチルエステル18.6ｇ（100％）を得た。
ｄ cis―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―フル
オロ―Ｌ―プロリンの製造：― 上記ｃで得られたcis―Ｎ―カルボベンジル
オキシ―４―フルオロ―Ｌ―プロリン・メチル
エステル18.4ｇ（約0.044モル）をメタノール
140mlに溶解し、−１〜＋４℃で2N水酸化ナト
リウム33ml（0.066モル）を滴加した後、０℃
で１時間、室温で一夜放置する。ロータリーエ
バポレータで溶媒の約1/2量を除いた後、溶液
を水300mlで希釈し、エーテルで洗浄し（洗液
は捨てる。）、冷やしながら塩酸（１：１）12.5
mlでPH２に調節し、酢酸エチル150mlで４回
（計600ml）で抽出する。抽出物を合し、飽和塩
化ナトリウム溶液100mlで洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を蒸発させて淡黄色粘稠
な油状物13.8ｇを得る。これをエタノール60ml
に溶解し、シクロヘキシルアミン5.1ｇのエタ
ノール10ml溶液で処理し、エーテルで900mlに
希釈する。種結晶を添加して撹拌後、結晶性
cis―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―フルオ
ロ―Ｌ―プロリン・シクロヘキシルアミン塩が
分離する。一夜冷たした後、該塩11.0ｇを得
る。融点180〜183℃（焼結点175℃）。これをエ
タノール70mlから結晶化して無色固状生成物
7.6ｇを得る。融点185〜187℃。〔α〕25 D＝−40゜
（メタノール中、濃度ｃ＝１）。
上記シクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル75
mlに懸濁し、撹拌しながら塩酸45mlで処理す
る。各層を分離し、水層を更に酢酸エチル75ml
で２回（計150ml）抽出した後、有機層を合し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
る。最終的に45℃（0.2mmHg）で乾燥し、遊離
酸残留物としてcis―Ｎ―カルボベンジルオキ
シ―４―フルオロ―Ｌ―プロリン5.7ｇ（49％）
を得た。融点116〜118℃。
ｅ cis―４―フルオロ―Ｌ―プロリン・臭化水
素酸塩の製造：― 上記ｄで製せられたcis―Ｎ―カルボベンジ
ルオキシ―４―フルオロ―Ｌ―プロリン5.5ｇ
（0.021モル）を臭化水素の酢酸溶液28ml（30〜
32％）で処理し、ゆるく施栓して１時間撹拌す
る。この黄色混合物にエーテル300mlに加え、
結晶が沈殿したときエーテル性液体を傾瀉し、
残留物質に新鮮なエーテル300mlを加えてこれ
を傾瀉することにより該物質を洗浄する。最終
的に生成物を蒸気浴上、メチルエチルケトン70
mlと共に加熱後、２時間冷やし、冷メチルエチ
ルケトン、次いでエーテルで洗浄し、減圧下に
乾燥する。ほとんど無色の固体としてcis―４
―フルオロ―Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩3.8
ｇ（86％）を得た。融点189〜191℃（分解）。
〔α〕26 D＝−19゜（メタノール中、濃度ｃ＝１）。
この粗臭化水素酸塩少量をダウエツクス１―
X8イオン交換樹脂カラムに通すことにより遊
離酸に変換する。
実施例 ２ cis―１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２―
メチルプロパノイル〕―４―フルオロ―Ｌ―プ
ロリンの製造：― 水50ml中、cis―４―フルオロ―Ｌ―プロリ
ン・臭化水素酸塩4.5ｇ（0.021モル）をＤ―３―
アセチルチオ―２―メチルプロパン酸クロリドで
アシル化する間に、反応液をPH8.0〜8.2に保持す
るため炭酸ナトリウムを存在せしめ、約20分間反
応させてアシル化する。１時間後、混合物を酢酸
エチル50mlで２回（計100ml）洗浄し、酢酸エチ
ルで抽出して塩酸でPH２に調節し、塩化ナトリウ
ムで飽和した後、各層を分離する。水層を更に酢
酸エチルで抽出し、有機層を合して乾燥、蒸発さ
せる。酢酸エチルを蒸発させて得られた固体残渣
をエーテルの存在下に撹拌し、蒸発を繰返し、無
色生成物5.4ｇ（93％）を得る。融点146〜148℃
（焼結点133℃）。
酢酸エチル70ml中、上記cis―１―〔Ｄ―３―
（アセチルチオ）―２―メチルプロパノイル―４
―フルオロ―Ｌ―プロリン生成物にジシクロヘキ
シルアミンを加え、析出したジシクロヘキシルア
ミン塩8.1ｇを得る。融点202〜204℃（焼結点）。
〔α〕26 D＝−72゜（メタノール中、濃度ｃ＝１）。こ
れをイソプロパノール90mlから結晶化して生成物
7.0ｇを得た。融点205〜207℃（焼結点190℃）。
〔α〕26 D＝−74゜。エタノールから再結晶した結果、
もはや融点および〔α〕Dなどの変化は認められな
かつた。
このジシクロヘキシルアミン塩16.9ｇを10％硫
酸水素カリウムと酢酸エチルの間に分配（10％
KHSO4：CH3COOC2H550mlで４回抽出）するこ
とにより、該アミン塩を遊離酸に変換し、有機層
を合し、蒸発乾涸して無色の遊離酸4.1ｇ（71％）
を得た。融点154〜156℃（焼結点140℃）。〔α〕26 D
＝−142゜（メタノール中、濃度ｃ＝１）。
実施例 ３ cis―４―フルオロ―１―（Ｄ―３―メルカプ
ト―２―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン
の製造：― 濃水酸化アンモニウム９mlを含む水22ml中、
cis―１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２―メ
チルプロパノイル〕―４―フルオロ―Ｌ―プロリ
ン3.9ｇ（0.014モル）を加水分解する。反応混合
物を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を濃縮乾涸してガラス様の生成物3.3ｇを得、
これを0.2mmHg、50℃で乾燥してゆつくり晶出さ
せる。この物質をアルゴン雰囲気下に僅かに加温
しながら酢酸エチル20mlで処理し、ヘキサン25ml
で希釈して撹拌し、アルゴン雰囲気下に一夜放冷
する。アルゴン雰囲気下に過し、ヘキサンで洗
浄後、減圧下に乾燥して無色固状cis―４―フル
オロ―１―（Ｄ―３―メルカプト―２―メチルプ
ロパノイル）―Ｌ―プロリン2.8ｇ（85％）得た。
融点135〜137℃（焼焼点129℃）。〔α〕26 D＝−116゜
（メタノール中、濃度ｃ＝１）。
実施例 ４ １―〔３―（アセチルチオ）―２―クロロプロ
パノイル〕―Ｌ―プロリン（異性体Ａ）の製
造：― 氷浴上、Ｌ―プロリン1.44ｇと炭酸ナトリウム
0.667ｇを水17mlに溶解し、撹拌する。これに炭
酸ナトリウム２ｇの水8.5ml溶液を添加した後、
直ちに３―アセチルチオ―２―クロロプロパン酸
クロリド2.5ｇを加える。氷浴を取除き、30分後
に、生成した沈殿に水17mlを加えてこの沈殿を溶
解する。1.5時間後、反応混合物を酢酸エチルで
２回抽出する。水層を冷やして濃塩酸で酸性に
し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮
乾涸し、油状粗生成物3.3ｇを得る。
この油状物を100ｇシリカゲルカラムに通し、
ベンゼン／酢酸（７：１）で溶出して生成物２ｇ
を得、これを水から結晶化して１―〔３―（アセ
チルチオ）―２―クロロプロパノイル〕―Ｌ―プ
ロリン0.450ｇを得た。融点111〜113℃。〔α〕D＝
−170゜（エタノール中、濃度ｃ＝１）。
実施例 ５ １―〔３―（アセチルチオ）―２―クロロプロ
パノイル〕―Ｌ―プロリン（異性体Ｂ）の製
造：― 実施例４で得られた水性母液を凍結乾燥し、シ
リカゲル上、ベンゼン／酢酸（７：１）溶離剤に
よるクロマトグラフイーに付す。紫外線吸収物質
を含み、かつTLC処理において均等な分画を集
め、濃縮乾涸し、水から結晶化して生成物0.800
ｇを得る。融点90〜109℃。〔α〕25 D−4゜（エタノー
ル中、濃度ｃ＝2.1）。この母液を凍結乾燥法によ
り濃縮乾涸し、残渣をエーテル―ヘキサンから結
晶化して１―〔３―アセチルチオ）―２―クロロ
プロパノイル―Ｌ―プロリン（異性体Ｂ）0.380
ｇを得た。融点108〜110℃。〔α〕25 D＝＋17.6゜（エ
タノール中、濃度ｃ＝1.25）。
実施例 ６ １―〔３―（アセチルチオ）―２―ブロモプロ
パノイル〕―Ｌ―プロリンの製造：― 実施例４の処理における３―アセチルチオ２―
クロロプロパン酸クロリドの代りに３―アセチル
チオ―２―ブロモプロパン酸クロリドを用い、同
様の処理を行なつて１―〔３―（アセチルチオ）
―２―ブロモプロパノイル〕―Ｌ―プロリンを得
た。融点109〜110℃。〔α〕D＝−162゜（エタノール
中、濃度ｃ＝1.39）。
に処理してそれぞれcis―１―〔Ｄ―３―（アセ
チルチオ）―２―メチルプロパノイル―４―クロ
ロプロリンおよびcis―４―クロロ―１―（Ｄ―
３―メルカプト―２―メチルプロパノイル―Ｌ―
プロリンを得た。
実施例 26 trans―４―ブロモ―１―（Ｄ―メルカプト―
２―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリンの製
造：― 実施例20の処理におけるcis―４―フルオロ―
Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩の代りにtrans―４
―ブロモ―Ｌ―プロリン〔オーストラリアン・ジ
ヤーナル・オブ・ケミストリー（Aust.J.Chem.）
第20巻1493頁（1967年）参照〕を用いて同様に処
理し、この生成物を実施例21と同様に処理してそ
れぞれtrans―１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）
―２―メチルプロパノイル〕―４―ブロモ―Ｌ―
プロリンおよびtrans―４―ブロモ―１―（Ｄ―
３―メルカプト―２―メチルプロパノイル）―Ｌ
―プロリンを得た。
実施例27 cis―４―ヨード―１―（Ｄ―３―メルカプト
―２―メチルプロパノイル―Ｌ―プロリンの製
造：― 実施例20の処理におけるcis―４―フルオロ―
Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩の代りにcis―４―
ヨード―Ｌ―プロリンを用いて同様に処理し、こ
の生成物を実施例21と同様に処理してそれぞれ
cis―１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２―メ
チルプロパノイル〕―４―ヨード―Ｌ―プロリン
およびcis―４―ヨード―１―（Ｄ―３―メルカ
プト―２―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン
を得た。
実施例 28 cis―４―フルオロ―１―（３―メルカプト―
２―トリフルオロメチルプロパノイル）―Ｌ―
プロリンの製造：― 実施例20の処理における３―アセチルチオ―２
―メチルプロパン酸クロリドの代りに３―アセチ
ルチオ―２―トリフロメチルを用いて同様に処理
し、この生成物を実施例21と同様に処理してそれ
ぞれcis―１―〔３―（アセチルチオ）―２―ト
リフルオロメチルプロパノイル〕―４―フルオロ
―Ｌ―プロリンおよびcis―４―フルオロ―１―
（３―メルカプト―３―トリフルオロメチルプロ
パノイル）―Ｌ―プロリンを得た。
実施例 29 cis―３―フルオロ―DL―プロリン・臭化水素
酸塩の製造：― 実施例19の処理におけるＮ―カルボベンジルオ
キシ―４―ヒドロキシ―Ｌ―プロリンの代りにＮ
―カルボベンジルオキシ―３―ヒドロキシ―DL
―プロリン〔ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.
Soc.）第85巻2824頁（1963年）参照〕を用い、同
様に処理してcis―３―フルオロ―DL―プロリ
ン・臭化水素酸塩を得た。
実施例 30 cis―３―フルオロ―１―（Ｄ―３―メルカプ
ト―２―メチルプロパノイル）―DL―プロリ
ンの製造：― 実施例20の処理におけるcis―４―フルオロ―
DL―プロリンの代りにcis―３―フルオロ―DL
―プロリン・臭化水素酸塩を用いて同様に処理
し、この生成物を実施例21と同様に処理してそれ
ぞれcis―１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２
―メチルプロパノイル〕―３―フルオロ―DL―
プロリンおよびcis―３―フルオロ―１―（Ｄ―
３―メルカプト―２―メチルプロパノイル）―
DL―プロリンを得た。
実施例 31 cis―３―クロロ―１―（Ｄ―３―メルカプト
―２―メチルプロパノイル―Ｌ―プロリンの製
造：― 実施例20の処理におけるcis―４―フルオロ―
Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩の代りにcis―３―
クロロ―Ｌ―プロリン（３―ヒドロキシプロリン
から製せられる。）〔オーストラリアン・ジヤーナ
ル・オブ・ケミストリー（Aust.J.Chem.）第20
巻1493頁（1967年）に記載の方法参照〕を用いて
同様に処理し、この生成物を実施例21と同様に処
理してそれぞれcis―１―〔Ｄ―３―〔アセチル
チオ）―２―メチルプロパノイル―３―クロロ―
Ｌ―プロリンおよびcis―３―クロロ―１―（Ｄ
―３―メルカプト―２―メチルプロパノイル）―
Ｌ―プロリンを得た。
実施例 32 ４，４―ジクロロ―１―（Ｄ―３―メルカプト
―２―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリンの
製造：― 実施例20の処理におけるcis―４―フルオロ―
Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩の代りに４，４―ジ
クロロ―Ｌ―プロリン（４―ケト―Ｌ―プロリン
ジケトピペラジンと五塩化リンから製せられる。）
〔ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）第20巻1176頁（1977年）に記載
の方法参照〕を用いて同様に処理し、この生成物
を実施例21と同様に処理してそれぞれ１―〔Ｄ―
３―（アセチルチオ）―２―メチルプロパノイ
ル〕―４，４―ジクロロ―Ｌ―プロリンおよび
４，４―ジクロロ―１―（Ｄ―３―メルカプト―
２―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリンを得
た。
実施例 33 １，1′―〔ジチオビス（２―Ｄ―メチルプロパ
ノイル）〕―ビス―〔（cis―４―フルオロ）―
Ｌ―プロリン〕の製造：― 実施例９の処理における１―（３―メルカプト
―２―トリフルオロメチルプロパノイル）―Ｌ―
プロリンの代りにcis―４―フルオロ―１―（Ｄ
―３―メルカプト―２―メチルプロパノイル）―
Ｌ―プロリンを用い、同様に処理して１，1′―
〔ジチオビス（２―Ｄ―メチルプロパノイル）〕―
ビス―〔（cis―４―フルオロ）―Ｌ―プロリン〕
を得た。
実施例 34 ４，４―ジフルオロ―１―（３―メルカプトブ
タノイル）―Ｌ―プロリンの製造：― 実施例11の処理における３―アセチルチオ―２
―トリフルオロメチルプロパン酸クロリドの代 参考例 ３ ３―（４―メトキシベンジル）チオ―２―トリ
フルオロメチルプロパン酸の製造：― １―トリフルオロメチルアクリル酸3.9ｇと４
―メトキシベンジルチオール4.3ｇの両者のみの
混合物を100〜110℃で１時間撹拌する。この混合
物を室温まで放冷し、固体生成物をシクロヘキサ
ンから再結晶する。融点72〜74℃。
参考例 ４ １―〔３―（４―メトキシベンジル）チオ―２
―トリフルオロメチルプロパノイル〕―Ｌ―プ
ロリン・tert―ブチルエステルの製造：― ３―（４―メトキシベンジル）チオ―２―トリ
フルオロメチルプロパン酸6.5ｇとプロリン・ｔ
―ブチルエステル3.76ｇのジクロロメタン500ml
溶液を０℃で撹拌し、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド4.53ｇで処理する。これを０℃で30分間、
室温で一夜放置後、混合物を過し、液を洗浄
して中性にする。有機層を乾燥し、減圧下に濃縮
乾涸する。残渣をシリカゲル上、塩化メチレン／
酢酸エチル（95：５）溶離剤によるクロマトグラ
フイーに付し、Rf値0.46および0.51を有する２個
の主要斑点に対応する２種のジアステレオマーを
得た。
実施例 ７ １―（３―メルカプト―２―トリフルオロメチ
ルプロパノイル）―Ｌ―プロリンの製造：― １―〔３―（４―メトキシベンジル）チオ―２
―トリフルオロメチルプロパノイル〕―Ｌ―プロ
リン・tert―ブチルエステル（参考例４の生成
物）4.47ｇとアニソール10mlの溶液を０℃に冷や
し、これにトリフルオロ酢酸100ml、次いで酢酸
第二水銀3.18ｇを添加する。浴を取除き、混合物
を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮乾涸し、残
渣をエーテル―ヘキサンで処理する。この不溶解
物質を水に懸濁し、硫化水素を10分間通して発泡
させる。沈殿を別し、液を凍結乾燥し、無定
形固体生成物として１―（３―メルカプト―２―
トリフルオロメチルプロパノイル）―Ｌ―プロリ
ンを得た。Rf＝0.29〜0.31（シリカゲル上、ベン
ゼン：酢酸エチル（７：１））。
参考例 ５ Ｄ―３―アセチルチオ―２―メチルプロパン酸
クロリドの製造：― １―（Ｄ―３―メルカプト―２―メチルプロパ
ノイル）―Ｌ―プロリン150ｇ（0.690モル）の水
1274mlおよび濃塩酸426ml（5.526モル）懸濁液を
窒素気下で撹拌しながら８時間還流する。得られ
た溶液を室温で一夜保つた後、クロロホルム400
mlで10回抽出する。クロロホルム抽出物を合し、
窒素気下で硫酸マグネシウムにより乾燥した後、
蒸発する。残渣に無水酢酸81.2ｇ（176ml、1.809
モル）およびピリジン180mlを加える。混合物を
室温で20時間保つた後、蒸発させ、得られた油状
残渣を酢酸エチル1000mlに溶解する。溶液を塩化
ナトリウムで飽和した５％塩酸200ml（洗浄PH２）
および飽和塩化ナトリウム溶液200ml（２回、２
回目の洗浄PH７）で順次洗浄した後、溶媒を除去
する。澄明な油状残渣96.9ｇ（収率86.5％、〔α〕
25 D＝−61.8゜（CHCl3））に蒸留したばかりの塩化チ
オニル83ml（1.173モル）を加え、得られた溶液
を室温で撹拌しながら18時間にわたりガスを放出
させる。過剰の塩化チオニルを50℃の湯浴上、減
圧下に蒸発させる。残渣を減圧下に蒸留してＤ―
３―アセチルチオ―２―メチルプロパン酸クロリ
ド56.9ｇを得た。沸点40〜44℃（0.17〜0.2mm
Hg）、〔α〕26 D＝−42.5゜（ｃ＝２；メタノール）。
実施例 ８ trans―１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２
―メチル―１―オキソプロピル〕―４―フルオ
ロ―Ｌ―プリンの製造：― Ａ trans―１―カルボベンジルオキシ―４―フ
ルオロ―Ｌ―プロリンの製造：― trans―１―カルボベンジルオキシ―４―フ
ルオロ―Ｌ―プロリン・メチルエステル6.2ｇ
のメタノール50ml溶液に０〜５℃で2N水酸化
ナトリウム溶液11.5mlを滴加し、０℃で１時間
放置した後、一夜かけて室温に加温する。反応
混合物を減圧下に初期容積の半分まで濃縮し、
次いで水100mlで希釈する。水性反応混合物を
エーテルで抽出し、エーテル抽出物は捨てる。
水溶液を冷却しながら希塩酸でPH２まで酸性化
した後、酢酸エチル50mlで４回抽出する。酢酸
エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得た。シ
クロヘキシルアミン塩に変換することにより精
製した。融点194〜196℃、〔α〕26 D＝−44゜（ｃ＝
１；メタノール）。
得られたシクロヘキシルアミン塩の酢酸エチ
ル25ml懸濁液をＮ塩酸22mlと混合して遊離酸と
し、水層を酢酸エチル35mlで４回抽出する。酢
酸エチル抽出物を合して無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に濃縮してtrans―１―
カルボベンジルオキシ―４―フルオロ―Ｌ―プ
ロリンを得た。
Ｂ trans―４―フルオロ―Ｌ―プロリン・臭化
水素酸塩の製造：― trans―１―カルボベンジルオキシ―４―フ
ルオロ―Ｌ―プロリン３ｇおよび臭化水素の酢
酸溶液15ml（30〜32％）の混合物を１時間撹拌
した後、無水エーテル150mlを加える。次いで
溶媒を沈殿物から傾シヤし、沈殿物を新鮮なエ
ーテルでこすり、最後にメチルエチルケトンで
こすつてtrans―４―フルオロ―Ｌ―プロリ
ン・臭化水素酸塩を得た。融点162〜164℃（分
解）、〔α〕26 D＝−30゜（ｃ＝１；メタノール）。
Ｃ trans―１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―
２―メチル―１―オキソプロピル〕―４―フル
オロ―Ｌ―プロリンの製造：― trans―４―フルオロ―Ｌ―プロリン・臭化
水素酸塩1.9ｇの冷水25ml溶液に撹拌しながら
炭酸ナトリウム１ｇを加えてPH8.2に調整する。
次いで、５℃に冷却して撹拌を続け、Ｄ―３―
アセチルチオ―２―メチルプロピオニルクロラ
イド1.8ｇのエーテル2.5ml液を滴加する。この
間、25％炭酸ナトリウム水溶液を滴加してPHを
約8.2〜8.3に保つ。滴加終了後、更に１時間冷
却および撹拌を続ける。反応混合物を酢酸エチ
ル25mlで２回抽出し、抽出物は捨てる。水層に
酢酸エチル50mlを加え、冷却および撹拌を行い
ながら濃塩酸を滴加してPH2.0に調整する。水
層を塩化ナトリウムで飽和した後、酢酸エチル
層を分離する。
水層を更に酢酸エチル25mlで３回抽出し、酢酸
エチル抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に濃縮して所望の生成物を
得る。
得られた生成物を酢酸エチル25mlに溶解し、
ジシクロヘキシルアミン1.8ｇの酢酸エチル35
ml溶液を加えてジシクロヘキシルアミン塩を得
る。沈殿した塩を取し、イソプロパノールか
ら再結晶化してtrans―１―〔Ｄ―３―（アセ
チルチオ）―２―メチル―１―オキソプロピ
ル〕―４―フルオロ―Ｌ―プロリン・ジシクロ
ヘキシルアミン塩を得た。融点209〜211℃、
〔α〕25 D＝−85゜（ｃ＝１；メタノール）。
ジシクロヘキシルアミン塩を５％硫酸水素カ
リウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出して
遊離酸に戻す。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してtrans―
１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２―メチル
―１―オキソプロピル〕―４―フルオロ―Ｌ―
プロリンを得た。
実施例 ９ trans―４―フルオロ―１―（Ｄ―３―メルカ
プト―２―メチル―１―オキソプロピル）―Ｌ
―プロリンの製造：― 濃水酸化アンモニウム4.2mlの水16ml冷溶液に
アルゴンを通じる。アルゴン雰囲気下、この溶液
を撹拌しながらこれにtrans―１―〔Ｄ―３―
（アセチルチオ）―２―メチル―１―オキソプロ
ピル〕―４―フルオロ―Ｌ―プロリン1.8ｇを加
える。反応混合物を更に２時間撹拌した後、酢酸
エチルで抽出し、抽出物は捨てる。水層を撹拌
し、酢酸エチル30mlを加えた後、水層を濃塩酸で
酸性にする。水層を塩化ナトリウムで飽和した
後、酢酸エチル層を分離する。水層を酢酸エチル
30mlで３回抽出し、抽出物を合して無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。次いで減圧下に濃縮して
trans―４―フルオロ―１―（Ｄ―３―メルカプ
ト―２―メチル―１―オキソプロピル）―Ｌ―プ
ロリンを得た。〔α〕26 D＝−112゜（ｃ＝１；メタノ
ール）。
実施例 10 １―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２―メチル
―１―オキソプロピル〕―４，４―ジフルオロ
―Ｌ―プロリンの製造：― Ａ １―カルボベンジルオキシ―４，４―ジフル
オロ―Ｌ―プロリン・メチルエステルの製造：
― １―カルボベンジルオキシ―４―ケト―Ｌ―
プロリン・メチルエステル3.3ｇの二塩化メチ
レン80ml溶液に、冷却撹拌しながらジエチルア
ミノスルフアトリフルオリド３，３mlを滴加す
る。反応混合物を室温で一夜放置する。粉砕し
た氷約100ｇを撹拌しながら加え、反応混合物
を45分間撹拌する。有機層を分離し、水層を塩
化メチレン40mlで２回抽出する。抽出物を合し
て無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に濃縮して１―カルボベンジルオキシ―４，４
―ジフルオロ―Ｌ―プロリン・メチルエステル
を得た。
Ｂ １―カルボベンジルオキシ―４，４―ジフル
オロ―Ｌ―プロリンの製造：― １―カルボベンジルオキシ―４，４―ジフル
オロ―Ｌ―プロリン・メチルエステル5.6ｇの
メタノール50ml溶液に０〜５℃で2N水酸化ナ
トリウム溶液11.5mlを滴加して処理する。反応
混合物を０℃で１時間放置し、次いで一夜で室
温に加温する。反応混合物を減圧下に初期容積
の半分まで濃縮した後、水100mlで希釈する。
水性反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル
抽出物は捨てる。水溶液を冷却しながら希塩酸
でPH２に酸性にし、次いで酢酸エチル50mlで３
回抽出する。酢酸エチル抽出物を合し、塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して１―カルボベンジ
ルオキシ―４，４―ジフルオロ―Ｌ―プロリン
を得た。これをシクロヘキシルアミン塩に変換
して精製した。融点180〜185℃、〔α〕26 D＝−
24゜（ｃ＝１；メタノール）。
シクロヘキシルアミン塩の水溶液を塩酸で処
理し、混合物を酢酸エチル30mlで４回抽出して
遊離酸を得る。酢酸エチル抽出物を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して１―カ
ルボベンジルオキシ―４，４―ジフルオロ―Ｌ
―プロリンを得た。
Ｃ ４，４―ジフルオロ―Ｌ―プロリン・臭化水
素酸塩の製造：― １―カルボベンジルオキシ―４，４―ジフル
オロ―Ｌ―プロリン2.4ｇおよび臭化水素の酢
酸溶液12ml（30〜32％）の混合物を室温で０分
間撹拌した後、無水エーテル300mlを加える。
混合物を冷却し、沈殿した固体を取し、減圧
下に乾固して４，４―ジフルオロ―Ｌ―プロリ
ン・臭化水素酸塩を得た。融点163〜165℃（分
解）、〔α〕25 D＝−14゜（Ｃ＝１；メタノール）。
Ｄ １―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２―メチ
ル―１―オキソプロピル〕―４，４―ジフルオ
ロ―Ｌ―プロリンの製造：― ４，４―ジフルオロ―Ｌ―プロリン・臭化水
素酸塩2.7ｇの水30ml溶液を撹拌し、５℃に冷
却し、これに炭酸塩固体を加えてPH8.4に調整
する。次いで、冷却、撹拌を続けながらＤ―３
―アセチルチオ―２―メチルプロピオニルクロ
リド2.4ｇの無水エーテル３ml液を滴加する。
この間、25％炭酸ナトリウム水溶液を添加して
溶液のPHを8.1〜8.3に保つ。滴加終了後、更に
１時間冷却、撹拌を続ける。反応混合物を酢酸
エチル25mlで２回抽出し、抽出物は捨てる。水
層に酢酸エチルを加え、冷却、撹拌しながら、
これに濃塩酸を滴下してPH2.0に調整する。水
層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル層を
分離する。水層を酢酸エチル25mlで３回抽出
し、酢酸エチル抽出物を合して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して所望の
生成物を得る。
得られた生成物を酢酸エチル40mlに溶解し、
次いで、ジシクロヘキシルアミン2.3ｇの酢酸
エチル５ml溶液を加えてジシクロヘキシルアミ
ン塩を得る。沈殿した塩を取し、エタノール
から再結晶して１―〔Ｄ―３―（アセチルチ
オ）―２―メチル―１―オキソプロピル〕―
４，４―ジフルオロ―Ｌ―プロリン・ジシクロ
ヘキシルアミン塩を得た。融点225〜227℃、
〔α〕25 D＝−70゜（ｃ＝0.5；メタノール）。
ジシクロヘキシルアミン塩を５％硫酸水素カ
リウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出して
遊離酸とする。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に乾燥して１―〔Ｄ
―３―（アセチルチオ）―２―メチル―１―オ
キソプロピル〕―４，４―ジフルオロ―Ｌ―プ
ロリンを得た。
参考例 ６ 下記の割合で各成分を用いて１―（Ｄ―３―メ
チルカプトプロパノイル）―cis―４―フルオロ
―Ｌ―プロリンを各100mg含有する錠剤1000錠を
製造する。
１―（３―メルカプトプロパノイル）―cis―
４―フルオロ―Ｌ―プロリン 100ｇ とうもろこしでん粉 50ｇ ゼラチン 7.5ｇ アビセル（Avicel）（微結晶セルロース） 25ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.5ｇ １―（Ｄ―３―メルカプトプロパノイル）―
cis―４―フルオロ―Ｌ―プロリンおよびとうも
ろこしでん粉をゼラチンの水溶液と混合する。混
合物を乾固した後、粉砕して微粉末にする。アビ
セルおよびステアリン酸マグネシウムを順次粒状
化物に混合する。次いで錠剤製造機により活性成
分100mgを含有する錠剤1000錠を製造した。
参考例 ７ 下記の割合で各成分を用いて１―〔Ｄ―３―
（アセチルチオ）―２―メチルプロパノイル〕―
cis―４―フルオロ―Ｌ―プロリンを各200mg含有
する錠剤1000錠を製造する。
１―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２―メチル
プロパノイル〕―cis―４―フルオロ―Ｌ―プ
ロリン 200ｇ ラクトース 100ｇ アビセル 150ｇ とうもろこしでん粉 50ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ １―〔Ｄ―３―（アセチルチオ）―２―メチル
プロパノイル〕―cis―４―フルオロ―Ｌ―プロ
リン、ラクトースおよびアビセルを混合し、次い
でとうもろこしでん粉を混和する。乾固した混合
物を活性成分200mg含有の錠剤1000錠（各505mg）
に製造する。錠剤は、黄色６号を含有するレーキ
色素として含むメトセル（Methocel）E15（メチ
ルセルロース）で被覆する。
参考例 ８ ＃１ゼラチンカプセル２個にそれぞれ１―（３
―メルカプト―４，４，４―トリフルオロブタノ
イル）―Ｌ―プロリン250mgを含有する下記組成
の混合物を封入する。
１―（３―メルカプト―４，４，４―トリフル
オロ―Ｌ―プロリン 250mg ステアリン酸マグネシウム ７mg VSPラクトース 193mg 参考例 ９ 次の組成の注射液を製造する： cis―１―〔Ｄ―３―メルカプト）―２―メチ
ルプロパノイル）〕―cis―４―フルオロ―Ｌ―
プロリン 500ｇ メチルパラベン ５ｇ プロピルパラベン １ｇ 塩化ナトリウム 25ｇ 注射液用水 ５ 活性成分、防腐剤および塩化ナトリウムを注射
用水３に溶解し、次いで５に増量する。溶液
を無菌フイルターで過し、殺菌したガラス容器
に無菌的に入れた後、容器を殺菌したゴム栓で密
封する。各容器には１ml当り活性成分100mlを含
んだ注射液５mlが入つている。
各実施例の生成物は参考例６〜９と同様に調製
することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびその塩類。 〔式中、Ｒは水素または低級アルカノイル；ｍ
    は１；ｎは１；R1は水素または低級アルキル；
    R2およびR′2はそれぞれ水素またはハロゲン；R3
    は水素、低級アルキル、トリフルオロメチルまた
    はハロゲン；R4は水素またはトリフルオロメチ
    ル；R6は水素を表わす。R2，R′2，R3およびR4の
    少くとも１個はハロゲンまたはトリフルオロメチ
    ル；R2およびR′2のみは同時にその双方がハロゲ
    ンであつてよい。＊印は不整炭素原子を表わす〕。 ２ R2，R′2およびR3の少くとも１個がハロゲン
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物および
    その塩類。 ３ 式： で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物お
    よびその塩類。 〔式中、R2およびR5はそれぞれ水素またはフ
    ツ素；R3およびR4はそれぞれ水素またはトリフ
    ルオロメチル（ただし、R3とR4の一方が水素、
    他方がトリフルオロメチル）である〕。 ４ 式： で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物お
    よびその塩類。 〔式中、R2およびR5はそれぞれ水素またはハ
    ロゲン；R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキ
    ル；R4は水素である。ただし、R2およびR5はそ
    の双方が水素のときはR3はハロゲン、R2または
    R5がハロゲンのときはR3はハロゲン以外のもの
    である〕。 ５ R3が水素または低級アルキル；R4が水素で
    ある特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
    合物。 ６ R2およびR′2がそれぞれ水素またはフツ素；
    R3が水素または低級アルキル；R4が水素である
    特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合
    物。 ７ Ｒが水素；R2ならびにR′2がそれぞれフツ素
    である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
    化合物。 ８ ＲおよびR1がそれぞれ水素；R2およびR′2が
    それぞれフツ素；R3が水素または低級アルキ
    ル；R4が水素である特許請求の範囲第１項また
    は第２項記載の化合物。 ９ R2が水素またはフツ素；R5がフツ素；Ｒが
    水素；R1およびR3がそれぞれ水素または低級ア
    ルキルである特許請求の範囲第４項記載の化合
    物。 １０ R2が水素；R5がフツ素；Ｒが水素；R1お
    よびR3がそれぞれ水素または低級アルキルであ
    る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１ R1が水素；R3がメチルである特許請求の
    範囲第９項または第１０項記載の化合物。
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