DE3415256A1

DE3415256A1 - Acylmercaptoalkanoyl- und mercaptoalkanoyl-derivate von aryl- und aralkylsufinyl- oder -sulfonyl-l-prolinen

Info

Publication number: DE3415256A1
Application number: DE3415256A
Authority: DE
Inventors: John Somerset N.J. Krapcho
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-04-25
Filing date: 1984-04-24
Publication date: 1984-10-25
Also published as: IT1176112B; JPH0451547B2; GB2138813A; IT8420659A0; JPS59205358A; IT8420659A1; FR2544716B1; GB8410131D0; FR2544716A1; GB2138813B

Description

Die Erfindung betrifft neue Acylmercaptoalkanoyl- und Mercaptoalkanoyl-Derivate von Aryl- und Aralkylsulfinyl- oder - sulfonyl-prolinen der allgemeinen Formel I

■ S

R.-S-CH^-CH—C N

4 2

¹¹ ' (D

COOR

(L) H
15

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. In der allgemeinen Formel I bedeutet

R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder ein salzbildendes -Ion,
η die Zahl 1 oder 2,

m die Zahl O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4,

R₁ den Rest \Q^ ' einen 1- oder 2-Naphthylrest der allgemeinen Formel rC)TOT~^R2 oder Biphenyl,

R„ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Acetyloxy- oder Hydroxygruppe. Die Hydroxy-substituierten Verbindungen werden durch Hydrolyse der entsprechenden Acetyloxy-Verbindungen als letzte Stufe im Herstellungsverfahren gewonnen.

R₃ ein Wasserstoffatorn, einen Niederalkylrest oder eine Trifluormethylgruppe, 0

Il

R. ein Wasserstoffatom oder den Rest R₅-C-,

L . J

EPO COPY

— fi —

R_ einen Niederalkylrest oder die Reste _(ch ) /PS\

' oder

N
ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4.

Die Erfindung in ihren weitesten Aspekten betrifft substituierte Prolin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, diese enthaltende Arzneimittel und Verwendung dieser Verbindungen als Anti-Hypertonika.

Der Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet geradkettig oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Penty1-, Hexyl-und

bis.

Heptylgruppe. Bevorzugt sind Niederalkylreste mit/zu 4 Kohlenstoffatomen; besonders bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe .

Entsprechend bedeutet der Ausdruck "Niederalkoxy" ein an ein Sauerstoffatom gebundener Niederalkylrest.

In den Resten
~*^CH2^p~tl J ' ~^^CH2 ptl ] ^und ~^^CH2^

kann die Alkylenbrücke an ein beliebiges Kohlenstoffatom gebunden sein.

in der US-PS 4 105 776 sind verschiedene Acylmercaptoalkanoyl- und Mercaptoalkanoyl-Derivate von Prolin, Hydroxy-substituiertem Prolin und Alkyl-substituierten Prolin beschrieben, die

L - J

EPO COPY

als Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) wirken und somit als blutdrucksenkende Arzneistoffe Verwendung finden.

In der US-PS 4 316 906 sind verschiedene Acylmercaptoalkanyol- und Mercaptoalkanoyl-Derivate von verschiedenen A'thern und Thioäthern3- oder 4-substituierte Proline beschrieben, die ebenfalls als Inhibitoren des ACE wirken. Unter diesen Verbindungen sind Arylthio- und Aralkylthio-4-substituierte Proline beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt werden. Das 4-substituierte Prolin der allgemeinen Formel II '

.2ml

HN-

COOR

(II)

¹ (L)

wird mit einer Säure oder seinem chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel III

0 R

Il I³

R₅-C-CH₂-CH-COOH (IH)

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert:

0 R

Il Ι.· ι ./_ivn

R₅-C-CH₂-CH-C N 1—COOR ^{K J}

Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Umwandlung der Säure der allgemeinen Formel III beispielsweise in ihr gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurehalogenid, aktivem Ester oder unter Verwendung des Woodward-Reagenz K,

L J

EPO COPY A

N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1 ,2-dihydrochinolin erfolgen.

(Vgl. die Zusammenstellung von Acylierungsverfahren in Methoden der Organischen Chemie, H:>uben-Weyl, (1974), Bd. XV, Teil II, S. 1 ff.) Vorzugsweise wird das Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, d=:r allgemeinen Formel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt.

Durch Oxidation der Verbindung der allgemeinen Formel IV, beispielsweise Natriummetaperjodat, wird die SuIfinyl-Verbindung der allgemeinen Formel V

S-(CH,) -R

2 m ι

I³ H

R₅-C-S-CH₂-CH- C N-

(L)

COOR (V)

20 erhalten.

Ebenso wird durch Oxidation der Verbindung der allgemeinen Formel IV, beispielsweise mit zwei Äquivalenten Wasserstoffperoxid oder Metachlorperbenzoesäure, die SuIfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel VI

0 0

S-(CH.,) -R.

Zm 1

R₅-C-S-CH₂-CH— C

COOR

• (VI)

erhalten.

Durch, Hydrolyse oder Ammonolyse der Verbindungen der allgemeinen Formeln V oder VI werden die entsprechenden Sulfinyl-

EPO COPY

oder Sulfonyl-Verbindungen erhalten, in denen R₄ ein Wasserstoff αtorn bedeutet. . "

Die Sulfinyl- und SuJ:,Cony !-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der P₁₁ ein Waa:5erstoffatom bedeutet, können auch mit oi non? 'iläurohril otji-.üid, vorzugsweise einem i-Säurechlorid der al Igc-inr-inon Kornu*]. V'i T

1« '

R-C-Cl ⁽· ^{V :} -^! ■'"

-- 0

. Il aeyliert werden, wobei Verbindungen mit anderen R,..-C- Resten

erhalten werden.

Oic Sulfonyl-Verhindi'p.cjer¹. der allgemeinen Fot iv.vl 1 können wie folgt hergestellt- wordon. 'Ein am Stickstoff qesc?ii't2to<; Prolin <ä«r allgemeinen £'or«nol VIII " '

S-(CH₂) -R₁ :. .

' PrQt-ISI j—COOR ν .'-*--w

I (L)
; H

in der Prot eine Gruppe, wie Bonzyloxycarbonyi, oxidiert wird beispielsweise duj.'ci» Behände In mit Wasserstoffperoxid oder Metaehiorperbenzoesäure, ergibt das M-geschützte Sulfonylprolia der" al Ige me inen Formel IX

\l!

N \

6.

Prot-N \— COOR

H ■ ·

Durch Entfernen der N-Schutzgruppe durch Behandlung mit Wasserstoffbromid gefolgt von einer Kondensation mit der Säure der allgemeinen Formel III oder seinem chemischen

BAD ORIGINAL·

- 10 - '

Äquivalent wird die Sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten. -

Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R einen Niederalkylrest bedeutet, können aus ihren Carbonsäuren, d.h. aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, durch übliche Veresterungsmethoden, beispielsweise durch Verestern mit einem Diazolalkan, wie Diazomethan, 1-Alkyl-3-p-tolyltriazin, wie 1-n-Butyl-3-p-tolyltriazin, oder ähnlichen Methoden erhalten werden. Die Ester können auch durch Behandlung der Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Schwefelsäure oder Bortrifluorid, bei Raumtemperatur erhalten werden.

Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Ester erhalten, so können sie auf übliche Weise in ihre Carbonsäure überführt werden. Bedeutet beispielsweise R eine tert.-Butylgruppe, so ergibt die Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol die Carbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R., kein Wasserstoffatom bedeutet, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Dementsprechend liegen diese Verbindungen in ihren stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vor. Das nachstehend beschriebene Verfahren kann unter Verwendung des Razemates oder einer der Enantiomeren als Ausgangsverbindungen durchgeführt werden. Wird in der Synthese das razemische Ausgangsmaterial eingesetzt, so können die stereoisomeren Endprodukte auf übliche Weise, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

(O)

ι η

Durch den Substituenten -S-(CH₂) -R₁ am L-Prolinring liegt die Verbindung weiter in isomeren Formen vor, die als A- und ß-Form bezeichnet werden.

L J

EPO COPY J

Liegen die Acylmcrcaptoalkanoyl- odor Mercaptoalkanoyl-Soitonketten in asymmetrischer Form vor, so ist die D-Konfiguration bevorzugt.

Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen basische Salzef die auch Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele für solche Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze (die' bevorzugt sind) , Erdalkalisalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, beispielsweise Dicyclohexylaminsalz, 1-Adamantanaminsalz, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lisin. Die nichttoxischen physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, jedoch finden auch andere Salze Verwendung, beispielsweise bei der Isolierung oder Reinigung der Verbindungen. Die Salze werden nach üblichen Methoden hergestellt.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallion,

eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom, insbesondere ein Wasserstoffatom darstellen, bedeutet,

m den Wert 0, 1 oder 2, insbesondere O hat, R₇ eine Methylgruppe und 0 _d

R. ein Wasserstoffatom oder die Gruppen H..C-C- oder (Cn— C-bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle blutdrucksenkende Arzneistoffe. Sie sind starke Inhibitoren des ACE. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern

J EPOCOPY jp

^Γ ■ -12- ^Ί

oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Das Enzym Renin spaltet Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, wobei Angiotensin I entsteht. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt, die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz im menschlichen Organismus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen-HRenin) —*· Angiotensin I —> Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten. Der Angriffsort der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gänzlich verschieden von denen der üblichen blutdrucksenkenden Arzneistoffe. Die Tagesdosis wird vorzugsweise aufgeteilt in zwei bis vier Dosiseinheiten und beträgt etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht / Tag. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise.oral, sie kann jedoch auch auf parcnteralem, wie subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Wege erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit einem diuretischen Mittel zur Behandlung von Hypertonie formuliert werden. Ein Kombinationspräparat, das eine erfindungsgemäße Verbindung und eine diuretisch wirkende Verbindung enthält, kann in einer täglichen Gesamtdosis von etwa 30 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 30 bis 330 mg der erfindungsgemäßen Verbindung und etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg eines Diuretikums verabreicht werden. Beispiele für geeignete Diuretika, die zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind die Thiaziddiuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid sowie Äthacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin,Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie deren Salze.

L J

EPO COPY

Zur Anwendung bei der Behandlung von Hypertonie können die ' erfindungsgemaßen Verbindungen zu Tabletten,Kapseln oder Elixieren für die orale Gabe oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Dabei werden etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und Aromastoffen verarbeitet werden. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Formulierungen ist derart bemessen, daß sie eine geeignete Dosierung in den vorstehend angegebenen Bereichen darstellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

/T(S) ,4S_7-1-(3-Mercapto- 2-methyl-1-oxopropyl) -4- (phenylsulf i-•nyl)-L-prolin

a) /T(S),4s7-1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin

Eine gekühlte Lösung von 2,0 g (5,4 mMol) /T(S),4s/-1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl/-4-(phenylthio)-L-prolin (hergestellt gemäß Beispiel 58 (d) in US-PS 4 316 906) in 29 ml Methanol wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 1,4 g (6,5 mMol) Natriumperjodat in 12 ml Wasser versetzt. Dabei verbleiben die Produkte in Lösung. Anschließend wird das Kühlbad entfernt; nach einigen Minuten beginnt festes Natriumjodid auszufallen. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur (das Gemisch färbt sich dabei rötlich-orange) werden die Feststoffe abfiltriert, mit Methanol gewaschen; die vereinten Filtrate werden in einem Drehverdampfer konzentriert, um den Hauptteil an Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit 8 0 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser ausgeschüttelt; die Schichten werden getrennt; die organische Phase wird zweimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Rückextraktion der vereinten wäßrigen Schichten mit 20 ml Äthylacetat werden

■ J EPO COPY

die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es werden 1,55 g eines schwach gelben, spröden Schaums erhalten.

Das erhaltene Produkt wird in 15 ml Äthylacetat gelöst und mit 0,8 g Dicyclohexylamin behandelt, wobei 2,1 g farbloses /T(S) ,4 S7-1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylsulfinyl )-L-prolin-dicyclohexylaminsalz vom F. 192-194° (Erweichungspunkt 189°C) erhalten wird. /<*7^⁵ = -70° (c = 1.0,

— υ /

Methanol). Dieses Salz wird mit 0,45 g der Verbindung aus einem anderen Versuch vereint und aus 25 ml siedendem Isopropanol zum Kristallisieren gebracht. Es werden 2,05 g des Dicyclohexylaminsalzes vom F. 198-200°C (Erweichungspunkt 194°C) erhalten. /§7 ^⁵ = -71° (c = 1,0, Methanol). Eine Probe wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 198— 200⁰C (Erweichungspunkt 194°C) /<*7 ²⁵ = -72° (c = 1,0, Methanol). . ^D

Elementaranalyse für C₁₇H_{212 1733} ber.: C 61,67 H 7,85 N 4,96 S 11,35 gef.: C 61,34 H 7,78 N 4,97 S 11,05.

1,9 g dieses Dicyclohexylaminsalzes werden mit 30 ml einer 1Oprozentigen Kaliumbisulfatlösung versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Es werden 1,3. g /j\ (S) , 4S/-1 -/3- (Acetylthio) -2-methyl-1 -oxopropyjl-7-4- (phenylsulf inyl) -L-prolin als farbloser amorpher Feststoff erhalten. /o(7_D = -103° (c = 1.0 Äthanol).
Elementaranalyse für C₁₇H₂₁NO₅S₂-CS H₃O:

ber.: C 52,02 H 5,65 N 3,57 S 16,34 gef.: C 52,01 H 5,58 N 3,67 S 16,07.

L ' J

EPO COPY

b) /T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyL)-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin

1,3 g (3,4 mMol) des gemäß a) erhaltenen /T(S),4S/-1-/3-(Acetylthio) -2-methyl-i -oxopropylZ-4- (phenylsulf inyl) -L-prolins werden durch 1 stündige Behandlung mit 2,5 ml konzentriertem Ammoniak in 6 ml Wasser gemäß dem in Beispiel 2 von US-PS 4 316 906 beschriebenen Verfahren hydrolysiert. Es werden 1,05 g /T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin als farbloser, federartiger Feststoff erhalten (der Rückstand aus Äthylacetat wird unter

Äther verrieben und wiederholt eingedampft). F. 47-50⁰C (Erweichungspunkt etwa 37°C). /W ^⁵ = -67°C (c = 1,0, Äthanol). Rf 0,37 (Silicagel; Dichlormethan'/Methanol/Essigsäure; 90:5:5) Elementaranalyse für C₁₅H₁₉NO₄S₂-OjS H₃O:

ber.: C 51,40 H 5,75 N 4,00 S 18,23
gef.: C 51,75 H 5,72 N 4,08 S 17,89.

Durch Behandlung mit 1-Adamantanamin in Äthylacetat wird das /T(S) ,4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- (phenylsulf i-= nyl)-L-prolin-1-adamantanaminsalz vom F. 193-195°C (Zers.)

erhalten.

Elementaranalyse für C₁ -H. 0NO₄S₂-C₁ „H.. .JSi. 0 , 25 H₂O;

ber.: C 60,39 H 7,40 N 5,64 S 12,90

gef.: C 60,37 H 7,40 N 5,67 S 13,08.
25

Beispiele 2 bis 18 · ·

Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird das in Spalte I angeführte Acylmercaptoalkanoyl-4-(arylthio- oder

aralkylthio)-L-prolin zu der SuIfinyl-Verbindung (Spalte II) oxidiert. Durch Behandlung mit konzentriertem Ammoniak wird die Mercaptoalkanoyl-Verbindung (Spalte III) erhalten.

J EPO COPY

- 16 -

Spalte I

O R_ O

Il 1³ Il

R₅-C-S-CH₂-CH-C

COOH

(L)

Spalte II

O R, O

|i IH

R₅-C-S-CH₂-CH— C

•COOH

(L)

Spalte III

S-(CH₂) ^

^R3 °

HS-CH₂-CH— C

N- -COOH

iPO COPY

- 17 -

Beispiel ^Ri

_5

null -CH.

null null

•CH

OCH.

null

-CH₃

null ~^CH3 "^CH3

ems -CH -CH

zwei

-CH.

drei

~^CH3 "^CH3

10 vier -CH

11

CF

null

-CH,

12

O H

'O-C-CH.

null

-CH, -CH.

13 eins

~^CH3

14 zwei

~^CH3

EPO COPY

m R

null -^CH3 null -^CH3 ~^CH3

17 /k^v eins -CH₃

¹⁸ J7^\ ■ drei ~^CH,

Setzt man anstelle von Natriumperjodad im Verfahren gemäß Beispiel 1 bis 18 zwei Äquivalente Wasserstoffperoxid ein, so werden die entsprechenden SuIfonyl-Verbindungen erhalten.

Beispiel19

/T(S),4S7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-cis-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin Eine Lösung von 8,2 g (23 iriMol) N-Carbobenzyloxy-cis-4-(phenylthio)-L-prolin (hergestellt gemäß Beispiel 58 (b) in US-PS 4 316 906) in 95 ml Essigsäure wird unter Rühren portionsweise mit 15,6 g (140 mMol) 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Die Temperatur fällt von 26 auf 24⁰C und steigt dann langsam auf 30⁰C. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung etwa auf 50% ihres Volumens in einem Drehverdampfer bei 0,2 mm bei einer Wasserbadtemperatur von unter 30⁰C eingeengt. Der Rückstand wird mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und dreimal mit 100 ml Wasser gewasehen; nach dem Rückextrahieren der vereinten wäßrigen Waschlösungen mit 100 ml Dichlormethan werden die vereinten orga-

EPO COPY

nischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich bei 0,2 mm eingeengt. Es werden 8,0 g N-Carbobenzyloxycis-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin als farbloser spröder Schaum erhalten.
5

Das vorstehend erhaltene N-Carbobenzyloxy-cis-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin wird in 60 ml Äthylacetat gelöst und mit 3,1 g 1-Adamantanamin behandelt; nach dem Abkühlen über Nacht werden als Niederschlag 10,2 g N-Carbobenzyloxy-cis-4-(phenylsulfonyl)-L-prolirv-1-adamantanaminsalz vom F. 225-227⁰C (Zers.) erhalten. /OV_n = -31° (c = 1^0, Methanol). Eine in siedendem Äthanol gerührte und anschließend abgekühlte Probe zeigte keine Änderung in den F.- oder
Elementaranalyse für CJ.

her.: C 64,42 H 6,71 N 5,18 S 5,98 gef.t C 64,57 H 6,96 N 5,18 S 5,68.

3,0 g dieses 1-Adamantanaminsalzes werden in 15 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und mit 8 ml η-Salzsäure behandelt.

Die erhaltenen zwei klaren Schichten werden getrennt; die wäßrige Phase wird dreimal mit zusätzlichen 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird einge-' dampft. Es werden 2,3 g N-Carbobenzyloxy-cis-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin als farbloser klebriger Schaum erhalten.

b) „Cis-4-(Phenylsulfonyl)-L-prolin-hydrobromid 2,0 g (5 mMol) des vorstehend erhaltenen N-Carbobenzyloxycis-4- (phenylsulf onyl) -L-prolin werden mit 10 ml einer 30-32%-igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt, lose verschlossen und verwirbelt, wobei eine gelb-orange Lösung entsteht. Nach 30 Minuten wird die Lösung mehrmals mit Äther verdünnt, wobei sich ein öl abscheidet, das beim Verreiben kristallisiert. Nach 1 stündigem Abkühlen wird der farblose Feststoff unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es

L J

EPO COPY

^Γ - "2Ö" -'

werden 1,6 g cis-4-(Phenylsulfonyl)-L-prolin-hydrobromid vom F. 200-202⁰C (Erweichungspunkt 195°C) erhalten.

/^⁷Q⁵ = ⁺⁷° (c = 1,0, Methanol).

Elementaranalyse für C₁₁H₁₃NO₄S · HBr ber.: C 39,29 H 4,20 N 4,17 S 9,54 Br 23,77 gef.: C 39,12 H 4,18 N 4,13 S 9,51 Br 23,69.

c) /T(S),4s7-1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin

3,1 g (9,2 mMol) cis-4-(Phenylsulfonyl)-L-prolin-hydrobromid und 2,0 g (11 mMol) D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid werden in 40 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäß dem Verfahren in Beispiel 1 (d) der US-PS 4 316 906 umgesetzt, wobei etwa 13 ml einer 20prozentigen Natriumcarbonatlösung verwendet werden, um den pH-Wert bei 8,0 bis 8,4 zu halten; es werden 3,7 g eines farblosen klebrigen Produktes erhalten. Das Dicyclohexylaminsalz (hergestellt in 30 ml Äthylacetat mit 1,7 g Dicyclohexylamin) wiegt 4,3 g;F. 235-237⁰C (Zers.) (Erweichungspunkt 225°C) . /j*/ ^⁵ = -71° (c = 1.0, Methanol). Beim Digerieren mit 20 ml Acetonitril werden 4,0 g des Dicyclohexylaminsalzes als farbloser Feststoff vom F. 236-238⁰C (Zers.) (Erweichungspunkt 228°) erhalten. /W 3⁵ = -71° (c = 1,0, Methanol). Elementaranalyse für C_{1 7}H_?1NO_fiS« .C₁ „H„-.N:

ber.: C 59,97 H 7,64 N 4,82 S 11,04 gef.: C 59,87 H 7,71 N 4,71 S 10,87.

Das erhaltene Dicyclohexylaminsalz wird mit 50 ml 10prozentiger Kaliumbisulfatlösung behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Es werden 2,8 g [Λ (S),4s7~1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin als farbloser amorpher Feststoff vom F. 55-58°C erhalten. R_f 0.03 (Silicagel; Toluol/Essigsäure; 85:15); R_f 0.30 (Silicagel; Dichlormethan/Methanol/Essigsäure; 90:5;5) .

L J

EPO COPY

d) /T(S),4S/-1-(3-Mercapto-2-methyl-i-oxopropyl)-4-(phenyl- ' sulfonyl)-L-prolin

2,8 c] (7,0 mMol) des vorstehend erhaltenen /T(S) ,4S/-1-/3-(Acetylthio)^-methyl-i-oxopropyl/^-(phenylsulfonyl)-L-prolin werden mit 5 ml konzentriertem Ammoniak in 12 ml Wasser innerhalb 1 Stunde gemäß dem in Beispiel 2 in der US-PS 4 316 906 beschriebenen Verfahren hydrolysiert. Es werden 2,5 g /T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin als ein farbloser federartiger amorpher Feststoff vom F. 59-62°C (Erweichungspunkt 5O⁰C) erhalten.

/57 ^⁵ = -64° (c = 1,0,Äthanol). R₄. 0,24 (Silicagel, Dichlor-—— υ ι τ.

methan/Methanol/Essigsäure; 90:5:5). Elementaranalyse für C₁₅H₁₉NO₅S₂ . 0,25 H₂O: ber.: C 49,77 H 5,43 N 3,87 S 17,72 gef.: C 49,62 H 5,58 N 3,92 S 17,40.

Beispiele 20 bis 30

Setzt man in dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren das in Spalte I gezeigte N-geschützte Prolin ein, so wird nach der Oxidation mit 2 Äquivalenten Wasserstoffperoxid und Entfernen der Schutzgruppe das Sulfonyl-substituierte Prolin gemäß Spalte II erhalten. Durch Kondensation mit dem Säurechlorid (oder einer anderen aktivierten Säure-Form) von Spalte III wird das Acylmercaptoalkanoyl-Produkt der Spalte IV erhalten. Durch Hydrolyse mit konzentriertem Ammoniak erhält man die Mercaptoalkanoyl-Verbindung der Spalte V.

L ' J

EPO COPY £

- 22"-

Spalte I

-CH₂-O-C—N

COOH

Spalte II

Q

ΗΝ'

¹COOH

(L)

Spalte III

R_

ι 3 h

R₅-C-S-CH₂-CH-C-Cl

■■EPO.COPY

Spalte IV

O O

S (CH-J-R₁

2 m 1

O R₅-C-S-CH₂-CH C

■COOH

(D

Spalte V

O

R

ι³ ι

HS-CH₂-CH C

COOH

(L)

EPO COPY

Boi ripi GΠ

20 .

null -CH₃ ~\Oy

21

eins -CH

22

ZWCl -CH.

23

24

OCH ^eins

"^CH

vier -CH₃

26

drei

-CH₃ -CH₃

27

ο H

O-C-CH.

null -H -CH,

28 eins ■ CF

29 zwei

JP)

30

ei null -CH

³ -CH-^'

EPO COPY

1 Beispiel 31

/T-(S),4§7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenyl-

sulfinyl)-L-prolin-natriumsalz

Eine wäßrige Lösung der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wird mit Natriumbicarbonat behandelt und gefriergetrocknet. Es wird das /T-(S),4S/-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4-(phenylsulfinyl)-L-prolin-natriumsalz erhalten·

Setzt man im vorstehenden Verfahren Kaliumbicarbonat ein, so wird 'das entsprechende Kaliumsalz erhalten.

Auf analoger Weise werden die Natrium- oder Kaliumsalze der Verbindungen der Beispiele 2 bis 30 hergestellt.

Beispiel 32

1000 Tabletten mit je 100 mg /T(S),4§7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin-natriumsalz werden aus'den folgenden Bestandteilen hergestellt:

20 /T (S) , 4S_7-1 - (3-Mercapto-2-methyl-1 oxopropyl)-4-(phenylsulfinyl)-L-prolinnatriumsalz
Stärke
Gelatine

25 Avicel (mikrokristalline Cellulose) Magnesiumstearat

185 mg

Eine ausreichende Menge von /T (S) ,4S_7-1- (3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin-natriumsalz und Stärke werden mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu feinem Pulver vermählen. Anschließend wird zuerst das Avicel und dann das Magnesiumstearat zugegeben. Das Gemisch wird zu 1000 Tabletten verpreßt, die jeweils 100 mg des aktiven Wirkstoffes enthalten.

L J

EPO COPY Gl

100	mg
50	mg
7	,5 mg
25	mg
2	,5 mg

Auf die gleiche Weise können Tabletten hergestellt werden, die 50 rag des aktiven Wirkstoffs enthalten.

Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 30 können nach dem gleichen Verfahren konfektioniert werden.

Beispiel 33

Gelatinekapseln mit je 100 mg /T(S),4S_7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin-natriumsalz werden mit einer Mischung der folgenden Bestandteile gefüllt: /T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfonyl)-L-

prolin-natriumsalz 100 mg

Magnesiumstearat 7 mg

Lactose 193 mg

300 mg -

Auf die gleiche Weise können Kapseln hergestellt werden, die die Verbindungen der Beispiele 1 bis 18 und 20 bis 30 enthalten.

Beispiel 34

Es werden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils folgende Bestandteile enthalten:

/T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfinyl)-L-

prolin-natriumsalz 100 mg

Avicel 100 mg

Hydrochlorthiazid 12,5 mg

Lactose . 113 mg

Stärke 17,5 mg

Stearinsäure 7 mg

350 mg

Die Herstellung erfolgt durch Verpressen ausreichender Mengen von /1 (S) , 4S_7-1 - (3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin-natriumsalz, Avicel und einer

L J

EPO COPY

Portion dor Stearinsäure. Die Stücke werden vermählen,durch ein Sieb gegeben und anschließend mit dem Hydrochlorthiazid, der Lactose, der Stärke und dem Rest Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird zu 350 mg Kapseln in Tablettenform verpreßt.

Die Tabletten werden zum Halbieren eingekerbt.

Auf die gleiche Weise können die Verbindungen der Beispiele bis 30 konfektioniert werden.

Beispiel 35

Es wird eine injizierbare Lösung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

/T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-

oxopropyl)-4-(phenylsulfonyl)-L-

prolin-natriumsalz - 500 g

Methylparaben 5 g

Propylparaben 1 g

Natriumchlorid 25 g

Wasser zur Injektion 5 Liter

Der aktive Wirkstoff, die Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser zur Injektion gelöst; anschließend wird das Volumen auf 5 Liter gebracht. Die Lösung wird durch ein steriles Filter abfiltriert und aseptisch in vorsterilisierte Ampullen gefüllt, die anschließend steril verschlossen werden. Jede Ampulle enthält 5 ml einer Lösung mit 100 mg aktivem Wirkstoff pro ml Lösung.

Auf die gleiche Weise können die Verbindungen der Beispile 1 bis 18 und 20 bis 30 konfektioniert werden.

L- - "J₁

EPO COPY

Claims

VOSSlUS -VOSSIUS -TAUCHKER ^;.H E:Ü N.E Μ:λ N N -RAUH

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (OB9) 4-7 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D

5 u.Z.: S 968 24. April 1984

Case: A-488,477-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A.

"Acylmercaptoalkanoyl- und Mercaptoalkanoyl-Derivate von Aryl- und Aralkylsulfinyl- oder -sul.fonyl-L-Prolinen"

Patentansprüche

Vi-/Acylmercaptoalkanoyl- und Mercaptoalkanoyl-Derivate von 20 Aryl- und Aralkylsulfinyl- oder -sulfonyl-L-Prolinen der allgemeinen Formel I

⁽⁰⁾n

R-S-CH₂-CH- C N

COOR

(D

(L)

in der

R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder ein salzbildendes Ion bedeutet,

η den Wert 1 oder 2 hat, ' %

35 m den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 be-

^: L J

deutet,

EPO COPY

den Rest \^_A , einen 1- oder 2-Naphthylrest

^R2

der allgemeinen Formel PO Ij^"J ^R2 oder den Rest

bedeutet,

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Acetyloxy- oder Hydroxygruppe bedeutet,

R, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder eine Trifluormethy!gruppe bedeutet, O

Il

R. ein Wasserstoff atom oder den Rest R--C- bedeutet, R_c einen Niederalkylrest oder die Reste _(pw ) -> 2 p

- (CH₂) _ρ-π ; -(CH_2)?-ri]

ü Q

oder -

20 bedeutet, und

ρ den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der

R ein Wasserstoffatom oder ein Ion eines Alkalimetallsalzes,

R. den Rest ~\vJ/"V^R2

30

R„ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe

oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten, m den Wert O, 1 oder 2 hat,

R₃ eine Methylgruppe und , O₀ ■__ R. ein Wasserstoff atom oder die Reste H₀C-C- oder /f~\\—.n bedeuten.

L J

EPO COPY J

-T- ■
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der η don Wert 1 hat.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 hat.
5. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Phenylgruppe bedeutet.
6. /T(S)_f4§7-1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin.
7. /T(S),4§7-1-/3-(Benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin.
8. /T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxppropyl)-4-(phenylsulfinyl)-L-prolin.
9. [Λ (S),4S7-1-/3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin.
10. /T(S) ,4§7-1-/3-(Benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin.
11. /T(S),4s7-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-(phenylsulfonyl)-L-prolin.
12. Verbindung der allgemeinen Formel IXa o_n 0

V/

S-(CH₉) -R₁

^2m ^λ (IXa)

HN 1— COOR

H in der

EPO COPY J

- 4 -

R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, m den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,

den Rest — _D ", einen 1- oder 2-Naphthylrest

K₂

der Formel KjjQj" ^R2 ^{oder den Rest} -\OV\O

bedeutet, und
R~ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis

Kohlenstoffatomen, einen Niederalkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Acetyloxy- oder Hydroxygruppe bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel IXa in der
R ein Wasserstoffatom,

R₁ den Rest -UJ)-R
\/

R- ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe

oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten, und m den Wert 0 , 1 oder 2 hat.
14. Verbindung nach Anspruch 12 oder 13 der allgemeinen Formel IXa, in der R₁ eine Phenylgruppe bedeutet.
15. Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 bzw.ihr physiologisch verträgliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
16. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 zur

Behandlung von Hochdruck.
35

EPO COPY