DE3831936A1 - Phosphinylcycloalkylcarbonyl- und phosphinylcycloalkenylcarbonyldipeptide - Google Patents

Phosphinylcycloalkylcarbonyl- und phosphinylcycloalkenylcarbonyldipeptide

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DE3831936A1
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Iii Harold Norris Weller
Eric Michael Gordon
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

Die Erfindung betrifft Phosphinylcycloalkylcarbonyl- und Phosphinylcycloalkenylcarbonylverbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon
in der Z einen C₃-C₁₀-Cycloalkylring, in dem gegebenenfalls eines der C-Atome durch einen C₁-C₄-Niederalkyl-, C₁-C₄ Nie­ deralkoxy- oder C₁-C₄-Niederalkylthiorest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hy­ droxygruppe substituiert ist, oder einen C₅-C₇-Cycloalkenyl­ ring oder einen C₅-C₇-Heteroalkylring vervollständigt, wobei der heterocyclische Ring ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält;
X eine der Amino- oder Iminosäuren der nachstehenden Formeln
darstellt, wobei
n den Wert 0, 1 oder 2 hat,
R₂₅ einen C₁-C₄-Niederalkylrest oder den nachstehenden Rest
darstellt;
R₇ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Halogen­ atom, eine Hydroxygruppe, einen der nachstehenden Reste
einen 1- oder 2-Naphthylrest der nachstehenden Formel
einen 1- oder 2-Naphthyloxyrest der nachstehenden Formel
oder einen 1- oder 2-Naphthylthiorest der nachstehenden For­ mel
darstellt;
R₈ ein Halogenatom, einen der nachstehenden Reste
einen Niederalkylrest, einen 1- oder 2-Naphthyloxyrest der nachstehenden Formel
oder einen 1- oder 2-Naphthylthiorest der nachstehenden Formel
bedeutet;
R₉ eine Ketogruppe oder den nachstehenden Rest
darstellt;
R₁₀ ein Halogenatom oder den Rest -Y-R₁₆ darstellt;
R₁₁, R′₁₁, R₁₂ und R′₁₂ unabhängig voneinander ein Wasser­ stoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten oder R′₁₁, R₁₂ und R′₁₂ ein Wasserstoffatom und R₁₁ den nachstehenden Rest
darstellen;
R₁₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Niederalkyl-, C₁-C₄- Niederalkoxy- oder C₁-C₄-Niederalkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phe­ nyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe dar­ stellt;
R₁₄ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Niederalkyl-, C₁-C₄- Niederalkoxy- oder C₁-C₄-Niederalkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxy­ gruppe bedeutet;
m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat;
p den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß p nur dann größer als 1 ist, wenn R₁₃ oder R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chlor- oder Fluoratom darstellt;
R₁₅ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Niederalkylrest bedeutet;
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
R₁₆ einen C₁-C₄-Niederalkylrest oder den nachstehenden Rest
darstellt oder die Reste R₁₆ zusammen einen 5- oder 6- gliedrigen Ring vervollständigen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere C-Atome einen C₁-C₄-Niederalkyl- oder Di-(C₁- C₄-niederalkyl-)-rest als Substituenten aufweisen;
R₄ einen der nachstehenden Reste
darstellt;
R₅ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen der nachstehenden Reste
darstellt, wobei r eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
R₁₉ einen Niederalkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet;
R₂₀ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt;
R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Cycloalkyl­ rest oder einen der nachstehenden Reste
-(CH₂)₂-NH₂, -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₄-NH₂, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH, -(CH₂)₄-OH, -(CH₂)₂-SH, -(CH₂)₃-SH oder -(CH₂)₄-SH.
bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder einen halo­ gensubstituierten Niederalkylrest oder einen der nach­ stehenden Reste
bedeutet;
R₂ einen Niederalkyl-, Aralkyl- oder Aminoalkylrest dar­ stellt;
R₆ und R x jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl­ rest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, ein Ion eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einen der nachste­ henden Reste
darstellt;
R₁₇ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Cycloalkyl­ rest oder eine Phenylgruppe bedeutet;
R₁₈ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalk­ oxyrest oder eine Phenylgruppe darstellt, oder R₁₇ und R₁₈ zusammen einen der nachstehenden Reste
-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH=CH-, oder
darstellen;
R₂₁ und R₂₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten;
R₂₃ einen Niederalkylrest darstellt;
R₂₄ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen der nachstehenden Reste
bedeutet,
wobei p den Wert 0 oder 1 hat.
Die Erfindung betrifft die Dipeptidverbindungen der allge­ meinen Formel I, die Verbindungen enthaltende Arzneimittel und die Anwendung dieser Verbindung als Arzneistoffe.
Der Ausdruck "Niederalkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 7 C-Atomen. Die bevorzugten Nie­ deralkylreste weisen bis zu 4 C-Atome auf, wobei Methyl- und Äthylgruppen am meisten bevorzugt sind. Der Ausdruck "Niederalkoxyrest" bedeutet einen Niederalkylrest, der an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und der Ausdruck "Niederal­ kylthiorest" bedeutet einen Niederalkylrest, der an ein Schwefelatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet gesättigte Ringe mit 3 bis 10 C-Atomen, wobei die Gruppen Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl am meisten bevorzugt sind.
Der Ausdruck "halogensubstituierter Niederalkylrest" be­ deutet jene vorstehend beschriebenen Niederalkylreste, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor, Brom oder Fluor ersetzt sind, wie die Trifluormethylgruppe, die bevorzugt ist, und die Pentafluoräthyl-, 2,2,2- Trichloräthyl-, Chlormethyl- oder Brommethylgruppe.
Der Ausdruck "Aralkylrest" bedeutet Niederalkylreste, die als Substituenten einen Aryl- oder einen substituierten Arylrest aufweisen.
Der Ausdruck "Aminoalkylrest" bedeutet Niederalkylreste, die als Substituenten eine Amino- oder eine substituierte Amino­ gruppe aufweisen.
In den nachstehenden Resten
ist die Alkylenbrücke an eines der verfügbaren C-Atome gebunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z einen unsubstituierten Cyclohexylring vervollständigt, R₂ einen Aralkylrest darstellt, R ein Wasserstoffatom bedeutet, R₁ eine Methylgruppe darstellt und X ein Prolinrest ist, werden hergestellt, indem eine in einem organischen Lösungsmittel gelöste Verbindung der nachstehenden Formel II
in der n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, mit Trimethylsi­ lylchlorid und Triäthylamin umgesetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird dann mit Methyl-α-chloracrylat umgesetzt, wobei eine Verbindung der nachstehenden Formel III
erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel III werden dann mit Butadien um­ gesetzt, wobei Verbindungen der nachstehenden Formel IV
erhalten werden.
Die Estergruppen der Formel IV werden dann durch Behandlung zunächst mit einer starken Base und dann mit einer schwachen Säure abgespalten, wobei Verbindungen der nachstehenden For­ mel V
erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel V werden dann in einem organi­ schen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, dem Carbonyldiimi­ dazol zugegeben ist, gelöst. Das erhaltene Gemisch wird dann mit L-Alanyl-L-prolin-benzylester-Tosylat umgesetzt, wobei eine Verbindung der nachstehenden Formel VI
erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel VI werden dann hydriert und nach dem Umsetzen mit einer Base, die das gewünschte Ion liefert, wird das entsprechende Salz mit der nachstehenden Formel VII
isoliert, in der M Natrium, Lithium, Kalium, Calcium oder Magnesium ist.
Substituierte Cyclohexylverbindungen können dadurch herge­ stellt werden, daß man als Ausgangsstoff zur Bildung einer Verbindung der Formel IV das geeignete substituierte Buta­ dien verwendet und dann das vorstehend beschriebene Synthe­ severfahren anwendet. Cyclohexenylverbindungen können da­ durch hergestellt werden, daß die vorstehend beschriebene Abspaltung der Schutzgruppen modifiziert wird. Beispiels­ weise führt die Abspaltung der Benzylestergruppen durch Ver­ seifung mit Natriumhydroxid dazu, daß die Doppelbindung des Cyclohexylrings in der Formel VI unberührt bleibt. Die R₁- und X-Substituenten der Formel I können variiert werden, in­ dem eine Verbindung der Formel V nicht mit dem Alanylprolin­ benzylester sondern mit einem anderen geeigneten Dipeptid umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I, in denen Z ein anderes Ring­ system als einen Cyclohexylring oder in denen Z einen Heteroalkylring vervollständigt, werden in ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt, allerdings mit der Änderung, daß anstelle der Verbindung mit der Formel IV eine Verbindung mit der nachstehenden Formel VIII
verwendet wird. Die Verbindungen der Formel VIII werden durch Umsetzen einer Verbindung der nachstehdnen Formel IX
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest dar­ stellt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel X
hergestellt.
Die Umsetzung der Verbindung IX mit der Verbindung X verläuft analog zu der in einem Artikel von J. K. Thottehil et al., Tetrahedran Letters, Bd. 25 (1984), 4741-4744 beschriebenen Umsetzung. Die Verbindung der Formel VIII wird dann in gleicher Weise wie die Verbindungen der Formel IV behandelt, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind hinsichtlich des Peptidteils in der Struktur der Formel I diejenigen, in denen;
X einen der nachstehenden Reste
darstellt;
R₁ und R₉ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄-Niederalkylrest oder einen der nachstehenden Reste
bedeuten;
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Cyclohexylgruppe, einen C₁-C₄- Niederalkoxyrest oder einen der nachstehenden Reste
darstellt, wobei n den Wert 0,1 oder 2 hat, und R₁₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthio­ gruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxy­ gruppe darstellt;
t den Wert 2 oder 3 hat;
R₆ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, einen unver­ zweigten oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest oder den nachste­ henden Rest
darstellt;
R₁₇ ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweig­ ten C₁-C₄-Niederalkylrest oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet und R₁₈ einen unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄- Niederalkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt; und R₈ ein Wasserstoffatom oder einen C₅-C₇-Cycloalkylrest dar­ stellt.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind hinsichtlich des Peptidteils in der Struktur der Formel I jene, die eine der nachstehenden Formeln
aufweisen, in denen R₆ ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe oder einen der nachstehenden Reste
oder ein Alkalimetallatom darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind hinsichtlich Z die, in denen Z einen C₄-C₇-Cycloalkylring, in dem gegebe­ nenfalls eines der C-Atome durch eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe substituiert ist, oder einen Cyclohexenylring vervollständigt.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R₆ ein Wasserstoffatom darstellt, bilden mit einer Vielzahl von anorganischen oder organischen Basen Salze. Die nicht­ toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze für die Isolierung oder Reinigung des Produkts nützlich sind. Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen Alkalimetallsalze wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze und Salze von Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin oder Lysin. Die Salze werden durch Umsetzung der Säureform der Verbindung mit einem Äquivalent der Base, die das gewünschte Ion ergänzt, erhalten. Die Umsetzung erfolgt in einem Medium, in dem das Salz ausfällt oder in wäßrigem Medium mit anschließender Lyophilisierung.
Der Peptidteil des Moleküls der Formel I enthält ein asym­ metrisches Zentrum, solange R₁ kein Wasserstoffatom bedeu­ tet. Vorzugsweise liegt dieses Zentrum in der L-Konfigura­ tion vor. Die Seitenkette, die den Rest
enthält, zeigt cis-trans-Isomerie. Somit können die Verbindungen der Formel I in diastereomeren Formen oder in Gemischen davon vorliegen. In den vorstehend beschriebenen Verfahren können Razemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsstoffe verwendet werden. Werden diastereomere Produkte hergestellt, so können diese durch übliche chromatographische Verfahren oder durch Kristallisations- Differentiation getrennt werden.
Die Produkte der Formel I, in der der Iminosäurering (X) mo­ nosubstituiert ist, zeigen ebenfalls cis-trans-Isomerie. Die Konfiguration des Endproduktes hängt von der Konfiguration der Substituenten R₇, R₈ und R₉ in der Ausgangsverbindung ab, die mit der Verbindung der Formel V umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch ver­ träglichen Salze sind blutdrucksenkende Wirkstoffe. Sie hemmen die Umwandlung von Angiotensin I (Decapeptid) in Angiotensin II und sind deshalb zur Senkung des durch Angiotensin bedingten Bluthochdrucks verwendbar. Durch die Wirkung des Enzym Renin wird Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma in Angiotensin I überführt. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II ist eine blutdrucksteigernde Substanz, die wahrscheinlich für mehrere Formen des Bluthochdrucks in verschiedenen Säugern, wie dem Menschen, verantwortlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Reaktionsfolge
Angiotensinogen → (Renin) → Angiotensin I → (ACE) Angiotensin II
ein, indem ACE gehemmt wird und die Bildung der blutdrucksteigernden Substanz Angiotensin II reduziert oder ausgeschaltet wird. Somit wird durch Applikation einer Zusammensetzung aus einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer Kombination aus erfindungsgemäßen Verbindungen Angiotensin bedingter Bluthochdruck in einem Säuger, beispielsweise dem Menschen, gesenkt. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 Teildosen pro Tag, verabreicht in einer Menge von 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag sind geeignet, um den Bluthochdruck zu senken. Die Substanz wird vorzugsweise oral appliziert, sie kann aber auch parenteral, wie subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Bluthochdruck auch in Kombination mit einem Diuretikum for­ muliert werden. Ein Kombinationsprodukt, das eine erfin­ dungsgemäße Verbindung und ein Diuretikum umfaßt, kann in einer wirksamen Menge an Säuger appliziert werden. Die wirksame Menge umfaßt eine tägliche Gesamtdosis von etwa 30 bis 500 mg, vorzugsweise etwa 30 bis 330 mg einer erfin­ dungsgemäßen Verbindung und etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg des Diuretikums. Beispiele für Diuretika, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination verwendet werden können, sind die Thiazid-Diurethika, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylclothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid und Benzthiazid sowie Etacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Muzolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können als Wirkstoff in Arz­ neimitteln zur Senkung des Blutdrucks verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Elixiere und parenteral als ste­ rile Lösung oder Suspension appliziert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I werden gemäß pharmazeu­ tischer Praxis beispielsweise mit einem physiologischen Trä­ ger, Ekzipiens, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisa­ tor und/oder Geschmacksmittel in einer Einheitsdosierungsform vermischt. Die Menge des Wirkstoffes in diesen Arzneimitteln oder Präparaten entspricht einer geeigneten Dosierung innerhalb des vorstehend genannten Bereichs.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Tempe­ raturen sind in °C angegeben.
Beispiel 1 (trans)-1-[N-[[2-[Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-cyclo­ hexyl]-carbonyl]-L-alanyl]-L-prolin, Isomer A, Dilithiumsalz Beispiel 1A (E)-3-[Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-2-acrylsäure-me­ thylester
Eine Lösung von 8,0 g (35,4 mMol) (4-Phenylbutyl)-phosphin­ säure-äthylester in 40 ml Chloroform wird mit 13,5 ml (106 mMol) Trimethylsilylchlorid und 19,7 ml (142 mMol) Triäthyl­ amin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2½ Stunden bei 25°C gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand werden 20 g (0,16 mMol) Methyl- α-chloracrylat, hergestellt nach C. S. Marvel und J. C. Cowan, J. Amer. Chem. Soc. Bd. 61 (1939), S. 3156 beschrieben, und 9,0 ml (64 mMol) Triäthylamin zugegeben. Das erhaltene gelbe Gemisch wird über Nacht bei 65°C gerührt, wodurch ein oran­ gener halbfester Stoff erhalten wird. Das Gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, anschließend über MgSO₄ getrocknet und zu einem orangen Öl konzentriert. Das Öl wird an LPS-1 Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten aus 1 : 1 Hexan : Äthylacetat und Äthylacetat eluiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Mikroanalyse: C₁₆H₂₃O₄P·0,4 H₂O
ber.: C 60,50 H 7,55 P 9,75
gef.: C 60,50 H 7,38 P 9,4
Beispiel 1B trans-6-[Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-3-cyclohexen-1- carbonsäure-methylester
Eine Lösung von 3,72 g (12,0 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1A in einem Mindestvolumen von ca. 5 ml Toluol wird in eine 25 × 150 mm Glasröhre überführt, die als Einsatz in einer Parr-Apparatur aus rostfreiem Stahl vorliegt. Die Parr-Apparatur und ihr Einsatz werden auf -78°C abgekühlt und Butadien wird durch das Gemisch geblasen, bis das Glas­ röhrchen annähernd gefüllt ist. Die Parr-Apparatur wird dann rasch abgedichtet und auf Raumtemperatur angewärmt. Die Parr-Apparatur und ihr Inhalt werden dann auf 100°C erhitzt und 24 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend werden sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Druck wird aus der Parr-Apparatur abgelassen und Methanol dem Inhalt zuge­ geben, wodurch ein gelatineartiger Niederschlag erhalten wird. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zu 3,52 g eines klaren Öls konzentriert. Das Öl wird an LPS-1 Silicagel chromatographisch aufge­ trennt, wobei mit Äthylacetat eluiert wird. Es werden 2,6 g (59%, R f = 0,2) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 1C trans-6-[Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-3-cyclohexen-1- carbonsäure
Ein Gemisch von 1,4 g (3,85 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1B, 4,0 ml (4,0 mMol) 1 N Natriumhydroxidlösung und 4,0 ml Methanol wird 24 Stunden bei 100°C gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Es werden 1,1 g eines klaren Öls erhalten. HPLC-Analyse (Whatman ODS-2 Analytik-Säule, Eluierung mit 90% wäßrigem 0,2% Phosphor­ säure enthaltendem Methanol und UV-Überwachung bei 220 nm) zeigt drei Hauptprodukte (Rt 3,5, 4,0 und 4,8 Minuten), die in einem Verhältnis von 27 : 53 : 17 vorliegen. Die Titelverbin­ dung wird als Hauptprodukt (Rt 4,0 Minuten) durch präpara­ tive HPLC isoliert (Whatman ODS-2 "Magnum 20" präparative Säule, Eluierung mit 80% wäßrigem 0,05% Trifluoressigsäure enthaltendem Methanol). Ausbeute: 850 mg (69%).
Mikroanalyse: C₁₇H₂₃O₄P·0,25 H₂O;
ber.: C 62,49 H 7,25 P 9,48
gef.: C 62,49 H 7,29 P 9,1
Beispiel 1D trans-1-[N-[[6-Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-3- cyclohexen-1-yl]-L-alanyl]-L-prolin-benzylester Isomere A
Eine Lösung von 550 mg (1,71 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1C in 5 ml THF wird bei 25°C mit 450 mg (2,7 mMol) Carbonyldiimidazol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt. Anschließend werden 1,21 g (2,7 mMol) L-Alanyl-L-prolin-benzylester-tosylatsalz und 400 µl (2,8 mMol) Triäthylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei 25°C gerührt und dann in einen Überschuß 1 N Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit Äthyl­ acetat extrahiert, anschließend über MgSO₄ getrocknet und zu 1,13 g einer farblosen glasartigen Substanz konzentriert. HPLC-Analyse (YMC A-302 ODS-Säule, 4,6×150 mm, Eluierung mit 1,0 ml/Minute 78% wäßrigen 0,2% Phosphorsäure enthal­ tendem Methanol, UV-Überwachung bei 220 nm) zeigt zwei Hauptprodukte (Rt = 6,03 und 6,60 Minuten) in einem Verhält­ nis von 1 : 1. Die Produkte werden durch präparative HPLC ge­ trennt (YMC S-15 ODS-Säule, 20×500 mm, Elierung mit 22 ml/Minute 80% wäßrigem, 0,5% Trifluoressigsäure enthaltenden Methanol, Rt = 12,8 und 14,8 Minuten). Es werden 420 mg (42%, analytisch bestimmtes Rt = 6,04 Minuten) trans-1-[N- [[6-hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-3-cyclohexen-1-yl]- L-alanyl]-L-prolin-benzylester Isomer A und 360 mg (36%, analytisch bestimmtes Rt = 6,57 Minuten) trans-1-[N-[[6-Hy­ droxy-4-phenylbutyl)-phosphinyl]-3-cyclohexen-1-yl]-L- alanyl]-L-prolin-benzylester Isomer B, erhalten.
Beispiel 1E trans-1-[N-[[6-Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl-3-cyclohe­ xen-1-yl]-carbonyl]-L-alanyl-L-alanyl-L-prolin, Dilithium­ salz, Isomer A
Ein Gemisch von 420 mg (0,72 mMol) trans-1-[N-[[6-Hydroxy- (4-phenylbutyl)-phosphinyl]-3-cyclohexen-1-yl]-L-alanyl]-L- prolin-benzylester Isomer A und 100 mg Palladium (II)-hydro­ xid (20prozentiger Kohlenstoff) in 10 ml Methanol wird 48 Stunden bei 25°C und einem Druck von 1 Atmosphäre hydriert, anschließend filtriert und zu 245 mg eines glasartigen Rück­ standes konzentriert. HPLC-Analyse des Rückstandes (YMC A302 ODS Säule, Eluierung mit 1,0 ml/Minute 70% wäßrigen 0,2% Phosphorsäure enthaltendem Methanol, UV-Überwachung bei 220 nm) zeigt die Anwesenheit eines Hauptproduktes (Rt 6,3 Minu­ ten) neben mehreren Nebenprodukten in geringer Menge. Das Hauptprodukt wird durch präparative HPLC (YMC S-15 ODS Säule, 20×500 mm, Elierung mit 75% wäßrigem 0,1% Trifluoressigsäure enthaltendem Methanol) isoliert. Es werden 180 mg (49%) eines farblosen glasartigen Stoffes erhalten. Spektroskopische Analysen (¹³C und ¹H NMR, Massenspektroskopie) zeigen, daß das Produkt der entsprechende Methylester ist, der durch Behandlung des Benzylesters mit Methanol entstanden ist. Dieses Material wird in 0,07 ml Methanol gelöst und anschließend werden 0,7 ml 1,0 N Lithiumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 31 Stunden bei 25°C gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen, wobei die Ätherphase verworfen wird. Der pH der wäßrigen Lösung wird durch Zugabe von AG-50 Ionenaustauscherharz auf etwa 6,0 eingestellt; das Gemisch wird filtriert und lyophilisiert, und es wird ein flockiger weißer Feststoff erhalten. Dieses Material wird an HP-20 chromatographisch aufgetrennt, wobei mit einem Wasser/Methanol-Gradienten eluiert wird. Die Eluierung der Fraktionen wird durch HPLC (wie vorstehend beschrieben, Rt = 4,88 Minuten) überwacht; die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert. Es werden 50 mg (15%) der Titelverbindung als ein flockiger weißer Feststoff erhalten.
Mikroanalyse: C₂₅H₃₅N₂O₆P·2Li; 4,0 H₂O
ber.: C 52,09 H 7,52 N 4,86 P 5,37
gef.: C 52,27 H 7,51 N 4,83 P 4,47
F <225°C.
Beispiel 2 (trans)-1-[N-[[2-[Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-cyclo­ hexyl]-carbonyl]-L-alanyl]-L-prolin; Isomer B, Dilithiumsalz
Ein Gemisch von 360 mg (0,62 mMol) trans-1-[N-[[6-Hydroxy- (4-phenylbutyl)-phosphinyl]-3-cyclohexen-1-yl]-L-alanyl]-L- prolin-benzylester Isomer B und 100 mg Palladium(II)-hy­ droxid (20prozentig auf Kohlenstoff) in 10 ml Äthylacetat wird 21 Stunden bei 25°C und einem Druck von 1 Atmosphäre hydriert, anschließend filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und mit 1,2 ml einer 1 N Litiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird auf eine HP-20 Säule gegeben und mit einem Wasser/Methanol- Gradienten eluiert. Die Eluierung der Fraktionen wird durch HPLC (YMC A302 ODS-Säule, Eluierung mit 1,0 ml/Min. 70% wäßrigen 0,2% Phosphorsäure enthaltenden Methanol, UV- Überwachung bei 220 nm) überwacht; die Fraktionen, die das Hauptprodukt (Rt 5,3 Minuten) enthalten, werden vereinigt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, über Aktivkohle filtriert und lyophilisiert. Es wird die Titelverbindung als flockiger weißer Feststoff erhalten.
Mikroanalyse: C₂₅H₃₅N₂O₆P · 2Li; 2,7 H₂O:
ber.: C 54,29 H 7,36 N 5,07 P 5,60
gef.: C 54,27 H 7,49 N 5,04 P 5,26
F. <225°C.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Z einen C₃-C₁₀-Cycloalkylring, in dem gegebenen­ falls eines der C-Atome durch einen C₁-C₄-Niederalkyl-, C₁-C₄-Niederalkoxy- oder C₁-C₄-Niederalkylthiorest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe substituiert ist, oder einen C₃-C₇-Cycloalkenylring oder einen C₅-C₇-Hete­ roalkylring vervollständigt;
X den Rest darstellt, wobei
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Cyclohexylgruppe, einen C₁- C₄-Niederalkoxyrest oder einen der Reste oder bedeutet, in denen n den Wert 0, 1 oder 2 hat, R₁₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthio­ gruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hy­ droxygruppe darstellt und t den Wert 2 oder 3 hat; R₆ und R x jeweils ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall­ atom, einen unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄-Alkyl­ rest oder den Rest darstellen, wobei
R₁₇ ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄-Niederalkylrest oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet und R₁₈ einen unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄-Niederalkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt;
R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Cycloal­ kylrest oder einen der Reste -(CH₂)₂-NH₂, -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₄-NH₂, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH, -(CH₂)₄-OH, -(CH₂)₂-SH, -(CH₂)₃-SH oder -(CH₂)₄-SH.darstellt;
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder halogensubstituierten Niederalkylrest oder einen der Reste bedeutet; und
R₂ einen Niederalkyl-, Aralkyl- oder Aminoalkylrest dar­ stellt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in denen Z einen Cycloalkylring vervollständigt.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 2, in denen Z einen Cycloalkylring vervollständigt.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in denen R₇ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₆ ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in denen R₂ einen Aralkylrest darstellt.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in denen R₁ einen Niederalkylrest darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (trans)-1-[N-[[2- [Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-cyclohexyl]-carbo­ nyl]-L-alanyl]-L-prolin, Isomer A, Dilithiumsalz.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (trans)-1-[N-[[2- [Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-cyclohexyl]-carbo­ nyl]-L-alanyl]-L-prolin, Isomer B, Dilithiumsalz.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (trans)-1-[N-[[2- [Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-cyclohexyl]-carbo­ nyl]-L-alanyl]-L-prolin.
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