DE3877591T2 - Aminosaeure-derivate als antihypertensive. - Google Patents

Aminosaeure-derivate als antihypertensive.

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DE3877591T2
DE3877591T2 DE8888400373T DE3877591T DE3877591T2 DE 3877591 T2 DE3877591 T2 DE 3877591T2 DE 8888400373 T DE8888400373 T DE 8888400373T DE 3877591 T DE3877591 T DE 3877591T DE 3877591 T2 DE3877591 T2 DE 3877591T2
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate, die als Arzneimittel nützlich sind.
  • Das US-Patent Nr. 4 374 829 offenbart Carboxyalkyldipeptidderivate und verwandte Verbindungen, die als Angiotensin- Converting-Enzyme-Hemmer und dementsprechend als Antihypertonika nützlich sind. Das US-Patent Nr. 4 472 384 und das US- Patent Nr. 4 558 037 offenbaren Mischungen von Carboxyalkyldipeptidderivaten mit Verbindungen, die verschiedene pharmakologische Wirkungen aufweisen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Aminosäurederivate zur Verfügung, die als Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer sowie als Arzneimittel für mehrere Arten von Hochdruck (z.B. Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, Glaukom) nützlich sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Aminosäurederivate ein, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin
  • A NH&sub2; oder
  • ist;
  • n 1 bis 12 und, nur wenn A -NH&sub2; ist, 7 bis 12 ist;
  • R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sub2; Wasserstoff ist;
  • R&sub3; -CH&sub3; oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist;
  • X -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist;
  • D nicht vorhanden oder
  • ist, welches zusammen mit dem Ring Q einen kondensierten Ring bildet,
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] sind neue Verbindungen und medizinische Verbindungen, die eine starke und andauernde Hemmwirkung auf das Angiotensin-Converting- Enzyme aufweisen und als Arzneistoffe für mehrere Antihochdruckarten nützlich sind.
  • Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt werden, schließen Alaninderivate, die durch die folgende Formel [Ia] dargestellt werden, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
  • worin
  • A Amino oder
  • R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
  • n 1 bis 10 oder, nur wenn A Amino ist, 7 bis 10 ist.
  • Als die typischen Verbindungen, die zu besagter Gruppe gehören, können aufgezählt werden:
  • N-[1(S)-Carboxy-8-aminooctyl]-L-alanyl-L-prolin,
  • N-[1(S)-Carboxy-9-aminononyl]-L-alanyl-L-prolin,
  • N-[1(S)-Carboxy-10-aminodecyl]-L-alanyl-L-prolin,
  • N-[1(S)-Carboxy-3-(4-piperidyl)propyl]-L-alanyl-L-prolin,
  • N-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl-L-prolin,
  • N-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl-L-prolin,
  • 1-[N-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl]- (2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure,
  • 1-[N-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl]- (2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure,
  • 1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(4-piperidyl)hexyl]-L- alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure,
  • 1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(4-piperidyl)pentyl]-L- alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die zweite Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt werden, schließt Lysinderivate, die durch die folgende Formel [Ib] dargestellt werden, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein:
  • worin
  • A Amino oder
  • ist;
  • R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und
  • n 3 bis 8 und, wenn A Amino ist, 7 bis 8 ist.
  • Als die bevorzugten Verbindungen, die zu der zweiten Gruppe gehören, können aufgezählt werden:
  • Nα-[1(S)-Carboxy-8-aminooctyl]-L-lysyl-L-prolin, Nα-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-lysyl-L-prolin, Nα-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-lysyl-L-prolin und dergleichen
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] weisen drei asymmetrische Kohlenstoffatome auf und enthalten acht Arten von optischen Isomeren. Die vorliegende Erfindung schließt jede einzelne dieser Verbindungen ein. Als bevorzugte Verbindungen aus diesen Isomeren können diejenigen aufgezählt werden, in denen jedes einzelne der drei asymmetrischen Kohlenstoffatome die S-Konfiguration hat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I], die als Arzneimittel verwendet werden, können die freie Form annehmen und können weiter die Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen annehmen. Als die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen können anorganische Salze mit Alkalimetall, wie z.B. Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetall, wie z.B. Calcium und Magnesium, und anorganische Säuresalze, wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromidsalz, Sulfatsalz und Phosphatsalz; oder organische Salze von organischen Basen, wie z.B. Lysinsalz, Ornithinsalz, Dicyclohexylaminsalz, und organische Säuresalze, wie z.B. Bernsteinsäuresalz, Maleat, Fumarsäuresalz und Methansulfonsäuresalz, aufgezählt werden.
  • Die Salze können durch herkömmliche Mittel gebildet werden, wie durch Umsetzen der freien Säure- oder freien Baseformen des Produkts mit einem oder mehreren Äquivalenten der geeigneten Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, das dann im Vakuum oder durch Gefriertrocknung entfernt wird, oder durch Austausch der Kationen eines existierenden Salzes gegen ein anderes Kation auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen [I] durch Umsetzen der Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
  • A-(CH&sub2;)n HCOOR&sub1; [II]
  • [worin X Chlor, Brom, Iod und Alkylsulfonyloxy ist. A ist gleich wie oben definiert und kann geeignet geschütztes Amino und Imino einschließen. n und R&sub1; sind gleich wie oben definiert.]
  • mit den Verbindungen, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • [worin R&sub2;, R&sub3;, X und D jeweils gleich wie oben definiert sind. R&sub2; kann Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl einschließen und R&sub3; kann geeignet geschütztes Aminoalkyl einschließen.]
  • um dadurch geschützte Kondensate zu erhalten, und die anschließende Entfernung von Schutzbasen durch angemessene Mittel hergestellt werden.
  • Weiter können die Verbindungen [I] durch Umsetzen von Keton, das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
  • A-(CH&sub2;)n -COOR&sub1; [IV]
  • [worin n, R&sub1; und A jeweils gleich wie oben definiert sind und A geeignet geschütztes Amino und Imino einschließen kann.]
  • mit den Verbindungen [III] in Gegenwart von Reduktionsmitteln, um dadurch geschützte Kondensate zu erhalten, und die anschließende Entfernung von Schutzbasen durch angemessene Mittel hergestellt werden.
  • Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] noch durch Kuppeln von Carbonsäure, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
  • [worin n, R&sub1;, R&sub3; und A jeweils gleich wie oben definiert sind. A kann geeignet geschütztes Amino und Imino einschließen. R&sub3; kann geeignet geschütztes Aminoalkyl einschließen.]
  • mit den Verbindungen, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • [worin R&sub2;, X und D jeweils gleich wie oben definiert sind. R&sub2; kann Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl einschließen.]
  • um dadurch geschützte Kondensate zu erhalten, und die anschließende Entfernung von Schutzbasen durch angemessenen Mittel hergestellt werden.
  • Die oben erwähnte Reaktion soll in Einzelheit nachstehend erklärt werden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [II] und der Verbindung [III] kann in einem gewünschten Lösungsmittel und in Gegenwart eines zum Abfangen von Säure fähigen Mittels durchgeführt werden. Als zum Abfangen von Säure fähige Mittel können geeigneterweise Alkalicarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, und organische Amine, wie z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen, verwendet werden. Als Lösungsmittel können Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform und dergleichen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt geeigneterweise im Bereich von ungefähr -20ºC bis 120ºC und kann auf geeignete Weise gemäß den Eigenschaften der Materialien - herzustellenden Verbindungen ausgewählt werden.
  • Die Verbindung [III] und die Verbindung [IV] können unter reduzierenden Bedingungen kondensiert werden.
  • Als reduzierende Bedingungen können die Reaktionsbedingungen für die katalytische Reduktion unter Verwendung von Metallen, wie z.B. Platin, Palladium, Raney-Nickel, Rhodium und dergleichen, und Mischungen dieser Metalle mit fakultativen Trägern als Katalysatoren; die Reduktion unter Verwendung metallischer Hydroverbindungen, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid und dergleichen; die Reduktion unter Verwendung von metallischem Natrium und metallischem Magnesium mit Alkoholen; die Reduktion unter Verwendung von Metallen, wie z.B. Eisen, Zink und dergleichen, mit Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen; die elektrolytische Reduktion und die Reduktion unter Verwendung von Reduktasen aufgezählt werden. Die oben erwähnte Reaktion wird normalerweise in Wasser oder organischen Lösungsmitteln (z.B. Methanol, Ethanol, Ethylether, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur, die in Abhängigkeit vom Reduktionsmittel verschieden ist, liegt normalerweise bevorzugt im Bereich von -20ºC - +100ºC.
  • Diese Reaktion kann ihr Ziel voll unter atmosphärischem Druck erreichen, aber sie kann unter Überdruck oder reduziertem Druck, wie es der Fall verlangt, durchgeführt werden. In der Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung [V] und der Verbindung [VI] können als reaktive Derivate in der Carboxylgruppe der Verbindung [V] Säurehalogenid-Derivate, wie z.B. Säurechlorid, Säurebromid und dergleichen; Säureanhydriden, erhalten durch Abspalten eines Wassermoleküls aus zwei Molekülen von [V]; gemischte Anhydride, erhalten durch Substitution des Wasserstoffs der Carboxylgruppe von [V] durch beispielsweise die Ethoxycarbonylgruppe, Isobutyloxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe und dergleichen, aufgezählt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht hemmt, verwendet werden. Wenn [V] ohne Überführung von [V] in die reaktiven Derivate verwendet wird, ist es nützlich, die Reaktion in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorylazid und dergleichen, durchzuführen. Es ist auch möglich, die Reaktion in Gegenwart von Basen, wie z.B. Pyridin, Picolin, Triethylamin, Natriumhydroxid und dergleichen, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von ungefähr -20 bis +150ºC. In den meisten Fällen verläuft die Reaktion sogar unter Umgebungstemperatur gut.
  • Die so erhaltenen Kondensate können mittels gewöhnlicher Abtrennungs- und Reinigungsmittel, wie z.B. Extraktion, Konzentration, Neutralisation, Filtration, Umkristallisierung, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und dergleichen, aus den Reaktionsmischungen isoliert und gereinigt werden. Falls notwendig, werden die Kondensate durch die Mittel, die in der Peptidchemie wohlbekannt sind, einschließlich Behandlung mit Säure unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; alkalischer Verseifung unter Verwendung wäßriger Lösungen von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen; und katalytischer Reduktion unter Verwendung von Metallkatalysatoren wie Palladiummohr, Palladium/Kohle, Platinoxid und dergleichen einer Schutzgruppen-entfernenden Reaktion unterzogen, und dadurch werden die erwarteten Produkte [I] oder Salze derselben erhalten.
  • In der durch die Formel [I] dargestellten Verbindung, die drei asymmetrische Kohlenstoffatome im Molekül aufweist, gibt es acht optische Isomere. Wie oben erwähnt, sind sowohl diese Isomeren als auch ihre Mischungen im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Dementsprechend können auch diese Isomeren bei Bedarf getrennt hergestellt werden.
  • Das bedeutet, daß, wenn mindestens eine der Ausgangsverbindungen racemisch ist, [I] normalerweise in Form von einer Isomerenmischung erhalten wird, aber diese Isomerenmischung kann durch Verwendung eines gewöhnlichen Auftrennungsverfahrens, wie z.B. fraktionierter Umkristallisierung, verschiedener Chromatographien und des Verfahrens zur Erzeugung von Salzen von optisch aktiven Basen oder Säuren, in jedes Isomer aufgetrennt werden. Wenn die oben erwähnte Reaktion unter der jeweiligen Verwendung der zuvor optisch definierten Ausgangsverbindung durchgeführt wird, kann ein optisches Isomer von [I] erhalten werden.
  • Die Verbindungen, die durch die Formel [I] dargestellt werden, sind Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer und Hemmer des Bradykinin-abbauenden Enzyms und weisen anhaltende und starke antihypertonische Wirkungen auf, so daß diese Verbindungen nicht nur als Antihypertonika, sondern auch zur medizinischen Behandlung von Glaukom und Stauungsinsuffizienz nützlich sind.
  • Die Bewertung von Converting-Enzyme-Hemmern wird mit der Analyse der Enzymhemmung in einem Teströhrchen eingeleitet. Ein Beispiel von Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das nach dem Verfahren von Friedland & Silverstein [Am. J. Clin. Pathol. 66, 416 (1976)] errechnet wurde, wird in der folgenden Tabelle gezeigt. TABELLE Verbindung Nr. Beispiel Nr. * Die Konzentration, die 50% der Wirkung von Kaninchen- Lungen-ACE hemmt, wurde durch das Verfahren von Friedland und Silverstein bestimmt. ** Angiotensin I (AI, 300 ng/kg) wurde in Intervallen von 10 Minuten in die Oberschenkelvene injiziert, bis die konstante Pressorantwort auf AI erhalten wurde. Die Gaben von AI wurden 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 180, 300 und 360 Minuten nach i.v.-Verabreichung der Testverbindung (50 ug/kg) wiederholt, und die AVC (Fläche unter der Kurve) wurde durch die AI- Hemmantwort gegen die Zeitkurven für 0 bis 360 Minuten berechnet. *** Eine der Verbindungen, die im US-Patent 4 374 829 offenbart wird.
  • Die erfindungsgemäßen Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer können für Säuger, wie z.B. Affe, Hund, Katze, Ratte, Mensch und dergleichen, verwendet werden. Die erfindungsgemäße Verbindung kann vorteilhafterweise auf herkömmliche Weise in pharmazeutische Präparate formuliert werden. Diese Verbindungen werden formuliert, um die gewöhnliche Dosierungsform, wie z.B. Kapsel, Tablette, mit Zucker beschichtete Tablette, Granulat, Lösung, Sirup, Salbe, Emulsion und dergleichen, und/oder die Depotform anzunehmen. Die aktiven Substanzen können auch gemäß den Umständen in mikroverkapselter Form vorliegen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann annehmbare organische oder anorganische Hilfsbestandteile, wie z.B. Granula-bildende Mittel, Klebstoffe und Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Auflösungsmittel, Antibiotika, Feuchthaltemittel und Konservierungsmittel, enthalten.
  • Falls unsere Verbindung durch parenterale, perorale und topische Verabreichungen verabreicht wird, werden ungefähr 0,5 bis 50 mg ein- bis dreimal täglich zugeführt. Das topisch verwendete Präparat kann unsere Verbindungen in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-% enthalten, und seine Dosis kann in Abhängigkeit von dem Zustand der Krankheit, dem Gewicht eines Patienten und anderen Faktoren, die von einem Arzt erkannt werden, geändert werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann zusammen mit anderen Diuretika oder Antihypertonika verwendet werden. Als Diuretika können beispielsweise Thiazidhydrochlorid, Furosemid und dergleichen aufgezählt werden. Als Antihypertonika werden Beta-Blocker, wie z.B. Propranolol, Thymolol, Methyldopa und dergleichen, verwendet.
  • Bei Hilfsmitteln, die mit den Tabletten, Kapseln oder winzigen Granula und dergleichen gemischt werden können, handelt es sich um die im folgenden gezeigten, nämlich Bindemittel, wie z.B. Tragant, Gummi arabicum, Maisstärke und Gelatine; Streckmittel, wie z.B. mikrokristalline Cellulose; Quellmittel, wie z.B. Maisstärke, vorgelatinierte Stärke, Alginsäure und dergleichen; Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat und dergleichen; süßmachende Mittel, wie z.B. Saccharose, Laktose, Saccharin und dergleichen; und Geschmacksstoffe, wie z.B. Pfefferminze, Wintergrün-Öl und Kirsche. Wenn die Einheitspräparateform von Medikamenten eine Kapsel ist, können die oben erwähnten Typen von Materialien weiter flüssige Träger, wie z.B. Fettöl und dergleichen, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen, oder um auf andere Weise die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren, anwesend sein. Z.B. können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann aktive Verbindungen; süßmachende Mittel, wie z.B. Saccharose und dergleichen; Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl- und Propylparaben; Farbstoffe; und Geschmacksmittel, wie z.B. Kirsche und Orange, enthalten.
  • Die sterile Zusammensetzung zur Injektion kann gemäß herkömmlicher medizinischer Präparation durch Auflösen oder Suspendieren der aktiven Substanz in dem Vehikel, wie z.B. injizierbarem Wasser, einem natürlich vorkommenden Pflanzenöl, wie z.B. Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, oder in dem synthetischen Fettvehikel, wie z.B. Ethyloleat oder dergleichen, formuliert werden. Puffermittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dergleichen können, wie erforderlich, der sterilen Zusammensetzung zugesetzt werden.
  • Was Zäpfchen betrifft, werden Kakaobutter und Witepsol als Basis verwendet, und Carbowachs wird als hydrophile Basis verwendet. Das Zäpfchen kann Tenside, Färbemittel, Antioxidantien enthalten.
  • Die sterile Zusammensetzung, die lokal im Auge verwendet wird, wird in Kombination mit der pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz, wie z.B. wäßriger Methylcellulose, formuliert. Bei dieser Kombination kann es sich um die Form einer Suspension, Lösung, Salbe, Emulsion oder eines ophthalmologischen Einsatzes [insertion] handeln. Diese sterile Zusammensetzung kann in Kombination mit einer Verbindung mit einer konservierenden Wirkung, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, hergestellt werden.
    • BEISPIEL I N-[1(S)-Carboxy-8-aminooctyl]-L-alanyl-L-prolin a) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl]-L-alanyl-L- prolin-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Ethyl-2-brom-9-phthalimidononanoat [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull. 34, 2078 (1986)] (3 g), L-Alanyl-L-prolin-tert.-butylester (1 g) und Triethylamin (0,8 ml) in Acetonitril (200 ml) wird einem 60-stündigen Refluxieren unterzogen. Acetonitril wird unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Man entwässert die Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert sie danach, um einen öligen Rückstand zu erhalten. Wenn diese Substanz einer Kieselgelchromatographie (Ethylacetat: n-Hexan = 3:1) zur trennenden Reinigung unterzogen wird, erhält man 310 mg N-[1(R)- Ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl]-L-alanyl-L-prolin-tert.- butylester als farbloses Öl aus dem ersten Eluat.
  • Dünnschichtchromatographie (TLC), Rf=0,33 (Entwicklungslösungsmittel: A, Ethylacetat: n-Hexan = 3:1; Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,1 - 2,4(32H,m), 3,05 - 3,3(1H,m),
  • 3,4 - 3,75(4H,m), 3,9 - 4,5(4H,m),
  • 7,5 - 7,85(4H,m)
  • N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl]-L-alanyl-L-prolin- tert.-butylester (300 mg) wird weiter als farbloses Öl aus dem folgenden Eluat erhalten.
  • TLC, Rf=0,25 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,1 - 2,2(32H,m), 3,0 - 3,3(1H,m),
  • 3,35 - 3,75(4H,m), 3,9 - 4,5(4H,m),
  • 7,5 - 7,9(4H,m)
    • b) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-tert.-butoxycarbonylaminooctyl]- L-alanyl-L-prolin-tert.-butylester
  • N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl]-L-alanyl-L-prolin- tert.-butylester (300 mg) wird in 8 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Dann wird 1 ml Ethanollösung, die Hydrazinhydrat (180 mg) enthält, in die Lösung getropft, und man läßt diese Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird zu Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt und mit 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Dann werden 5 ml 3%-iges wäßriges Natriumdicarbonat und 75 mg (Boc)&sub2;O zu der Ethylacetatlösung hinzugefügt, und das Ganze wird 3 Stunden gerührt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abdestilliert. Dann wird der Rückstand einer Säulenchromatographie (30 g Kieselgel) unterzogen, wobei mit dem Lösungsmittel Ethylacetat: n-Hexan = 3:1 eluiert wird. Ein Eluat wird gesammelt und konzentriert, um ein farbloses Öl zu liefern (130 mg).
  • TLC, Rf = 0,25 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,1 - 1,8(36H,m), 1,8 - 2,0(5H,m),
  • 2,8 - 3,7(5H,m), 3,9 - 4,7(5H,m)
    • c) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-aminooctyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Die Verbindung (130 mg), die gemäß Beispiel I b) erhalten wurde, wird in 99%-iger Ameisensäure (100 ml) gelöst, und die Lösung wird 48 Stunden bei 37ºC gerührt. Ameisensäure wird unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Ether gewaschen und danach unter reduziertem Druck getrocknet, um ein farbloses Öl (90 mg) zu ergeben.
  • TLC, Rf = 0,23 (Entwicklungslösungsmittel: B, n-Butanol : Essigsäure : Wasser = 4:1:2; Nachweis: Ninhydrin)
    • d) N-[1(S)-Carboxy-8-aminooctyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Zu dem Öl, das gemäß Beispiel I c) erhalten wurde, werden 3 ml 1 N wäßriges Natriumhydroxid hinzugefügt, und die Lösung wird zwei Stunden gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in Kationenaustauscherharz DOWEX 50W-X2 (20 ml) getropft und 30 Minuten gerührt. Die Fraktionen, die mit 2%-igem wäßrigem Pyridin eluiert werden, werden gesammelt und einer Gefriertrocknung unterzogen, wodurch man 75 mg farbloses weißes Pulver erhält.
  • TLC, Rf = 0,17 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)
  • NMR(CD&sub3;OD) δ:
  • 1,2 - 2,4(19H,m), 2,7 - 3,1(2H,m),
  • 3,3 - 3,8(3H,m), 3,9 - 4,7(2H,m)
    • BEISPIEL II N-[1(S)-Carboxy-9-aminononyl]-L-alanyl-L-prolin a) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-9-phthalimidononyl]-L-alanyl-L- prolin-tert.-butylester
  • Ethyl-2-brom-10-phthalimidodecanoat (12 g) [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull., 34, 2078 (1986)] wird als Ausgangsmaterial verwendet und wird einer Reaktion und Reinigung auf die gleiche Weise wie in Beispiel I a) unterzogen, wodurch man 1,4 g Öl erhält.
  • TLC, Rf = 0,31 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,1 - 2,25(34H,m), 3,0 - 3,3(1H,m),
  • 3,35 - 3,8(4H,m), 3,85 - 4,5(4H,m),
  • 7,5 - 7,85(4H,m)
    • b) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-9-tert.-butoxycarbonylaminononyl]- L-alanyl-L-prolin-tert.-butylester
  • Die durch Beispiel II a) erhaltene Verbindung (1,3 g) wird gemäß dem in Beispiel I b) gezeigten Verfahren umgesetzt und gereinigt, wodurch man 690 mg Öl erhält.
  • TLC, Rf = 0,31 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,1 - 1,7(38H,m), 1,8 - 2,3(5H,m),
  • 2,8 - 3,7(5H,m), 3,8 - 4,9(5H,m)
    • c) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-9-aminononyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Die durch Beispiel II b) erhaltene Verbindung (600 mg) wird einer Schutzgruppen-entfernenden Reaktion gemäß dem in Beispiel I c) gezeigten Verfahren unterzogen, wodurch man 440 mg Öl erhält.
  • TLC, Rf = 0,29 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Ninhydrin)
    • d) N-[1(S)-Carboxy-9-aminononyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Die durch Beispiel II c) erhaltene Verbindung (420 mg) wird gemäß dem in Beispiel I d) gezeigten Verfahren einer alkalischen Hydrolyse unterzogen, und die Reaktionsmischung wird mit Kationenaustauscherharz behandelt, wodurch man 200 mg weißes Pulver erhält.
  • TLC, Rf = 0,23 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)
  • NMR(CD&sub3;OD) δ:
  • 1,1 - 2,3(21H,m), 2,6 - 3,0(2H,m),
  • 3,3 - 3,7(3H,m), 3,8 - 4,5(2H,m)
    • BEISPIEL III N-[1(S)-Carboxy-10-aminodecyl]-L-alanyl-L-prolin a) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-10-phthalimidodecyl]-L-alanyl-L- prolin-tert.-butylester
  • Ethyl-2-brom-11-phthalimidoundecanoat (2,4 g) [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull. 34, 2078 (1986)] wird als Ausgangsmaterial verwendet und gemäß dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel I a) gezeigt, umgesetzt und gereinigt, wodurch man 1,4 g ölige Substanz erhält.
  • TLC, Rf = 0,36 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,0 - 2,2(36H,m), 3,0 - 3,3(1H,m),
  • 3,3 - 3,75(4H,m), 3,9 - 4,5(4H,m),
  • 7,5 - 7,8(4H,m)
    • b) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-10-tert.-butoxycarbonylaminodecyl]-L-alanyl-L-prolin-tert.-butylester
  • Die durch Beispiel III a) erhaltene Verbindung (900 mg) wird gemäß dem in Beispiel I b) gezeigten Verfahren umgesetzt und gereinigt, wobei man 570 mg Öl erhält.
  • TLC, Rf = 0,36 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,1 - 1,8(40H,m), 1,9 - 2,2(5H,m),
  • 2,8 - 3,7(5H,m), 3,8 - 4,7(5H,m)
    • c) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-10-aminodecyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Die durch Beispiel III b) erhaltene Verbindung (500 mg) wird einer Schutzgruppen-entfernenden Reaktion gemäß dem in Beispiel I c) gezeigten Verfahren unterworfen, wodurch man 470 mg Öl erhält.
  • TLC, Rf = 0,33 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)
    • d) N-[1(S)-Carboxy-10-aminodecyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Die durch Beispiel III c) erhaltene Verbindung (400 mg) wird gemäß dem in Beispiel I d) gezeigten Verfahren einer alkalischen Hydrolyse unterworfen, und die Reaktionsmischung wird mit Kationenaustauscherharz behandelt, wodurch man 210 mg weißes Pulver erhält.
  • TLC, Rf = 0,28 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)
  • NMR(CD&sub3;OD) δ:
  • 1,1 - 2,5(23H,m), 2,6 - 3,1(2H,m),
  • 3,1 - 3,8(3H,m), 3,8 - 4,5(2H,m)
    • BEISPIEL IV N-[1(S)-Carboxy-3-(4-piperidyl)propyl]-L-alanyl-L-prolin a) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)propyl]-L-alanin-tert.-butylester
  • Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-2-oxobutanoat [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull. 34, 3747 (1986)] (3,1 g), L-Alanin-tert.-butylester-Hydrochlorid (0,65 g), Molekularsiebe 3Å (60 g) und Triethylamin (0,36 g) werden zu Ethanol (100 ml) gegeben. Eine Lösung von Natriumcyanborhydrid (0,45 g) und Ethanol (10 ml) wird in die Mischung getropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Molekularsiebe 3Å abfiltriert, und das Ethanol wird unter reduziertem Druck abdestilliert. Man unterzieht dann den Rückstand einer Kieselgelchromatographie (n-Hexan: Ethylacetat = 2:1), um aus dem ersten Eluat 280 mg N-[1(R)-Ethoxycarbonyl-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)propyl]-L-alanyl-tert.-butylester als farbloses Öl zu erhalten.
  • TLC, Rf = 0,40 (Entwicklungslösungsmittel: C, n- Hexan: Ethylacetat = 2:1, Nachweis: Peptidreagens)
  • Aus dem folgenden Eluat werden weiter 670 mg N-[1(S)- Ethoxycarbonyl-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)propyl]-L- alanin-tert.-butylester (einschließlich nicht-identifizierter Verbindungen) erhalten.
  • TLC, Rf = 0,29 (Entwicklungslösungsmittel: C, Nachweis: Peptidreagens)
    • b) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)propyl]-L-alanyl-L-prolin-benzylester
  • Zu N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)propyl]-L-alanin-tert.-butylester (einschließlich nicht identifizierter Verbindungen) wird Ameisensäure hinzugefügt. Man läßt diese Mischung 40 Stunden bei 40ºC stehen. Danach wird die Reaktionsmischung mit Kationenaustauscherharz DOWEX 50W-X2 behandelt, und die Fraktionen, die durch 2%-iges Pyridin eluiert werden, werden gefriergetrocknet. Dann werden das Produkt (80 mg) und Prolinbenzylester- Hydrochlorid (53 mg) in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Triethylamin (70 ul) und Diethylcyanophosphat (46 mg) werden unter Rühren und Eiskühlung in die Lösung getropft. Nach 30- minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird zu der Reaktionsmischung Wasser (100 ml) hinzugefügt und man extrahiert sie mit Ethylacetat.
  • Die Ethylacetatschicht wird weiter mit wäßriger 10%-iger Phosphorsäure (50 ml x 2), wäßrigem 1 N Natriumhydroxid (50 ml) und Wasser (100 ml x 2) gewaschen und schließlich mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Ethylacetat wird unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 1:10) gereinigt, wodurch man ein farbloses Öl (92 mg) erhält.
  • TLC, Rf = 0,28 (Entwicklungslösungsmittel: D, Hexan: Ethylacetat = 1:10, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,0 - 2,3(18H,m), 2,4 - 3,7(7H,m),
  • 3,8 - 4,7(6H,m), 5,1(4H,s), 7,3(10H,s)
    • c) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-(4-piperidyl)propyl]-L-alanyl- L-prolin
  • Die durch Beispiel IV b) erhaltene ölige Substanz (92 mg) wird in 30 ml Methanol gelöst. Palladiummohr (100 mg) wird zu dieser Lösung zur katalytischen Reduktion hinzugefügt. Nach Beendigung wird das Palladiummohr abfiltriert, und das Methanol wird vom Filtrat unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man 62 mg farblose ölige Substanz erhält.
  • TLC, Rf = 0,11 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Peptidreagens)
    • d) N-[1(S)-Carboxy-3-(4-piperidyl)propyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Die durch Beispiel IV c) erhaltene ölige Substanz (62 mg) wird zu 1,5 ml wäßrigem 1 N Natriumhydrid hinzugefügt, und dies wird eine Stunde beim Raumtemperatur stehengelassen.
  • Dann wird die Reaktionsmischung mit Kationenaustauscherharz DOWEX 50W-X2 behandelt. Die Fraktionen, die mit wäßrigem 2%- igem Pyridin eluiert wurden, wurden einer Gefriertrocknung unterzogen, wodurch man 46 mg weißes Pulver erhielt.
  • TLC, Rf = 0,09 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(D&sub2;O)) δ:
  • 1,0 - 2,4(16H,m), 2,6 - 3,3(6H,m),
  • 3,4 - 4,5(3H,m)
    • BEISPIEL V N-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl-L-prolin a) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)pentyl]-L-alanin-tert.-butylester
  • Ethyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-2-chlorhexanoat [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull. 34, 3747 (1986)] (5,5g), L-Alanin-tert.-butylester-Hydrochlorid (1,4 g), Triethylamin (1,9 g), KI (5,0 g) und CH&sub3;CN (250 ml) werden 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird gemäß dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel IV a) gezeigt, gereinigt, um 1,5 g Öl zu ergeben.
  • TLC, Rf = 0,55 (Entwicklungslösungsmittel: C, Nachweis: Peptidreagens)
    • b) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)pentyl]-L-alanyl-L-prolin-benzylester
  • Die durch Beispiel V a) erhaltene Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel IV b) gezeigten Verfahren umgesetzt und gereinigt, wodurch man 240 mg öliges Material erhielt.
  • TLC, Rf = 0,38 (Entwicklungslösungsmittel: D, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,0 - 2,4(22H,m), 2,5 - 3,8(7H,m),
  • 3,9 - 4,7(6H,m), 5,1(4H,s), 7,3(10H,s)
    • c) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl- L-prolin
  • Das durch Beispiel V b) erhaltene ölige Material (220 mg) wird verwendet. Diese ölige Substanz wird gemäß dem in Beispiel IV c) gezeigten Verfahren umgesetzt und gereinigt, wodurch man 140 mg Öl erhält.
  • TLC, Rf = 0,19 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Peptidreagens)
    • d) N-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Die durch Beispiel V c) erhaltene ölige Substanz (90 mg) wurde verwendet. Dieses Öl wird gemäß dem in Beispiel IV d) gezeigten Verfahren umgesetzt und gereinigt, wodurch man 60 mg weißes Pulver erhält.
  • TLC, Rf = 0,11 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(D&sub2;O) δ:
  • 1,0 - 2,4(20H,m), 2,6 - 3,3(6H,m),
  • 3,4 - 4,5(3H,m)
    • BEISPIEL VI N-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyvl]-L-alanyl-L-prolin a) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)hexyl]-L-alanin-tert.-butylester
  • Ethyl-7-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-2-oxoheptanoat [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull. 34, 3747 (1986)] (4,35 g) wird als Ausgangsmaterial verwendet und gemäß dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel IV a) gezeigt, umgesetzt und gereinigt, wodurch man 425 ml ölige Substanz erhält.
  • TLC, Rf = 0,50 (Entwicklungslösungsmittel: C, Nachweis: Peptidreagens)
    • b) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl-L-prolin-benzylester
  • Die durch Beispiel VI a) erhaltene Verbindung (425 mg) wird als Ausgangsmaterial verwendet und gemäß dem in Beispiel IV b) gezeigten Verfahren umgesetzt und gereinigt, wodurch man ein Öl erhält (430 mg).
  • TLC, Rf = 0,50 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ:
  • 1,0 - 2,4(24H,m), 2,5 - 3,8(7H,m),
  • 3,9 - 4,7(6H,m), 5,1(4H,s), 7,3(10H,s)
    • c) N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl- prolin
  • Das durch Beispiel VI b) erhaltene Öl (430 mg) wird als Ausgangsmaterial verwendet und gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel IV c) umgesetzt und gereinigt, wodurch man 290 mg Öl erhält.
  • TLC, Rf = 0,30 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Peptidreagens)
    • d) N-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl-L-prolin
  • Das durch Beispiel VI c) erhaltene Öl (290 mg) wird als Ausgangsmaterial verwendet und gemäß dem Verfahren von Beispiel IV d) umgesetzt und gereinigt, wodurch man 220 mg hellgelbes Pulver erhält.
  • TLC, Rf = 0,19 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Peptidreagens)
  • NMR(D&sub2;O) δ:
  • 1,0 - 2,4(22H,m), 2,6 - 3,3(6H,m),
  • 3,4 - 4,5(3H,m)
    • BEISPIEL VII Nα-[1(S)-Carboxy-8-aminooctyl]-L-lysyl-L-prolin a) Nα-(1-Ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl)-Nε-tert.- butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Ethyl-2-brom-9-phthalimidononanoat [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull. 34, 2078 (1986)] (2,5g), Nε-tert.-Butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin-tert.-butylester (1 g) und Triethylamin (0,8 ml) in Acetonitril (150 ml) wird 48 Stunden refluxiert. Das Acetonitril wird unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach konzentriert, wodurch man ein Öl erhält. Dieses Öl wird einer Kieselgelchromatographie (Ethylacetat: n-Hexan = 1:1) unterzogen, wodurch man eine Diastereomerenmischung erhält.
  • TLC, Rf = 0,22 (Entwicklungslösungsmittel: E, Ethylacetat: n-Hexan = 1:1)
    • b) Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-tert.-butoxycarbonylaminooctyl]- Nε-tert.-butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin-tert.-butylester
  • Nα-(1-Ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl)-Nε-tert.-butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin-tert.-butylester (1 g) wird in 300 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Dann werden 3 ml Ethanollösung von Hydrazinhydrat (550 mg) in die Lösung getropft, und man läßt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung wird dann zu Ethylacetat (300 ml) gegeben. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser und wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid gewaschen und unter reduziertem Druck auf 100 ml eingeengt. Zu dieser konzentrierten Lösung werden 60 ml wäßriges 3%-iges Natriumbicarbonat und 800 mg (Boc)&sub2;O hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden gerührt. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (150 g Kieselgel) unterzogen (Entwicklungslösungsmittel Ethylacetat: n-Hexan = 2:1), wodurch man 500 mg Nα-[1(R)-Ethoxycarbonyl-8-tert.-butoxycarbonylaminooctyl]-Nε-tert.-butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin- tert.-butylester (Rf = 0,65, Entwicklungslösungsmittel F, Ethylacetat: n-Hexan = 2:1) aus dem ersten Eluat und 510 mg Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-tert.-butoxycarbonylaminooctyl]-Nε- tert.-butoxycarbonyl-L-lysin-L-prolin-tert.-butylester (Rf = 0,56, Entwicklungslösungsmittel F, Ethylacetat: n-Hexan = 2:1) aus dem folgenden Eluat erhält.
    • c) Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-aminooctyl]-L-lysyl-L-prolin
  • Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-8-tert.-butoxycarbonylaminooctyl]-Nε- tert.-butoxycarbonyl-L-lysin-L-prolin-tert.-butylester,durch Beispiel VII b) erhalten, (480 mg) wird zu 100 ml Ameisensäure hinzugefügt und gelöst. Diese Lösung wird 48 Stunden bei 37ºC gerührt. Die Ameisensäure wird abdestilliert, und der Rückstand wird unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch man 320 mg farbloses Öl erhält.
  • TLC, Rf = 0,12 (Entwicklungslösungsmittel: B)
    • d) Nα-[1(S)-Carboxy-8-aminooctyl)-L-lysyl-L-prolin
  • Zu der durch Beispiel VII c) erhaltenen öligen Substanz (120 mg) fügt man 3 ml wäßriges 1 N Natriumhydroxid hinzu und rührt zwei Stunden. Dann wird zum Ansäuern Essigsäure zu der Mischung gegeben. Diese saure Lösung wird durch Gelfiltration (0,2 N Essigsäure) unter Verwendung von Sephodex LH-20 gereinigt. Durch Gefriertrocknung des Eluats werden 58 mg hygroskopisches weißes Pulver erhalten.
  • TLC, Rf = 0,02 (Entwicklungslösungsmittel: B)
    • BEISPIEL VIII Nα-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-lysyl-L-prolin a) Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)pentyl]-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin- benzylester
  • Eine Lösung von Ethyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-2- oxohexanoat [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull., 34, 3747 (1986)] (7,4 g) und Nε-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin- benzylester-Trifluoressigsäuresalz (4,6 g) in Ethanol (40 ml) wird mit Triethylamin auf pH 5 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 2 g Molekularsiebe hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von Natriumcyanborhydrid (1,4 g) in Ethanol (40 ml) wird unter Rühren über 5 Stunden dazugetropft und weiter eine Nacht unter Rühren gehalten. Das Ethanol wird unter reduziertem Druck abdestilliert, danach wird der Rückstand in Ethylacetat überführt. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wird Ether hinzugefügt. Die Etherschicht wird mit Wasser gewaschen, und dann wird der Ether unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird einer Kieselgelchromatographie (Ethylacetat: Hexan = 2:1) unterzogen, wodurch man aus dem ersten Eluat 1,34 g Nα-[1(R)-Ethoxycarbonyl-5-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)pentyl]-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin-benzylester (Rf = 0,62, Entwicklungslösungsmittel F) und aus dem folgenden Eluat 1,15g Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)pentyl]-Nε-benzyloxycarbonyl-L-prolin-benzylester (Rf = 0,52, Entwicklungslösungsmittel F) erhält.
    • b) Nα-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-lysyl-L-prolin
  • Der durch Beispiel VIII a) erhaltene Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl- 5-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)pentyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin-benzylester (1,1 g) wird in Methanol gelöst, und Palladiummohr wird zur katalytischen Reduktion hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion über 5 Stunden wird das Methanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird zu 10 ml 1 N NaOH gegeben und gelöst. Diese Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und danach mit Kationenaustauscherharz DOWEX 50W-X2 behandelt. Die Verunreinigungen werden mit 2%-igem Pyridin entfernt. Dann werden die mit wäßrigem 4%-igem Ammoniak eluierten Fraktionen einer Gefriertrocknung unterzogen, wodurch man 300 mg hygroskopisches weißes Pulver erhält (Rf = 0,08, Entwicklungslösungsmittel B).
    • BEISPIEL IX Nα-1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-lysyl-L-prolin a) Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)hexyl]-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysin-tert.- butylester
  • Eine Mischung von Ethyl-7-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-2- chlorheptanoat (7,0 g) [hergestellt nach Chem. Pharm. Bull., 34, 3747 (1986)), Nε-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-tert.- butylester-Hydrochlorid (3,2 g), Triethylamin (2,1 g), Kaliumiodid (5,6 g) und Acetonitril (300 ml) wird drei Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und aufgearbeitet (AcOEt). Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Hexan: Ethylacetat = 2:1), wodurch man Nα-[1(R)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)hexyl]-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester (2,57 g) als blaßgelbes Öl aus dem ersten Eluat, TLC, Rf = 0,31 (Entwicklungslösungsmittel: C, Nachweis: Peptidreagens), und Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)hexyl]-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester (2,66 g) als blaßgelbes Öl aus dem zweiten Eluat erhält. TLC, Rf = 0, 21 (Entwicklungslösungsmittel: C, Nachweis: Peptidreagens)
    • b) Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)hexyl]-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin- tert.-butylester
  • Eine Lösung eines durch Beispiel XII a) erhaltenen Öls (2,54 g) in Ameisensäure (50 ml) wird 40 Stunden bei 40ºC stehengelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in Wasser (200 ml) gelöst. Diese Lösung wird mit Kationenaustauscherharz DOWEX 50W-X2 behandelt. Elution mit wäßrigem 2%-igem Pyridin und Gefriertrocknen liefern ein farbloses Pulver (2,0 g).
  • Dann wird eine Lösung von Diethylphosphorocyanidat (590 mg) in Dimethylformamid (DMF, 15 ml) tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus dem obigen farblosen Pulver (1,9 g), L-Prolin-tert.-butylester (740 mg) und DMF (40 ml) hinzugefügt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird eine Lösung von Triethylamin (510 mg) in DMF (5 ml) zu der Mischung hinzugefügt. Nach 3-stündigem Rühren wird die Mischung mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (900 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird nacheinander mit 10%- iger H&sub3;PO&sub4; (150 ml x 2), 1 N NaOH (60 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 1:3) gereinigt wird, um Nα-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)hexyl]-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin-tert.- butylester (2,37 g) als blaßgelbes Öl zu liefern.
  • TLC, Rf = 0,54 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
    • c) Nα-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-lysyl-L-prolin
  • Eine 30%-ige HBr-AcOH-Lösung (10 ml) wird zu einer Lösung eines durch Beispiel XII b) erhaltenen Öls in AcOH (10 ml) hinzugefügt. Man läßt die resultierende Mischung eine Stunde stehen und verdünnt mit Et&sub2;O (750 ml). Der abgeschiedene Niederschlag wird mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet, um ein rohes Dihydrobromidsalz zu ergeben. Dann wird eine Mischung von dem obigen rohen Salz und 1 N NaOH (50 ml) zwei Stunden stehengelassen und danach mit Kationenaustauscherharz DOWEX 50W-X2 behandelt. Die Verunreinigungen werden mit wäßrigem 2%- igem Pyridin entfernt. Dann ergeben die Elution mit wäßrigem 4%-igem Ammoniak und Gefriertrocknen das gewünschte Nα-[1(S)- Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-lysyl-L-prolin (700 mg) als weißes Pulver.
  • TLC, Rf = 0,15 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)
    • BEISPIEL X 1-[N-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]L-alanyl]-(2α,3αβ,7αβ- octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure a) 1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)hexyl]-L-alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H- indol-2(S)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl- 4-piperidyl)hexyl]-L-alanin-tert.-butylester (850 mg), erhalten durch Beispiel VI a), in Ameisensäure (18 ml) wird 40 Stunden bei 40ºC stehengelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in Wasser (100 ml) gelöst. Diese Lösung wird mit Kationenaustauscherharz DOWEX 50W-X2 behandelt. Elution mit wäßrigem 2%-igem Pyridin und Gefriertrocknung liefern ein farbloses Pulver (640 mg).
  • Dann wird eine Lösung von Diethylphosphorocyanidat (280 mg) in Dimethylforinamid (DMF 4 ml) tropfenweise zu einer gerührten Mischung von dem obigen farblosen Pulver (640 mg), (2α,3αβ,7αβ)-Octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure-tert.- butylester (300 mg) [hergestellt nach J. Med. Chem., 30, 999 (1987)] und DMF (20 ml) hinzugefügt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird eine Lösung von Triethylamin (250 mg) in DMF (2 ml) zu der Mischung hinzugefügt. Nach 3-stündigem Rühren wird die Mischung mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird nacheinander mit 10%-iger H&sub3;PO&sub4; (100 ml x 2), 1 N NaOH (60 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 1:3) gereinigt wird, um 1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)- carbonsäure-tert.-butylester (820 mg) als farbloses Öl zu liefern.
  • TLC, Rf = 0,60 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
    • b) 1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(4-piperidyl)hexyl]-L- alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure- Dihydrobromid
  • Eine 25%-ige HBr-AcOH-Lösung (4 ml) wird zu einer Lösung eines durch Beispiel XIII a) [sollte richtig heißen: X a)] erhaltenen Öls in AcOH (4 ml) hinzugefügt. Man läßt die resultierende Mischung eine Stunde stehen und verdünnt mit Et&sub2;O (300 ml). Der abgeschiedene Niederschlag wird mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet, um das gewünschte 1-[N-[1(S)- Ethoxycarbonyl-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)- octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure-Dihydrobromid (530 mg) als farbloses Pulver zu ergeben.
  • TLC, Rf = 0,53 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)
    • c) 1-[N-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl]- (2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure
  • Eine Mischung von einem durch Beispiel X b) erhaltenen Monoacids (400 mg) und 1 N NaOH (50 ml) wird zwei Stunden stehengelassen und danach mit Kationenaustauscherharz DOWEX 50W-X2 behandelt. Elution mit 2%-igem wäßrigem Pyridin und Gefriertrocknen ergibt die gewünschte 1- [N-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)- octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure (250 mg) als weißes Pulver.
  • TLC, Rf = 0,33 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)
    • BEISPIEL XI 1-[N-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl]- (2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure a) 1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(1-benzyloxycarbonyl-4- piperidyl)pentyl]-L-alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H- indol-2(S)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren von Beispiel X a) wird N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(1- benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)pentyl]-L-alanin (300 mg), erhalten durch Beispiel X a), mit (2α,3αβ,7αβ)-Octahydro-1H- indol-2(S)-carbonsäure-tert.-butylester (165 mg) [hergestellt nach J. Med. Chem., 30, 999 (1987)] in Gegenwart von Diethylphosphorocyanidat gekuppelt, um 1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)pentyl]-L- alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure- tert.-butylester (310 mg) als farbloses Öl zu liefern.
  • TLC, Rf = 0,50 (Entwicklungslösungsmittel: A, Nachweis: Peptidreagens)
    • b) 1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(4-piperidyl)pentyl]-L- alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure- Dihydrobromid
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren von Beispiel X b) werden die Schutzgruppenentfernung eines Öls (Beispiels XI a), 310 mg) und Reinigung des Produkts durchgeführt, um 1-[N-[1(S)- Ethoxycarbonyl-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)- octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure-Dihydrobromid (245 mg) als farbloses Pulver zu liefern.
  • TLC, Rf = 0,26 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)
    • c) 1-[N-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl]- (2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren von Beispiel X c) werden die Verseifung einer Monosäure (Beispiel XI b), 210 mg) und Reinigung des Produkts durchgeführt, um 1-[N-[1(S)-Carboxy-5- (4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl]-(2α,3αβ,7αβ)-octahydro-1H- indol-2(S)-carbonsäure (114 mg) als weißes Pulver zu liefern.
  • TLC, Rf = 0,19 (Entwicklungslösungsmittel: B, Nachweis: Ninhydrin)

Claims (13)

1. Verbindungen der Formel:
worin
A NH&sub2; oder
ist;
n 1 bis 12 und, wenn A -NH&sub2; ist, nur 7 bis 12 ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sub2; Wasserstoff ist;
R&sub3; -CH&sub3; oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist;
X -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist;
D nicht vorhanden oder
ist, welches zusammen mit dem Ring Q einen kondensierten Ring bildet,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Alaninderivate der Formel :
worin
A Amino oder
ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
n 1 bis 10 oder, wenn A Amino ist, nur 7 bis 10 ist;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
3. Verbindung von Anspruch 2, die eine der folgenden Verbindungen ist:
N-[1(S)-Carboxy-8-aminooctyl]-L-alanyl-L-prolin,
N-[1(S)-Carboxy-9-aminononyl]-L-alanyl-L-prolin,
N-[1(S)-Carboxy-10-aminodecyl]-L-alanyl-L-prolin,
N-[1(S)-Carboxy-3-(4-piperidyl)propyl]-L-alanyl-L- prolin,
N-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl-L- prolin,
N-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl-L- prolin,
1-[N-(1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-alanyl]- (2α, 3αβ, 7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure,
1-[N-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-alanyl]- (2α, 3αβ, 7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)-carbonsäure,
1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-6-(4-piperidyl)hexyl]-L- alanyl]-(2α, 3αβ, 7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)- carbonsäure und
1-[N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-5-(4-piperidyl)pentyl]-L- alanyl]-(2α, 3αβ, 7αβ)-octahydro-1H-indol-2(S)- carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
4. Lysinderivate der Formel
worin
A Amino oder
ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
n 3 bis 8 und, wenn A Amino ist, 7 bis 8 ist;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
5. Verbindung von Anspruch 4, die eine der folgenden Verbindungen ist:
Nα-[1(S)-Carboxy-8-aminooctyl]-L-lysyl-L-prolin,
Nα-[1(S)-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]-L-lysyl-L- prolin,
Nα-[1(S)-Carboxy-6-(4-piperidyl)hexyl]-L-lysyl-L-prolin
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
6. Therapeutische Zusammensetzung, umfassend eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchte Verbindung oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz.
7. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die ein Mitglied, das aus der aus Hydrochlorothiazid, Chlorothiazid, Etacrynsäure, Amirolid, Furosemid, Propranolol, Timolol und Methyldopa bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und weiter einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
8. Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchten Verbindung oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, einschließend die Stufen der Umsetzung der Verbindungen der Formel:
A-(CH&sub2;)n HCOOR&sub1; [ II ]
[worin X Chlor, Brom, Iod und Alkylsulfonyloxy ist, n und A gleich wie in Anspruch 1 definiert sind und A geeignet geschütztes Amino und Imino einschließen kann, R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist] mit den Verbindungen der folgenden Formel:
[worin R&sub3;, X und D jeweils gleich wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub3; geeignet geschütztes Aminoalkyl einschließen kann, R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist]
um dadurch geschützte Kondensate zu erhalten, und der anschließenden Entfernung von Schutzbasen durch angemessene Mittel.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, einschließend die Stufen der Umsetzung von Keton der Formel:
A-(CH&sub2;)n -COOR&sub1; [IV]
[worin n, R&sub1; und A jeweils gleich wie in Anspruch 9 definiert sind]
mit den genannten Verbindungen [III] in Gegenwart von Reduktionsmitteln, um dadurch geschützte Kondensate zu erhalten, und der anschließenden Entfernung von Schutzbasen durch angemessene Mittel.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, einschließend die Stufen der Kupplung von Carbonsäure der Formel:
[worin n, R&sub1;, R&sub3; und A jeweils gleich wie in Anspruch 9 definiert sind]
mit den Verbindungen der folgenden Formel:
[worin R&sub2;, X und D jeweils gleich wie in Anspruch 9 definiert sind]
um dadurch geschützte Kondensate zu erhalten, und der anschließenden Entfernung von Schutzbasen.
12. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, umfassend die Verwendung von
[worin R&sub2; gleich wie in Anspruch 9 definiert ist und E eine geeignete Schutzbase ist]
als die genannte Verbindung [III].
13. Verfahren nach Anspruch 11, umfassend die Verwendung von
[worin R&sub2; gleich wie in Anspruch 9 identifiziert ist]
als die genannte Verbindung [VI].
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