JPH01113400A - ジペプチド類 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はジペプチド類、更に詳しくは降圧薬として有用
なホスフィニルシクロアルキルカルボニルおよびホスフ
ィニルシクロアルケニルカルボニルジペプチド類に関す
る。
なホスフィニルシクロアルキルカルボニルおよびホスフ
ィニルシクロアルケニルカルボニルジペプチド類に関す
る。
本発明のジペプチド類は、式
で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩類
である。
である。
式中、2は炭素数3〜10のシクロアルキル環;シクロ
アルキル環の炭素原子1個が炭素数1〜4の低級アルキ
ル、炭素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の低
級アルキルチす、フェニル、ベンジル、ハロ、トリフル
オロメチル−! タf;! ヒドロキシ基で置換された
炭素数3〜10のシクロアルキル環;炭素数5〜7のシ
クロアルケニル環;または原子数5〜7のヘテロアルキ
ル環(ヘテロ環は酸素、硫黄もしくは窒素原子を含む)
を形成させる基を表わす。
アルキル環の炭素原子1個が炭素数1〜4の低級アルキ
ル、炭素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の低
級アルキルチす、フェニル、ベンジル、ハロ、トリフル
オロメチル−! タf;! ヒドロキシ基で置換された
炭素数3〜10のシクロアルキル環;炭素数5〜7のシ
クロアルケニル環;または原子数5〜7のヘテロアルキ
ル環(ヘテロ環は酸素、硫黄もしくは窒素原子を含む)
を形成させる基を表わす。
で示されるアミノ酸基あるいはイミノ酸基を表わす。
基中、nは0.1または2を表わす。R25は炭素数1
〜4の低級アルキルまたは−(CH2)ハg)を表わす
。
〜4の低級アルキルまたは−(CH2)ハg)を表わす
。
R7は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ2−ナ
フチル、−(CH2)m−シクロアルキル、たは2−ナ
フチルオキシ、−5−(低級)アルキルは2−ナフチル
チオを表わす。
フチル、−(CH2)m−シクロアルキル、たは2−ナ
フチルオキシ、−5−(低級)アルキルは2−ナフチル
チオを表わす。
される1−または2−ナフチルオキシ、−3−(低R1
oはハロゲンまたは−Y−R16を表わす。
oはハロゲンまたは−Y−R16を表わす。
R工1、R′1□、R工2 およびR′12はそれぞれ
個別に水素または低級アルキルから選ばれる基、もしく
はR′11、R1゜およびR′12がそれぞれ水素、R
工、がR工、は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭
素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4のアルキル
チす、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオま
たはフェニルメチルを表わす。
個別に水素または低級アルキルから選ばれる基、もしく
はR′11、R1゜およびR′12がそれぞれ水素、R
工、がR工、は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭
素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4のアルキル
チす、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオま
たはフェニルメチルを表わす。
R14は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭素数1
〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシを表わす。
〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシを表わす。
mは0,1.2.3または4を表わす。
pは1.2または3(但しR13またはR14が水素、
メチル、メトキシ、クロロもしくはフルオロであるとき
のみ、pは1以上である〕を表わす。
メチル、メトキシ、クロロもしくはフルオロであるとき
のみ、pは1以上である〕を表わす。
R15は水素または炭素数1〜4の低級アルキルを表わ
す。
す。
Yは酸素または硫黄を表わす。
R16は炭素数1〜4の低級アルキル、て非置換5員な
いし6員環または炭素数1〜4の低級アルキルもしくは
ジ(低級)アルキル(炭素数1〜4の低級アルキル2個
)置換基で置換された5〜6員環を形成する基を表わす
。
いし6員環または炭素数1〜4の低級アルキルもしくは
ジ(低級)アルキル(炭素数1〜4の低級アルキル2個
)置換基で置換された5〜6員環を形成する基を表わす
。
HH
−(CH2) 、−NH2、−(CH2)、−3H1−
(CH2)、−3−(低級アルキル)、表わす。
(CH2)、−3−(低級アルキル)、表わす。
rは1〜4の整数を表わす。
R19は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチルを表
わす。
わす。
R2Oは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ルを表わす。
ルを表わす。
Rは水素、低級アルキル、シクロアルキル、−(CH2
)Ω、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH
2、−(CH2)4−NH2,−(CH2)2−OH、
−(CH2)3−○H1−(CH2)4−OH、−(C
H2)2−3H、−(CH2)3 SHまたは−(CH
2)4−3Hを表わす。
)Ω、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH
2、−(CH2)4−NH2,−(CH2)2−OH、
−(CH2)3−○H1−(CH2)4−OH、−(C
H2)2−3H、−(CH2)3 SHまたは−(CH
2)4−3Hを表わす。
R1は水素、低級アルキル、ハロ置換(低級)アルキル
、−(CH2)バで)、−(CH2)、舎OH。
、−(CH2)バで)、−(CH2)、舎OH。
−(CH2)r−OH、−(CH2)、−3−(<成紙
アルキルを表わす。
アルキルを表わす。
R2は低級アルキル、アルアルキルまたはアミンアルキ
ルを表わす。
ルを表わす。
R6およびRxはそれぞれ水素、低級アルキルンジル、
ベンズヒドリル、薬理学的に許容されるOR2□O 塩イオン、−CH−0−C−R工.、−C C−0−
R23、I 17R22 一CH(CH2−OR)2 、−CH2−CH−CH2
、れる基を表わす。
ベンズヒドリル、薬理学的に許容されるOR2□O 塩イオン、−CH−0−C−R工.、−C C−0−
R23、I 17R22 一CH(CH2−OR)2 、−CH2−CH−CH2
、れる基を表わす。
基中、R17は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
たはフェニル、R18は水素、低級アルキル、低級アル
コキシまたはフェニルを表わすか、もR2□およびR2
2はそれぞれ個別に水素または低級アルキルから選ばれ
る基を表わす。
たはフェニル、R18は水素、低級アルキル、低級アル
コキシまたはフェニルを表わすか、もR2□およびR2
2はそれぞれ個別に水素または低級アルキルから選ばれ
る基を表わす。
表わす。
本発明は、その最も広い態様において前記ジペプチド化
合物CIIおよび該化合物を薬剤として使用する薬理学
的組成物ならびに使用方法に関する。
合物CIIおよび該化合物を薬剤として使用する薬理学
的組成物ならびに使用方法に関する。
種々の記号の定義における低級アルキルという用語は炭
素数7を越えない直鎖もしくは分枝状基を表わす。好ま
しい低級アルキルは炭素数4を越えない基、最も好まし
くはメチルまたはエチルである。同様に低級アルコキシ
または低級アルキルチオはそれぞれ酸素または硫黄に結
合した上記のような低級アルキルを表わす。
素数7を越えない直鎖もしくは分枝状基を表わす。好ま
しい低級アルキルは炭素数4を越えない基、最も好まし
くはメチルまたはエチルである。同様に低級アルコキシ
または低級アルキルチオはそれぞれ酸素または硫黄に結
合した上記のような低級アルキルを表わす。
シクロアルキルは、炭素数3〜10の飽和環式基ヲ表ワ
し、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルが最も好ましい。
し、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルが最も好ましい。
ハロ置換(低級〕アルキルは、アルキル基中の水素原子
1個ないしそれ以上がクロロ、ブロモまたはフルオロな
どで置換された前記のような低級アルキル基、たとえば
トリフルオロメチル(これが好ましい)、ペンタフルオ
ロエチル、2,2.2−トリクロロエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなどを表わす。
1個ないしそれ以上がクロロ、ブロモまたはフルオロな
どで置換された前記のような低級アルキル基、たとえば
トリフルオロメチル(これが好ましい)、ペンタフルオ
ロエチル、2,2.2−トリクロロエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなどを表わす。
前記アルアルキルは、アリールまたは置換されたアリー
ルのような置換基を有する前記同様の低級アルキルを表
わす。
ルのような置換基を有する前記同様の低級アルキルを表
わす。
アミノアルキルはアミノまたは置換されたアミノのよう
な置換基を有する前記同様の低級アルキルを表わす。
な置換基を有する前記同様の低級アルキルを表わす。
で示される基は、そのアルキレン基が環中の結合可能な
いずれかの炭素原子に結合し得ることを表わす。
いずれかの炭素原子に結合し得ることを表わす。
2が非置換シクロヘキシル環部分を形成させる基、R2
がアルアルキル、Rが水素、R1がメチル、Xがプロリ
ンである本発明化合物[I)は、以下に述べる方法によ
り製造することができる。
がアルアルキル、Rが水素、R1がメチル、Xがプロリ
ンである本発明化合物[I)は、以下に述べる方法によ
り製造することができる。
有機溶媒に、式:
(nは1〜8の整数〕
で示される化合物を溶解し、これをトリメチルシリルク
ロリドおよびトリエチルアミンと反応させる。この混合
物とα−クロロアクリル酸メチルを反応させて式: 式(I〔〔)で示される化合物とブタジェンを反応させ
て式: で示される化合物を形成させる。
ロリドおよびトリエチルアミンと反応させる。この混合
物とα−クロロアクリル酸メチルを反応させて式: 式(I〔〔)で示される化合物とブタジェンを反応させ
て式: で示される化合物を形成させる。
この化合物(IV)を強塩基、次いで強酸で処理して該
化合物(IV)のエステル基を脱離させ、式:で示され
る化合物を得る。
化合物(IV)のエステル基を脱離させ、式:で示され
る化合物を得る。
有機溶媒(たとえばテトラヒドロフラン)に、上記化合
物〔v〕を溶解し、これにカルボニルジイミダゾールを
加える。得られた混合物とL−アラニル−L−プロリン
ベンジルエステルトシレートを反応させ、式: で示される化合物を得る。
物〔v〕を溶解し、これにカルボニルジイミダゾールを
加える。得られた混合物とL−アラニル−L−プロリン
ベンジルエステルトシレートを反応させ、式: で示される化合物を得る。
次いでこの化合物(VI)を水素化し、所望イオンを供
給する塩基と反応させた後、式:〔式中、Mはナトリウ
ム、リチウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウ
ムなどを表わす〕で示される適当な塩(Zが非置換シク
ロヘキシル環を形成させる基、R2がアルアルキル、R
が水素、Roがメチル、Xがプロリンである化合物(I
))を単離する。
給する塩基と反応させた後、式:〔式中、Mはナトリウ
ム、リチウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウ
ムなどを表わす〕で示される適当な塩(Zが非置換シク
ロヘキシル環を形成させる基、R2がアルアルキル、R
が水素、Roがメチル、Xがプロリンである化合物(I
))を単離する。
置換シクロヘキシル化合物CI)は、適当な置換ブタジ
ェンを出発物質として対応する化合物〔■〕を製し、次
いで前記のような合成法に従って製造することができる
。シクロへキセニル化合物CI)は、前記のような脱保
護工程を改変することにより製せられる。たとえば水酸
化ナトリウムで蝕化してベンジルエステル基を脱離して
化合物(VI〕のシクロへキセニル環の二重結合をその
まま残すことにより製せられる。アラニルプロリンベン
ジルエステル体の代わりに該当する適切なジペプチド体
を用い、これと化合物〔v〕を反応させることにより化
合物CIIのR1およびX置換基を変えることができる
。
ェンを出発物質として対応する化合物〔■〕を製し、次
いで前記のような合成法に従って製造することができる
。シクロへキセニル化合物CI)は、前記のような脱保
護工程を改変することにより製せられる。たとえば水酸
化ナトリウムで蝕化してベンジルエステル基を脱離して
化合物(VI〕のシクロへキセニル環の二重結合をその
まま残すことにより製せられる。アラニルプロリンベン
ジルエステル体の代わりに該当する適切なジペプチド体
を用い、これと化合物〔v〕を反応させることにより化
合物CIIのR1およびX置換基を変えることができる
。
Zがシクロヘキシル環以外の環およびヘテロアルキル環
を形成する基である本発明化合物(I)は、化合物[I
V)の代わりに式: で示される化合物を用い、前記同様の方法により製せら
れる。
を形成する基である本発明化合物(I)は、化合物[I
V)の代わりに式: で示される化合物を用い、前記同様の方法により製せら
れる。
化合物〔■〕は、式:
で示される化合物〔ここにRは水素または低級アルキル
である〕と式: %式%) で示される化合物を反応させることにより製せられる。
である〕と式: %式%) で示される化合物を反応させることにより製せられる。
化合物(DC)と化合物(X)との反応は、ソツテヒ/
l/ (J、に、Thottehil )らの論文(テ
トラヘドロン・レターズ(Tetrahedran L
etters )第25巻4741〜4744頁(19
84年)〕に記載の反応と同様である。得られた化合物
〔■〕を、化合物゛〔■〕に関する処理と同様に処理す
ることにより、対応する本発明化合物(I)を得ること
ができる。
l/ (J、に、Thottehil )らの論文(テ
トラヘドロン・レターズ(Tetrahedran L
etters )第25巻4741〜4744頁(19
84年)〕に記載の反応と同様である。得られた化合物
〔■〕を、化合物゛〔■〕に関する処理と同様に処理す
ることにより、対応する本発明化合物(I)を得ること
ができる。
本発明化合物[I]の構造中、ペプチド部分に関して以
下記載の基を有する化合物が好ましいニーN−CH−C
OOR5i RoおよびR9がそれぞれ個別に水素、炭素数1〜4の
直鎖もしくは分枝状(低級)アルキル、れる基; R7が水素、シクロヘキシル、炭素数1〜4の低チル、
メトキシ、メチルチオ、C1%Br、Fまたはヒドロキ
シ 、;tが2または3);R6が水素、アルカリ金属
塩、炭素数1〜4の直鎖もしくは分校状アルキルまたは −CH−0−C−R,8i R17が水素、炭素数1〜4の直鎖もしくは分校状(低
級)アルキルまたはシクロヘキシル;R18は炭素数1
〜4の直鎖もしくは分校状低級アルキルまたはフェニル
; R8は水素または炭素数5〜7のシクロアルキルである
化合物が好ましい。
下記載の基を有する化合物が好ましいニーN−CH−C
OOR5i RoおよびR9がそれぞれ個別に水素、炭素数1〜4の
直鎖もしくは分枝状(低級)アルキル、れる基; R7が水素、シクロヘキシル、炭素数1〜4の低チル、
メトキシ、メチルチオ、C1%Br、Fまたはヒドロキ
シ 、;tが2または3);R6が水素、アルカリ金属
塩、炭素数1〜4の直鎖もしくは分校状アルキルまたは −CH−0−C−R,8i R17が水素、炭素数1〜4の直鎖もしくは分校状(低
級)アルキルまたはシクロヘキシル;R18は炭素数1
〜4の直鎖もしくは分校状低級アルキルまたはフェニル
; R8は水素または炭素数5〜7のシクロアルキルである
化合物が好ましい。
本発明化合物CI)の構造に関し、下記ペプチド構造を
有する化合物またはそのアルカリ金属塩が最も好ましい
: H(L) CH(CH3)2 CH3 ルカリ金属塩を表わす)。
有する化合物またはそのアルカリ金属塩が最も好ましい
: H(L) CH(CH3)2 CH3 ルカリ金属塩を表わす)。
本発明化合物のZに関し、Zが炭素数4〜7のシクロア
ルキル環、シクロアルキル環中の炭素原子のいずれか1
個がメチル、メトキシ、メチルチオ、Cj?、Br%F
もしくはヒドロキシ置換基ヲ有する炭素数4〜7のシク
ロアルキル環、またはシクロへキセニル環を形成する基
である化合物が好ましい。
ルキル環、シクロアルキル環中の炭素原子のいずれか1
個がメチル、メトキシ、メチルチオ、Cj?、Br%F
もしくはヒドロキシ置換基ヲ有する炭素数4〜7のシク
ロアルキル環、またはシクロへキセニル環を形成する基
である化合物が好ましい。
R6が水素である本発明化合物〔工〕は、種々の無機塩
基または有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬
理学的に許容される塩類が好ましいが、その他の塩類も
また生成物を単離または精製するのに有用である。この
ような薬理学的に許容される塩類は、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウムのようなアルカリ金属の塩類、カル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ出金属の塩
類およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸から
誘導される塩類を包含する。塩類は、酸型化合物と、所
望のイオンを供給する塩基当量を、塩を沈殿させる溶媒
中または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥するこ
とにより得られる。
基または有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬
理学的に許容される塩類が好ましいが、その他の塩類も
また生成物を単離または精製するのに有用である。この
ような薬理学的に許容される塩類は、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウムのようなアルカリ金属の塩類、カル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ出金属の塩
類およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸から
誘導される塩類を包含する。塩類は、酸型化合物と、所
望のイオンを供給する塩基当量を、塩を沈殿させる溶媒
中または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥するこ
とにより得られる。
R1が水素以外の基である化合物CI)の分子中のペプ
チド部分は不整中心を含む。この中心はL−配置である
のが好ましい。
チド部分は不整中心を含む。この中心はL−配置である
のが好ましい。
(;HCL−1−でボされる挿労を言む側型は、シス−
トランス異性が起こる。かかる化合物〔I〕はジアステ
レオマー型またはその混合物として存在することができ
る。前記種々の製造法における出発物質としてラセミ化
合物、光学的対掌体またはジアステレオマー類を使用す
ることができる。ジアステレオマー物質を製造したとき
、これらを常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法
により分割することができる。
トランス異性が起こる。かかる化合物〔I〕はジアステ
レオマー型またはその混合物として存在することができ
る。前記種々の製造法における出発物質としてラセミ化
合物、光学的対掌体またはジアステレオマー類を使用す
ることができる。ジアステレオマー物質を製造したとき
、これらを常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法
により分割することができる。
またイミノ酸環(X)がモノ置換された生成物[I)は
シス−トランス異性が起こる。最終生成物の配置は、化
合物〔■〕と反応させる化合物の出発物質中のR7、R
8およびR9置換基の配置に依存する。
シス−トランス異性が起こる。最終生成物の配置は、化
合物〔■〕と反応させる化合物の出発物質中のR7、R
8およびR9置換基の配置に依存する。
本発明化合物CI)およびその薬理学的に許容される塩
類は降圧薬である。化合物CI)はデカペプチド・アン
ギオテンシンエのアンギオテンシン■への変換を抑制し
、それ故アンギオテンシン関連高血圧症を軽減または解
消するのに有用である。血漿中の擬グロブリンであるア
ンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアンギオ
テンシンエが産生する。アンギオテンシンIはアンギオ
テンシン変換酵素(ACE)によりアンギ茅テンシン■
に変換される。アンギオテンシン■は、種々の哺乳類(
たとえばヒト)における数種の型の高血圧症の原因とな
る物質に関連する血圧上昇活性物質である。本発明化合
物は、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、血圧上昇物
質であるアンギオテンシン■の形成を抑制または解消す
ることによりニアンギオテンシノーゲン−(レニン)→
アンギオテンシンI −(ACE) →アンギオテンシ
ン■変換系に介在する。それ数本発明化合物の1種(も
しくはその2種以上の混合物)を含む組成物を投与する
ことにより、哺乳類(たとえばヒト)のアンギオテンシ
ン依存性高血圧症を軽減させる。血圧を低下させるため
、本発明化合物的0.1〜1100IIt//C!?(
体重)7日、好ましくは約1〜5011g/に9C体重
〕/日の投与量を基準とし、これを1日当り1回、好ま
しくは2〜4回に分けて投与するのが適当である。活性
物質を経口的に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内
、静脈内または腹腔内投与のような非経口的方法で投与
することもできる。
類は降圧薬である。化合物CI)はデカペプチド・アン
ギオテンシンエのアンギオテンシン■への変換を抑制し
、それ故アンギオテンシン関連高血圧症を軽減または解
消するのに有用である。血漿中の擬グロブリンであるア
ンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアンギオ
テンシンエが産生する。アンギオテンシンIはアンギオ
テンシン変換酵素(ACE)によりアンギ茅テンシン■
に変換される。アンギオテンシン■は、種々の哺乳類(
たとえばヒト)における数種の型の高血圧症の原因とな
る物質に関連する血圧上昇活性物質である。本発明化合
物は、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、血圧上昇物
質であるアンギオテンシン■の形成を抑制または解消す
ることによりニアンギオテンシノーゲン−(レニン)→
アンギオテンシンI −(ACE) →アンギオテンシ
ン■変換系に介在する。それ数本発明化合物の1種(も
しくはその2種以上の混合物)を含む組成物を投与する
ことにより、哺乳類(たとえばヒト)のアンギオテンシ
ン依存性高血圧症を軽減させる。血圧を低下させるため
、本発明化合物的0.1〜1100IIt//C!?(
体重)7日、好ましくは約1〜5011g/に9C体重
〕/日の投与量を基準とし、これを1日当り1回、好ま
しくは2〜4回に分けて投与するのが適当である。活性
物質を経口的に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内
、静脈内または腹腔内投与のような非経口的方法で投与
することもできる。
また本発明化合物は、これを高血圧症の処置のために利
尿剤と組合わせて薬剤製造することができる。本発明化
合物と利尿剤から成る組成物を、該化合物的30〜50
0′Mg好ましくは約30〜330■/日(1日当り総
量)および利尿剤約15〜300■好ましくは約15〜
20011/日(1日当り総量)から成る有効量で、投
与する必要のある哺乳類に投与することができる。本発
明化合物と組合わせて使用できると考えられる利尿剤の
例として、チアジド類利尿剤たとえばクロロチアジド、
ヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、メチルクロチ
アジド(methylclothi −azide )
、)リクロロメチアジドまたはベンズチアジド、およ
びエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、7
0セミド、ムソリミン(musolimine ) %
ブメタニド(bumetanide )、トリアムテレ
ン、アミロリドまたはスピロノラクトンならびにこれら
の化合物の塩類が挙げられる。
尿剤と組合わせて薬剤製造することができる。本発明化
合物と利尿剤から成る組成物を、該化合物的30〜50
0′Mg好ましくは約30〜330■/日(1日当り総
量)および利尿剤約15〜300■好ましくは約15〜
20011/日(1日当り総量)から成る有効量で、投
与する必要のある哺乳類に投与することができる。本発
明化合物と組合わせて使用できると考えられる利尿剤の
例として、チアジド類利尿剤たとえばクロロチアジド、
ヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、メチルクロチ
アジド(methylclothi −azide )
、)リクロロメチアジドまたはベンズチアジド、およ
びエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、7
0セミド、ムソリミン(musolimine ) %
ブメタニド(bumetanide )、トリアムテレ
ン、アミロリドまたはスピロノラクトンならびにこれら
の化合物の塩類が挙げられる。
本発明化合物CI)は、これを経口投与用錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤のような組成物あるいは非経口
投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することができる
。単位薬剤最中、本発明化合物的10〜50011Ig
と生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などを、薬理学的に許容される
慣行に適合するように配合する。これらの組成物または
薬剤中の活性物質の量は、前記範囲の適当な投与量が投
与されるような量である。
ル剤またはエリキシル剤のような組成物あるいは非経口
投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することができる
。単位薬剤最中、本発明化合物的10〜50011Ig
と生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などを、薬理学的に許容される
慣行に適合するように配合する。これらの組成物または
薬剤中の活性物質の量は、前記範囲の適当な投与量が投
与されるような量である。
次に実施例を列記する。温度は℃の温度である。
実施例1
(trans) −1−〔N−f C2−Cヒドロキシ
(4−フェニルブチル)ホスフィニル〕シクロヘキシル
〕カルボニル)−L−7ラニル’]−L−7’ロリン(
異性体A)・ジリチウム塩の製造ニー実施例IA (E)−3−(エトキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−2−プロペン酸メチルエステルの製造 (4−フェニルブチル)−ホスフィン酸エチルエステル
8.0 、p (35,4ミリモル)のクロロホルム4
0mQ溶液に、トリメチルシリルクロリド13゜5mf
l(106ミリモル)とトリエチルアミン19゜7d(
142ミ’Jモル)を加える。この混合物を25℃で2
.5時間撹拌した後、これを減圧下に濃縮する。残留物
にα−クロロアクリル酸メチル20g(0,16モル)
〔マーベル(C,S、 Marvel )およびコラワ
ン(J−C,Cowan )著:ザ・ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J−/me
r−Chem、 Soc、 )第61巻3156頁(1
939年)に記載のように製せられる〕およびトリエチ
ルアミン9.0m1(64ミリモル)を加える。この黄
色混合物を65℃で一夜撹拌し、オレンジ色の半固体を
得る。この混合物を酢酸エチルで希釈し、IN塩酸およ
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗い、乾燥(硫酸
マグネシウム)、濃縮し、オレンジ色の油状物を得る。
(4−フェニルブチル)ホスフィニル〕シクロヘキシル
〕カルボニル)−L−7ラニル’]−L−7’ロリン(
異性体A)・ジリチウム塩の製造ニー実施例IA (E)−3−(エトキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−2−プロペン酸メチルエステルの製造 (4−フェニルブチル)−ホスフィン酸エチルエステル
8.0 、p (35,4ミリモル)のクロロホルム4
0mQ溶液に、トリメチルシリルクロリド13゜5mf
l(106ミリモル)とトリエチルアミン19゜7d(
142ミ’Jモル)を加える。この混合物を25℃で2
.5時間撹拌した後、これを減圧下に濃縮する。残留物
にα−クロロアクリル酸メチル20g(0,16モル)
〔マーベル(C,S、 Marvel )およびコラワ
ン(J−C,Cowan )著:ザ・ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J−/me
r−Chem、 Soc、 )第61巻3156頁(1
939年)に記載のように製せられる〕およびトリエチ
ルアミン9.0m1(64ミリモル)を加える。この黄
色混合物を65℃で一夜撹拌し、オレンジ色の半固体を
得る。この混合物を酢酸エチルで希釈し、IN塩酸およ
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗い、乾燥(硫酸
マグネシウム)、濃縮し、オレンジ色の油状物を得る。
油状物をLPS−1シリカゲル上、クロマトグラフィー
に付し1ヘキサン:酢酸エチル(1:1)から酢酸エチ
ルまでの傾斜溶離剤で溶離し、標記化合物を得る。
に付し1ヘキサン:酢酸エチル(1:1)から酢酸エチ
ルまでの傾斜溶離剤で溶離し、標記化合物を得る。
微量元素分析、C16H2304P ・0.4H20と
シテ、計算値:C,60,50iH,7,55、P、9
.75、実測値:C,60,50iH,7,38、P、
9゜4゜ 実施例IB trans−6−Cエトキシ(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸メ
チルエステルの製造 前記実施例IA項から得られた化合物3.7211(1
2,OミlJモル)を最少量のトルエン(約5mQ)に
溶解し、この溶液をステンレススチール製パル圧力容器
のライナーとして使用する25X15Qgガラス管に移
す。この容器とその内容のガラス管を一78℃に冷却し
、ガラス管がほぼ−ばいになるまで混合物にブタジェン
流を通して発泡させる。圧力容器をすみやかに密封し、
室温にあたためる。次いで容器と内容物を100℃に加
熱し、その温度で24時間保持した後、室温に冷やす。
シテ、計算値:C,60,50iH,7,55、P、9
.75、実測値:C,60,50iH,7,38、P、
9゜4゜ 実施例IB trans−6−Cエトキシ(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸メ
チルエステルの製造 前記実施例IA項から得られた化合物3.7211(1
2,OミlJモル)を最少量のトルエン(約5mQ)に
溶解し、この溶液をステンレススチール製パル圧力容器
のライナーとして使用する25X15Qgガラス管に移
す。この容器とその内容のガラス管を一78℃に冷却し
、ガラス管がほぼ−ばいになるまで混合物にブタジェン
流を通して発泡させる。圧力容器をすみやかに密封し、
室温にあたためる。次いで容器と内容物を100℃に加
熱し、その温度で24時間保持した後、室温に冷やす。
容器から圧力を開放し、内容物にメタノールを加え、ゼ
ラチン状沈殿を生成させ・る。沈殿を戸去し、p液を濃
縮して清澄な油状物3.52.@を得る。油状物をLP
S−1シリカゲル上、クロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで溶離して標記化合物2.6,9(59悌)を得
る。Rf=0.2.。
ラチン状沈殿を生成させ・る。沈殿を戸去し、p液を濃
縮して清澄な油状物3.52.@を得る。油状物をLP
S−1シリカゲル上、クロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで溶離して標記化合物2.6,9(59悌)を得
る。Rf=0.2.。
実施例IC
trans−6−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル)
ホスフィニル〕−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸
の製造 前記実施例18項の化合物1.4.F(3,85ミ1モ
ル)、IN水酸化ナトリウム溶液4.0mff1(4,
0ミリモル)およびメタノール4.0の混合物を、10
0℃で24時間撹拌後、水で希釈する。混合物に塩酸を
加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥
(硫酸マグネシウム〕、濃縮してガラス様油状物1.1
1!7を得る。残留物のHPLC分析(ホワットマン(
Whatman ) OD S −2分析カラム上、0
.2%リン酸を含む水性90%メタノールで溶離し、2
20nmUVで検出)により、保持時間3.5.4.0
および4.8分でそれぞれ27:53:17の比の3主
成分を示した。プレパラテイブHPLC(小ワツトマン
0DS−2’マグナム(Magnum ) 20 ’プ
レパラティブカラム上、0.05%トリフルオロ酢酸を
含む水性80%メタノールで溶離〕により、主成分(R
t=4.0分〕として標記化合物を単離する。収量85
0M9(69%〕。
ホスフィニル〕−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸
の製造 前記実施例18項の化合物1.4.F(3,85ミ1モ
ル)、IN水酸化ナトリウム溶液4.0mff1(4,
0ミリモル)およびメタノール4.0の混合物を、10
0℃で24時間撹拌後、水で希釈する。混合物に塩酸を
加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥
(硫酸マグネシウム〕、濃縮してガラス様油状物1.1
1!7を得る。残留物のHPLC分析(ホワットマン(
Whatman ) OD S −2分析カラム上、0
.2%リン酸を含む水性90%メタノールで溶離し、2
20nmUVで検出)により、保持時間3.5.4.0
および4.8分でそれぞれ27:53:17の比の3主
成分を示した。プレパラテイブHPLC(小ワツトマン
0DS−2’マグナム(Magnum ) 20 ’プ
レパラティブカラム上、0.05%トリフルオロ酢酸を
含む水性80%メタノールで溶離〕により、主成分(R
t=4.0分〕として標記化合物を単離する。収量85
0M9(69%〕。
微量元素分析、C17H2304P ・0.25H20
とシテ、計算値:C,62,49iH,7,25iP、
9.48、実測値:C,62,49iH,7,29;P
、9゜1゜ 実施例ID trans−1−(N−((6−ヒドロキシ(4−フェ
ニルブチル〕ホスフィニル−3−シクロヘキセ7−1−
イル〕−L−アラニルーL−プロリン・ベンジルエステ
ル(異性体AおよびB)の製造前記実施例ICの化合物
550q(1,71ミリモル〕のT HF 5 mQ温
溶液25℃)に、カルボニルジイミダゾール450WI
g(2,7ミリモル)を加える。混合物を25℃で1時
間撹拌後、L−アラニル−L−プロリンベンジルエステ
ルトシレート塩1.21.9 (2,7ミリモル)とト
リエチルアミン400μl(2,8ミリモル〕を加える
。この混合物を25℃で18時間撹拌後、これをIN塩
酸過剰量に注ぐ。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽
出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色のガ
ラス様物質1.13.@を得る。HPLC分析(YMC
−A−302・ODSカラム(4,6X150B)上、
0.2%リン酸を含む水性78%メタノ−/l/ 1.
OmQ1分で溶離し、220 nmのUVで監視)に
より、1:1の比の2主成分(Rt=6.03および6
.60分)が示された。生成物をプレパラテイブHPL
C(YMC−9−15−ODSカラム(20X5001
1tM)上、0.5%トリフルオロ酢酸含有水性80%
メタノール22mQ/分で溶離、保持時間それぞれ12
.8分および14.8分〕により分離し、trans−
1−〔N−C[6−ヒドロキシ(4−フェニルブチル)
ホスフィニル−3−シクロヘキセン−1−イル〕−L−
アラニル−し一7’ロリン・ベンジルエステル(異性体
A ) (420#(42%)、分析的R,=6.04
分)、およびtrans−1−(N−([6−ヒドロキ
シ(4−フェニルブチル〕ホスフィニル−3−シクロヘ
キセン−1−イル)−L−アラニル−し−プロリン・ベ
ンジルエステル(異性体B)(360■(36%)、分
析的Rt=6.57分)を得る。
とシテ、計算値:C,62,49iH,7,25iP、
9.48、実測値:C,62,49iH,7,29;P
、9゜1゜ 実施例ID trans−1−(N−((6−ヒドロキシ(4−フェ
ニルブチル〕ホスフィニル−3−シクロヘキセ7−1−
イル〕−L−アラニルーL−プロリン・ベンジルエステ
ル(異性体AおよびB)の製造前記実施例ICの化合物
550q(1,71ミリモル〕のT HF 5 mQ温
溶液25℃)に、カルボニルジイミダゾール450WI
g(2,7ミリモル)を加える。混合物を25℃で1時
間撹拌後、L−アラニル−L−プロリンベンジルエステ
ルトシレート塩1.21.9 (2,7ミリモル)とト
リエチルアミン400μl(2,8ミリモル〕を加える
。この混合物を25℃で18時間撹拌後、これをIN塩
酸過剰量に注ぐ。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽
出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色のガ
ラス様物質1.13.@を得る。HPLC分析(YMC
−A−302・ODSカラム(4,6X150B)上、
0.2%リン酸を含む水性78%メタノ−/l/ 1.
OmQ1分で溶離し、220 nmのUVで監視)に
より、1:1の比の2主成分(Rt=6.03および6
.60分)が示された。生成物をプレパラテイブHPL
C(YMC−9−15−ODSカラム(20X5001
1tM)上、0.5%トリフルオロ酢酸含有水性80%
メタノール22mQ/分で溶離、保持時間それぞれ12
.8分および14.8分〕により分離し、trans−
1−〔N−C[6−ヒドロキシ(4−フェニルブチル)
ホスフィニル−3−シクロヘキセン−1−イル〕−L−
アラニル−し一7’ロリン・ベンジルエステル(異性体
A ) (420#(42%)、分析的R,=6.04
分)、およびtrans−1−(N−([6−ヒドロキ
シ(4−フェニルブチル〕ホスフィニル−3−シクロヘ
キセン−1−イル)−L−アラニル−し−プロリン・ベ
ンジルエステル(異性体B)(360■(36%)、分
析的Rt=6.57分)を得る。
実施例IE
trans−1−〔N−C(6−ヒドロキシ(4−フェ
ニルブチル)ホスフィニル−3−シクロヘキセン−1−
イル〕カルボニル]−L−アラニル−L−プロリン・ジ
リチウム塩(異性体A)の製造trans−1−(N−
〔〔6−ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニ
ル−3−シクロヘキセン−1−イル〕−L−アラニルー
L−プロリン・ベンジルエステル(異性体A ) 42
0〜(0,72ミリモル)および水酸化パラジウム(2
0%炭素)1001fおよびメタノール10dの混合物
を、1大気圧の下に25℃で48時間水素化した後、こ
れを濾過し、濃縮してガラス様残留物245〜を得る。
ニルブチル)ホスフィニル−3−シクロヘキセン−1−
イル〕カルボニル]−L−アラニル−L−プロリン・ジ
リチウム塩(異性体A)の製造trans−1−(N−
〔〔6−ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニ
ル−3−シクロヘキセン−1−イル〕−L−アラニルー
L−プロリン・ベンジルエステル(異性体A ) 42
0〜(0,72ミリモル)および水酸化パラジウム(2
0%炭素)1001fおよびメタノール10dの混合物
を、1大気圧の下に25℃で48時間水素化した後、こ
れを濾過し、濃縮してガラス様残留物245〜を得る。
残留物のHPLC分析(YMC−A302・ODSカラ
ム上、0.2%リン酸含有水性70幅メタノー/L/
1.0 d/分で溶離し、220 nmのUVで監視)
により、重要でない数種の汚染物と共に主生成物(Rt
=6.3分91種の存在が認められた。主生成物をプレ
パラテイブHPLC(MMC−8−15・oDSカラム
(20×500RM)上、0.1%トリフルオロ酢酸含
有水性75%メタノールで溶離)により単離し、無色ガ
ラス様物質180mg(49%)を得る。スペクトル分
析(13(およびH−NMR1質量分析〕により、生成
物はメタノールによるベンジルエステル変換から得られ
た対応するメチルエステル体であることが認められた。
ム上、0.2%リン酸含有水性70幅メタノー/L/
1.0 d/分で溶離し、220 nmのUVで監視)
により、重要でない数種の汚染物と共に主生成物(Rt
=6.3分91種の存在が認められた。主生成物をプレ
パラテイブHPLC(MMC−8−15・oDSカラム
(20×500RM)上、0.1%トリフルオロ酢酸含
有水性75%メタノールで溶離)により単離し、無色ガ
ラス様物質180mg(49%)を得る。スペクトル分
析(13(およびH−NMR1質量分析〕により、生成
物はメタノールによるベンジルエステル変換から得られ
た対応するメチルエステル体であることが認められた。
この物質をメタノール0.7 mlに溶解し、1.ON
水酸化リチウム溶液0.7 mQを加える。混合物を2
5℃で31時間撹拌後、水で希釈し、エーテルで洗う(
洗液を捨てる)。水溶液にAG −50イオン交換樹脂
を加えることにより水溶液のpHを約6.0に調節し、
混合物を濾過し、凍結乾燥して綿毛様白色固体を得る。
水酸化リチウム溶液0.7 mQを加える。混合物を2
5℃で31時間撹拌後、水で希釈し、エーテルで洗う(
洗液を捨てる)。水溶液にAG −50イオン交換樹脂
を加えることにより水溶液のpHを約6.0に調節し、
混合物を濾過し、凍結乾燥して綿毛様白色固体を得る。
この物質をHP−20上、クロマトグラフィーに付し、
水からメタノールまでの傾斜溶離剤で溶離する。各分画
をHPLC(前記と同様、R,=4.88分)により監
視し、所望の生成物を含む分画を合して濃縮する。残留
物を水に溶解して凍結乾燥し、綿毛様白色固体として標
記化合物50#(15%)を得る。
水からメタノールまでの傾斜溶離剤で溶離する。各分画
をHPLC(前記と同様、R,=4.88分)により監
視し、所望の生成物を含む分画を合して濃縮する。残留
物を水に溶解して凍結乾燥し、綿毛様白色固体として標
記化合物50#(15%)を得る。
微量元素分析、C25H35N206P・2Li・4.
OH2Oとして、 計算値:C,52,09iH,7,52iN、4.86
iP、5.37、 実測値:C,52,27iH,7,51iN、4.83
iP、4.47゜ 融点〉225℃。
OH2Oとして、 計算値:C,52,09iH,7,52iN、4.86
iP、5.37、 実測値:C,52,27iH,7,51iN、4.83
iP、4.47゜ 融点〉225℃。
実施例2
trans−1−(N −〔〔2−(ヒドロキシ(4−
フェニルブチル)ホスフィニル〕シクロヘキシル〕カル
ボニル)−L−7ラニル:1−L−フロリン(異性体B
)・ジリチウム塩の製造ニー酢酸エチ/L/ 10 m
l中、trans−1−〔N−((6−ヒドロキシ(4
−フェニルブチル)ホスフィニル−3−シクロヘキセン
−1−イル)−L−アラニル−L−プロリン・ベンジル
エステル(異性体B)360111g(0,62ミリモ
ル)と水酸化パラジウム100!IIg(炭素上20%
)の混合物を、1大気圧下、25℃で21時間水素化後
、−過し、濃縮する。残留物を水に溶解し、IN水酸化
リチウム溶液1.2 mQを加える。混合物をHP−2
0カラムに適用し、水からメタノールまでの傾斜溶離剤
で溶離する。各分画をHPLC(MMC−A302・O
DSカラム上、0.2%リン酸含有水性70嘴メタノ−
/L/ 1. OmQ1分で溶離し、220 nmのU
Vで監視)により監視し、主成分を(Rt=5゜3分)
を含む分画を合して濃縮する。残留物を水に溶解し、活
性炭で濾過して凍結乾燥し、綿毛様白色固体として標記
化合物を得る。
フェニルブチル)ホスフィニル〕シクロヘキシル〕カル
ボニル)−L−7ラニル:1−L−フロリン(異性体B
)・ジリチウム塩の製造ニー酢酸エチ/L/ 10 m
l中、trans−1−〔N−((6−ヒドロキシ(4
−フェニルブチル)ホスフィニル−3−シクロヘキセン
−1−イル)−L−アラニル−L−プロリン・ベンジル
エステル(異性体B)360111g(0,62ミリモ
ル)と水酸化パラジウム100!IIg(炭素上20%
)の混合物を、1大気圧下、25℃で21時間水素化後
、−過し、濃縮する。残留物を水に溶解し、IN水酸化
リチウム溶液1.2 mQを加える。混合物をHP−2
0カラムに適用し、水からメタノールまでの傾斜溶離剤
で溶離する。各分画をHPLC(MMC−A302・O
DSカラム上、0.2%リン酸含有水性70嘴メタノ−
/L/ 1. OmQ1分で溶離し、220 nmのU
Vで監視)により監視し、主成分を(Rt=5゜3分)
を含む分画を合して濃縮する。残留物を水に溶解し、活
性炭で濾過して凍結乾燥し、綿毛様白色固体として標記
化合物を得る。
微量元素分析、C25H35N206P・2Li・2.
7 H2Oとして、 計算値:C,54,29iH,7,36iN、5.07
iP、5.60、 実測値:C,54,27iH,7,49、N、5.04
;P、5.26゜ 融点〉225℃。
7 H2Oとして、 計算値:C,54,29iH,7,36iN、5.07
iP、5.60、 実測値:C,54,27iH,7,49、N、5.04
;P、5.26゜ 融点〉225℃。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド
ズ・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Zは炭素数3〜10のシクロアルキル環;シク
ロアルキル環の炭素原子1個が炭素数1〜4の低級アル
キル、炭素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の
低級アルキルチオ、フェニル、ベンジル、ハロ、トリフ
ルオロメチルまたはヒドロキシ基で置換された炭素数3
〜10のシクロアルキル環;炭素数5〜7のシクロアル
ケニル環;または原子数5〜7のヘテロアルキル環を形
成させる基、 Xは ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、 R_7は水素、シクロヘキシル、炭素数1〜4の低級ア
ルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼を ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ ここでnは0、1または2、R_1_3は水素、メチル
、メトキシ、メチルチオ、Cl、Br、Fまたはヒドロ
キシ、tは2または3、 R_6およびR_xはそれぞれ水素、アルカリ金属塩、
炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝状アルキルまたは▲数
式、化学式、表等があります▼、ここでR_1_7は水
素、炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝状低級アルキルま
たはシクロヘキシル、R_1_8は炭素数1〜4の直鎖
もしくは分枝状低級アルキルまたはフェニル、 Rは水素、低級アルキル、シクロアルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼、−(CH_2)_2−NH_
2、−(CH_2)_3−NH_2、−(CH_2)_
4−NH_2、−(CH_2)_2−OH、−(CH_
2)_3−OH、−(CH_2)_4−OH、−(CH
_2)_2−SH、−(CH_2)_3−SHまたは−
(CH_2)_4−SH、ここでmは0を1、2、3ま
たは4、 R_1は水素、低級アルキル、ハロ置換(低級)アルキ
ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−(CH_2)_
r−NH_2、−(CH_2)_r−SH、−(CH_
2)_r−OH、−(CH_2)_r−S−(低級)ア
ルキル、−(CH_2)_r−S−(CH_2)_2−
NH_2、▲数式、化学式、表等があります▼、または
▲数式、化学式、表等があります▼、ここでrは1〜4
の 整数、および R_2は低級アルキル、アルアルキルまたはアミノアル
キルである〕 で示される化合物。 2、Zがシクロアルキル環を形成する基である請求項1
記載の化合物。 3、Zがシクロヘキシル環を形成する基である請求項2
記載の化合物。 4、R_7が水素、R_6が水素またはアルカリ金属塩
である請求項1記載の化合物。 5、R_2がアルアルキルである請求項1記載の化合物
。 6、Rが水素である請求項1記載の化合物。 7、R_1が低級アルキルである請求項1記載の化合物
。 8、(trans)−1−〔N−〔〔2−〔ヒドロキシ
(4−フェニルブチル)ホスフイニル〕シクロヘキシル
〕カルボニル〕−L−アラニル〕−L−プロリン(異性
体A)・ジリチウム塩である請求項1記載の化合物。 9、(trans)−1−〔N−〔〔2−〔ヒドロキシ
(4−フェニルブチル)ホスフイニル〕シクロヘキシル
〕カルボニル〕−L−アラニル〕−L−プロリン(異性
体B)・ジリチウム塩である請求項1記載の化合物。 10、(trans)−1−〔N−〔〔2−〔ヒドロキ
シ(4−フェニルブチル)ホスフイニル〕シクロヘキシ
ル〕カルボニル〕−L−アラニル〕−L−プロリンであ
る請求項1記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/098,651 US4849525A (en) | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides |
US098,651 | 1987-09-21 | ||
US98,651 | 1987-09-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01113400A true JPH01113400A (ja) | 1989-05-02 |
JP2625523B2 JP2625523B2 (ja) | 1997-07-02 |
Family
ID=22270313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63237454A Expired - Fee Related JP2625523B2 (ja) | 1987-09-21 | 1988-09-21 | ジペプチド類 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4849525A (ja) |
JP (1) | JP2625523B2 (ja) |
CA (1) | CA1316630C (ja) |
DE (1) | DE3831936A1 (ja) |
FR (1) | FR2620711B1 (ja) |
GB (1) | GB2210043B (ja) |
IT (1) | IT1227165B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103397904A (zh) * | 2013-08-21 | 2013-11-20 | 中交天和机械设备制造有限公司 | 超大型盾构机穿梭舱井下搬运方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
US6025344A (en) | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
KR20000016750A (ko) | 1996-06-17 | 2000-03-25 | 토마스 씨. 서 | Naaladase 억제를 이용한 암의 치료방법. |
US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
US6054444A (en) | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
IL140499A0 (en) | 1998-07-06 | 2002-02-10 | Guilford Pharm Inc | Nalladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
PL1966130T3 (pl) | 2005-12-23 | 2014-05-30 | Zealand Pharma As | Zmodyfikowane związki mimetyczne lizyny |
EP2468724B1 (en) | 2006-12-21 | 2015-11-18 | Zealand Pharma A/S | Synthesis of pyrrolidine compounds |
DK3618847T3 (da) | 2017-05-05 | 2021-05-25 | Boston Medical Ct Corp | GAP-junction-modulatorer af intercellulær kommunikation og deres anvendelse til behandling af diabetisk øjensygdom |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4384123A (en) * | 1980-12-04 | 1983-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
CA1276392C (en) * | 1981-08-03 | 1990-11-13 | Donald S. Karanewsky | Phosphonamidate compounds |
US4381287A (en) * | 1982-03-30 | 1983-04-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior | Separation of zirconium and uranium |
US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
US4468519A (en) * | 1982-06-14 | 1984-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
US4560506A (en) * | 1984-05-25 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptocycloalkylcarbonyl and mercaptoarylcarbonyl dipeptides |
-
1987
- 1987-09-21 US US07/098,651 patent/US4849525A/en not_active Expired - Lifetime
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1988
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