JPH0345079B2 - - Google Patents

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JPH0345079B2
JPH0345079B2 JP56195492A JP19549281A JPH0345079B2 JP H0345079 B2 JPH0345079 B2 JP H0345079B2 JP 56195492 A JP56195492 A JP 56195492A JP 19549281 A JP19549281 A JP 19549281A JP H0345079 B2 JPH0345079 B2 JP H0345079B2
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acetyl
methyl ester
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Uiriamu Petoriro Edowaado
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BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
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BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はホスフイニルアルカノイル置換プロリ
ン類に関する。 本発明に係る式、 で示される化合物類およびそれらの塩類は、血圧
降下活性を有する。式〔〕において、および本
明細書を通じて用いられる記号の意義は、以下の
通りである。 R1はアルキルまたはフエニル低級アルキル、
R2およびR4はそれぞれ独立して水素、低級アル
キル、フエニル低級アルキルまたは
【式】（ここでＸは水素または低級 アルキル、Ｙは低級アルキル、フエニルもしくは
低級アルコキシ、または両者合して−（CH2）2−
または
【式】である。）、 R3は水素、 −R5−COOR4は
【式】または
【式】 R6はヒドロキシ、アジド、アミノ、シクロヘ
キシル、フエニル、ベンジルまたは−Ｚ−R9、 R7およびR7′は両者合して−Ｏ−（CH2）ｍ−Ｏ
−もしくは−Ｓ−（CH2）ｍ−Ｓ−、 R9は低級アルキル、フルオロで置換していて
もよいフエニル、またはベンジル、 Ｚは酸素または硫黄、 ｎは０または１、並びに ｍは２または３ である。 本明細書を通じて、それ自体でまたはより大な
る基の一部として用いられる語句“アルキル”と
は、炭素原子１〜10個を有する基を指称する。炭
素原子１〜４個を有するアルキル基が好ましい。 本明細書を通じて、それ自体でまたはより大な
る基の一部として用いられる語句“アルコキシ”
とは、炭素原子１〜８個を有する基を指称する。
炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基が好まし
い。 式〔〕の化合物類およびそれらの塩類は、血
圧降下剤である。それらは、デカペプチド・アン
ジオテンシンのアンジオテンシンへの変換を
抑制し、このためアンジオテンシン関連高血圧症
を減少もしくは緩和するのに有用である。アンジ
オテンシノーゲンに対する酵素レニンの作用（血
漿中のプソイドグロブリン）は、アンジオテンシ
ンを生成する。アンジオテンシンは、アンジ
オテンシン変換酵素（ACE）によつてアンジオ
テンシンに変換される。後者は、各種哺乳動物
種（例えば人）の高血圧の各種症状の原因物質と
してかかわり合う活性な昇圧物質である。本発明
の化合物類は、アンジオテンシン変換酵素を抑制
し、昇圧物質のアンジオテンシンの形成を減少
または削除することにより、アンジオテンシンノ
ーゲン→（レニン）→アンジオテンシン→
（ACE）→アンジオテンシン連鎖を干渉する。
このように本発明化合物類の１種（またはこれら
の混合物）を含有する組成物を投与することによ
り、アンジオテンシン依存高血圧症に悩む哺乳動
物種の高血圧は軽減される。血圧を減少させるに
は、約0.1〜100mg／体重（Kg）／日、好ましくは
約１〜15mg／体重（Kg）／日に基づくことを条件
として、１回用量または好ましくは２〜４回分割
１日用量が適当である。かかる物質は経口投与す
ることが好ましいが、皮下経路、筋肉内経路、静
脈内経路または腹腔内注射経路などの非経口経路
も採用することができる。 本発明の化合物類は、高血圧治療用利尿薬と併
用して配合することもできる。本発明化合物と利
尿薬からなる併用生成物は、それを必要とする哺
乳動物種に対して、本発明化合物の総１日用量約
30〜600mg、好ましくは約30〜330mgで、および利
尿薬の場合約15〜300mg、好ましくは15〜200mgか
らなる有効量で投与することができる。本発明化
合物（ペプチド）との併用使用に企図される利尿
薬の具体例は、チアジド利尿薬（例えばクロルチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチア
ジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアジ
ド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）、加え
てエタクリニツク酸、チクリナフエン、クロルサ
リドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、
トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラク
トン、並びにそれらの塩類である。 式〔〕の化合物類は、血圧の減少に使用する
ため経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリ
キシル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の
場合減菌溶液もしくは懸濁液に配合することがで
きる。式〔〕化合物約10〜500mgを、許容医薬
プラクテイス（accepted pharmaceutical
practice）で要求される単位用量形態の、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。こ
れらの組成物または調製物の活性物質の量は、上
記指示範囲の適当な用量が得られるように設定さ
れる。 式〔〕のホスフイニルアルカノイル置換プロ
リン類は、式〔〕：
【式】のプロ リン誘導体を、式〔〕：
【式】 のホスフイニル酢酸またはホスフイニルプロピオ
ン酸と反応させることにより、製造することがで
きる。かかる反応は、公知のアミド結合形成手順
を用いて遂行することができる。例えば、カツプ
リング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミドな
ど）の存在下で反応を行うことができ、あるいは
式〔〕の酸をその混合無水物、対称無水物、酸
ハライド（好ましくは酸クロリド）もしくは酸エ
ステルの形成で、またはウツドワード試薬Ｋ，Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン、Ｎ，N′−カルボニルジイミ
ダゾールまたはその類似物の使用で活性化するこ
とができる。これらの方法の再検討は、
「Methoden der Organischen Chemie」（ハウベ
ン−ウエイル、Vol.XV、パート、１頁以下、
1974年）で確認することができる。反応生成物
は、式〔〕 ： を有する。 R2が水素である式〔〕の化合物類は、(i)R2
がアルキルである対応する式〔〕の化合物をハ
ロシラン（ブロモトリメチルシランなど）、次い
で水で処理するか、または(ii)R2がアリールアル
キルである対応する式〔〕の化合物の接触水素
添加（例えばパラジウム／活性炭を使用）によつ
て、二者択一的に得ることができる。これらの生
成物は、式〔〕： を有する。 R4が水素である式〔〕の化合物類、即ち式
〔〕： の化合物類は、式〔〕または〔〕のエステル
の塩基性加水分解によつて得ることができる。こ
れに代えて、R4′が容易に脱離しうるエステル基
（例えばｔ−ブチル）である式〔〕または〔〕
の化合物を、トリフルオロ酢酸およびアニソール
で処理して式〔〕のカルボン酸類を得ることが
できる。 またこれに代え、ｎが１である式〔〕のホス
フイニルアルカノイル置換プロリン類は、式
〔〕のプロリン誘導体を式〔〕： のホスホランと反応させることにより、製造する
ことができる。かかる反応は、有機塩基（例えば
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミンまたはその類似物）の存在下、および不活
性有機溶媒（例えばアセトニトリル、ジクロロメ
タン、エーテル、テトラヒドロフランまたはその
類似物）中で行う場合、最も容易に進行する。 式〔〕のホスフイニル酢酸またはホスフイニ
ルプロピオン酸誘導体は、公知の手順を用いて製
造することができる（例えば1979年９月18日発行
の米国特許第4168267参照）。式〔〕のホスホラ
ン類は、「Zh.Obsh.Kim.」（37：411、1967年）お
よび「Zn.Obsh.Kim.」（38：288、1968年）に記
載の手順を追行して製造することができる。 式〔〕のプロリンエステル類は公知である
か、または後記実施例で示される公知のエステル
化技法を用いて容易に得ることができる。各種の
置換プロリン類は、マンゲル（Manger）ら著
「Chem.Rev.）（66：47、1966年）に開示されてい
る。またオンデツテイ（Ondetti）らは、米国特
許第4217359、同第4105776、同第4154935および
英国特許第2028327で各種のアルキル、ハロゲン、
エーテルおよびチオエーテル置換プロリン類を開
示し、イワオ（Iwao）らは英国特許第2027025で
各種の５−置換プロリン類を開示している。 クラプチヨ（Krapcho）の1980年８月19日付特
許の米国特許で開示の如く、ヒドロキシ置換Ｎ−
保護プロリンをホスゲン、次いでジアルキルアミ
ンと反応させることにより得ることができる。Ｎ
−保護基を除去して、所望の出発物質を収得す
る。 置換基R6がシクロヘキシル、フエニルまたは
ベンジルである４−置換プロリン出発物質は、式
〔〕の４−ケトプロリンまたはそのエステルを、
式〔XI〕：R6−Mg−ハロのグリニヤール試薬ま
たは式〔XII〕：R6−Liのリチウム試薬の溶液と反
応させ、式〔〕： の化合物またはそのエステルを収得することによ
り、製造することができる。この化合物を脱水剤
（例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、重硫酸
カリウムまたはトリフルオロ酢酸）で処理して、
式〔〕： の３，４−デヒドロ−４−置換プロリンまたはそ
のエステルを収得することができる。Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル保護基の除去および得られる
化合物の水素添加により、所望の４−置換プロリ
ン誘導体が収得される。またR6がシクロヘキシ
ルである置換プロリンも、４−フエニルプロリン
化合物の後水素添加によつて製造することができ
る。 本発明化合物類の他の製造方法は、本発明の実
施者（practitioner）にとつて明白であろう。例
えば、〔〕：
【式】 のプロリン誘導体のカルボキシル基を例えばアミ
ン塩または２−ヒドロキシエチルエステルもしく
はジフエニルメチルエステルに変換して保護し、
式〔〕のホスフイニル酢酸またはホスフイニル
プロピオン酸と反応せしめ、次いで脱保護するこ
とにより、式〔〕の生成物を収得することがで
きる。 式〔〕の生成物を当該分野で公知の手順を用
いてエステル化することにより、式〔〕の対応
生成物が収得される。 R2が低級アルキル、フエニル低級アルキルま
たは
【式】で、R4が水素である本発 明化合物類の他の製造方法は、先ず式〔〕の対
応化合物をアルキル化し、次いで得られる化合物
を塩基性加水分解に付すことから成る。 また本発明の実施者は、本発明のホスフイニル
アルカノイル−４−アミノプロリン類が対応する
ホスフイニルアルカノイル−４−アジドプロリン
類から、および該ホスフイニルアルカノイル−４
−アジドプロリン類が対応するホスフイニルアル
カノイル−４−ヒドロキシプロリン類から製造し
うることを認識するであろう。 R2とR4の一方が
【式】 （即ち、ピバロイルオキシメチル）で、他方が水
素である本発明化合物類は、好ましい本発明のエ
ステル類である。 R2およびR4の少なくとも一方が水素である本
発明化合物類は、各種の無機塩基や有機塩基と共
に塩基性塩類を形成し、そしてこれらの塩類も本
発明の技術的範囲に属するものである。かかる塩
類としては、アンモニウム塩類、リチウム、ナト
リウムおよびカリウム塩類などのアルカリ金属塩
類（これらは好適である）、カルシウムおよびマ
グネシウム塩類などのアルカリ土類金属塩類、有
機塩基による塩類例えばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、
ヒドラバミン塩類、アルギニン、リシンおよびそ
の類似物などのアミノ酸類による塩類が包含され
る。非毒性の生理学的に許容しうる塩類が好まし
いが、生成物を単離または精製するのに他の塩類
も有用である。かかる塩類は慣用技術を用いて形
成される。 以下に示す実施例は、本発明の特別な具体例で
ある。 実施例 １ （Ｓ）−７−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７
−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸メ
チルエステルの製造：− 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕酢酸（2.42g）、アセトニトリル（25ml）およ
びカルボニルジイミダゾール（1.32g）をアルゴ
ン下、０℃で１時間撹拌せしめる。かかる混合物
に４，４−エチレンジチオプロリンメチルエステ
ル（1.48g）を加え、次いで室温で約16時間撹拌
せしめる。溶媒を除去して油状物とし、これを酢
酸エチル（100ml）で希釈し、５％重硫酸カリウ
ムで洗い、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、そして
無水硫酸ナトリウムを介して過する。溶媒を除
去して、表記化合物を油状物で収得する
〔3.44g〕。 実施例 ２ （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸メチルエステルの製造：− （Ｓ）−７−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）
ホスフエニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７
−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸メ
チルエステル（3.44g）および乾燥ジクロロメタ
ン（15ml）を、アルゴン雰囲気下フラスコに加え
る。気密注入器を用い、ブロモトリメチルシラン
（1.5ml）をフラスコに加え、室温で約16時間撹拌
する。酢酸エチル（50ml）および水（10ml）をフ
ラスコに加え、30分間撹拌する。混合物をエーテ
ルで希釈し、分離漏斗に移す。有機層を飽和重炭
酸ナトリウム（25ml×２）で抽出し、抽出物をPH
1.0に酸性化して生成物を沈殿せしめ、これを酢
酸エチルに抽出する。酢酸エチル抽出物を塩水で
洗い、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、溶媒を
除去して表記化合物を油状物で残置する
（2.99g）。〔α〕25 D＝−19.8゜（メタノール）。 実施例 ３ （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸の製造：− （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸メチルエステル（2.99g）および1N−水酸化ナ
トリウム（15ml）を、室温で30分間撹拌する。反
応混合物をエーテル（50ml）で抽出し、水性相を
濃塩酸でPH1.0に酸性化する。溶液から油状物と
共に固体が析出する。これを酢酸エチルに抽出
し、硫酸ナトリウムに通し、溶媒を除去して
2.74gの表記化合物を収得する。融点105.5〜107
℃。 実施例 ４ （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸ジリチウム塩の製造：− 1N−水酸化リチウム（10.6ml）中の（Ｓ）−７
−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７−アザス
ピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸（2.74g）
を、イオン交換樹脂（AG50WX8（Li+））80mlの
カラムに通す。生成物含有画分を多孔
（Millipore）フイルターで過し、溶媒のほとん
どを除去する。溶出液を凍結乾燥して2.53gの表
記化合物を粉末で得る。生成物は２モルの水を含
有し、旋光性〔α〕D＝−13.2゜（ｃ＝13.5mg／ml、
メタノール）、m.p.222〜225℃（凍結乾燥後）を
有する。 実施例 ５ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−〔〔エトキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−
Ｌ−プロリンメチルエステルの製造：− 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフエニ
ル〕酢酸（1.71g）、アセトニトリルおよびカルボ
ニルジイミダゾール（0.97g）の混合物を、アル
ゴン下０℃で１時間撹拌する。アセトニトリル
（Ｓ）−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル
（0.006モル）を懸濁し、これを上記混合物に加
え、室温で90分撹拌する。溶媒を除去し、得られ
る油状物を酢酸エチルに溶解し、５％重硫酸カリ
ウムで洗い、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、塩水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除
去して2.23gの表記化合物を油状物で残置する。 実施例 ６ （Ｓ）−４−アジド−１−〔〔エトキシ（４−フ
エニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−
プロリンメチルエステルの製造：− （Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−〔〔エトキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−
Ｌ−プロリンメチルエステル（2.0g）、トリフエ
ニルホスフイン（2.57g）、2.1N−アジ化水素酸／
ベンゼン（12ml、５当量＜）および乾燥アセトニ
トリルを、アルゴン下室温で30分間撹拌する。ア
セトニトリル（５ml）中のジエチルアゾカルボキ
シレート（1.71g）を、30分にわたつて滴下る。
18時間後、反応はまだ不十分であり（薄層クロマ
トグラフイーで明らか）、トリフエニルホスフイ
ン（１当量）、ジエチルアゾカルボキシレート
（１当量）および2.1N−アジ化水素酸（６ml）を
加える。４時間後に反応は終了する。溶液に窒素
を吹き込み、過剰のアジ化水素酸を除去し、溶媒
を除去して油状物とする。油状物を100mgのシリ
カゲルにて、先ず酢酸エチルで溶出し、次いで３
％メタノール／酢酸エチルで溶出してクロマトグ
ラフイーし、1.64gの表記化合物を得る。 実施例 ７ （Ｓ）−４−アジド−１−〔〔ヒドロキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ
−プロリンメチルエステルの製造：− （Ｓ）−４−アジド−１−〔〔エトキシ（４−フ
エニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−
プロリンメチルエステル（1.60g）、乾燥ジクロロ
メタンおよびブロモトリメチルシラン（0.85g）
を、アルゴン下室温で撹拌する。19時間後、追加
当量のブロモトリメチルシランを加え、撹拌を２
時間継続する。過剰のブロモトリメチルシランお
よびジクロロメタンを減圧除去し、残渣を酢酸エ
チル／水で処理し、15分間撹拌する。各層を分離
し、酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出
する。水性抽出物を濃塩酸でPH1.0に酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、塩水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して
1.35gの表記化合物を油状物で収得する。 実施例 ８ （Ｓ）−４−アジド−１−〔〔ヒドロキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ
−プロリンの製造：− （Ｓ）−４−アジド−１−〔〔ヒドロキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ
−プロリンメチルエステル（1.30g）および1N−
水酸化ナトリウム（約15ml）を30分間撹拌する。
反応混合物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽
出し、水洗し、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を除去して旋光性〔α〕D＝−22.3゜
（ｃ＝10mg／ml、メタノール）を有する1.11ｇの
表記化合物を収得する。生成物は1/2モルの水を
含有する。 実施例 ９ （Ｓ）−４−アミノ−１−〔〔ヒドロキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ
−プロリンの製造：− （Ｓ）−４−アジド−１−〔〔ヒドロキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ
−プロリン（0.8g）、酢酸（約20ml）および10％
パラジウム／活性炭の混合物を、パール（Parr）
装置にて３時間水素添加する。反応混合物をセラ
イト（Celite）で過して触媒を除去し、溶媒を
除去し油状物を残置する。油状物を水で希釈し、
酢酸エチルで数回洗う。水性相を凍結乾燥して
0.48gの粗生成物を固体で収得する。粗生成物
（400mg）をイオン交換樹脂AG50X8（約30ml）の
カラムに適し、先ず水で、次いでピリジン−酢酸
緩衝液（PH6.5）で溶出する。所望物質を含む画
分を集め、蒸発させてガラス状物とし、これを水
に溶解し、凍結乾燥して旋光性〔α〕D＝−24.8゜
（ｃ＝10mg／ml、メタノール）を有する300mgの表
記化合物を収得する。 実施例 10 （Ｒ）−１−〔〔エトキシ（２−フエニルエチル）
ホスフイニル〕アセチル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステルの製造：− 〔エトキシ（２−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕酢酸（1.27g）およびカルボニルジイミダゾ
ール（0.8g）を、25mlのアセトニトリル中０℃で
１時間撹拌する。別途トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩（1.0g）
を10mlのアセトニトリル中のトリエチルアミン
（0.76ml）と共に振とうし、これを直接上述の反
応混合物に過する。窒素下室温で６日間静置
後、混合物を酢酸エチル（500ml）および５％重
硫酸ナトリウム（10ml）に吸収する。有機層を塩
水（10ml）で洗い、洗いで飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄し、第２塩水洗浄を行い、次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣（1.8g）を
トルエンより晶出して、0.6gの表記化合物を収得
する。融点126〜128℃。 実施例 11 （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（２−フエニルエチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジオキ
サ−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボ
ン酸・アンモニア塩の製造：− Ａ）（Ｓ）−７−〔〔ベンジルオキシ（２−フエニ
ルエチル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−
ジオキサ−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−
カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステルの製
造：− アセトニトリル（50ml）中のベンジルオキシ
（２−フエニルエチル）ホスフイニル酢酸（4.0g）
の冷溶液（０℃）に、カルボニルジイミダゾール
（2.04g）を加え、混合物を１時間撹拌する。１，
４−ジオキサ−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−
８−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステルの
溶液を加え、０℃で１時間および室温で約16時間
撹拌する。混合物をエーテルに吸収し、５％重硫
酸カリウムで洗つた後、塩水、飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび更に塩水（２回）で洗浄し、次いで硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて5.6gの油状
物を得る。油状物をシリカゲルにて酢酸エチルお
よび酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出し
てフラツシユクロマトグラフイーし、3.5gの表記
化合物を油状物で収得する。 Ｂ）（Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（２−フエニルエ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジオ
キサ−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カル
ボン酸・アンモニア塩の製造：− （Ｓ）−７−〔〔ベンジルオキシ（２−フエニル
エチル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジ
オキサ−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カ
ルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル（3.3g）
を50mlのメタノールに溶解し、小量の水に溶解し
た水酸化リチウム・１水和物（0.54g）を加える。
混合物を室温で１時間撹拌し、1gの10％パラジ
ウム／活性炭上で１気圧にて３時間水素添加す
る。混合物をセライトで過し、液を蒸発乾固
し、残渣を水に溶解し、これを多孔フイルターで
過し、凍結乾燥して2.84gの物質を収得する。
この物質を150mlのSephadeX（OH型、PH7.4）に
て、勾配緩衝剤（0.005M〜0.5M−重炭酸アンモ
ニウム）で溶出してクロマトグラフイーする。純
粋（電気泳動）な画分を集め、蒸発させ、水から
凍結乾燥（２回）して旋光性〔α〕D＝−25.9゜（ｃ
＝１、水）をする1.1gの表記化合物を収得する。 実施例 12 １−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステ
ルの製造：− サーモメータおよびコンデンサー付1000ml用３
ツ口フラスコにて磁気撹拌した、300mlのジクロ
ロメタンおよび１mlのジメチルホルムアミドに、
ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル
酢酸（51.2g）を懸濁する。混合物を氷浴で５℃
に冷却し、塩化チオニル（16.1ml）を加える。浴
を取除き、混合物を室温で45分間撹拌する。マン
トルヒーターを取付け、混合物を75分間加熱還流
する。還流がストツプするその期間の終点まで、
気体発生は安定して継続する。フラスコを５℃に
冷却し、300mlのジクロロメタン（10gの分子篩
と共に予備乾燥しておく）中のプロリンピバロイ
ルオキシメチルエステル・トシレート（86.0g）
の溶液を加える。トリエチルアミン（85ml）を加
え、25℃に昇温する。混合物を約16時間撹拌し、
1N−HCl（100ml×３）、次いで塩水で洗い、蒸発
させて残渣（106.6g）を得る。残渣を400mlのア
セトンに溶解し、これをニードルを介して種結晶
を含む水2000mlに滴下し、5000ml用フラスコにて
激しく撹拌する。生成物は粉末で析出し、これを
直ちに取し、先ず減圧（１mm、ドライアイスト
ラツプ）で、次にシリカゲルにて乾燥し、86.5g
の表記化合物を収得する。融点63〜66℃。 元素分析（C23H35NO7PH2Oとして）： 計算値：C56.90、H7.47、N2.89、P6.38。 実測値：C57.02、H7.35、N2.94、P6.4。 １−アダマンタンアミン塩（１：１）の融点：
125〜128℃。 実施例 13 （Ｓ）−７−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７
−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸・
（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）メチ
ルエステルの製造：− Ａ）（Ｓ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
（カルボニル〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ
〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸・（２，２−ジメ
チル−１−オキソプロピル）メチルエステルの製
造：− 7.0gの１，４−ジチア−７−アザスピロ〔4.4〕
ノナン−８−カルボン酸・塩酸塩、17.4mlの水お
よび12.1mlのトリエチルアミンの混合物にアルゴ
ン下室温で、17.4mlのジオキサン中の7.8gの２−
（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フ
エニルアセトニトリルの溶液を加える。３時間後
反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回洗う。
水性部分を濃塩酸で酸性化し、得られる油状物を
酢酸エチルに抽出する。酢酸エチル層を水および
塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を除去して油状物を収得する。油状物を静置させ
て晶出せしめ、8.9gの物質を収得する。 上記物質をジメチルホルムアミドに溶解し、
（3.7g）およびクロロメチルピバレート（5.2ml）
で処理し、得られる混合物をアルゴン下室温で16
時間撹拌する。反応混合物を水と酢酸エチル間に
分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、塩
水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を除去し
て油状物を得る（10.3g）。粗生成物をシリカゲル
（200g）にてヘキサン／エーテル（3/1）で溶出
してクロマトグラフイーし、8.55gの表記化合物
を結晶固体で得る。融点79.5〜81℃。生成物を冷
リグロインと共に粉砕し、過して純生成物を得
る。 元素分析（C18H19NO6S2として）： 計算値：C51.53，H6.97，N3.34，S15.28。 実測値：C51.34，H6.90，N3.32，S14.87。 Ｂ）（Ｓ）−７−〔〔エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステルの製造：− 1.7gの〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕酢酸・アセトニトリルおよび0.96gの
カルボニルジイミダゾールの混合物を、アルゴン
下０℃で１時間撹拌する。別途（Ｓ）−７−〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−１，４−
ジチア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カ
ルボン酸・（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ）メチルエステル（2.5g）を、トリフルオ
ロ酢酸（約２ml）で処理し、室温で30分間撹拌す
る。トリフルオロ酢酸を減圧除去し、残渣をアセ
トニトリルに吸収せしめ、これを上述の混合物に
室温で20分間にわたつて滴下する。更に2.5時間
後、アセトニトリルを除去し、得られる油状物を
酢酸エチルと水間に分配する。各層を分離し、有
機部分を５％硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
る。残渣（3.4g）をシリカゲル（120g）にて酢酸
エチル／ジクロロメタン（１：１）で溶出してク
ロマトグラフイーし、2.7gの表記化合物をガラス
状物で収得する。 実施例 14 （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステルの製造：− ジクロロメタン（アルミナ上で乾燥）中の
（Ｓ）−７−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７−
アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸・
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チルエステル（2.7g）を、注入器によりブロモト
リメチルシラン（1.2ml）で処理し、反応混合物
をアルゴン下で16時間撹拌する。溶媒および過剰
のブロモトリメチルシランを減圧蒸発し、残渣を
酢酸エチルおよび水に吸収し、15分間撹拌する。
各層を分離し、酢酸エチル層を５％硫酸カリウ
ム、水、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発
させる。2.3gの粗生成物をシリカゲル（75g）に
てジクロロメタン／メタノール／酢酸（19／
0.5／0.5）で溶出してクロマトグラフイーする。
溶媒を除去後、1.9gの生成物がガラス状物で残置
する。〔α〕25/D＝−30.7（ｃ＝１，CH3OH）。 実施例 15 （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステル・リチウム塩の製造：− （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステル（1.82g）を、75％水／アセトン
に溶解し、0.1208gの炭酸リチウムで処理する。
更に水を加え、15分後に溶媒を除去する。生成ゲ
ルを水に溶解し、過する。液を多孔フイルタ
ーに通し、凍結乾燥して1.54gの吸湿性固体を得
る。〔α〕25/D＝−27.40（ｃ＝１，CH3OH）。 元素分析（C25H35NO7S2P-Li+・1.5H2Oとし
て）： 計算値：C50.83，N2.37，H6.48，S10.86，
P5.2。 実測値：C51.07，N2.36，H6.19，S10.80，
P5.5 実施例 16 １−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリンベンジルエス
テルの製造：− ジメチルホルムアミド中の3.0gの〔〔ヒドロキ
シ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチ
ル〕−Ｌ−プロリンベンジルエステルの溶液にア
ルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（1.9ml）お
よびクロロメチルピバレート（2.0ml）を加え、
得られる混合物を室温で６時間撹拌する。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗い、乾
燥（MgSO4）し、蒸発させる。粗生成物（3.7g）
をシリカ（80g）にて酢酸エチル／ジクロロメタ
ンで溶出してクロマトグラフイーし、2.96gの表
記化合物を得る。 実施例 17 １−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリンの製造：− 2.6gの１−〔〔〔２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリンベンジ
ルエステルの溶液に、250mgの10％パラジウム／
活性炭を加え、得られる混合物をパール水素添加
装置にて2.5時間振とうする。触媒をセライト床
で去し、液からメタノールを除去する。粗生
成物（2.0g）をシリカ（50g）にてジクロロメタ
ン／酢酸／メタノール（19：0.5：0.5）で溶出し
てクロマトグラフイーする。溶媒を除去し、残つ
た酢酸をトルエンで共沸して1.91gの表記化合物
をガラス状物で収得する。 実施例 18 １−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・リチウム塩
の製造：− １−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕−（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン（1.067g）を、
50％アセトン／水に溶解する。溶液を撹拌し、こ
れに炭酸リチウム（0.083g）を加える。30分後、
アセトンおよび水を減圧除去して透明油状物を残
置する。油状物を水に溶解し、多孔フイルターに
通し、凍結乾燥して1.0gの粒状固体を収得する。 元素分析（C23H33NO7P-Li+・1H2Oとして）： 実測値：C56.28，N2.80，H7.19，P6.2。 計算値：C56.21，N2.85，H7.18，P6.3。 実施例 19 （Ｓ）−１−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕アセチル〕−４−（４−フルオロフ
エノキシ）−Ｌ−プロリンの製造：− 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕酢酸（2.53g）を30mlのアセトニトリルに溶
解し、氷浴中で０℃に冷却する。カルボニルジイ
ミダゾール（1.58g）をアルゴン下で加え、得ら
れる混合物を０℃で１時間撹拌する。20mlの乾燥
アセトニトリル中の４−（４−フルオロフエノキ
シ）−Ｌ−プロリン（2.0g）の第２溶液を作成し、
これにビス−（トリメチルシリル）アセタミド
（1.81g）を加え、混合物をアルゴン下で約１時間
撹拌する。かかる第２溶液を上述の第１溶液に加
え、混合物を室温で約16時間撹拌する。混合物を
減圧濃縮して油状半固体を収得し、これを200ml
のジクロロメタンに吸収せしめ、５％重硫酸カリ
ウム、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。得られる物質（3.73g）を
フラツシユクロマトグラフイー（20％酢酸−ベン
ゼン）して、1.36gの表記化合物を収得する。 実施例 20 （Ｓ）−４−（４−フルオロフエノキシ）−１−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリンの製造：− （Ｓ）−４−（４−フルオロフエノキシ）−１−
〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン（0.380g）および
乾燥ジクロロメタン（10ml）を、フラスコにアル
ゴン雰囲気下室温で加える。次にビス−（トリメ
チルシリル）アセタミド（0.157g）を加え、混合
物を1/2時間撹拌せしめる。混合物にブロモトリ
メチルシラン（0.112ml）を加え、室温で約16時
間撹拌する。反応混合物に水2.3滴を加え、更に
１／２時間撹拌を継続する。溶媒を減圧除去して、
0.372gの固体を収得する。この物質を飽和重炭酸
ナトリウム（15ml）に吸収せしめ、エーテル（30
ml×２）で洗い、これを濃塩酸でPH2.0に酸性化
する。混合物を酢酸エチル（25ml×３）で抽出す
る。酢酸エチル抽出物を集め、飽和塩水（50ml）
で洗つた後無水MgSO4上で乾燥し、次いで溶媒
を除去して0.110gの表記化合物を残置する。 実施例 21 （Ｓ）−４−（４−フルオロフエノキシ）−１−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の
製造：− 1.0N−水酸化リチウム（0.37ml）中の（Ｓ）−
４−（４−フルオロフエノキシ）−１−〔〔ヒドロキ
シ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチ
ル〕−Ｌ−プロリン（0.1g）を、イオン交換樹脂
（Li+）20mlのカラムに通す。生成物含有画分を多
孔フイルターに通し、次いで溶媒のほとんどを減
圧除去する。溶出液を凍結乾燥し、次いで減圧下
100℃で24時間加熱して0.017gの表記化合物を２
水和物で収得する。融点＞250℃。 元素分析（C23H25NFPO6Li2・2H2Oとして）： 計算値：C54.02，H4.97，N2.74，F3.72，
P6.06。 実測値：C53.91，H5.06，N2.72，F3.73，
P6.30。 実施例 22 （シス）−１−〔〔エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−（フエニルメ
チル）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− Ａ）（シス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−（フエニルメチル）−Ｌ−
プロリンの製造：− 水（10ml）中のシス−４−ベンジル−Ｌ−プロ
リン・塩酸塩（3g）およびトリエチルアミン
（5g）の溶液に、ジオキサン（10ml）中の２−
（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フ
エニルアセニトリル（3.5g）の溶液を加える。混
合物を周囲温度で４時間撹拌する。更に水（30
ml）の添加後エーテル洗浄し、混合物を10％クエ
ン酸でPH３〜４に酸性化する。分離する油状物を
酢酸エチルに抽出し、塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）する。減圧濃縮後、残渣を室温で固化
させる。融点145〜149℃（分解）。 Ｂ）（シス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−（フエニルメチル）−Ｌ−
プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ）メチルエステルの製造：− 乾燥ジメチルホルムアミド（3.0ml）中の（シ
ス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−４−（フエニルメチル）−Ｌ−プロリン
（3.4g）の溶液に、弗化カリウム固体（1.5g）を
加え、次いでクロロメチルピバレート（2.0g）を
加える。周囲温度で16時間撹拌後、混合物を水
（100ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル溶液を５％重炭酸ナトリウム、水、塩水で
洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を減圧除去し
て油状残渣（5g）を得る。油状物をシリカゲル
（120g）にてエーテル／ヘキサン（１：３）で溶
出してクロマトグラフイーし、生成物（4.4g）を
油状物で得、これを静置させて固化させる。融点
60〜62℃。 Ｃ）（シス）−１−〔〔エトキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−（フエニル
メチル）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− （シス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−４−（フエニルメチル）−Ｌ−プロ
リン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチルエステル（4.0g）および10mlのトリフ
ルオロ酢酸の混合物を、アルゴン下総合温度
（combined temparature）で45分間撹拌する。
混合物を周囲温度で減圧濃縮し、残渣をアセトニ
トリル（40ml）に溶解する。別途アセトニトリル
（20ml）中の〔エトキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕酢酸（2.7g）の第２溶液を調製す
る。溶液を０℃に冷却し、カルボニルジイミダゾ
ール（1.5g）で処理し、１時間撹拌する。トリエ
チルアミン（1.0g）を加え、冷浴を取除く。先の
第１溶液を上記第２溶液に滴下し、混合物を室温
で16時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチ
ル（200ml）に溶解し、５％硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）
する。溶媒を減圧除去し、油状残渣をシリカゲル
（200g）にてジクロロメタン／アセトン（１：
１）で溶出してクロマトグラフイーし、生成物
（4.6g）を得る。 実施例 23 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−（フエニル
メチル）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− ジクロロメタン（50ml）中の（シス）−１−
〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−４−（フエニルメチル）−Ｌ−プ
ロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メチルエステル（4.5g）の溶液に、ブロモ
トリメチルシラン（2g）を加える。混合物を周
囲温度で16時間撹拌する。減圧濃縮後、残渣を水
（25ml）で処理し、ジクロロメタン（350ml）に抽
出し、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒
を減圧除去してガラス状固体（4.2g）を得る。か
かる残渣をシリカゲル（220g）にてジクロロメ
タン／メタノール／酢酸（19：１：１）で溶出し
てクロマトグラフイーし、生成物（2.7g）を得
る。 実施例 24 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−（フエニル
メチル）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステル・リチウム
塩の製造：− アセトン／水（80ml）中の（シス）−１−〔〔ヒ
ドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
アセチル〕−４−（フエニルメチル）−Ｌ−プロリ
ン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステルの溶液に、炭酸リチウム固体
（0.0023モル）を加える。混合物を周囲温度で撹
拌し、固体が徐々に溶解するにつれて、ややオレ
ンジ色のポリマー物質の分離、加えて微量固体の
懸濁が観察される。２時間後混合物を過し、
液を周囲温度で減圧濃縮する。残渣を蒸留水
（200ml）で２回処理し、エーテルで抽出する。分
離するのが困難であるエマルジヨンが生成する。
水性層を多孔フイルターで過し、凍結乾燥して
表記化合物（1.0g）を得る。 元素分析（C30H39NO7P・Li・3H2Oとして）： 計算値：C58.32，H6.36，N2.26，P5.01。 実測値：C58.15，H6.38，N2.26，P4.98。 実施例 25 １−〔〔（エトキシ）オクチルホスフイニル〕ア
セチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− 酢酸エチル（約50ml）中の１−〔（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−プロリン・
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チルエステル（3.2g）およびＰ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物（1.72g）を、10％パラジウム／
活性炭（300mg）で処理し、パール水素添加装置
にて30psiで１時間振とうする。反応混合物をセ
ライト床で過し、小容量に濃縮する。残渣をエ
ーテルで希釈し、播種する。得られる白色結晶を
取し、エーテルで４回洗う。 〔（エトキシ）オクチルホスフイニル〕酢酸
（2.2g）、カルボニルジイミダゾール（1.4g）およ
びアセトニトリルの混合物を、アルゴン下０℃で
１時間撹拌する。次に、約20mlのアセトニトリル
中の上記ｐ−トルエンスルホン酸塩を室温で45分
間にわたつて滴下する。60時間後アセトニトリル
を除去し、得られるスラリーを酢酸エチルおよび
水で希釈する。各層を分離し、酢酸エチル部分を
５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、塩
水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を除去し
て3.2gの表記化合物を油状物で残置する。 実施例 26 １−〔（ヒドロキシオクチルホスフイニル）アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− 3.2gの１−〔（エトキシオクチルホスフイニル）
アセチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メチルエステルおよび乾
燥ジクロロメタンを含有するフラスコに、ブロモ
トリメチルシラン（1.5ml）をアルゴン下室温で
添加する。16時間後、過剰のブロモトリメチルシ
ランおよび溶媒を減圧蒸発させる。得られる油状
物を酢酸エチルおよび水で希釈する。５分間撹拌
後、各層を分離する。酢酸エチル層を飽和重炭酸
ナトリウム、５％硫酸カリウム、塩水で洗い、乾
燥（MgSO4）する。溶媒を除去して3.0gの油状
物を残置する。油状物をシリカ（120g）にてジ
クロロメタン／メタノール／酢酸（８：１：１）
で溶出してクロマトグラフイーする。溶媒を除去
し、残留酢酸をトルエンと共沸して1.7gの表記化
合物を油状物で残置する。 実施例 27 １−〔（ヒドロキシオクチルホスフイニル）アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル・リチウム塩
の製造：− １−〔（ヒドロキシオクチルホスフイニル）アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル（1.5848g）
を80％アセトン／水に溶解し、炭酸リチウム
（0.13g）で処理する。生成沈殿物を去し、アセ
トンおよびほとんどの水を除去する。得られるソ
ープ溶液を水で希釈し、多孔フイルターで過
し、凍結乾燥して吸湿性固体（1.3g）を得る。 元素分析（C21H37NO7PLi・1.75H2Oとし
て）： 計算値：C52.50，H7.76，N2.91，P6.4。 実測値：C52.11，H7.81，N2.66，P6.2。 実施例 28 （シス）−１−〔（エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル）アセチル〕−４−（フエニルチ
オ）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メチルエステルの製造：− Ａ）（シス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−（フエニルチオ）−Ｌ−プ
ロリンの製造：− 水（13ml）中の（シス）−４−（フエニルチオ）
−Ｌ−プロリン（5g）およびトリエチルアミン
（3.4g）の溶液に、ジオキサン（13ml）中の２−
（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フ
エニルアセトニトリル（6.0g）の溶液を加える。
混合物を周囲温度で撹拌する。１時間後水（50
ml）を加え、混合物を酢酸エチルで洗い、10％ク
エン酸でPH３〜４に酸性化する。分離する油状物
を酢酸エチルに抽出し、塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）する。残渣を飽和重炭酸ナトリウム
（50ml）、加えて水（600ml）に溶解する。かかる
アルカリ性溶液をエーテルで洗い、10％クエン酸
でPH４に酸性化する。溶液から分離する油状物を
酢酸エチルに抽出し、塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）する。溶媒を減圧除去して、生成物を
徐々に固化する油状物で得る（5.9g）。融点110〜
118℃。 Ｂ）（シス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−（フエニルチオ）−Ｌ−プ
ロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メチルエステルの製造：− 乾燥ジメチルホルムアミド（25ml）中の（シ
ス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−４−（フエニルチオ）−Ｌ−プロリン
（5.5g）の溶液に、弗化カリウム固体（2.2g）を
加え、次いでクロロメチルピバレート（3.0g）を
加える。混合物を室温で20時間撹拌する。水（40
ml）の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽
和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）する。溶媒を減圧除去し、油状残渣を
シリカゲル（180g）にてエーテル／ヘキサン
（１：２）で溶出してクロマトグラフイーし、生
成物（5g）を油状物で得、これは徐々にワツク
ス状固体に固化する。融点83〜85℃。 Ｃ）（シス）−１−〔〔エトキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル）アセチル〕−４−（フエニル
チオ）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル・リチウム塩
の製造：− トリフルオロ酢酸（10ml）中の（シス）−１−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４
−（フエニルチオ）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル
（4.2g）の溶液を周囲温度で撹拌して、混合物(A)
を調整する。混合物を周囲温度で減圧濃縮し、残
渣を乾燥アセトニトリル（40ml）に溶解する。そ
れを次の混合物(B)（即ち、アセトニトリル（20
ml）中の〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕酢酸の溶液を０℃に冷却し、カルボニ
ルジイミダゾール（1.6g）を加えたもの）に滴下
し、０℃で１時間撹拌後、直ちに(A)の添加に先立
ち、トリエチルアミン（1.1g）を加える。(A)の添
加を追行しながら浴を取除き、混合物を周囲温度
で20時間撹拌する。 減圧濃縮後残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解
し、５％硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、
塩水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を減圧
除去する。油状残渣（5.6g）をシリカゲル
（200g）にてジクロロメタン／アセトン（９：
１）で溶出してクロマトグラフイーし、生成物を
粘稠油状物で得る（3.1g）。 実施例 29 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル）アセチル〕−４−（フエニル
チオ）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− ジクロロメタン（30ml）中の（シス）−１−
〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−４−（フエニルチオ）−Ｌ−プロ
リン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチルエステル（3g）の溶液に、ブロモト
リメチルシラン（1.2g）を加える。混合物を室温
で16時間撹拌する。水（15ml）の添加後、飽和重
炭酸ナトリウム（25ml）を加え、次いで水（500
ml）を加えて溶液とする。かかるアルカリ性水溶
液をエーテルで洗い、濃塩酸でPH３に酸性化す
る。溶液から分離する油状物を酢酸エチルに抽出
し、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を
減圧除去して残渣2.5gを得、これをシリカゲル
（120g）にてジクロロメタン／メタノール／酢酸
（19：１：１）で溶出してクロマトグラフイーし、
生成物（1.8g）をガラス状固体で得る。 実施例 30 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−（フエニル
チオ）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル・リチウム塩
の製造：− アセトン（10ml）中の（シス）−１−〔〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−４−（フエニルチオ）−Ｌ−プロリン・
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チルエステル（0.5756g）の撹拌溶液に、炭酸リ
チウム溶液（50ml）を滴下し、撹拌溶液が濁つて
くる時点で、アセトンを添加して濁りを浄化し、
反応混合物の最終容量を120mlとする。溶液から
分離する微量のオレンジ色ポリマー物質を過で
除去する。混合物を50ml容量に濃縮し、多孔フイ
ルターで過し、凍結乾燥して表記化合物
（0.6g）を得る。 元素分析（C29H37NO7PS・Li・2.5H2Oとし
て）： 計算値：C55.57，H5.95，N2.23，P4.94，
S5.12。 実測値：C55.67，H6.06，N2.12，P4.80，
S5.38。 実施例 31 （シス）−１−〔〔エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキシ−
Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステルの製造：− Ａ）（シス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−メトキシ−Ｌ−プロリ
ン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステルの製造：− 50mlの10％KHSO4を用いて（シス）−１−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４
−メトキシ−Ｌ−プロリン・シクロヘキシルアミ
ン塩5.0gを遊離酸に変換し、これを酢酸エチル抽
出して3.9gの物質を得る。かかる遊離酸と、20ml
のジメチルホルムアミド中の2.2gのクロロメチル
ピバレートおよび1.7gの無水弗化カリウムとの混
合物を、アルゴン下室温で16時間撹拌する。溶液
を50mlの酢酸エチルで希釈し、20mlの水（２回）、
飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で処理する。有
機画分を乾燥し、減圧蒸発する。残渣をヘキサン
と共に粉砕後乾燥して、4.3gの表記化合物を得
る。融点88〜90℃。 Ｂ）４−メトキシ−Ｌ−プロリン・（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステ
ル・トシレート塩の製造：− 50mlの酢酸エチル中の3.0gの（シス）−１−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４
−メトキシ−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メチルエステルおよび
1.5gのＰ−トルエンスルホン酸の溶液を、0.3gの
10％パラジウム／活性炭で処理し、30psiで１時
間水素添加する。この操作中に析出する生成物を
アセトンに溶解後、過する。溶媒を減圧蒸発さ
せて、徐々に固化する油状物を得る。物質を酢酸
エチルと共に粉砕し、過して2.8gの生成物を得
る。融点116〜118℃。 Ｃ）（シス）−１−〔〔エトキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキシ
−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メチルエステルの製造：− 25mlの乾燥アセトニトリル中の1.9gの〔エトキ
シ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸の
撹拌溶液を０℃に冷却し、アルゴン下1.1gのカル
ボニルジイミダゾールで処理する。１時間後溶液
を1.04mlのトリエチルアミンで処理し、氷浴を取
除く。25mlの乾燥アセトニトリル中の2.8gの４−
メトキシ−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メチルエステル・トシレ
ート塩からなる第２溶液を別途調製し、これを上
述の第１溶液に加える。得られる混合物を室温で
16時間撹拌する。溶媒の減圧蒸発後、油状残渣を
酢酸エチルに溶解し、５％硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水で抽出する。有機層を
乾燥し、減圧蒸発させて2.4gの粗生成物を得る。
この物質を、他の実験からの粗生成物1.1gと併合
し、アセトン／酢酸エチル（３：１）を用いてク
ロマトグラフイーし、2.9gの生成物を得る。 元素分析（C26H40NPO8・H2Oとして）： 計算値：C57.44，H7.72，N2.57。 実測値：C57.87，H7.49，N2.47。 実施例 32 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキシ
−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メチルエステルの製造：− 50mlの乾燥ジクロロメタン中の2.9gの（シス）
−１−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕アセチル〕−４−メトキシ−Ｌ−プロリ
ン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステルの溶液を、1.0gのブロモトリメチ
ルシランで０℃にて処理し、次いでアルゴン下室
温で16時間撹拌する。溶媒を減圧蒸発させ、油状
残渣をエーテルに溶解し、過剰の飽和ナトリウム
で処理する。水性部分を6N−HClで処理してPH
1.5とし、生成物を酢酸エチルに抽出し、乾燥し、
減圧蒸発して1.4gの生成物を得る。 元素分析（C24H34NO8P・１／2H2Oとして）： 計算値：C57.13，H6.99，N2.76。 実測値：C56.54，H7.98，N2.66。 実施例 33 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキシ
−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メチルエステル・リチウム塩の製
造：− 1.36gの（シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メ
トキシ−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステルを４mlのジ
オキサンに溶解し、15℃に冷却し、その間27.2ml
の0.099N−水酸化リチウムを加える。かかる添
加操作中温度を５℃に下げる。凍結乾燥して1.2g
の生成物を得る。融点81〜85℃。 実施例 34 （トランス）−１−〔〔エトキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキ
シ−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メチルエステルの製造：− （トランス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−メトキシ−Ｌ−プロリ
ン・シクロヘキシルアミン塩を出発物質とする以
外は、実施例31の手順を追行して、表記化合物を
収得する。 元素分析（C26H40NO8P・1.0H2Oとして）： 計算値：C57.44，H7.79，N2.57，P5.70。 実測値：C57.07，H7.37，N2.75，P5.4。 実施例 35 （トランス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メト
キシ−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− （トランス）−１−〔〔エトキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキ
シ−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メチルエステルを出発物質とす
る以外は、実施例32の手順を追行して表記化合物
を収得する。 元素分析（C24H36NO8P・0.5H2Oとして）： 計算値：C56.90，H7.36，N2.77，P6.12。 実測値：C57.01，H7.39，N2.72，P5.70。 実施例 36 （トランス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メト
キシ−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル・リチウム塩
の製造：− （トランス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メト
キシ−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステルを出発物質と
する以外は、実施例33の手順を追行して表記化合
物を収得する。〔α〕D＝−33.9゜（ｃ＝10mg／ml、メ
タノール）。 実施例 37 （Ｓ）−７−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７
−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸の
製造：− アセトニトリル中の2.0gの〔エトキシ（４−フ
エニルブチル）ホスフイニル〕酢酸および1.1gの
カルボニルジイミダゾールの混合物を、アルゴン
下０℃で１時間撹拌し、次いで1.9gのトリエチル
アミンおよび1.7gの１，４−ジチア−７−アザス
ピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン酸・塩酸塩で
処理する。4.5時間後アセトニトリルを除去し、
残渣を酢酸エチルと1N−HCl間に分配する。有
機相を塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
除去して3.2gの表記化合物を油状物で得る。 実施例 38 （Ｓ）−７−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メトキシ〕−（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル）アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸の製造：− Ａ）（Ｓ）−７−〔〔エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルの製造：− 酢酸エチル中の（Ｓ）−７−〔〔エトキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル）アセチル〕−１，
４−ジチア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８
−カルボン酸（3.2g）を、酢酸エチル中の2.0gの
ジフエニルジアゾメタンで処理する。3.5時間後
反応混合物を酢酸エチルと水間に分配する。各層
を分離し、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム、５
％重硫酸カリウム、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）
する。溶媒を除去して6.1gの残渣を残置し、これ
を180gのシリカにて酢酸エチルで溶出してクロ
マトグラフイーし、3.4gの表記化合物を油状物で
収得する。 Ｂ）（Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル）アセチル〕−１，４−ジチ
ア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステルの製造：− 乾燥ジクロロメタン中の（Ｓ）−７−〔〔エトキ
シ（４−フエニルブチル）ホスフイニル）アセチ
ル〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔4.4〕ノ
ナン−８−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
（3.4g）を、アルゴン下ブロモトリメチルシラン
（15ml）で室温にて処理する。３時間後ジクロロ
メタンおよび過剰のブロモトリメチルシランを減
圧除去し、残渣を水および酢酸エチルに吸収せし
め、５分間撹拌する。各層を分離し、有機相を塩
水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を除去し
て3.3gの表記化合物をフオームで収得する。 Ｃ）（Ｓ）−７−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メトキシ〕−（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル）アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルの製造：− （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル）アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔3.3〕ノナン−８−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル（3.3g）、トリエチ
ルアミン（1.5ml）およびジメチルホルムアミド
の撹拌混合物に、アルゴン下室温でクロロメチル
ピバレート（1.6ml）を加える。16時間後混合物
に、追加当量のトリエチルアミンおよびクロロメ
チルピバレートを加える。更に24時間後、混合物
を酢酸エチルと水間に分配する。各層を分離し、
有機相を飽和重炭酸ナトリウム、５％重硫酸カリ
ウム、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒
を除去して5.0gの残渣とし、これを150gのシリカ
ゲルにて33％ヘキサン／酢酸エチルで溶出してク
ロマトグラフイーし、2.4gの表記化合物を油状物
で収得する。 Ｄ）（Ｓ）−７−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メトキシ〕−（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル）アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸の製造：− 乾燥ジクロロメタン中の（Ｓ）−７−〔〔〔（２，
２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキ
シ〕−（４−フエニルブチル）ホスフイニル）アセ
チル〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔4.4〕
ノナン−８−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル（2.4g）を、3.0mlのトリフルオロ酢酸でアル
ゴン下室温にて処理する。１時間後トリフルオロ
酢酸およびジクロロメタンを減圧除去し、得られ
る油状物を酢酸エチルと水間に分配する。各層を
分離し、有機相を塩水で洗い、乾燥（MgSO4）
し、蒸発させる。残渣（4.0g）を130gのシリカに
てジクロロメタン／酢酸／メタノール（18：１：
１）で溶出してクロマトグラフイーし、1.5gの表
記化合物をLi塩で得る（トルエンとの酢酸の共沸
除去後）。〔α〕25/D＝−22.7゜（ｃ＝１，CH3OH）。 実施例 39 （Ｓ）−７−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メトキシ〕−（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル）アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸・リチウム塩の製造：− （Ｓ）−７−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メトキシ〕−（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル）アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸（0.48g）をアセトンに溶解し、炭酸リチウム
（0.0321g）および水で処理する。溶液を1.5時間
撹拌する。アセトンおよび水を減圧除去し、生成
残渣を水に吸収せしめ、多孔フイルターで過
し、凍結乾燥して0.48gの表記化合物を得る。 元素分析（C25H35NO7S2P-Li+・1.5H2Oとし
て）： 計算値：N2.37，C50.84，H6.48，S10.86，
P5.24。 実測値：N2.42，C50.69，H6.02，S10.28，
P5.06。 実施例 40 （トランス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メト
キシ−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造：− 15mlのエタノールおよび10mlの水（６mlの1N
−水酸化ナトリウムを含有）中の、650mgの（ト
ランス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキシ−
Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステル・リチウム塩の溶液
を、室温で16時間撹拌する。エタノールを減圧除
去し、水を加える。水性層を酢酸（使用後廃棄）
で洗い、８mlの1N−HClで酸性化し、酢酸エチ
ルで２回抽出する。有機層を飽和塩水で洗い、集
合し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮する。残渣
を75℃の油浴中で高減圧下２時間加熱する。残渣
（500mg）を1.5mlの1N−水酸化リチウムに溶解
し、イオン交換樹脂（リチウム型、10ml）のカラ
ムを介して水洗する。有機物含有溶出液を集め、
多孔フイルターで過し、16時間凍結乾燥して
475mg生成物を得る。 実施例 41 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキシ
−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造：− ５mlのエタノールおよび５mlの水（1.5mlの1N
−水酸化ナトリウムを含有）中の、200mlの（シ
ス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕アセチル〕−４−メトキシ−Ｌ−
プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ）メチルエステルの溶液を、室温で16時間
撹拌する。エタノールを減圧除去し、水を加え
る。水性層を酢酸エチル（使用後廃棄）で洗い、
３mlの1N−HClで酸性化し、酢酸エチルで２回
抽出する。有機層を飽和塩水で洗い、集合し、乾
燥（MgSO4）し、減圧濃縮する。残渣を75℃の
油浴中で高減圧下２時間加熱する。残渣（約150
mg）を0.4mlの1N−水酸化リチウムに溶解し、イ
オン交換樹脂（リチウム型、５ml）のカラムを介
して水洗する。有機物含有溶出液を集め、多孔フ
イルターで過し、16時間凍結乾燥して120mgの
生成物を得る。 実施例 42 １−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニルアセチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメ
チル−１−オキソプロポキシ）メチルエステルの
製造：− アセトン中の2.4ｇの１−〔〔エトキシ（４−フ
エニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−
プロリンの溶液を、少量の水に溶解した445mgの
炭酸カリウムで処理する。溶媒を減圧除去し、ト
ルエンを添加して水を共沸除去し、数回減圧蒸発
させる。かかるカリウム塩を新鮮アセトンに懸濁
し、これに1.03gのクロロメチルピバレートおよ
び0.5mlの25％ヨウ化ナトリウム水溶液を加える。
混合物を還流温度で３時間加熱し、室温で16時間
撹拌せしめる。固体を去し、液を減圧濃縮す
る。残渣（3.3g）を酢酸エチルに溶解し、５％重
炭酸ナトリウム、飽和塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）し、チヤコールし（charcoal）、減圧
濃縮して2.65gの物質を得る。アセトン溶出でフ
ラツシユクロマトグラフイーして、2.4gの生成物
を得る。 元素分析（C25H38NO7P・1H2Oとして）： 計算値：C58.46，H7.85，N2.73，P6.03。 実測値：C58.30，H7.24，N2.58，P5.98。 実施例 43 １−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステ
ル・リチウム塩の製造：− 704mgの１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チルエステルの氷冷水性ジオキサン溶液を、1.57
mlの0.96N−水酸化リチウムで処理する。ジオキ
サンを減圧除去し、追加水を加え、溶液を凍結乾
燥して700mgの表記化合物を得る。 実施例 44 （シス）−４−（４−フルオロフエノキシ）−１
〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ）メチルエステルの製
造：− （シス）−１−〔〔エトキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−（４−フルオ
ロフエノキシ）−Ｌ−プロリンを出発物質とする
以外は、実施例42の手順を追行して表記化合物を
収得する。 実施例 45 （シス）−４−（フルオロフエノキシ）−１−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ）メチルエステルの製
造：− ジクロロメタン（2.5ml）中の（シス）−４−
（４−フルオロフエノキシ）−１−〔〔エトキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−
Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステル（0.24g）の溶液に、
ブロモトリメチルシラン（0.12g）を加え、これ
を周囲温度で16時間撹拌する。混合物を減圧濃縮
し、残渣を水（７ml）で処理する。分離する油状
物をエーテルに抽出し、エーテル（ethereal）溶
液を塩水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を
減圧除去して生成物をガラス状固体で得る
（0.219g）。 実施例 46 （シス）−４−（フルオロフエノキシ）−１−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル・リ
チウム塩の製造：− アセトン（10ml）中の（シス）−４−（フルオロ
フエノキシ）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリ
ン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステル（0.17g）の溶液に撹拌下、炭酸
リチウムの水溶液を滴下し、撹拌溶液が濁つてく
る時アセトンを添加して濁りを浄化し、反応混合
物の最終容量を30mlとする。微量の不溶物を過
して除去する。過を10ml容量に減圧濃縮する。
水（15ml）の添加後溶液を多孔フイルターで過
し、凍結乾燥して0.14gの表記化合物を得る。 元素分析（C29H36FNO8P・Li・1.75H2Oとし
て）： 計算値：C56.63，H6.18，N2.27，F3.09，
P5.04。 実測値：C56.60，H6.15，N2.25，F2.80，
P5.10。 実施例 47 （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔エトキ
シ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチ
ル〕−Ｌ−プロリンの製造：− アセトニトリル30ml中の（シス）−４−シクロ
ヘキシル−Ｌ−プロリン・塩酸塩（3.0g）を、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトニトリル
（0.525g）で処理し、固体が溶解するまで撹拌す
る。一方、70mlのアセトニトリル中の〔（エトキ
シ）（フエニルブチル）〕ホスフイニル酢酸
（4.0g）およびカルボニルジイミダゾール
（3.87g）を０℃で１時間撹拌する。かかる２つの
溶液を集め、約16時間撹拌する。混合物を濃縮
し、残渣をジクロロメタンに吸収せしめ、５％重
硫酸カリウムおよび塩水で洗い、乾燥（MgSO4）
し、蒸発させて油状物とし、これをクロマトグラ
フイー（20％酢酸／ベンゼン）して3.36gの表記
化合物を収得する。 実施例 48 （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリンの製造：− （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔エトキ
シ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチ
ル〕−Ｌ−プロリン（0.83g）、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（0.47ml）およびブロモト
リメチルシラン（0.28ml）を、20mlのジクロロメ
タン中で約16時間撹拌する。少量の水を加え、混
合物を蒸発させて油状残渣（0.61g）とする。こ
の物質をアセトンより晶出して、0.047gの固体を
得る。融点175〜176℃。 元素分析（C23H34NO5P，MW435.50とし
て）： 計算値：C63.43，H7.87，N3.22，P7.11。 実測値：C62.97，H7.93，N3.19，P7.0。 実施例 49 （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− Ａ）（シス）−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メチルエステルの製造− １，４−ジチア−７−アザスピロ〔4.4〕ノナ
ン−８−カルボン酸・塩酸塩の代わりに（シス）
−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン・塩酸塩を
用いる以外は、実施例13Aの手順を追行して表記
化合物を収得する。 Ｂ）（シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔ヒド
ロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕ア
セチル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステルの製造：− 〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕酢酸（1.2g）、テトラヒドロフランおよび
カルボニルジイミダゾール（0.179g）の混合物
を、アルゴン下０℃で１時間撹拌する。（シス）−
１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン・（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエス
テル（2.0g）を、トリフルオロ酢酸（約３ml）で
処理し、室温で15分間撹拌する。トリフルオロ酢
酸を減圧除去し、残渣をテトラヒドロフランに吸
収せしめ、これを上述の混合物に室温で30分間に
わたつて滴下する。16時間後テトラヒドロフラン
を除去し、残渣を５％重硫酸カリウムとエーテル
間に分配する。各層を分離し、有機部分を５％−
塩基性リン酸ナトリウム（３回）、塩水で洗い、
乾燥（MgSO4）する。溶媒を除去して固体
（2.6g）を収得する。粗固体をエーテルと共に粉
砕した後過して、結晶体（1.8g）を収得する。
融点124〜125℃。 実施例 50 （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル・リチウム塩
の製造：− （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔（ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル（1.21g）を
アセトンに溶解する。溶液を撹拌し、これに炭酸
リチウム（0.082g）および水を加える。３時間後
アセトンの幾つかを除去する（なお、ソープ状溶
液に基づき、もはやこれ以上アセトンを除去しえ
ない）。残留溶液を凍結乾燥する。次に、凍結乾
燥物を水に再溶解し、多孔フイルターで過し、
再凍結乾燥する。これによつて毛羽状固体が得ら
れる（1.1g）。 元素分析（C29H43NO7P-Li+・0.5H2Oとし
て）： 計算値：H2.47，C61.58，N7.84，P5.5。 実測値：H2.42，C61.43，N7.75，P5.3。 実施例 51〜55 クロロメチルピバレートの代わりに下記欄の
アルキル化剤を用いる以外は、実施例42の手順を
追行して欄に記載の化合物を収得する。 欄 51.1−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・（１−オキ
ソエトキシ）メチルエステル 52.1−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・エトキシ
カルボニルオキシメチルエステル 53.1−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・フタリド
エステル 54.1−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・１−（１−
オキソエトキシ）エチルエステル 55.1−〔〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ベンゾイ
ルオキシメチルエステル 実施例 56 （シス）−〔〔ヒドロキシ（フエニルブチル）ホ
スフイニル〕アセチル〕−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メチルエステルの製造：− Ａ）（シス）−４−フエニル−１−フエニルメト
キシカルボニル−Ｌ−プロリンの製造：− 10mlの水中の（シス）−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩（3.0g）のスラリーを氷浴中で冷
却し、10mlの水中の1.01gの水酸化ナトリウムの
溶液で滴下処理する。得られる懸濁液を、クロロ
ギ酸ベンジル（2.28g）および５mlの水中の0.5g
の水酸化ナトリウムの溶液で同時に滴下処理す
る。更に水を加えて、全量を約100mlとする。（完
全な混合を確実化するには、フラスコの活発な振
とうが必要である。）２時間後、固体を取し、
水洗し、エーテル／アセトン（１：１）で３回洗
い、エーテルで洗い、約16時間空気乾燥して表記
化合物のナトリウム塩4.2gを得る。 また液を集め、減圧濃縮し、エーテルで洗
う。水性層を濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタン
で２回抽出する。有機層を飽和塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）し、減圧濃縮して0.4gの表記化合物を
得る。 上記4.2gのナトリウム塩をジクロロメタン（２
回）および25mlの規定塩酸間に分配する。有機層
を飽和塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、減圧濃
縮して3.17gの表記化合物を得る。 Ｂ）（シス）−４−フエニル−１−フエニルメト
キシカルボニル−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメ
チル−１−オキソプロポキシ）メチルエステルの
製造：− 25mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した
（シス）−４−フエニル−１−フエニルメトキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリン（3.52g）を、1.61gの無
水弗化カリウムおよび2.0gのクロロメチルピバレ
ートでアルゴン下室温にて約16時間処理する。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、飽
和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗う。水性
層を新鮮な酢酸エチルでバツク洗浄
（backwash）する。集めた有機層を乾燥
（MgSO4）し、減圧濃縮して4.86gの油状物を得
る。 Ｃ）（シス）−４−フエニル−Ｌ−プロリン・
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チルエステル・Ｐ−トルエンスルホン酸塩の製
造：− 75mlの酢酸エチル（0.5gの10％パラジウム／活
性炭を含有）中の4.86gの（シス）−４−フエニル
−１−（フエニルメトキシカルボニル）−Ｌ−プロ
リン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチルエステルおよび2.31gのトルエンスル
ホン酸・１水和物の溶液を、パール水素添加装置
にて初期圧35psiの水素（最終圧26psi）で45分間
振とうする。沈殿した固体をジクロロメタンで溶
解せしめ、セライトで触媒を去する。液を減
圧濃縮し、固体残渣を100mlの酢酸エチルと共に
粉砕し、過し、エーテルで洗つて4.14gの表記
化合物を得る。融点167〜170℃。 Ｄ）（シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−フエニ
ル−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メチルエステルの製造：− 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の1.85gの
〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕酢酸の溶液をアルゴン下０〜５℃にて、
1.17gのカルボニルジイミダゾールで処理する。
０〜５℃で１時間撹拌後、2.02mlのトリエチルア
ミンを加え、次いで（シス）−４−フエニル−Ｌ
−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メチルエステル・ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（4.14g）を20分間にわたつて少量づつ添
加する。更に50mlのテトラヒドロフランを加え、
混合物を室温で約16時間撹拌せしめる。次に溶媒
を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これ
を10％重硫酸カリウム、５％一塩基性リン酸ナト
リウムム（３回）および飽和塩水で洗う。有機層
を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して5gの粗生成
物を得る。粗生成物の2.9gを70gのシリカゲルに
て、(i)3.5〜５％メタノール／ジクロロメタンで
溶出してクロマトグラフイーし、1.5gの混合物を
収得し、(ii)7.5％メタノール／ジクロロメタンで
溶出してクロマトグラフイーし、0.52gの均質生
成物を収得する。上記混合物を再クロマトグラフ
イーして、追加の均質生成物0.51gを得る。 元素分析（C29H38NPO7・1.5H2Oとして）： 計算値：C61.04，H7.24，N2.45。 実測値：C60.75，H6.54，N2.53。 実施例 57 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−フエニル
−Ｌ−プロリンの製造：− （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−フエニル
−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メチルエステル（300mg）を10ml
の50％水性エタノールに溶解し、1.5mlの1N−水
酸化ナトリウムで室温にて約16時間処理する。混
合物を15mlの水で希釈し、エーテル／ヘキサン
（４：１）で洗う。有機層を新鮮水（10ml×２回）
で洗う。集めた水性層を1N−塩酸で酸性化し、
酢酸エチル（50ml×２回）で抽出する。有機層を
飽和塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮
して150mgの物質を得る。エーテルと共に粉砕し
て100mgの生成物を収得する。五酸化リン上で５
時間減圧乾燥後、融点（軟化開始点）80℃，120
℃で透明。 実施例 58 １−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・（アセチル
オキシ）メチルエステルの製造：− 実施例51の生成物、即ち１−〔〔エトキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ
−プロリン・（アセチルオキシ）メチルエステル
を、実施例２の手順に従つてブロモトリメチルシ
ランで処理して、表記生成物を無色固体で得る。
m.p.77〜83℃。 実施例 59 １−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・（ベンジル
オキシ）メチルエステルの製造：− 実施例55の生成物、即ち１−〔〔エトキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ
−プロリン・（ベンゾイルオキシ）メチルエステ
ルを、実施例２の手順に従つてブロモトリメチル
シランで処理して表記生成物（リチウム塩で）を
得る。m.p.63〜66℃。 実施例 60 １−〔〔（カルボキシメトキシ）（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン
の製造：− 前実施例（実施例57）の生成物をジメチルホル
ムアミド中のブロモ酢酸ベンジルエステルおよび
トリエチルアミンで処理し、得られる生成物、即
ち１−〔〔（２−ベンジルオキシ−２−オキソエト
キシ）（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕ア
セチル〕−Ｌ−プロリン・（ベンジルオキシ）メチ
ルエステルをメタノール中で水素添加（Pd／ｃ）
に付して、表記化合物を吸湿性固体で、ジリチウ
ム塩で得る。〔α〕25/D＝−46.0゜（ｃ＝1.20、メタノ
ール）。 元素分析（C19H24NO7P・2Li・H2Oとして）： 計算値：C51.72，H5.94，N3.17，P7.0。 実測値：C51.92，H5.83，N3.16，P7.1。 実施例 61 １−〔〔（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）
（４−フエニルブチル）ホスフイニル）アセチル〕
−Ｌ−プロリン・リチウム塩の製造：− 実施例16で用いたクロロメチルピバレートの代
わりにブロモ酢酸エチルエステルを使用し、実施
例17および18の手順を続行して、表記化合物を吸
湿性固体で得る。〔α〕25/D＝−47.7（ｃ＝1.04、メ
タノール）。 元素分析（C21H29NO7P・0.5H2Oとして）： 計算値：C55.51，H6.65，N3.08，P6.8。 実測値：C55.58，H6.27，N3.18，P6.8。 実施例 62 （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸・（ベンゾイルオキシ）メチルエステルの製
造：− 実施例１の手順に従い、ヒドロキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル酢酸を４，４−エチレ
ンジチオプロリン・ベンゾイルオキシメチルエス
テルと反応させて、表記化合物を固体で得る。
m.p.220〜223℃。 実施例 63 （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸・１−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）エチルエステルの製造：− 実施例１の手順に従い、ヒドロキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル酢酸を４，４−エチレ
ンジチオプロリン・１−（２，２−ジメチル−１
−オキソプロピル）エチルエステルと反応させ
て、表記化合物を吸湿性固体で得る。〔α〕25/D＝
−18.4゜（ｃ＝１、CH3OH）。 実施例 64 （Ｓ）−７−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−１，４−ジチア
−７−アザスピロ〔4.4〕ノナン−８−カルボン
酸・〔（エトキシカルボニル）オキシ〕メチルエス
テルの製造：− 実施例１の手順に従い、ヒドロキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル酢酸を４，４−エチレ
ンジチオプロリン・エトキシカルボニルメチルエ
ステルと反応させて、表記生成物をやや吸湿性の
固体で得る。〔α〕25/D＝−18.3゜（メタノール）。 実施例 65 １−〔３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチルエステルの製造：− 実施例12で用いたヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル酢酸の代わりに３−〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル）プロ
ピオン酸を使用して、表記生成物（リチウム塩）
を得る。〔α〕25/D＝−53.5゜（メタノール）。 元素分析（C24H35NO7P・Liとして）： 計算値：C58.06，H7.31，N2.82，P6.2。 実測値：C57.91，H7.36，N2.76，P6.2。 実施例 66 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−フエニル
−Ｌ−プロリン・１−（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）エチルエステルの製造：− 実施例47で用いた４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩の代わりに４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン・１−（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メチルエステル・塩酸塩を使用し、実
施例48をその生成物と共に続行して、表記生成物
をリチウム塩で得る。m.p.75〜80℃。 実施例 67 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−フエニル
−Ｌ−プロリン・（ベンゾイルオキシ）メチルエ
ステルの製造：− 実施例47で用いた４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩の代わりに４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン・（ベンゾイルオキシ）メチルエステル・
塩酸塩を使用し、実施例48をその生成物と共に続
行して、表記生成物をリチウム塩で得る。m.p.90
〜93℃。 実施例 68 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−フエニル
−Ｌ−プロリン・１，３−ジヒドロ−３−オキソ
−１−イソベンゾフラニルエステルの製造：− 実施例47で用いた４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩の代わりに４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン・１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イ
ソベンゾフラニルエステル・塩酸塩を使用し、実
施例48をその生成物と共に続行して、表記生成物
を得る。m.p.80〜90℃。 元素分析（C31H32NO7Pとして）： 計算値：C64.74，H5.78，N2.44，P5.2。 実測値：C64.84，H5.61，N2.33，P5.39。 実施例 69 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−フエニル
−Ｌ−プロリン・テトラヒドロ−５−オキソ−２
−フラニルエステルの製造：− 実施例47で用いた４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩の代わりに４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン・テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニ
ルエステル・塩酸塩を使用し、実施例48をその生
成物と共に続行して、表記生成物を得る。m.p.60
〜80℃。 元素分析（C27H32NO7Pとして）： 計算値：C61.52，H6.31，N2.66，P5.7。 実測値：C61.49，H6.28，N2.49，P5.8。 実施例 70 （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・〔（エトキシカルボニル）
オキシ〕メチルエステルの製造：− 実施例47で用いた４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩の代わりにシス−４−シクロヘキ
シル−Ｌ−プロリン・〔（エトキシカルボニル）オ
キシ〕メチルエステル・塩酸塩を使用し、実施例
48をその生成物と共に続行して、表記生成物を得
る。m.p.89〜99℃。 元素分析（C27H40NO8Pとして）： 計算値：C59.52，H7.55，N2.57，P5.7。 実測値：C59.48，H7.26，N2.56，P5.8。 実施例 71 （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・１−（アセチルオキシ）エ
チルエステルの製造：− 実施例47で用いた４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩の代わりにシス−４−シクロヘキ
シル−Ｌ−プロリン・１−（アセチルオキシ）エ
チルエステル・塩酸塩を使用し、実施例48をその
生成物と共に続行して、表記生成物を吸湿性リチ
ウム塩で得る。m.p.60〜75℃。 元素分析（C27H39NO7P・Liとして）： 計算値：C58.86，H7.61，N2.54，P5.6。 実測値：C58.82，H7.30，N2.43，P5.6。 実施例 72 （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・（アセチルオキシ）メチル
エステルの製造：− 実施例47で用いた４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩の代わりにシス−４−シクロヘキ
シル−Ｌ−プロリン・アセチルオキシメチルエス
テル・塩酸塩を使用し、実施例48をその生成物と
共に続行して、表記生成物を吸湿性リチウム塩で
得る。m.p.105〜155℃。 元素分析（C26H37NO7P・Liとして）： 計算値：C58.16，H7.44，N2.61，P5.8。 実測値：C59.92，H7.06，N2.68，P5.7。 実施例 73 （シス）−４−シクロヘキシル−１−〔〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・１，３−ジヒドロ−３−
オキソ−１−イソベンゾフラニルエステルの製
造：− 実施例47で用いた４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリン・塩酸塩の代わりにシス−４−シクロヘキ
シル−Ｌ−プロリン・１，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−イソベンゾフラニルエステル・塩酸塩を使
用し、実施例48をその生成物と共に続行して、表
記生成物を得る。m.p.95〜107℃。 元素分析（C31H38NO7P・1.4H2Oとして）： 計算値：C62.80，H6.94，N2.36，P5.2。 実測値：C62.72，H6.23，N2.11，P5.1。 実施例 74 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−（メチルチ
オ）−Ｌ−プロリンの製造：− 実施例31で用いた４−メトキシ−Ｌ−プロリン
の代わりにシス−４−メチルチオ−Ｌ−プロリン
を使用し、実施例32の手順を実行して表記生成物
を得る。m.p.48〜51℃（焼結43℃）。 実施例 75 （トランス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−（メチ
ルチオ）−Ｌ−プロリンの製造：− 実施例31で用いた４−メトキシ−Ｌ−プロリン
の代わりにトランス−４−メチルチオ−Ｌ−プロ
リンを使用し、実施例32の手順を続行して、表記
生成物を得る。m.p.48〜51℃（焼結39℃）。 実施例 76 （シス）−１−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕アセチル〕−４−〔（フエニ
ルメチル）チオ）−Ｌ−プロリンの製造：− 実施例31で用いた４−メトキシ−Ｌ−プロリン
の代わりにシス−４−ベンジルチオ−Ｌ−プロリ
ンを使用し、実施例32の手順を続行して、表記生
成物を得る。m.p.56〜59℃（焼結50℃）。 実施例 77 （Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕アセチル〕−６，10−ジチア
−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボン
酸の製造：− 実施例１の手順に従い、ヒドロキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル酢酸を４，４−（１，
３−プロピレン）−ジチオプロリンと反応させて、
表記生成物を淡黄色固体で得る。m.p.59〜62℃
（焼結53℃）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、R1はアルキルまたはフエニル低級ア
    ルキル、 R2およびR4はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、フエニル低級アルキルまたは 【式】（ここでＸは水素または低級 アルキル、Ｙは低級アルキル、フエニルもしくは
    低級アルコキシ、または両者合して−（CH2）2−
    または 【式】である。）、 R3は水素、 −R5−COOR4は 【式】または 【式】 R6はヒドロキシ、アジド、アミノ、シクロヘ
    キシル、フエニル、ベンジルまたは−Ｚ−R9、 R7およびR7′は両者合して−Ｏ−（CH2）ｍ−Ｏ
    −もしくは−Ｓ−（CH2）ｍ−Ｓ−、 R9は低級アルキル、フルオロで置換していて
    もよいフエニル、またはベンジル、 Ｚは酸素または硫黄、 ｎは０または１、並びに ｍは２または３ である。〕 を有する化合物またはその塩。 ２ ｎが０である前記第１項記載の化合物。 ３ R2とR4の一方が水素で、他方が 【式】である前記第１項記 載の化合物。 ４ R2が水素で、R4が 【式】である前記第３項記 載の化合物。 ５ R2が 【式】で、R4が水素である 前記第３項記載の化合物。 ６ R2およびR4のそれぞれが水素である前記第
    １項記載の化合物。 ７ −R5−COOR4が 【式】である前記第１項記載の 化合物。 ８ −R5−COOR4が 【式】 である前記第１項記載の化合物。 ９ 式、 〔式中、R1はアルキルまたはフエニル低級ア
    ルキル、 R2およびR4はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、フエニル低級アルキルまたは 【式】（ここでＸは水素または低級 アルキル、Ｙは低級アルキル、フエニルもしくは
    低級アルコキシ、または両者合して−（CH2）2−
    または 【式】である。）、 R3は水素、 −R5−COOR4は 【式】または 【式】 R6はヒドロキシ、アジド、アミノ、シクロヘ
    キシル、フエニル、ベンジルまたは−Ｚ−R9、 R7およびR7′は両者合して−Ｏ−（CH2）ｍ−Ｏ
    −もしくは−Ｓ−（CH2）ｍ−Ｓ−、 R9は低級アルキル、フルオロで置換していて
    もよいフエニル、またはベンジル、 Ｚは酸素または硫黄、 ｎは０または１、並びに ｍは２または３ である。〕 を有する化合物またはその塩の製造方法であつ
    て、 式：【式】の化合物を、 式：【式】のホスフ イニル酢酸またはホスフイニルプロピオン酸と反
    応させることを特徴とする方法。
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