JPH0390091A - 置換アミノ酸またはイミノ酸誘導体およびそれを含有する抗高血圧症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、高血圧症治療剤として有用なホスホネート置
換アミノ酸またはイミノ酸誘導体に関する。

（発明の概要） 本発明の化合物は、式： （式中、 Ｘは式； で示されるイミノ酸またはアミノ酸基 Ｒ，は炭素数１−１０のアルキル基、 アミノアル キル基、ハロアルキル基、 −（ＣＨｔ）ｑ−シクロアルキル基、 または　　　　　　　０ （１ −ＣＨ−Ｎ　Ｈ−Ｃ−Ｒｓ　； ａ Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、 −（ＣＨｔ）ｒ−Ｎ　Ｈｔ、 （ＣＨｔ）ｒ−ＳＨ。

（ＣＨｔ）ｒ　　Ｓ−低級アルキル、 １ −（ＣＨｔ）ｒ−Ｃ−ＮＨｔ； Ｒ８およびＲ４は、それぞれ独立に水素原子、低級アル
キル基、ベンジル基、Ｌｉ、　ＮａまたはＫなどのアル
カリ金属、ベンズヒドリル基または１ −ｃＨ−ｏ−ｃ−Ｒｔｔ １１ から選ばれた基： Ｒ６は または または Ｒ０は水素原子、低級アルキル基、 −（ＣＨＪｒ−ＮＨｚ、　　（ＣＨＪｒ　　ＳＨ。

（ＣＨｔ）ｒ　　Ｓ−低級アルキル、 １ （ＣＨｔ）ｒ　　Ｃ−ＮＨｔ： Ｒ７は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の
低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基
、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、トリフルオロメチ
ル基、水酸基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチ
オ基またぼフェニルメチルＲ６およびＲ８は、それぞれ
独立に水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、（ＣＨｘ）ｑ−シクロアルキル基、 Ｒ１゜は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭
素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低級ア
ルキルチオ基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、トリ
フルオロメチル基または水酸基；Ｒ１１は水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基またはフェニル基；Ｒ
ｏは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フ
ェニル基；またはＲ１１とＲ１１は一緒になって−（Ｃ
Ｈり、！−−（ｃＨＪｓ　　　　ＣＨ＝　ＣＨ−または Ｒ，３は水素原子または低級アルキル基；ａ＋ｂ＝２ま
たは３・ ｍは０．Ｉ、２または３； ｐは１．２または３、ただしＲｈｏが水素原子、メチル
基、メトキシ基、クロロ基またはフルオロ嶌の場合のみ
ｐは２または３である ｑは０から７までの整数： ｒは１から４までの整数； Ｓはｆ、２または３； Ｘは１から４までの整数； Ｙは０、ｌまたは２； ２は０．１または２である）で示される。

本発明は、その最も広い観点において、上記式（１）で
示されるホスホネート置換イミノ酸またはアミノ酸化合
物、該化合物を含有する組成物、および抗高血圧症剤と
しての該化合物の使用法に関する。

用語の定義 特別の場合に特に断って限定を加えない限り、本明細書
で用いる用語には下記定義を適用するものとする。

「アルキル基ｊとは、１０個までの炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、たとえば、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペン
チル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基などが挙げ
られる。「低級アルキル基」とは、７個までの炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖基をいう。好ましい低級アル
キル基は４個までの炭素原子を有し、メチル基およびエ
チル基が最も好ましい。同様に、「低級アルコキシ基」
および「低級アルキルチオ基」は、酸素原子または硫黄
原子に結合した上記低級アルキル基をいう。

「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環をい
い、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が最も好
ましい。

「ハロ」および「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子および臭素原子をいう。

「ハロゲン置換低級アルキル基」とは、１個または２個
以上の水素原子がクロロ基、ブロモ基またはフルオロ基
で置換された上記低級アルキル基をいい、トリフルオロ
メチル基（好ましい）、ペンタフルオロエチル基、２，
２．２−トリクロロエチル基、クロロメチル基、ブロモ
メチル基などが含まれる。同様に、「アミノ置換低級ア
ルキル基」とは、１個または２個以上の水素原子が−Ｎ
　Ｈｔで置換された上記低級アルキル基をいい、アミノ
メチル基、２−アミノエチル基などが含まれる。

本発明の化合物のうちＲ１またはＲ４の少なくとも一方
が水素原子であるものは、種々の無機塩基または有機塩
基と塩基性の塩を生成し、そのような塩も本発明の範囲
に包含される。そのような塩の例としては、アンモニウ
ム塩；リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩など
のアルカリ金属塩（好ましい）；カルシウム塩およびマ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；有機塩基（た
とえば、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン（ｂｅ
ｎｚａｔｈｉｎｅ）塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
、ヒドラノ漣ミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩など）
；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など
が挙げられる。

非毒性で生理学的に許容し得る塩が好ましいが、その他
の塩も、たとえば生成物を単離したり精製したりするの
に有用である。これら塩は、通常の方法を用いて生成す
ることができる。以上記載したことすべてが、「薬理学
的に許容し得る。ｊという語の意味に含まれる。

式（１）の生成物分子においてＸで表されるアミノ酸ま
たはイミノ酸またはエステル部分は、し配置である。Ｒ
１およびＲ６の定義に依存して、他の不斉中心がホスホ
ニル側鎖中に存在する。従って、幾つかの化合物は、ジ
アステレオマー形またはその混合物として存在し得る。

上記方法にはラセミ体、鏡像体またはジアステレオマー
を出発物質として用いることができる。ただ１個のジア
ステレオマーを含有する生成物か好ましいときは、その
ような生成物は通常のクロマトグラフィー法または分別
結晶法によって分離することができる。

式（Ｉ）の生成物においてイミノ酸環がモノ置換された
ものは、シス−トランス異性体を生じる。以上記載した
すべてのことが、「異性体混合物」という梧の意味に包
含される。

親週失 以外の化合物は、以下の方法に従って製造することがで
きる。すなわち、式： （） で示されるホスホン酸を不活性有機溶媒（たとえばベン
ゼン）中、塩素化剤（たとえば五塩化リン）で処理して
式： ％式％ （） で示される化合物を生成する。

化合物（Ｉｌｌ）を有機塩基（たとえばトリエチルアミ
ン）の存在下、式； で示される乳酸エステルと反応させ、ついでアル］−ル
Ｒ，０）ｌ（式中、Ｒ３は低級アルキル基、ベンジル基
またはベンズヒドリル基である）と反応させて式： で示される化合物を生成する。ついで、化合物（■）を
水と有機溶媒（たとえばジオキサン）との混合物中、強
塩基（たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム
）で処理して式： で示される対応する酸を生成させる。ついで、この酸（
■）またはその活性形を式： ％式％（） （式中、Ｘは前記と同じ）で示されるイミノ酸またはア
ミノ酸またはエステルとカップリングさせる。

「活性形」とは、酸を混合無水物、対称無水物、酸クロ
ライド、または活性エステルに変換したものをいう［ア
シル化の方法の概要を知るにはメトーデア・デア・オー
ガニッシェン・ヒエミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　
Ｏ’ｒｇａｎｉｓｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）（ツーベン−
ウニイル）、ＶＯｌ、ＸＶ％　ＩＩ部、１頁以下（１９
７４）を参照］。この反応は、１．１−カルボニルジイ
ミダゾール、塩化チオニルまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどのカップリング剤の存在下で行うのが好
ましい。

上記反応においてＲ１が コ （Ｃ，Ｈ＝）ｒ−Ｎ　Ｈｔ、 −（ＣＨｔ）ｒ　　ＳＨまたは である場合は、水酸基、アミノ基、イミダゾリル基、メ
ルカプタン基またはグアニジニル基の各官能基はカップ
リング反応の間に保護しなければならない。適当な保護
基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリ
チル基などが挙げられ、グアニジニル基の場合はニトロ
基が挙げられる。保護基の除去は、反応完了後、水素化
、酸による処理、または他の公知の方法により行う。

同様に、上記反応においてＲ１がアミノアルキル基であ
る場合は、このアミノ基も同様に好ましくはフタリジル
基で保護しなければならない。保護基の除去は、反応完
了後、ヒドラジンで処理することにより行う。

式（１）においてＲ１またはＲ４が水素原子である生成
物は、ＲｏおよびＲ４のいずれかまたは両方がベンジル
基またはベンズヒドリル基である生戚物を水素化するこ
とにより得ることができる。そのような水素化は、たと
えば、パラジウム／炭素触媒の存在下、水素で処理する
ことにより行うことができる。Ｒ１および／またはＲ４
がアルキル基である生成物は、たとえば水性ジオキサン
中の水酸化ナトリウムまたはジクロロメタン中のトリメ
チルシリルブロマイドで化学処理することにより、Ｒ５
およびＲ４が水素原子である生成物に変換することかで
きる。

式（１）においてＲ４が ○ １ −ＣＨ−○−ＣＲ＋ｔ １ であるエステル生成物は、すでにエステル基を有する式
（Ｖ）のイミノ酸またはアミノ酸誘導体を上記反応に用
いることによって得ることができる。

そのようなエステル反応物は、ペプチド、イミノ酸また
はアミノ酸を （ＣＲ３）ＳＧ　ＯＣＣｌのような酸クロライドと反応
させてＮ−原子を保護するようにすることにより調製す
ることができる。かくして保護した酸化合物を、ついで
塩基の存在下、式 ％式％（） （式中、Ｌは塩素原子、臭素原子、トリルスルホニルオ
キシ基などの脱離基である）で示される化合物と反応さ
せ、ついでＮ−保護基を除去する（たとえば酸による処
理または水素化によって）。

式（１）においてＲ４が １ ＣＨ−ＯＣ−Ｒ＋ｔ １１ であるエステル生成物はまた、式（１）においてＲ４が
水素原子である生成物をモル当量の式（■）の化合物で
処理することによっても得ることができる。

式（１）においてＲ３およびＲ４が同じであり、−ＣＨ
−０−Ｃ−Ｒ，！ であるジエステル生成物は、式（１）においてＲａおよ
びＲ４が両方とも水素原子であるかまたはアルカリ金属
塩である生成物を２または３当量以上の式（■）の化合
物で処理することにより得ることができる。

式（１）においてＲ３が １ −ＣＨＯＣＲ＋ｔ Ｉｌ であるエステル生成物は、式（１）においてＲ１が水素
原子またはアルカリ金属塩でありＲ４がベンジル基また
はベンズヒドリル基である生成物を、塩基の存在下、式
（■）の化合物で処理することにより得ることができる
。Ｒ４エステル基を除去すれば（たとえば水素化によっ
て）、式（りにおいてＲ１が　　　　　　０ １ −ＣＨ−ＯＣＲ＋！ でありＲ４か水素原子である生成物が得られる。

式（Ｖ）の種々のイミノ酸、アミノ酸およびエステルが
文献並びに上記種々の特許公報に記載されている。種々
の置換プロリンもまた、モーガー（Ｍａｕｇｅｒ）らの
Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖｉｅｗ、　Ｖｏｌ、　６６、ｐ４６〜
８６（１９６６）に開示されている。アミノ酸またはイ
ミノ酸が知られているときは、通常の方法により容易に
エステルに変換することができる。たとえば、Ｒ４がｔ
−ブチル基であるエステルは、対応するＮ−カルボベン
ジルオキシイミノ酸を酸性条件下でイソブチレンで処理
し、ついでＮ−カルボベンジルオキシ保護基を接触水素
化により除去することにより得ることができる。Ｒ４が
ベンジル基であるエステルは、イミノ酸をベンジルアル
］−ルおよび塩化チオニルで処理することにより得るこ
とができる。

式（１）においてＲ，か −ＣＨ−ＮＨ−Ｃ−Ｒ。

］Ｉ Ｒ，’０ である化合物、すなわち式（ＸＩ［［）：Ｒ−〇Ｒｓ で示される化合物は、式 ％式％ （） で示されるアミノホスホン酸を、不活性有機溶媒（たと
えばジオキサン）および弱有機塩基（たとえばトリエチ
ルアミン）の存在下、ベンゾイルクロライドなどの式： ％式％） で示される酸クロライドと反応させて式：＼ Ｒ＃　　　　　　ＯＨ で示される化合物を得ることにより調製することができ
る。ついで、式（Ｘ　Ｗ）で示される化合物を上記カッ
プリング剤（たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド
）の存在下、式（Ｘ■）：Ｒ１ ＨＯ−ＣＨ−ＣＯＸ　　　　　（Ｘ■）で示されるイミ
ノ酸またはアミノ酸またはエステルとカップリングさせ
て式（Ｘ■）二 Ｒｓ　　　ＯＨ で示される化合物を得る。

Ｘが保護基を含む場合は、（１）保護基がフェニルメト
キシカルボニル基である場合は水素化により、（２）保
護基がフタリジル基である場合はヒドラジン処理により
、除去して式（ＸＩＩ［）の化合物を得る。

式（Ｘ■）の化合物は、好ましくはジフェニルホスホリ
ルアジドなどのカップリング剤の存在下、遊離酸かまた
は対応ナトリウム塩としての式％式％）： で示されるヒドロキシ酸を式（■）のイミノまたはアミ
ノエステルとカップリングさせることにより調製するこ
とができる。

好ましい残基 本発明の式（ｒ）の化合物においてアミノ酸またはイミ
ノ酸またはエステル部分に関して好ましい化合物は、Ｒ
＠が水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、 ム −（ＣＨ２）、−ＮＨ，、−ＣＨｌＳＨ。

−（ＣＨＩ）ｔ−８−ＣＨ＞、 １ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１！ Ｒｔ＋ （式中、Ｒｏは水素原子、メチル基またはイソプロピル
基、Ｒ１は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキ
ル基かまたはフェニル基である）であるものである。

本発明の式（Ｉ）の化合物においてホスホニル側鎖に関
して好ましい化合物は、Ｒｔが水素原子、炭素数１〜４
の低級アルキル基、アミノ置換低級アルキル基、グアニ
ジノ置換低級アルキル基またはＣＦ　３であり； Ｒ３が水素原子、アルカリ金属塩、炭素数１〜４の低級
アルキル基または −Ｃ）（Ｏ−ＯＲ＋！ Ｒ１ （式中、Ｒｏは水素原子、メチル基またはイソプロピル
基、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４の直鎖または分
枝鎖低級アルキル基またはフェニル基である）であり、
とりわけ水素原子、アルカリ金属塩、エチル基、 ｉ ＣＨＯＣＣＨａ、 ＣＨ３ １］ −ＣＨ−０−ＣＣ（Ｃ）（ｓ）ｓまたは１ −　Ｃ）（−ＯＣ−ＣｔＨｓ ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ であり： Ｒ１が炭素数１−１ｏのアルキル基、 （式中、ｑは０〜５の整数、Ｒ７はメチル基、メトキシ
基、メチルチオ基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基ま
たは水酸基である）、 −（ＣＨｔ）Ｑ−シクロアルキル基（式中、シクロアル
キル基は炭素数５または６、ｑは０．１または２である
）、 （式中、ｑはθ〜５の整数）、 （式中、ｑはＯ〜５の整数）、 （式中、ｑは０〜５の整数）、 （式中、ｑは０〜５の整数）、 または （式中、ＲｏおよびＲ８はそれぞれ独立に炭素数１〜４
の低級アルキル基または （式中、ｑは０〜５の整数、Ｒ２は水素原子、メチル基
、メトキシ基、メチルチオ基、クロロ基、ブロモ基、フ
ルオロ基または水酸基である）から選ばれたもの、とり
わけＲ８がフェニルエチル基であり、Ｒ１がフェニル基
である）であるものである。

丑逸旦互シ五凰艷 本発明の式（１）で示される化合物および薬理学的に許
容し得るその塩は、血圧降下剤である。本発明の化合物
および薬理学的に許容し得るその塩は、デカペプチドで
あるアンギオテンシン」のアンギオテンシン■への変換
を抑制し、それゆえアンギオテンシン関連高血圧症を緩
和し軽減するのに有用である。アンギオテンシノーゲン
（血圧におけるシュードグロブリン）に酵素レニンが作
用することにより、アンギオテンシンＩが生成される。

アンギオテンシン夏はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によりアンギオテンシンｌに変換される。後者は活
性な昇圧物質であり、種々の哺乳動物（たとえばヒト）
の高血圧の幾つかの形態の原因物質であると考えられて
きた。本発明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素を
阻害し、昇圧物質であるアンギオテンシンＨの生成を減
らすかまたはなくすことにより、アンギオテンシノーゲ
ンー（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギオテンシ
ンＨの連鎖を妨害する。従って、本発明の化合物の１種
（またはその組合わせ）を含む組成物を投与することに
より、哺乳動物種（たとえばヒト）におけるアンギオテ
ンシン依存性の高血圧を緩和することができる。１日に
体重１にｇ当たり約０．１〜１００Ｑで１回投与、また
は好ましくは２〜４回分割投与すれば、血圧を下げるの
に適当である。

本発明の化合物は経口で投与するのが好ましいが、皮下
、筋肉内、静脈内または腹腔内径路などの非経口で投与
することもできる。

本発明の化合物はまた、高血圧症の治療のために利尿剤
と組み合わせて調合することらできる。

本発明の化合物と利尿剤とからなる組み合わせ生成物は
、１日の全投与量が本発明の化合物で約３０〜６ｏｏｚ
ｇ（好ましくは約３０〜約３３０　ｍｇ）、利尿剤で約
１５〜３００＋ｙ（好ましくは約１５〜２００　ｉ９）
からなる有効投与量にて、治療を要する哺乳動物種に投
与することができる。本発明の化合物と組み合わせて用
いることのできる利尿剤の例としては、たとえばクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メチク
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまた
はベンズチアジドなどのチアジド系利尿剤、エタクリン
酸、トリシナフェン（ｔｒｉｃｙｎａｆｅｎ）、クロル
サリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌ　ｉａ
＋１ｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド
およびスピロノラクトンおよびこれら化合物の塩などが
挙げられる。

本発明の式（１）の化合物は、経口投与のためには錠剤
、カプセル剤またはエリキシル剤などの組成物として、
非経口投与のためには滅菌溶液または懸ｍ液などの組成
物として、血圧降下用に調合することができる。約ｌＯ
〜５００Ｒｇの式（１）の化合物を、許容された製剤技
術により要求されるように、生理学的に許容し得るビヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤
などと単位投与剤形中に混練する。これら組成物または
調製物中の活性物質の量は、指示された範囲の適当な投
与量が得られるようなものにする。

豊星空塾生 下記実施例は、本発明をさらに詳しく説明するものであ
り、本発明の好ましい態様を示すものである、中間体化
合物の調製法は、中間体化合物の名前のすぐ下に示す。

実施例中の工程Ａで調製した中間体は、手短かに示すた
めに「化合物Ａ」または「中間体Ａ」と称した。工程Ｂ
、Ｃ，Ｄ等で調製した化合物についても同様である。特
に断らない限り、温度はすべて℃である。

実施例１ Ｎ−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−！−オキソ
ヘキシル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−２−イル）グリシン、ニリチウム塩の製造： Ａ、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２〜イ
ル）グリシン・フェニルメチルエステル：乾燥エチルエ
ーテル（２０ｍ＆）中の２−アミノインダン塩酸塩（３
，０ｇ、０．０！８モル）およびトリエチルアミン（４
，９ｉ１！、０．０３５モル）の撹拌冷却（水浴中でＯ
’Ｃ）混合物を、ブロモ酢酸ベンジルのエーテル溶液（
２，５５ｚ１２．酢酸、ｚチ、＋ｔｚｌＯｘＱ中に０．
０１６１モル）で滴下処理する。臭化物の添加完了後、
この懸濁液をアルゴン下、室温にて一夜撹拌する。懸濁
液を濾過した後、濾液を蒸発させ、酢酸エチル中に取り
、飽和重炭酸ナトリウムおよび水および食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて褐色の油
状物とする。この粗製の油状物をＬＰＳ−１シリカゲル
上のフラッシュクロマドグ、ラフイーにかけ、エチルエ
ーテル：へキサン（Ｉｌｌ）で溶出することにより精製
する。生成物のフラクションを蒸発させて透明な油状物
とし、これをエチルエーテル（１５ｘ（ｊ）中に溶解し
、０℃に保持した塩酸飽和エチルエーテル溶液（７５ｘ
ｉ２）にピペットで少しずつ加える。

沈澱した塩を濾過により回収し、エチルエーテルで濯ぎ
、真空乾燥してベンジルエステル（中間体ＡＸ２．２７
２ｆ、４５％）を粒状白色の塩酸塩として得る（Ｃ”Ｎ
ＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、１５ＭＨｚ）スペクトルデータは一
致）。

Ｒｆ＝０．１７、ＵＶ＋ＰＭＡ Ｂ、（Ｓ）−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル
）ホスフィニルコオキント６−［［（フェニルメトキシ
）カルボニル］アミノ］ヘキサン酸：本化合物は、米国
特許第４，６１６，００５号明細書中の実施例１３７、
工程Ａ−Ｇに記載に従って調製する。

Ｃ，Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イ
ル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−［［ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニルコオキシ］−６−［：［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキ
シル］−グリシン・フェニルメチルエステル： 乾燥テトラヒドロフラン（８村）およびトリエチルアミ
ン（２３０μＱ％　０．００１５モル）中の中間体Ａ（
４７４抑、０．００１５モル）およびホスホン酸Ｂ（５
４９ｍ９．０．００１２モル）の混合物をジシクロへキ
シルカルボジイミド（８３３ｍ？、０゜００４モル）で
処理し、得られた白色懸濁液をアルゴン下で一夜撹拌す
る。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、濾過し
、有機相を５％二硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄し、濾過し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて油状物と残留ジシクロヘキシル
尿素を得る。得られた粗製の油状物をＬＰＳ−１シリカ
ゲルの２ｃｘパツド上のクロマトグラフィーにかけ、正
味の塩化メチレン、塩化メチレン：アセトン（９５：５
）、および塩化メチレン：メタノール酢酸（９５：１：
１）で溶出することにより精製する。生成物のフラクシ
ョンを蒸発させ、酢酸エチル中に取り、１．ＯＮ塩酸お
よび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発させて黄色の油状物を得る。この油状物を酢酸エチ
ル中に溶解し、少量の活性炭で処理し、濾過し、蒸発さ
せてホスホン酸ジエステル（中間体Ｃ）（５８３ｘ９．
６９％）を薄黄色の油状物として得る（ｃ１３ＮＭＲス
ペクトルデータ（ＣＤ　Ｃｌｆｆ、１５ＭＨｚ）は一致
）。

薄層クロマトグラフィー：　　１ＰｒＯＨ／水酸化アン
モニウム／水（７：２：１） Ｒｆ＝０．７６、ＵＶ＋ＰＭＡ Ｄ、Ｎ−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（
４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−！−オ
キソヘキシル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン−２−イル）グリシン、ニリチウム塩： メタノール（１０Ｌ２）中のジエステル中間体Ｃ（５８
３Ｍ〉のアルゴン通気溶液に２０％パラジウム／木炭（
８７ｍ９．１５重量％）を加え、得られた黒色懸濁液を
Ｈ３下で４５分間撹拌する。触媒を乾燥した充填「セラ
イト」により除去し、濾液を蒸発させる。残渣を１．Ｏ
Ｎ水酸化リチウム（４１Ｏ中に取り、水で希釈し、ポリ
カーボネート膜で濾過し、蒸発させる。残渣を水中に溶
解し、ＨＰ−２０樹脂上でクロマトグラフィーにかけ、
正味の水、正味のアセトニトリル直線勾配で溶出する。

生成物のフラクションを蒸発させ、水（５０１１２）［
２Ｓ−に取り、ポリカーボネート膜で濾過し、凍結乾燥
させて実施例１の生成物（３４１ｘ９．２．４モルの水
の水和物として７７％、分子１５７１．６８）を羽毛状
の白色二リチウム塩として得る。

薄層クロマトグラフィー：　　１ＰｒＯＨ／水酸化アン
モニウム／水（７：２：１） Ｒ「＝０．３３、ＵＶ＋ＰＭＡ 元素分析値（Ｃｔ７ＨｓｓＮｔＯ＊Ｐ　＠　Ｌｉ＋２．
４モル水として）： 計算値（％）：Ｃ５６゜７０、Ｈ７，０２、Ｈ４，９０
、Ｐ５．４１ 実測値（％）：Ｃ５Ｂ、７０、Ｈ６，６９、Ｈ４，８２
、Ｐ５．４０ 実施例２〜８ 下記化合物を実施例１の方法により＃Ａ製する。

１ ｌｆｉ ４ Ｆ＋！ １６ 実施例９ （Ｓ）−［［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニルコオキシ］−１−オキソヘ
キシル］（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］酢酸
、ニリチウム塩の製造： Ａ、（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）酢酸、メチ
ルエステル： ４−アミノベラトロール（５，６９，０，３７モル）、
ブロモ酢酸メチル（４，６９，０，０３モル）およびト
リエチルアミン（３，０９，０，０３モル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（４０，ｗ□中に溶解し、アルゴン下で
一夜撹拌する。この黒色反応混合物を真空濃縮し、酢酸
エチル中に溶解し、活性炭（４９）とともに！時間攪拌
する。この溶液をシリカパッド（ＬＳＰ−１）で濾過し
、濾液を蒸発させて生成物を黄褐色の固体として得る（
ｃｌ！スペクトルデータ（ＣＤ　ｓ　ＣＮ−１５Ｍ　Ｈ
ｚ）は一致）。

融点＝６１〜６４℃ Ｒｆ＝０．４（アセトン；ヘキサン（１：１））Ｂ、（
Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−６−［［（〕工ニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ〕ヘキサン酸：０℃の乾燥
テトラヒドロフラン（４０ｚＱ）中の（Ｓ）−６−［［
（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒド
ロキシヘキサン酸（米国特許束４．６１６．００５号明
細書中の実施例１３７エ程Ｂに記載の方法に従って調製
；５．６２９．２０．０ミリモル）の溶液に、アルゴン
下、トリエチルアミン（５６ｘ（１，４０，０ミリモル
）および塩化アセチル（２゜８４ＩＩｌＩ、４０．０ミ
リモル）を加え、得られた混合物を０℃にて２時間撹拌
する。この懸濁液をａ！過し、０℃に冷却し、半飽和Ｎ
　ａＨＣＯｓ（４０ｘＱ”）で処理し、０℃にて１時間
撹拌する。この混合物を酢酸エチルと５％ＫＨＳＯ４の
間に分配し、有機相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、無水Ｎａ
＊ｓＯ４で乾燥し、真空濃縮して粗製の酸（８，２０９
）を黄色の油状物として得る。

この粗製の酸をその１−アダマンタンアミン塩にへ変換
することにより精製する。それゆえ、この粗製の酸をエ
チルエーテル（２５＋＋Ｃ）中に取り、エチルエーテル
（２０１１２）中の１−アダマンタンアミン（３，００
９，１９，８ミリモル）の溶液で処理する。得られた白
色沈澱を回収し、エチルエーテルで虎浄し、真空乾燥し
てアダマンタンアミン塩（８，５３９、全部で９０％）
を白色固体として得る。

遊離の酸を再び得るために、上記塩（８，５３９）を酢
酸エチルとＩＮ　ＭＣＩの間に分配し、有機相をＩＮ　
ＨＣＩ（２ｘ３０ａ＋０および飽和Ｎａ１ｌで洗浄し、
Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、蒸発させて純粋な中間
体Ｂ（５，８０９，９１％）を無色の粘性油状物として
得る。

薄層りＯ’？トゲラフイー（ＣＨ＊Ｃ１ｔ／ＭｅＯＨ／
Ａｃ０Ｈ＝２０：１：１）Ｒｆ＝０．８２”ＣＮＭＲ（
ＣＤ３０Ｄ）δ　２２．６．２４．３．２７．９．３３
．５．３６．６．４０．２．５６．０（ＣＨ３）、７１
．２（ＣＨ）、１１５．８（Ｃ）、１２６゜６（ＣＨ）
、１２９．３（ＣＨ）、１３０．５（ＣＨ）、１３６．
４（ＣＨ）、１４３．６（Ｃ）、１６０．８（Ｃ）、１
７４．５（Ｃ） Ｃ，（Ｓ）−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソ
−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ〕
ヘキシル］（３，４−ジメトキシフェニル）アミノコ酢
酸メチルエステル： ０℃のテトラヒドロフラン（１０ｉｉ中の酢酸エステル
、中間体Ｂ（１，２９ｇ、４ミリモル）の溶液に、トリ
エチルアミン（０，６ｌｚＱ、４．４ミリモル）、ピバ
ロイルクロライド（０，５４ｍ１２．４，４ミリモル）
、およびジメチルアミノピリジン（０，２９）を加え、
０℃にて２時間撹拌する。中間体Ａ（０。

９８９．４．４ミリモル）を加え、反応混合物をアルゴ
ン下、室温にて一夜撹拌する。反応を完了させるために
、ピリジン（４１１２）を加える。得られた溶液をさら
に２４時間撹拌し、蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチ
ルとＩＮ塩酸の間に分配する。

有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム
）、真空濃縮する。残渣をアセトン／ヘキサン（３ニア
）溶媒系を用いたシリカＬ、ＰＳ−１（１５０ｇ）上の
クロマトグラフィーにかける。適当なフラクシタンを蒸
発させて中間体Ｃ（０，６７９，３２，５％）を得る（
目Ｃスペクトルデータ（ＣＤ　ｓＣＮ、１５ＭＨｚ）は
一致）。

Ｄ、（Ｓ）−［［２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−［
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキシル
］（３，４−ジメトキシフェニル）アミノコ酢酸ジフェ
ニルメチルエステル Ｎ−フェニルグリシン誘導体である中間体Ｃ（０，６７
ｇ、１．３ミリモル）をＩＮ水酸化リチウム（７Ｘａ＞
およびジオキサンＣ７ｘＱ＞とともに１時間撹拌する。

この反応混合物を酢酸エチル（２００ｚ１２）で希釈し
、ｌＯ％二硫酸カリウム、水、食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）、４０ｚ（ｌに濃縮する。ジフ
ェニルジアゾメタン（０，５ｇ、２．６ミリモル）を加
え、この反応混合物をアルゴン下で４８時間撹拌し、１
ｏａｄに濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（７：３）溶媒
系を用いたＬＰＳ−１シリカ（５００１１２）上のクロ
マトグラフィーにかける。

適当なフラクションを集め、真空濃縮して中間体Ｄ（０
，６１９，７３，５％）を得る（１３ｃスペクトルデー
タ（ＣＤ３ＣＮ−１５ＭＨｚ）は一致）。

Ｅ、（Ｓ）−［［（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ルホスフィニル）オキシ］−１−オキソ−６−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］ヘキシル］（３
，４−ジメトキシフェニル）アミノコ酢酸ジフェニルメ
チルエステル： フェニルブチル亜ホスホン酸Ｃ０，２９，１ミリモル）
および中間体ＤＣ０，６１９，０，９６ミリモル）をア
ルゴン下、０℃のテトラヒドロフラン（４Ｉｌｌ）中に
溶解する。ジシクロへキシルカルボジイミド（０，２１
９，１ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０，
１９）を加え、反応混合物を室温にて４時間撹拌する。

薄層クロマトグラフィーによっては反応が示されないの
で、ピリジン（４Ｘυを加え、反応混合物を４０℃で３
時間、室温で一夜撹拌する。酢酸エチル（２５０１１２
）を加えた後、溶液を濾過し、５％二硫酸カリウム、飽
和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄する。これ
を真空濃縮し、生成物の理論収量を推定する。

得られたフェニルブチル亜ホスホン酸エステルをジオキ
サン（５１１２）中に溶解し、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム（０，２２９）の水溶液（５ｘＱ）に加える。

これをアルゴン下で一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、
！％二硫酸ナトリウム、水、５％二硫酸カリウム、水お
よび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、真空濃縮し
て粗製の中間体Ｅを得る。この化合物のエーテル／ヘキ
サン中のアダマンクンアミン塩を調整することにより部
分的に精製する。

中間体Ｅの半固体アダマンタンアミン塩を酢酸エチルと
ＩＮ塩酸の間に分配する。酢酸エチル溶液を水および食
塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃
縮して中間体Ｅ（０，６１９）を得る（１３Ｃスペクト
ルデータ（ＣＤ、ＣＮＳ　１５ＭＨｚ）は一致）。

Ｆ、（Ｓ）−［［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（
４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オ
キソヘキシル］（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ
コ酢酸、ニリチウム塩 水素ガスｌ気圧下、触媒として２０％パラジウム／炭素
を用い、中間体Ｅ（０，６１９）をメタノール（１０７
１１７）中で水素化する。４５分後、溶液を「セライト
」で濾過し、真空ａ縮する。残渣をアセトン／ＩＮ水酸
化リチウム（ｐＨ１１，２）中に溶解し、各２００ｘｅ
の水、５％アセトン／水、および１０％アセトン／水を
用いたＨＰ−２０（６０ｘＱ）上のクロマトグラフィー
にかける。適当なフラクションを集め、５１Ｑに真空濃
縮し、ミリポアで濾過する。濾液を凍結乾燥して実施例
４の、生成物（０２９９）を白色固体として得る。

融点；１８５〜１９５℃ 元素分析値（Ｃ□Ｈ３ｓＮ＊Ｐ　ＯｓＬ　！ｔｉＬ−１
、３５水として）： 計算値（％）：Ｃ５４，５２、Ｈ６，６４、Ｈ４，８９
、Ｐ５．４１ 実測値（％）：Ｃ５４，５２、Ｈ６，５１，Ｈ４，８８
、Ｐ５．３ 実施例１０ （Ｓ）−［［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−
フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシルコ（４−メトキシフェニル）アミノコ酢酸、リ
チウム塩の製造２ Ａ、（４−メトキシフェニル）アミノ酢酸エチルエステ
ル： 実施例９工程Ａの方法に従い、ｐ−アニシジンおよびブ
ロモ酢酸エチルを反応させて中間体Ａを薄黄色の固体と
して６８％の収率で得る。

薄層クロマトグラフィー：　　Ｒｆ＝０．５　　ヘキサ
ン／アセトン（７：３） Ｂ、（Ｓ）−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソ
−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］
ヘキシル］（４−メトキシフェニル）アミノコ酢酸エチ
ルエステル： 実施例９工程Ｃの方法に従い、中間体Ａと実施例９から
の中間体Ｂを反応させて中間体Ｂを４３％の収率で得る
。

薄層クロマトグラフィー：　　Ｒｆ’＝０．９　　へキ
サン／アセトン（７：３） Ｃ，（Ｓ）−［［２−ヒドロキシ−！−才キソー６・−
［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノコへキシ
ルコ（４−メトキシフェニル）アミノコ酢酸ジフェニル
メチルエステル： 実施例９工程りの方法に従い、中間体Ｂを反応させて中
間体Ｃを７４％の収率で得る。

薄層りａマドグラフィー：　　Ｒｒ＝０．１５　　へキ
サン／酢酸エチル（２：５） Ｄ、（Ｓ）−［［（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ルホスフィニル）オキシ］−１−オキソ−６＝［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］へキシルコ（４
−メトキシフェニル）アミノコ酢酸ジフェニルメチルエ
ステル： 実施例９工程Ｅの方法に従い、中間体Ｃを反応させて中
間体りを７４％の収率で得る。

薄層クロマトグラフィー：　　（ＣＨｔＣ１ｔ／ＭｅＯ
Ｈ／ＡａＯＨ−２０：ｌ：ｌ）　　Ｒｆ＝０．９２Ｅ、
［［（Ｓ）−６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル）オキシ］−１＝オキソヘ
キシル］（４−メトキシフェニル）アミノ］酢酸、リチ
ウム塩： 実施例９工程Ｆの方法に従い、中間体りを反応させて実
施例１０の生成物を白色固体二リチウム塩として得る。

元素分析値（ＣｆｓＨｓ３ＮｔＯｙＰＬＬ・１．２Ｈ！
０として）： 計算値（％）：Ｃ５５，６０ＳＨ６，６０、Ｈ５，１９
、Ｐ５．７３ 実測値（％）：Ｃ５５，５９、Ｈ６，５８、Ｈ５，１４
、５５０ ［α］Ｄ＋６３．６＠（ｃ＝０．５、メタノール）実施
例１１−１６ 実施例９の方法を用い、下記化合物を網製する。

実施例１７ ［２Ｓ−［２α、３ａβ、７ａβ］］−１−［（Ｓ）−
６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−
オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ニ
リチウム塩の製造： ｐ、、［２α、３ａβ、７ａβ］オクタヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩： 無水エタノール（６０ｘＩ２）中の（Ｓ）インドール−
２−カルボン酸エチル塩酸塩（２，０９，８，８ミリモ
ル）と１０％パラジウム／炭素（０，６９）の混合物を
一夜水素化する。この反応混合物を「セライト」で濾過
し、エタノールで濯ぐ。濾液を真空濃縮して黄色がかっ
た油状物を得る。この生成物を酢酸エチル（６０１（り
から結晶化する。生成物を回収し、真空乾燥して中間体
Ａ（１，３９，６３，５％）を得る。

融点；１３８〜１４０℃文献値（１３９〜１４０℃）［
α］Ｄ＝−２７．２°（ｃ＝１．ｏ、水）［文献値［α
］Ｄ＝−２７．８°（ｃ＊ｌ、水）］ 薄層クロマトグラフィ一二［イソプロパツール／水酸化
アンモニウム／水＝７：２：ｌＥ　　Ｒｆ−０，５５Ｐ
ＭＡ視覚化 Ｂ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノコヘキサン酸：この化合物は、
米国特許第４．６’１６，００５号明細書中の実施例１
３７エ程Ｂに記載の方法に従って調製する。

Ｃ，［２Ｓ−［２α、３ａβ、７ａβ］］−　１　−［
［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノ］へキシル］オクタ
ヒドロー１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル； 乾燥テトラヒドロフラン（１５１１２）中の中間体Ｂ（
１，２０９，４，４９ミリモル）、中間体Ａ（１，３ｏ
ｙ、ｓ、ｓｓミリモル）およびトリエチルアミン（０，
０７２肩Ｃ，５，１７ミリモル）の溶液を、アルゴン下
で０℃に冷却する。１．３−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（１，０＋９．４．９０ミリモル）およびｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，６６ｇ、４．
９０ミリモル）を加える。この反応混合物を０℃で３時
間、室温で１時間撹拌する。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過してジシクロヘ
キシル尿素を除く。濾液を５％二硫酸カリウム（２回）
、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させる。溶媒を真空除去して２．１９の
油状物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して中
間体Ｃ（１，６９，７７，５％）を得る。

［αコＤ＝−３３．２２℃（ｃ＝１．７３、エタノール
）薄層クロマトグラフィー：　　ＣＨ，Ｃ１，／メタノ
ール／酢酸（２０：１：１）Ｒｆ＝０．６ＰＭＡ視覚化
り、　　［２８−［２α、３ａβ、７ａβ］］−　１−
［［（Ｓ）−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル］］オキシ］−■・−オキソ−６−［
（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］へキシル］
オクタヒドロー１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル： 乾燥テトラヒドロフラン（２０１１２）中の中間体Ｃ（
＋、６９．３．４８ミリモル）およびフェニルブチル亜
ホスホン酸（ｉ、ｏｓ９．５．２ミリモル）の溶液に、
ジシクロへキシルカルボジイミド（１，０７９，５，２
ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０，２ｇ）
を加える。この反応混合物を室温にて２時間撹拌する。

さらに亜ホスホン酸（０，５１ｉ１．２．６ミリモル）
およびジシクロへキシルカルボジイミド（０，５３９，
２，６ミリモル）を加える。この反応混合物を４８時間
撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾
液を５％二硫酸カリウム（２回）、飽和重炭酸ナトリウ
ム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶
媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：ｌ
）中に溶解し、濾過し、濃縮してカップリング生成物（
１、９ｇ）を得る。

薄層クロマトグラフィー：　酢酸エチル／ヘキサン（７
：３）Ｒｆ＝０．２　　エチルエーテル／アセトン（７
：３）　　Ｒｆ＝０．５ 残渣をジオキサン（２５ＸＣ）中に溶解し、水（５ｘ１
２）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０，９６ｇ、４５
ミリモル）の溶液で処理する。この反応混合物を室温に
て一夜撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈する。有機相を
１％二硫酸カリウム（２回）で洗浄し、二硫酸ナトリウ
ム（２回）、食塩水で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せる。溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（９
Ｒの中に溶解する。ついで、エーテル（２ｘＱ）中の１
−アダマンタンアミン（０，５５９）の溶液を加える。

１５分撹拌後、ヘキサンを加えてアダマンタンアミン塩
を沈澱させる。この塩をヘキサンで繰り返しトリチュレ
ートし、ついで酢酸エチルとＩＮ塩酸の間に分配する。

有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる
。溶媒を除去して中間体Ｄ（１，３５９）を得る。

得られた粗製の酸中量体りを重炭酸ナトリウム（２５０
＊ｌり中に溶解する。水相をエチルエーテル（５回）で
抽出し、ついでＩ）Ｈ２の酸性にし、酢酸エチル（４回
）で抽出する。抽出物を集め、食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させる。溶媒を真空除去して黄色の油状
物（中間体Ｂ、１．２６９．５５％）を得る。

薄層クロマトグラフィー：　［塩化メチレン／メタノー
ル／酢酸（２０＋ｌ：１）コ　Ｒｆ＝０．２Ｅ、［２Ｓ
−［２α、３ａβ、７ａβ］］−１−［［（Ｓ）−６−
アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）
ホスフィニル］］オキシ］−１−オキソヘキシル］オク
タヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル： 無水エタノール中の中間体Ｄ（１，２５９，１，９０ミ
リモル）および１０％パラジウム／炭素（０゜３９）の
混合物を、大気圧にて一夜水素化する。濾過により触媒
を除き、濾液を真空乾燥させて油状物（０，７５９；Ｈ
９０８−００８−１）を得る。薄層クロマトグラフィー
［イソプロパツール／水酸化アンモニウム／水（７：２
：ｌ）、Ｒｒ＝０．７１により２つのスポットが示され
る。アセトニトリル／水の勾配系を用いたＨＰ−２０上
のクロマトグラフィーにより一層純粋な生成物が得られ
る。

この生成物（０，３０９）をＨＰ−２０上で再びクロマ
トグラフィーにかけて純粋な中間体Ｅ（２８０１９，２
８，２％）を得る。

Ｆ、［２Ｓ−［２α、３ａβ、７ａβ］］−１−［（Ｓ
）−〇−アミノー２−［［ヒドロキシ−（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル］オキシ１−ｉ−オキソヘキシル
コオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ニリチウム塩： ＩＮ水酸化リチウム（５ｇｇ）およびメタノール（４対
）中の中間体Ｅ（２８０１９，０，５３６ミリモル）の
溶液を室温にて一夜撹拌する。薄層クロマトグラフィー
（イソプロパツール／水酸化アンモニウム／水（７：２
：１）、Ｒ４＝０．３５）により鹸化カ完了したことが
示される。反応混合物を真空濃縮してメタノールを除き
、水溶液をＨＰ−２０上のクロマトグラフィーにかける
。カラムを１００％水から５０％水ニアセトニトリルの
勾配で溶出する。中間体Ｆを含むフラクションを真空濃
縮する。

得られた油状物を蒸留水中に溶解し、濾過し、ついで凍
結乾燥して実施例１７の生成物（０，２１？、８１％）
を得る。

実施例１８ ［２Ｓ−［１（Ｒ＊）、２α、３αβ、３αβ、６αβ
］］−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘ
キシル］オクタヒドロシクロペンタ［β］ピロールー２
−カルボン酸、ニリチウム塩の製造；Ａ、［２α、３α
β、３αβ、６αβ］−オクタヒドロシクロペンタ［β
］ピロールー２−カルボン酸フェニルメチルエステル； この化合物の調製法は、ウアバツハ（Ｈ，Ｕｒｂａｃｈ
）およびヘニング（Ｒ、Ｈｅｎｎｉｎｇ）のＴ　ｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔＬｅｒａ、Ｖｏｌ、２６、Ｎｏ、
！　５、ｐｐ１８３９〜１８４２に記載されている。ビ
ロール合成においてトリエチルアミンの代わりに当量の
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステルを塩基として用い
た。

この化合物を、ティーツ（Ｖ　、　Ｔ　ｅｅｔｚ）、ガ
イガー（ＲＧ　ｅｉｇｅｒ）およびゴール（Ｈ、Ｇ　ａ
ｕｌ）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓＳＶｏ
ｌ、　２５、Ｎｏ、４０％ｐｐ４４７９〜４４８２に記
載のようにして分割する。

［ａｌＤ＝−３４，７（ｃ＝　１．００、水）文献値［
αコＤ冨−３８．４ Ｂ、（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
］アミノ］−２−ヒドロキシヘキサン酸：この化合物は
、米国特許第４，６１６．００５号明細書中の実施例１
３７エ程Ｂに記載の方法に従って調製する。

Ｃ２［２Ｓ［ｌ（Ｒ＊）、２α、３αβ、３αβ、６α
βコ］−１−［［（Ｓ　）−２−ヒドロキシ−１−オキ
ソ−６−［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］
へキシル］オクタヒドロシクロペンタ［β］ピロールー
２−カルボン酸フェニルメチルエステル中間体Ａ（４３
４ＩＩｇ。１．５４ミリモル）および中間体Ｂ（４３４
ｍ９．１．５４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０
＋＋２）中に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミ
ン（０，３ｒｘＱ、　　０．２２９．２２２ミリモル）
、ジシクロへキシルカルボジイミド（３４０ｘ９．１．
６５ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（
２２２１９，１，６４ミリモル）を加える。この反応混
合物を０℃にて２時間撹拌し、室温に温め、さらに２時
間撹拌する。この生成物（２９，６４４参照）をヘキサ
ン／アセトン（４：１）を用いたＬＰＳ−１上のクロマ
トグラフィーにかける。生成物含有フラクションを集め
て化合物Ｃ（５５０２９，１，１５ミリモル、７５％）
を得る。”ＣＮＭＨによると、このものは少量の対応ラ
クトンによって汚染されていることが示された。

薄層クロマトグラフィー：　（ヘキサン／アセトン（１
：ｌ　　Ｒｒ＝ｏ、５２（極性の低いエピマーの存在は
確認されず） Ｄ、　［２Ｓ　［１（Ｒ＊）、　２α、３αβ、３αβ
、６αβ］］−１−［［（Ｓ）−２−［［ヒドロキシ−
（４−フェニルブチル）ホスフィニル］］オキシ］−１
−オキソ−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ア
ミンへキシル］オクタヒドロシクロペンタ［β］ビロー
ル＝２−カルボン酸フェニルメチルエステル：中間体化
合物Ｃ（５ＦＯｚ９．１．１５ミリモル）およびフェニ
ルブチル亜ホスホン酸（１，５ミリモル、２９６ｙｙ）
をテトラヒドロフラン（ｌＯＲ１２）中に溶解する。ジ
シクロへキシルカルボジイミド（３０９ｕ、１ミリモル
）およびジメチルアミノピリジン（５０ｆｆｉ９）を加
え、反応混合物を室温にて４時間撹拌する。実施例９工
程Ｅに記載の反応および条件に従い、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム（３４ｆ）＋９）を用いて中間体の亜ホスホン
酸エステルをホスホン酸モノエステルに酸化して中間体
Ｄ（７３０ｘ９．１．０４ミリモル、９０％）を得る。

薄層クロマトグラフィー：　　Ｒｆ＝０．２３（塩化メ
チレン／メタノール／酢酸＝２０＋１：１）Ｅ、［２Ｓ
−［１（Ｒ＊）、２α、３αβ、３αβ、６αβ］］−
１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニルコオキシ］−１オキソヘキシル〕
オクタヒドロシクロペンタ［β］ビロールー２−カルボ
ン酸、ニリチウム塩中間体化合物Ｄ（７３０ｇｇ、１．
０４ミリモル）をメタノール（５０Ｘｔ）中に溶解し、
大気圧水素下、水素の取り込みが終わるまでアダム触媒
（７０Ｊ１１？）とともに撹拌する。この溶液を「セラ
イト」で濾過し、真空濃縮する。得られた生成物はそれ
ほど水溶性ではないので、水（２０１１り中の該化合物
の溶液に該溶液が塩基性となるまでＩＮ水酸化リチウム
を加える。ついで、この溶液をＨＰ−２０カラムに負荷
し、これを水／アセトニトリル（１：１）勾配で溶出す
る。生成物含有フラクションを集め、濃縮し、ついで水
（２５ＲＱ”）中に溶解し、ポリカーボネート膜で濾過
し、凍結し、凍結乾燥する。かくして実施例１８の生成
物（１７０１２９，０，３３ミリモル、３２％）が得ら
れる。

［α］Ｄ−−１，４（ｃｍｏ、５、メタノール）融点・
１９５〜２００℃ 電気泳動（ｐＨ９、２，３００Ｖ、９０分）Ｂ１２０　
、　Ｏｃｍ、化合物＋２．４、ＮＡＮＯＳ＋６．０゜Ｄ
ＰＰ−５，７ 元素分析値（Ｃｙ４Ｈ３ｓＮｔＯｓＰＬｉ１水として）
：計算値（％）：Ｃ５６，４，５、Ｈ７，３０，Ｎ５．
４９、Ｐ６．０７ 実測値（％）：Ｃ５６，４５、Ｈ７，４９、Ｎ５．６２
、Ｐ５．８ 薄層クロマトグラフィー（イソプロパツール／水酸化ア
ンモニウム／水＝７：２：１） Ｒｒ＝０．２ 実施例１８の方法を用い、下記化合物を調製する。

１１　Ｐｈ−（ＣＨＨＰ −（ＣＨｄｓ−ＮＨｔ 上記実施例は、本発明の特定の態様を表すものである。

これらの実施例は本発明を説明するためのもであり、本
発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定さ
れる。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは式； ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるイミノ酸またはアミノ酸基； Ｒ＿１は炭素数１〜１０のアルキル基、アミノアルキル
   基、ハロアルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｑ−シクロアルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿２は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級
   アルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−
   ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ独立に水素原子、低級
   アルキル基、ベンジル基、アルカリ金属、ベンズヒドリ
   ル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれた基； Ｒ＿５は ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿６は水素原子、低級アルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−
   ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４
   の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
   基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基、フェニル基、フェノキシ基、フェニル
   チオ基またはフェニルメチル基； Ｒ＿８およびＲ＿９は、それぞれ独立に水素原子、低級
   アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、▲数式、化
   学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｑ−シクロアルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＿０は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基
   、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の低
   級アルキルチオ基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、
   トリフルオロメチル基または水酸基；Ｒ＿１＿１は水素
   原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはフェニ
   ル基；Ｒ＿１＿２は水素原子、低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、フェニル基；またはＲ＿１＿１とＲ＿１＿
   ２は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２
   ）＿３−、−ＣＨ＝ＣＨ−または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＿３は水素原子または低級アルキル基；ａ＋ｂ＝
   ２または３； ｍは０、１、２または３； ｐは１、２または３、ただしＲ＿１＿０が水素原子、メ
   チル基、メトキシ基、クロロ基またはフルオロ基の場合
   のみｐは２または３である； ｑは０から７までの整数； ｒは１から４までの整数； ｓは１、２または３； ｘは１から４までの整数； ｙは０、１または２； ｚは０、１または２である）で示される置換アミノ酸ま
   たはイミノ酸誘導体、その異性体混合物または薬理学的
   に許容し得るその塩。
2. （２）式（ I ）中、Ｒ＿４が水素原子、アルカリ金属
   塩、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿１は水素原子、メチル基またはイソプ
   ロピル基、Ｒ＿１＿２は炭素数１〜４の直鎖または分枝
   鎖低級アルキル基またはフェニル基である）である請求
   項（１）に記載の化合物。
3. （３）式（ I ）中、Ｒ＿■が水素原子、炭素数１〜４
   の低級アルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２、−ＣＨ＿２ＳＨ、−（
   ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である請求項（１）に記載の化合物。
4. （４）式（ I ）中、Ｒ＿２が水素原子、炭素数１〜４
   の低級アルキル基、アミノ置換低級アルキル基、グアニ
   ジノ置換低級アルキル基またはＣＦ＿３である請求項（
   １）に記載の化合物。
5. （５）式（ I ）中、Ｒ＿３が水素原子、アルカリ金属
   塩、炭素数１〜４の低級アルキル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿１は水素原子、メチル基またはイソプ
   ロピル基、Ｒ＿１＿２は炭素数１〜４の直鎖または分枝
   鎖低級アルキル基またはフェニル基である）、とりわけ
   水素原子、アルカリ金属塩、エチル基、▲数式、化学式
   、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項（１）に記載の化合物。
6. （６）式（ I ）中、Ｒ＿１が炭素数１〜１０のアルキ
   ル基； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑは０〜５の整数、Ｒ＿７は水素原子、メチル
   基、メトキシ基、メチルチオ基、クロロ基、ブロモ基、
   フルオロ基または水酸基である）；−（ＣＨ＿２）＿ｑ
   −シクロアルキル基（式中、シクロアルキル基は炭素数
   ５または６であり、ｑは０、１または２である）； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑは０から５の整数）； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑは０から５の整数）； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑは０から５の整数）； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑは０から５の整数）；または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６およびＲ＿８は請求項（１）に記載と同
   じ）である請求項（１）に記載の化合物。
7. （７）式（ I ）中、Ｒ＿８およびＲ＿９がそれぞれ独
   立に炭素数１〜４の低級アルキル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑは０〜５の整数、Ｒ＿７は水素原子、メチル
   基、メトキシ基、メチルチオ基、クロロ基、ブロモ基、
   フルオロ基または水酸基である）、とりわけＲ＿８がフ
   ェニルエチル基でありＲ＿９がフェニル基である請求項
   （１）に記載の化合物。
8. （８）Ｎ−｛（Ｓ）−６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
   （４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−
   オキソ−ヘキシル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
   インデン−２−イル）グリシン、二リチウム塩である、
   請求項（１）に記載の化合物。
9. （９）［［（Ｓ）−６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（
   ４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オ
   キソ−ヘキシル］（４−メトキシフェニル）アミノ］酢
   酸、二リチウム塩である請求項（１）に記載の化合物。
10. （１０）（Ｓ）−［［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
    （４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−
    オキソ−ヘキシル］フェニルアミノ］酢酸、二リチウム
    塩である請求項（１）に記載の化合物。
11. （１１）（Ｓ）−［［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
    （４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−
    オキソヘキシル］（３，４−ジメトキシフェニル）−ア
    ミノ］酢酸、二リチウム塩である請求項（１）に記載の
    化合物。
12. （１２）［２Ｓ−［２α、３ａβ、７ａβ］］−１−［
    （Ｓ）−６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェ
    ニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキ
    シル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
    ン酸、二リチウム塩である請求項（１）に記載の化合物
    。
13. （１３）［２Ｓ−［１（Ｒ＊）、２α、３αβ、３αβ
    、６αβ］］−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
    （４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−
    オキソヘキシル］オクタヒドロシクロペンタ［β］ピロ
    ール−２−カルボン酸、二リチウム塩である請求項（１
    ）に記載の化合物。
14. （１４）薬理学的に許容し得る担体および式；▲数式、
    化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項（１
    ）に記載と同じ）で示される化合物または薬理学的に許
    容し得るその塩からなることを特徴とする、高血圧症治
    療剤。
15. （１５）利尿剤をさらに含む請求項（１４）に記載の治
    療剤。