JPH04997B2 - - Google Patents
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Description
本発明は下式で示される新規なホスフイニルメ
チルアミノカルボニルイミノ酸類およびその塩類
に関するものである。 〔式中、Xは式:
チルアミノカルボニルイミノ酸類およびその塩類
に関するものである。 〔式中、Xは式:
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】
のイミノ酸基、
R5は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ、
【式】低級アルキル、アジ
ド、アミノ、
【式】
【式】
【式】
【式】
式:
【式】の1−
または2−ナフチル、−(CH2)n−シクロアルキ
ル、
ル、
【式】−O−低級アルキル、
【式】
式:
【式】の
1−または2−ナフチルオキシ、−S−低級アル
キル、
キル、
【式】または
式:
【式】の
1−または2−ナフチルチオ、
R6はケト、ハロゲン、
【式】
【式】−O−低級
アルキル、式:
【式】の1−
または2−ナフチルオキシ、−S−低級アルキル、
【式】または式:
【式】の1−
または2−ナフチルチオ、
R7はケトまたは
【式】
R8はハロゲンまたは−Y−R16、
R9,R9′,R10およびR10′はそれぞれ独立して水
素および低級アルキルから選ばれるか、または
R9′,R10およびR10′が水素でR9が
素および低級アルキルから選ばれるか、または
R9′,R10およびR10′が水素でR9が
【式】
R11は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
ル、 R12は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
エネチル、 R13は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭
素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
ノキシ、フエニルチオまたはベンジル、 R14は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭
素数1〜4の低級アルキルチオ、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロ
キシ、 mは0,1,2,3または4, pは1,2または3(但し、R13またはR14が水
素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
場合のみpは1より大)、 R15は水素または炭素数1〜4の低級アルキ
ル、 Yは酸素または硫黄、 R16は炭素数1〜4の低級アルキル、
ル、 R12は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
エネチル、 R13は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭
素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
ノキシ、フエニルチオまたはベンジル、 R14は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭
素数1〜4の低級アルキルチオ、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロ
キシ、 mは0,1,2,3または4, pは1,2または3(但し、R13またはR14が水
素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
場合のみpは1より大)、 R15は水素または炭素数1〜4の低級アルキ
ル、 Yは酸素または硫黄、 R16は炭素数1〜4の低級アルキル、
【式】またはR16基と
R16基が結合して非置換5もしくは6員環または
1つもしくはそれ以上の炭素が炭素数1〜4の低
級アルキルまたはジ低級アルキル(炭素数1〜
4)置換基を有している5もしくは6員環を形成
するもの、 R1は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
キル、アミノ置換低級アルキル、ベンジルまたは
フエネチル、 R2おびR4はそれぞれ独立して水素、アルカリ
金属、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
および
1つもしくはそれ以上の炭素が炭素数1〜4の低
級アルキルまたはジ低級アルキル(炭素数1〜
4)置換基を有している5もしくは6員環を形成
するもの、 R1は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
キル、アミノ置換低級アルキル、ベンジルまたは
フエネチル、 R2おびR4はそれぞれ独立して水素、アルカリ
金属、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
および
【式】(式中、R17は水素、
アルキル、シクロアルキルまたはフエニル、およ
びR18は水素、アルキル、シクロアルキル、低級
アルコキシ、フエニル、ベンジルまたはフエネチ
ル、またはR17とR18は共に結合して−(CH2)2−、
−(CH2)3−、−CH=CH−または
びR18は水素、アルキル、シクロアルキル、低級
アルコキシ、フエニル、ベンジルまたはフエネチ
ル、またはR17とR18は共に結合して−(CH2)2−、
−(CH2)3−、−CH=CH−または
【式】で
ある)から成る群から選ばれるもの、および
R3はアルキル、ハロ置換低級アルキル、アミ
ノ置換低級アルキル、シクロアルキル−(CH2)o
−、
ノ置換低級アルキル、シクロアルキル−(CH2)o
−、
【式】
【式】
【式】または
【式】
(式中、R13、mおよびpは前記と同意義、お
よびnは0または1〜7の整数である) である〕 本発明は上記式〔〕のホスフイニルメチルア
ミノカルボニルイミノ酸化合物、かかる化合物を
含有する組成物およびかかる化合物を血圧降下剤
として使用する方法に関する。 R3の定義に用いる用語「アルキル」とは、炭
素数10以下の直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指
称し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル等が挙げられる。各種記号の定義に用いる用語
「低級アルキル」とは、炭素数7以下の直鎖もし
くは分岐鎖基を指称する。好ましい低級アルキル
基は炭素数4以下のもので、メチルおよびエチル
が最も好ましい。同様に用語「低級アルコキシ」
および「低級アルキルチオ」とは、上記低級アル
キル基が酸素または硫黄に結合したものを指称す
る。 用語「シクロアルキル」とは、炭素数3〜7の
飽和環を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが最も好ましい。 用語「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、および
フルオロを指称する。 用語「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級
アルキル基において1つもしくはそれ以上の水素
がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で置換されて
いるものを指称し、例えばトリフルオロメチル
(これが好ましい)、ペンタフルオロエチル、2,
2,2−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロ
モメチル等が挙げられる。同様に用語「アミノ置
換低級アルキル」とは、上記低級アルキル基にお
いて1つもしくはそれ以上の水素が−NH2で置
換されたもの(即ち、アミノメチル、2−アミノ
エチル等)を指称する。 記号:
よびnは0または1〜7の整数である) である〕 本発明は上記式〔〕のホスフイニルメチルア
ミノカルボニルイミノ酸化合物、かかる化合物を
含有する組成物およびかかる化合物を血圧降下剤
として使用する方法に関する。 R3の定義に用いる用語「アルキル」とは、炭
素数10以下の直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指
称し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル等が挙げられる。各種記号の定義に用いる用語
「低級アルキル」とは、炭素数7以下の直鎖もし
くは分岐鎖基を指称する。好ましい低級アルキル
基は炭素数4以下のもので、メチルおよびエチル
が最も好ましい。同様に用語「低級アルコキシ」
および「低級アルキルチオ」とは、上記低級アル
キル基が酸素または硫黄に結合したものを指称す
る。 用語「シクロアルキル」とは、炭素数3〜7の
飽和環を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが最も好ましい。 用語「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、および
フルオロを指称する。 用語「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級
アルキル基において1つもしくはそれ以上の水素
がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で置換されて
いるものを指称し、例えばトリフルオロメチル
(これが好ましい)、ペンタフルオロエチル、2,
2,2−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロ
モメチル等が挙げられる。同様に用語「アミノ置
換低級アルキル」とは、上記低級アルキル基にお
いて1つもしくはそれ以上の水素が−NH2で置
換されたもの(即ち、アミノメチル、2−アミノ
エチル等)を指称する。 記号:
【式】
【式】
および
【式】は、アルキレン橋
が適当な炭素原子に結合しているのを示す。
R1が水素である式〔〕の化合物は、以下の
通りに製造することができる。 式: の置換ホスフイニル酢酸モノエステルをカツプリ
ング剤(例えばカルボニルジイミダゾール)の存
在下、アジドトリメチルシランで処理してアシル
アジドを収得し、これをトルエン中還流してイソ
シアネートに転位し、次いで式:HX〔〕のイ
ミノ酸エステルと縮合する。これらの反応におい
て、変換しうるR2は低級アルキル基(例えばエ
チル、ベンジルまたはベンズヒドリルが好まし
く、R4はベンジルなどのエステルが好ましい。
上記反応の完了後、R2およびR4エステル基を除
去して対応する式〔〕のジ酸生成物(即ちR2
とR4が共に水素)を得ることもできる。 式〔〕の出発物質においてR3がアミノ置換
低級アルキルの場合、アミノ基をフタロイル基で
保護する。カツプリング反応の完了後、反応連鎖
の最終工程としてヒドラジンによる処理で保護基
を除去する。 R1が水素以外である式〔〕の化合物は、
式: 〔式中、R2およびR4は上述のエステル基であ
る〕 のジエステルを式:R1−BrまたはR1−I〔〕
(式中、R1は水素以外である)のアルキル化剤
と、塩基(例えば水素化ナトリウムまたはカリウ
ム・t−ブトキシド)の存在下に反応させること
により製造することができる。R2およびR4エス
テル基の除去により、対応するジ酸生成物を得
る。 R1がアミノ置換低級アルキルの場合、この反
応中例えばフタルイミド基で保護し、次いで反応
連鎖の最終工程としてヒドラジンによる処理で該
保護基を除去する。 R3がアミノ置換低級アルキルまたは
通りに製造することができる。 式: の置換ホスフイニル酢酸モノエステルをカツプリ
ング剤(例えばカルボニルジイミダゾール)の存
在下、アジドトリメチルシランで処理してアシル
アジドを収得し、これをトルエン中還流してイソ
シアネートに転位し、次いで式:HX〔〕のイ
ミノ酸エステルと縮合する。これらの反応におい
て、変換しうるR2は低級アルキル基(例えばエ
チル、ベンジルまたはベンズヒドリルが好まし
く、R4はベンジルなどのエステルが好ましい。
上記反応の完了後、R2およびR4エステル基を除
去して対応する式〔〕のジ酸生成物(即ちR2
とR4が共に水素)を得ることもできる。 式〔〕の出発物質においてR3がアミノ置換
低級アルキルの場合、アミノ基をフタロイル基で
保護する。カツプリング反応の完了後、反応連鎖
の最終工程としてヒドラジンによる処理で保護基
を除去する。 R1が水素以外である式〔〕の化合物は、
式: 〔式中、R2およびR4は上述のエステル基であ
る〕 のジエステルを式:R1−BrまたはR1−I〔〕
(式中、R1は水素以外である)のアルキル化剤
と、塩基(例えば水素化ナトリウムまたはカリウ
ム・t−ブトキシド)の存在下に反応させること
により製造することができる。R2およびR4エス
テル基の除去により、対応するジ酸生成物を得
る。 R1がアミノ置換低級アルキルの場合、この反
応中例えばフタルイミド基で保護し、次いで反応
連鎖の最終工程としてヒドラジンによる処理で該
保護基を除去する。 R3がアミノ置換低級アルキルまたは
【式】以外である化合物は、
式:
のアミンを五塩化リンと反応させた後、式:
【式】の亜ホスホン酸ジエステル
と反応させて、式:
に導くことにより、製造することができる。
式〔〕の中間体を濃塩酸の存在下で水素添加
して、式: の塩酸塩を得、次いでこれを式:
して、式: の塩酸塩を得、次いでこれを式:
【式】(式中、Xの定義でR4はベン
ジルが好ましい)の酸クロリドイミノ酸エステル
とカツプリングする。反応の完了後、R2および
R4エステル基の除去により、対応する酸生成物
を得る。 R2とR4のいずれか一方または両方が低級アル
キル、ベンジルまたはベンズヒドリルである式
〔〕の生成物は、例えばパラジウム/炭素触媒
の存在下水素で処理して水素添加するか、または
水性ジオキサン中の水酸化ナトリウムもしくはジ
クロロメタン中のトリメチルシリルブロミドなど
で化学処理して、R2およびR4が水素である式
〔〕の生成物を得ることができる。
とカツプリングする。反応の完了後、R2および
R4エステル基の除去により、対応する酸生成物
を得る。 R2とR4のいずれか一方または両方が低級アル
キル、ベンジルまたはベンズヒドリルである式
〔〕の生成物は、例えばパラジウム/炭素触媒
の存在下水素で処理して水素添加するか、または
水性ジオキサン中の水酸化ナトリウムもしくはジ
クロロメタン中のトリメチルシリルブロミドなど
で化学処理して、R2およびR4が水素である式
〔〕の生成物を得ることができる。
【式】である式〔〕のエス
テル生成物は、上記反応において既に所定箇所に
エステル基を具備する式〔〕または〔〕のイ
ミノ酸を用いることにより得ることができる。か
かるエステル反応は、該イミノ酸をN−原子を保
護しうる
エステル基を具備する式〔〕または〔〕のイ
ミノ酸を用いることにより得ることができる。か
かるエステル反応は、該イミノ酸をN−原子を保
護しうる
【式】または
【式】などの酸クロリドで処
理することにより製造することができる。次に保
護された酸化合物を塩基の存在下、式: 〔式中、Lは塩素、臭素、トリスルホニルオキ
シ等の脱離し得る基である〕 の化合物と反応させた後、例えば酸処理または水
素添加によりN−保護基を除去する。 またR4が
護された酸化合物を塩基の存在下、式: 〔式中、Lは塩素、臭素、トリスルホニルオキ
シ等の脱離し得る基である〕 の化合物と反応させた後、例えば酸処理または水
素添加によりN−保護基を除去する。 またR4が
【式】である式〔〕
のエステル生成物は、R4が水素である式〔〕
の生成物をモル当量の式〔XI〕の化合物で処理す
ることによつても得ることができる。R2とR4が
同一で
の生成物をモル当量の式〔XI〕の化合物で処理す
ることによつても得ることができる。R2とR4が
同一で
【式】であるジエステル生
成物は、R2とR4が共に水素、アルカリ金属また
はテトラアルキルアンモニウム塩である式〔〕
の生成物を2当量もしくはそれ以上の式〔XI〕の
化合物で処理することにより得ることができる。 R2が
はテトラアルキルアンモニウム塩である式〔〕
の生成物を2当量もしくはそれ以上の式〔XI〕の
化合物で処理することにより得ることができる。 R2が
【式】である式〔〕のエ
ステル生成物は、R2が水素、アルカリ金属また
はテトラアルキルアンモニウム塩で、R4がベン
ジルまたはベンズヒドリルである式〔〕の生成
物を塩基の存在下、式〔XI〕の化合物で処理する
ことにより得ることができる。R4エステル基を
例えば水素添加により除去して、R2が
はテトラアルキルアンモニウム塩で、R4がベン
ジルまたはベンズヒドリルである式〔〕の生成
物を塩基の存在下、式〔XI〕の化合物で処理する
ことにより得ることができる。R4エステル基を
例えば水素添加により除去して、R2が
【式】でR4が水素である式〔〕
の生成物を得る。
R5がアミノである式〔〕の生成物は、R5が
アジドである式〔〕の対応する生成物を還元す
ることにより得ることができる。 R3がアルキル、ハロ置換低級アルキル、
アジドである式〔〕の対応する生成物を還元す
ることにより得ることができる。 R3がアルキル、ハロ置換低級アルキル、
【式】
【式】
または
【式】である式〔〕の
ホスフイニル酢酸モノエステルは、式:
の亜ホスホン酸ジエステルをブロモ酢酸メチルと
反応させて式: を得た後、水酸化ナトリウムで処理することによ
り製造される。 R3が
反応させて式: を得た後、水酸化ナトリウムで処理することによ
り製造される。 R3が
【式】である式〔〕の
ホスフイニル酢酸モノエステルは次のようにして
製造される。式: のピリジルアルコールをチオニルクロリドと反応
させて式: の対応するアルキルクロリド・塩酸塩とし、次
に、式〔〕の中間体を式:
製造される。式: のピリジルアルコールをチオニルクロリドと反応
させて式: の対応するアルキルクロリド・塩酸塩とし、次
に、式〔〕の中間体を式:
【式】のメチルホスフイネート
と反応さて、式:
の中間体を得る。式〔〕の中間体をリチウ
ム・ジイソプロピルアミン、二酸化炭素およびエ
タノール/HClで処理して、式: を得、ついで、水酸化ナトリウムで処理して式
〔〕のモノエステル出発物質を得る。 R3が保護されたアミノ置換低級アルキルであ
る式〔〕のモノエステル出発物質は、式: のフタルイミドで保護されたアミノ置換ブロモ低
級アルカンを式: の亜ホスホン酸ジエステルと反応させて、式: の中間体を得、この中間体〔XI〕を水性テトラ
ヒドロフラン中HClで処理して製造される。 式〔〕の出発物質は、式:
ム・ジイソプロピルアミン、二酸化炭素およびエ
タノール/HClで処理して、式: を得、ついで、水酸化ナトリウムで処理して式
〔〕のモノエステル出発物質を得る。 R3が保護されたアミノ置換低級アルキルであ
る式〔〕のモノエステル出発物質は、式: のフタルイミドで保護されたアミノ置換ブロモ低
級アルカンを式: の亜ホスホン酸ジエステルと反応させて、式: の中間体を得、この中間体〔XI〕を水性テトラ
ヒドロフラン中HClで処理して製造される。 式〔〕の出発物質は、式:
【式】〔XII〕の置換カルバメ
ートを水性ホルムアルデヒドおよび炭酸カリウム
と反応させることにより製造される。 式〔〕の各種イミノ酸およびエステルは、上
述の文献およびU.S.特許出願に記載されている。
また各種の置換プロリン類は、マウガーら著
「Chem.Review」(66巻、47〜86頁、1966年)に
開示されている。イミノ酸が公知の場合、これを
通常の方法でエステルに容易に変換することがで
きる。例えば、R4がt−ブチルであるエステル
は、対応するN−カルボベンジルオキシイミノ酸
を酸性条件下イソブチレンで処理し、次いで接触
水素添加でN−カルボベンジルオキシ保護基を除
去することにより得ることができ、R4がベンジ
ルであるエステルはイミノ酸をベンジルアルコー
ルおよびチオニルクロリドで処理することにより
得ることができる。 式〔〕の酸クロリドイミノ酸エステルは、式
〔〕の対応するイミノ酸エステルをN−メチル
モルホリンの存在下ホスゲンで処理することによ
り製造される。 R5が
と反応させることにより製造される。 式〔〕の各種イミノ酸およびエステルは、上
述の文献およびU.S.特許出願に記載されている。
また各種の置換プロリン類は、マウガーら著
「Chem.Review」(66巻、47〜86頁、1966年)に
開示されている。イミノ酸が公知の場合、これを
通常の方法でエステルに容易に変換することがで
きる。例えば、R4がt−ブチルであるエステル
は、対応するN−カルボベンジルオキシイミノ酸
を酸性条件下イソブチレンで処理し、次いで接触
水素添加でN−カルボベンジルオキシ保護基を除
去することにより得ることができ、R4がベンジ
ルであるエステルはイミノ酸をベンジルアルコー
ルおよびチオニルクロリドで処理することにより
得ることができる。 式〔〕の酸クロリドイミノ酸エステルは、式
〔〕の対応するイミノ酸エステルをN−メチル
モルホリンの存在下ホスゲンで処理することによ
り製造される。 R5が
【式】の置換アミノ基である置換プ
ロリン類は、4−ケト−N−ベンジルオキシカル
ボニルプロリンを水素および触媒の存在下または
シアノトリヒドリド硼酸ナトリウムに存在下、
ボニルプロリンを水素および触媒の存在下または
シアノトリヒドリド硼酸ナトリウムに存在下、
【式】のアミンと反応させた後、N−保護
基を除去することにより製造される。
式〔〕の構造のイミノ酸またはエステル部分
に関して本発明の好ましい化合物は、 R4が水素、アルカリ金属または
に関して本発明の好ましい化合物は、 R4が水素、アルカリ金属または
【式】R17が水素、炭素数1〜4
の直鎖もしくは分岐鎖低級アルキルまたはシクロ
ヘキシル、およびR18が炭素数1〜4の直鎖もし
くは分岐鎖低級アルキルまたはフエニル、 R5が水素、 R5がヒドロキシ、 R5がクロロまたはフルオロ、 R5が炭素数1〜4の低級アルキルまたはシク
ロヘキシル、 R5がアミノ、 R5が−O−低級アルキル(低級アルキルは炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖のもの)、 R5が
ヘキシル、およびR18が炭素数1〜4の直鎖もし
くは分岐鎖低級アルキルまたはフエニル、 R5が水素、 R5がヒドロキシ、 R5がクロロまたはフルオロ、 R5が炭素数1〜4の低級アルキルまたはシク
ロヘキシル、 R5がアミノ、 R5が−O−低級アルキル(低級アルキルは炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖のもの)、 R5が
【式】(mは0,1
または2、R13は水素、メチル、メトキシ、メチ
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロ
キシ)、 R5が
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロ
キシ)、 R5が
【式】(mは
0,1または2、およびR13は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヒドロキシ)、1−ナフチルオキシまたは
2−ナフチルオキシ、 R5が−S−低級アルキル(低級アルキルは炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖のもの)、 R5が
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヒドロキシ)、1−ナフチルオキシまたは
2−ナフチルオキシ、 R5が−S−低級アルキル(低級アルキルは炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖のもの)、 R5が
【式】(mは
0,1または2、およびR13は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヒドロキシ)、1−ナフチルチオまたは2
−ナフチルチオ、 R6が−O−低級アルキル(低級アルキルは炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖のもの)、 R6が
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヒドロキシ)、1−ナフチルチオまたは2
−ナフチルチオ、 R6が−O−低級アルキル(低級アルキルは炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖のもの)、 R6が
【式】(mは
0,1または2、およびR13は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヒドロキシ)、 R6が−S−低級アルキル(低級アルキルは炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖のもの)、 R6が
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヒドロキシ)、 R6が−S−低級アルキル(低級アルキルは炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖のもの)、 R6が
【式】(mは
0,1または2、およびR13は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヒドロキシ)、 R7がフエニル、2−ヒドロキシフエニルまた
は4−ヒドロキシフエニル、 R8が共にフルオロまたはクロロ、 R8が共に−Y−R16(YはOまたはS、R16は炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、また
はR16基とR16基が結合して非置換5もしくは6
員環または1つもしくはそれ以上の炭素がメチル
またはジメチル置換基を有している5もしくは6
員環を形成するもの)、 R9,R′9,R10およびR′10が全て水素、または
R9がフエニル、2−ヒドロキシフエニルまたは
4−ヒドロキシフエニルで、R′9,R10およびR′10
が水素 の場合の化合物である。 式〔〕の構造のイミノ酸またはエステル部分
に関して、本発明の最も好ましい化合物は、 Xが、
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヒドロキシ)、 R7がフエニル、2−ヒドロキシフエニルまた
は4−ヒドロキシフエニル、 R8が共にフルオロまたはクロロ、 R8が共に−Y−R16(YはOまたはS、R16は炭
素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、また
はR16基とR16基が結合して非置換5もしくは6
員環または1つもしくはそれ以上の炭素がメチル
またはジメチル置換基を有している5もしくは6
員環を形成するもの)、 R9,R′9,R10およびR′10が全て水素、または
R9がフエニル、2−ヒドロキシフエニルまたは
4−ヒドロキシフエニルで、R′9,R10およびR′10
が水素 の場合の化合物である。 式〔〕の構造のイミノ酸またはエステル部分
に関して、本発明の最も好ましい化合物は、 Xが、
【式】または
【式】
R4が水素、
【式】
【式】
【式】
【式】またはアルカリ金
属、
R5が水素、
R5がシクロヘキシル、
R5が炭素数1〜4の低級アルコキシ、
R5が
【式】
【式】または
【式】(mは0,1ま
たは2、およびR13は水素、メチル、メトキシ、
メチルチオ、Cl、Br、Fまたはヒドロキシ、 tが2または3(特にtは2) の場合の化合物である。 ホスフイニルメチルアミノカルボニル側鎖に関
して、本発明の好ましい化合物は、 R2が水素、アルカリ金属、炭素数1〜4の低
級アルキル、ベンジルまたは
メチルチオ、Cl、Br、Fまたはヒドロキシ、 tが2または3(特にtは2) の場合の化合物である。 ホスフイニルメチルアミノカルボニル側鎖に関
して、本発明の好ましい化合物は、 R2が水素、アルカリ金属、炭素数1〜4の低
級アルキル、ベンジルまたは
【式】(R17は水素、炭素数1〜
4の直鎖もしくは分岐鎖低級アルキルまたはシク
ロヘキシル、およびR18は炭素数1〜4の直鎖も
しくは分岐鎖低級アルキルまたはフエニル)、特
にR2が水素、アルカリ金属、エチル、
ロヘキシル、およびR18は炭素数1〜4の直鎖も
しくは分岐鎖低級アルキルまたはフエニル)、特
にR2が水素、アルカリ金属、エチル、
【式】
【式】または
【式】
R1が水素、炭素数1〜4の低級アルキルまた
は炭素数1〜4のアミノ置換低級アルキル、特に
R1が水素またはエチル、 R3が炭素数1〜10のアルキル、
は炭素数1〜4のアミノ置換低級アルキル、特に
R1が水素またはエチル、 R3が炭素数1〜10のアルキル、
【式】(nは0または1〜4
の整数、R13は水素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ)、−(CH2)o−シクロアルキル(ここで、シク
ロアルキルの炭素数は5または6)、アミノ置換
低級アルキル、
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ)、−(CH2)o−シクロアルキル(ここで、シク
ロアルキルの炭素数は5または6)、アミノ置換
低級アルキル、
【式】
【式】または
【式】(nは0または1〜4の
整数)、特にR3が
【式】または
【式】
の場合の化合物である。
R2またはR4の少なくとも一方が水素である本
発明の化合物は、各種の無機塩基や有機塩基と共
に塩基性塩を形成し、これらも本発明の技術的範
囲に属する。かかる塩としては、アンモニウム
塩、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
などのアルカリ金属塩(これらが好ましい)、カ
ルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、有機塩基との塩(例えばジシクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチン塩、N−メチル−D
−グルカミン塩、ヒドラバミン塩)、アルギニン、
リジン等などのアミノ酸との塩が包含される。非
毒性の生理学的に許容しうる塩が好ましいが、他
の塩も例えば生成物の単離または精製に有用であ
る。これらの塩は通常の技法を用いて形成され
る。 上述の如く、式〔〕の生成物の分子において
Xで示されるイミノ酸またはエステル部分はL−
立体配置にある。 イミノ酸環がモノ置換されている式〔〕の生
成物は、シス−トランス異性を起こす。最終生成
物の立体配置は、式〔〕または〔〕の出発物
質のR5,R6、およびR7の立体配置に左右される
だろう。 式〔〕の化合物およびそれらの生理学的に許
容しうる塩は血圧降下剤である。これらはデカペ
プチドアンギオテンシンのアンギオテンシン
への変換を抑制し、このためアンギオンテンシン
関連高血圧症の減少または緩和に有用である。酵
素レニンのアンギオテンシノーゲン(血漿中のプ
ソイドグロブリン)に対する作用はアンギオテン
シンを生成する。アンギオテンシンはアンギ
オテンシン変換酵素(ACE)によつてアンギオ
テンシンへ変換される。アンギオテンシンは
活性先駆物質であつて、これは各種哺乳動物(例
えば人)の高血圧症の各種症状の原因物質として
かかわり合う。本発明化合物は、アンギオテンシ
ン変換酵素を抑制し、昇圧物質のアンギオテンシ
ンの形成を減少または削除することにより、ア
ンギオテンシノーゲン→(レニン)→アンギオテ
ンシン→アンギオテンシン連鎖を干渉する。
このように本発明化合物の1種(またはこれらの
混合物)を含有する組成物を投与することによ
り、アンギオテンシン依存高血圧症に悩む哺乳動
物種(例えば人)の高血圧症は軽減される。血圧
を減少させるには、約0.1〜100mg/体重(Kg)/
日に基づくことを条件として、1回用量または好
ましくは2〜4回分割1日用量が適当である。か
かる物質は経口投与することが好ましいが、皮下
経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹腔内注射
経路などの非経口経路も採用することができる。 本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併
用して配合することもできる。本発明化合物と利
尿薬からなる併用生成物は、それを必要とする哺
乳動物種に対して、本発明化合物の総1日用量約
30〜600mg、好ましくは約30〜330mgで、および利
尿薬の場合約15〜300mg、好ましくは15〜200mgか
らなる有効量で投与することができる。本発明化
合物との併用使用に企図される利尿薬の具体例
は、チアジド利尿薬(例えばクロルチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチク
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド)、加えてエタクリニツ
ク酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フロセ
ミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレ
ン、アミロリドおよびスピロノラクトン、並びに
それらの塩類である。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するた
め経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の場
合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することができ
る。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医薬
プラクテイス(accepted pharmaceutical
practice)で要求される単位用量形態の、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。こ
れらの組成物または調製物の活性物質の量は、上
記指示範囲の適当な用量が得られるように設定さ
れる。 以下に挙げる実施例は本発明を説明するための
ものである。温度は摂氏目盛りの度数で示す。
「AG−50W−X8」とは、架橋ポリスチレン−ジ
ビニルベンゼンスルホン酸・カチオン交換樹脂を
指称する。また「HP−20」とは、多孔性架橋ポ
リスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂を指
称する。 実施例 1 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホ
スフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− a (4−フエニルブチル)亜ホスホン酸ジエチ
ルエステルの製造:− マグネシウム金属(4.8g、0.2モル)を50mlの
ジエチルエーテルにスラリー化し、100mlのジエ
チルエーテル中の1−クロロ−4−フエニルブタ
ン(36.4g、0.22モル)の溶液を穏かな還流を維
持する速度で滴下した後、還流下で1時間撹拌す
る。冷却、およびアルゴン下の過後、100mlの
エーテル中のジエチルクロロホスフアイト(25.7
g、0.16モル)の冷却(0℃)溶液にグリニヤ溶
液(滴定により0.147モル)を、内部温度を0〜
10゜に維持する速度で滴下する。滴下後、混合物
を1.5時間還流加熱する。過および大気圧で濃
縮後、残渣をアルゴン下減圧で分留して、29.7g
の(4−フエニルブチル)亜ホスホン酸ジエチル
エステルを得る。b.p.110〜113゜(0.09〜0.1mmHg)。 b 〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフイ
ニル〕酢酸メチルエステルの製造:− 16.9g(0.11モル)のブロモ酢メチルおよび5.0
g(0.019モル)の(4−フエニルブチル)亜ホ
スホンジエチルエステルの混合物を、臭化エチル
の蒸留が検出されるまで140〜150゜油浴にて加熱
する。次いで反応混合物に、別途16g(0.063モ
ル)の(4−フエニルブチル)亜ホスホンジエチ
ルエステルを徐々に加える。次いで加熱を45分間
継続する。100゜に冷却後、過剰の試薬を減圧除去
して、25gの粗生成物(Rf=0.25、シリカゲル/
酢酸エチル)を得る。酢酸エチルを用いてフラツ
シユクロマトグラフイーにより、Rf値の高い不
純物を分離する。この結果、18.3gの〔エトキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕酢酸メチ
ルエステルが得られる。 c 〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフイ
ニル〕酢酸の製造:− 51mlの0.99N−水酸化ナトリウム(0.05モル)
中の15g(0.05モル)の〔エトキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル〕酢酸メチルエステルの
溶液を、室温で30分間撹拌する。エーテルで抽出
後、溶液を8.5mlの5N−塩酸で処理する。生成物
を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶剤を減圧蒸発
させて13.6gの〔エトキシ(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル〕酢酸を油状物で得る。Rf=
0.75(シリカゲルにて、ジクロロメタン/酢酸/
メタノール(8:1:1)を使用)。 元素分析(C14H21O4Pとして): 計算値:C59.14、H7.44。 実測値:C57.85、H7.46。 d 1−〔〔〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホ
スフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・フエニルメチルエステルの製
造:− 15mlの乾燥トルエン中の〔エトキシ(4−フエ
ニルブチル)ホスフイニル〕酢酸(1.94g、
6.83mモル)の溶液をカルボニルジイミダゾール
(1.15g、7.10mモル)で処理し、0℃(氷浴)で
1時間撹拌する。得られる溶液をアジドトリメチ
ルシラン(1.5ml、11.3mモル)で処理し、室温で
加温せしめる。30分後、混合物をトルエン(約30
ml)で希釈し、重硫酸カリウム5%溶液(2回)
および塩化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗い、
Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて2.1gの粗アシル
アジドを得る。Tlc(アセトン/ジクロロメタン
=1:2)主要スポツト:Rf=0.57、IR(フイル
ム)2150cm-1(N3)。 粗アシルアジド(2.1g)を15mlの乾燥トルエ
ンに吸収せしめ、窒素の発生がストツプするまで
(約30分)90゜(浴温)にて加熱する。IR(フイル
ム)2250cm-1(−NCO)。冷却した混合物をL−
プロリン・フエニルメチルエステル塩酸塩(1.75
g、7.25mモル)およびトリエチルアミン(1.0
ml、7.23mモル)で処理し、室温で一晩撹拌す
る。混合物を酢酸エチル〜5%重硫酸カリウム間
に分配する。酢酸エチル層を5%重硫酸カリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで連続的に洗い、Na2SO4上で乾燥し、蒸発
させる。残渣(3.0g)をシリカゲル(115g)に
て、先ずジクロロメタン/アセトン(3:2)、
次いでアセトンで溶離するフラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製して、2.44gの1−〔〔〔〔エト
キシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを無色粘稠油状物で得る。
Rf(アセトン/ジクロロメタン=1:2)=0.21。 e 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕
−L−プロリン・フエニルメチルエステルの製
造:− 乾燥ジクロロメタン(10ml)中の1−〔〔〔〔エト
キシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエ
ニルメチルエステル(2.3g、4.73mモル)の溶液
をアルゴン下、注射器を介してトリメチルシリル
ブロミド(1.0ml、7.58mモル)で処理し、室温で
一晩撹拌する。過剰のトリメチルシリルブロミド
およびジクロロメタンを減圧除去し、残渣を酢酸
エチル−水間に分配する。酢酸エチル層を塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗い、MgSO4上で乾燥し、
蒸発させる。残渣(2.15g)シリカゲル(100g)
にて、酢酸/メタノール/ジクロロメタン(1:
1:20)で溶離するフラツシユクロマトグラフイ
ーにより精製して、2.1gの純粋な1−〔〔〔〔ヒド
ロキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フ
エニルメチルエステルを無色ガラス状物で得る。
Rf(酢酸/メタノール/ジクロロメタン=1:
1:20)=0.37。 f 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕
−L−プロリンの製造:− 50mlのメタノール中の1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4
−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエニルメチ
ルエステル(2.1g、4.58mモル)の溶液を、10%
パラジウム/炭素触媒(400mg)で処理し、パー
ル(Parr)装置にて初期圧50psiで4.5時間水素添
加する。触媒をセライトで去し、液を蒸発乾
固する。残渣(1.7g)を10mlのテトラヒドロフ
ランに吸収せしめ、これを125mlの酢酸エチルに
激しく撹拌しながら滴下する。白色沈殿物を集
め、酢酸エチルで完全に洗い、風乾して1.36gの
1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホス
フイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L−
プロリンを灰色がかつた白色固体で得る。m.
p.118〜125゜(分解)、Rf(ジクロロメタン/メタノ
ール/酢酸=8:1:1)=0.32、I.R(KBr):
1710cm-1(CO2H)、1610,1535cm-1(−NHCON
)。 g 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕
−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− 1N−水酸化リチウム(4.0ml、4.0mモル)中の
頃目fのジ酸生成物(1.1g、2.99mモル)の溶液
を、AG−50W−X8のカラム(Li+、固定容量50
ml)に通す。溶出液を過(ミリポア)し、凍結
乾燥して980mgの1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエ
ニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩を無色
凍結乾燥物で得る。 元素分析(C17H23N2O5PLi2・H2Oとして): 計算値:C51.27、H6.33、N7.03、P7.8。 実測値:C51.35、H6.37、N6.84、P7.7。 実施例 2〜47 下記欄に示す置換酢酸および欄に示すイミ
ノ酸を用いる以外は、実施例1の手順を追行して
欄に示す化合物を得る。R2およびR4エステル
基を除去して、対応するジ酸生成物(R2とR4は
共に水素)を得る。
発明の化合物は、各種の無機塩基や有機塩基と共
に塩基性塩を形成し、これらも本発明の技術的範
囲に属する。かかる塩としては、アンモニウム
塩、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
などのアルカリ金属塩(これらが好ましい)、カ
ルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、有機塩基との塩(例えばジシクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチン塩、N−メチル−D
−グルカミン塩、ヒドラバミン塩)、アルギニン、
リジン等などのアミノ酸との塩が包含される。非
毒性の生理学的に許容しうる塩が好ましいが、他
の塩も例えば生成物の単離または精製に有用であ
る。これらの塩は通常の技法を用いて形成され
る。 上述の如く、式〔〕の生成物の分子において
Xで示されるイミノ酸またはエステル部分はL−
立体配置にある。 イミノ酸環がモノ置換されている式〔〕の生
成物は、シス−トランス異性を起こす。最終生成
物の立体配置は、式〔〕または〔〕の出発物
質のR5,R6、およびR7の立体配置に左右される
だろう。 式〔〕の化合物およびそれらの生理学的に許
容しうる塩は血圧降下剤である。これらはデカペ
プチドアンギオテンシンのアンギオテンシン
への変換を抑制し、このためアンギオンテンシン
関連高血圧症の減少または緩和に有用である。酵
素レニンのアンギオテンシノーゲン(血漿中のプ
ソイドグロブリン)に対する作用はアンギオテン
シンを生成する。アンギオテンシンはアンギ
オテンシン変換酵素(ACE)によつてアンギオ
テンシンへ変換される。アンギオテンシンは
活性先駆物質であつて、これは各種哺乳動物(例
えば人)の高血圧症の各種症状の原因物質として
かかわり合う。本発明化合物は、アンギオテンシ
ン変換酵素を抑制し、昇圧物質のアンギオテンシ
ンの形成を減少または削除することにより、ア
ンギオテンシノーゲン→(レニン)→アンギオテ
ンシン→アンギオテンシン連鎖を干渉する。
このように本発明化合物の1種(またはこれらの
混合物)を含有する組成物を投与することによ
り、アンギオテンシン依存高血圧症に悩む哺乳動
物種(例えば人)の高血圧症は軽減される。血圧
を減少させるには、約0.1〜100mg/体重(Kg)/
日に基づくことを条件として、1回用量または好
ましくは2〜4回分割1日用量が適当である。か
かる物質は経口投与することが好ましいが、皮下
経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹腔内注射
経路などの非経口経路も採用することができる。 本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併
用して配合することもできる。本発明化合物と利
尿薬からなる併用生成物は、それを必要とする哺
乳動物種に対して、本発明化合物の総1日用量約
30〜600mg、好ましくは約30〜330mgで、および利
尿薬の場合約15〜300mg、好ましくは15〜200mgか
らなる有効量で投与することができる。本発明化
合物との併用使用に企図される利尿薬の具体例
は、チアジド利尿薬(例えばクロルチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチク
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド)、加えてエタクリニツ
ク酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フロセ
ミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレ
ン、アミロリドおよびスピロノラクトン、並びに
それらの塩類である。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するた
め経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の場
合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することができ
る。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医薬
プラクテイス(accepted pharmaceutical
practice)で要求される単位用量形態の、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。こ
れらの組成物または調製物の活性物質の量は、上
記指示範囲の適当な用量が得られるように設定さ
れる。 以下に挙げる実施例は本発明を説明するための
ものである。温度は摂氏目盛りの度数で示す。
「AG−50W−X8」とは、架橋ポリスチレン−ジ
ビニルベンゼンスルホン酸・カチオン交換樹脂を
指称する。また「HP−20」とは、多孔性架橋ポ
リスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂を指
称する。 実施例 1 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホ
スフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− a (4−フエニルブチル)亜ホスホン酸ジエチ
ルエステルの製造:− マグネシウム金属(4.8g、0.2モル)を50mlの
ジエチルエーテルにスラリー化し、100mlのジエ
チルエーテル中の1−クロロ−4−フエニルブタ
ン(36.4g、0.22モル)の溶液を穏かな還流を維
持する速度で滴下した後、還流下で1時間撹拌す
る。冷却、およびアルゴン下の過後、100mlの
エーテル中のジエチルクロロホスフアイト(25.7
g、0.16モル)の冷却(0℃)溶液にグリニヤ溶
液(滴定により0.147モル)を、内部温度を0〜
10゜に維持する速度で滴下する。滴下後、混合物
を1.5時間還流加熱する。過および大気圧で濃
縮後、残渣をアルゴン下減圧で分留して、29.7g
の(4−フエニルブチル)亜ホスホン酸ジエチル
エステルを得る。b.p.110〜113゜(0.09〜0.1mmHg)。 b 〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフイ
ニル〕酢酸メチルエステルの製造:− 16.9g(0.11モル)のブロモ酢メチルおよび5.0
g(0.019モル)の(4−フエニルブチル)亜ホ
スホンジエチルエステルの混合物を、臭化エチル
の蒸留が検出されるまで140〜150゜油浴にて加熱
する。次いで反応混合物に、別途16g(0.063モ
ル)の(4−フエニルブチル)亜ホスホンジエチ
ルエステルを徐々に加える。次いで加熱を45分間
継続する。100゜に冷却後、過剰の試薬を減圧除去
して、25gの粗生成物(Rf=0.25、シリカゲル/
酢酸エチル)を得る。酢酸エチルを用いてフラツ
シユクロマトグラフイーにより、Rf値の高い不
純物を分離する。この結果、18.3gの〔エトキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕酢酸メチ
ルエステルが得られる。 c 〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフイ
ニル〕酢酸の製造:− 51mlの0.99N−水酸化ナトリウム(0.05モル)
中の15g(0.05モル)の〔エトキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル〕酢酸メチルエステルの
溶液を、室温で30分間撹拌する。エーテルで抽出
後、溶液を8.5mlの5N−塩酸で処理する。生成物
を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶剤を減圧蒸発
させて13.6gの〔エトキシ(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル〕酢酸を油状物で得る。Rf=
0.75(シリカゲルにて、ジクロロメタン/酢酸/
メタノール(8:1:1)を使用)。 元素分析(C14H21O4Pとして): 計算値:C59.14、H7.44。 実測値:C57.85、H7.46。 d 1−〔〔〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホ
スフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・フエニルメチルエステルの製
造:− 15mlの乾燥トルエン中の〔エトキシ(4−フエ
ニルブチル)ホスフイニル〕酢酸(1.94g、
6.83mモル)の溶液をカルボニルジイミダゾール
(1.15g、7.10mモル)で処理し、0℃(氷浴)で
1時間撹拌する。得られる溶液をアジドトリメチ
ルシラン(1.5ml、11.3mモル)で処理し、室温で
加温せしめる。30分後、混合物をトルエン(約30
ml)で希釈し、重硫酸カリウム5%溶液(2回)
および塩化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗い、
Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて2.1gの粗アシル
アジドを得る。Tlc(アセトン/ジクロロメタン
=1:2)主要スポツト:Rf=0.57、IR(フイル
ム)2150cm-1(N3)。 粗アシルアジド(2.1g)を15mlの乾燥トルエ
ンに吸収せしめ、窒素の発生がストツプするまで
(約30分)90゜(浴温)にて加熱する。IR(フイル
ム)2250cm-1(−NCO)。冷却した混合物をL−
プロリン・フエニルメチルエステル塩酸塩(1.75
g、7.25mモル)およびトリエチルアミン(1.0
ml、7.23mモル)で処理し、室温で一晩撹拌す
る。混合物を酢酸エチル〜5%重硫酸カリウム間
に分配する。酢酸エチル層を5%重硫酸カリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで連続的に洗い、Na2SO4上で乾燥し、蒸発
させる。残渣(3.0g)をシリカゲル(115g)に
て、先ずジクロロメタン/アセトン(3:2)、
次いでアセトンで溶離するフラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製して、2.44gの1−〔〔〔〔エト
キシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを無色粘稠油状物で得る。
Rf(アセトン/ジクロロメタン=1:2)=0.21。 e 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕
−L−プロリン・フエニルメチルエステルの製
造:− 乾燥ジクロロメタン(10ml)中の1−〔〔〔〔エト
キシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエ
ニルメチルエステル(2.3g、4.73mモル)の溶液
をアルゴン下、注射器を介してトリメチルシリル
ブロミド(1.0ml、7.58mモル)で処理し、室温で
一晩撹拌する。過剰のトリメチルシリルブロミド
およびジクロロメタンを減圧除去し、残渣を酢酸
エチル−水間に分配する。酢酸エチル層を塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗い、MgSO4上で乾燥し、
蒸発させる。残渣(2.15g)シリカゲル(100g)
にて、酢酸/メタノール/ジクロロメタン(1:
1:20)で溶離するフラツシユクロマトグラフイ
ーにより精製して、2.1gの純粋な1−〔〔〔〔ヒド
ロキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フ
エニルメチルエステルを無色ガラス状物で得る。
Rf(酢酸/メタノール/ジクロロメタン=1:
1:20)=0.37。 f 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕
−L−プロリンの製造:− 50mlのメタノール中の1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4
−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエニルメチ
ルエステル(2.1g、4.58mモル)の溶液を、10%
パラジウム/炭素触媒(400mg)で処理し、パー
ル(Parr)装置にて初期圧50psiで4.5時間水素添
加する。触媒をセライトで去し、液を蒸発乾
固する。残渣(1.7g)を10mlのテトラヒドロフ
ランに吸収せしめ、これを125mlの酢酸エチルに
激しく撹拌しながら滴下する。白色沈殿物を集
め、酢酸エチルで完全に洗い、風乾して1.36gの
1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホス
フイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L−
プロリンを灰色がかつた白色固体で得る。m.
p.118〜125゜(分解)、Rf(ジクロロメタン/メタノ
ール/酢酸=8:1:1)=0.32、I.R(KBr):
1710cm-1(CO2H)、1610,1535cm-1(−NHCON
)。 g 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕
−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− 1N−水酸化リチウム(4.0ml、4.0mモル)中の
頃目fのジ酸生成物(1.1g、2.99mモル)の溶液
を、AG−50W−X8のカラム(Li+、固定容量50
ml)に通す。溶出液を過(ミリポア)し、凍結
乾燥して980mgの1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエ
ニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩を無色
凍結乾燥物で得る。 元素分析(C17H23N2O5PLi2・H2Oとして): 計算値:C51.27、H6.33、N7.03、P7.8。 実測値:C51.35、H6.37、N6.84、P7.7。 実施例 2〜47 下記欄に示す置換酢酸および欄に示すイミ
ノ酸を用いる以外は、実施例1の手順を追行して
欄に示す化合物を得る。R2およびR4エステル
基を除去して、対応するジ酸生成物(R2とR4は
共に水素)を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例8の生成物の還元により、対応する4−
アミノ生成物を得る。同様に実施例11の4−ケト
生成物を反応させて、各種の4−置換アミノ生成
物を得ることができる。実施例42および43の場
合、R3フタルイミド保護基は、カツプリング反
応の完了後ヒドラジンで処理して除去する。実施
例44〜47に示すR4エステル基は除去しない。 実施例 48 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジリチウムの製造:− a エチルカルバミド酸フエニルメチルエステル
の製造:− 200mlの乾燥テトラヒドロフラン中のクロロギ
酸ベンジル(9.0ml、60mモル)の溶液に、ガス
状エチルアミンを1時間吹込む。不均質混合物を
トリエチルアミン(10ml、72mモル)で処理し、
室温で20分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、5%重硫酸カリウム、水、塩水で洗
い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させる。残渣
(10.2g)を0゜で放電して晶出させる。白色固体
を冷ヘキサンと共に粉砕処理し、次いで過して
集め9.3gのエチルカルバミド酸フエニルメチル
エステルを白色固体で得る。m.p.約室温。Tlc
(酢酸エチル)シングルスポツト、Rf=0.9。 b エチル(ヒドロキシメチル)カルバミド酸フ
エニルメチルエステルの製造:− エチルカルバミド酸フエニルメチルエステル
(8.5g、47.4mモル)、水性ホルムアルデヒド
(38.0ml、0.47モル)、炭酸カリウム(6.6g)およ
びジオキサン(40ml)の混合物を、アルゴン下
3.5時間還流する。冷却した反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水
で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させる。残渣
(13.5g)をシリカ(300g)にてヘキサン/酢酸
エチル(5:2)で溶離してクロマトグラフイー
を行い、7.6g(36.3mモル)のエチル(ヒドロキ
シメチル)カルバミド酸フエニルメチルエステル
を液体で得る。Tlc(ヘキサン/酢酸エチル=
2:1)シングルスポツト、Rf=0.3。 c 〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフ
イニル〕メチル〕エチルカルバミド酸フエニル
メチルエステルの製造:− エチル(ヒドロキシメチル)カルバミド酸フエ
ニルメチルエステル(4.0g、19.1mモル)および
乾燥ジクロロメタン(10ml)の混合物をアルゴン
下室温で、五塩化リン(4.2g、21mモル)で処
理する。発熱が観察される。1時間後にジクロロ
メタンおよびオキシ塩化リンを減圧除去する。残
渣をトルエンで希釈し、次いで蒸発させて残余の
オキシ塩化リンを除去する。残渣を乾燥トルエン
(10ml)に吸収せしめ、ジエチル(4−フエニル
ブチル)ホスホナイト(5.8g、1.2当量)でアル
ゴン雰囲気中25゜にて処理する。反応混合物を1
時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣(約11
g)をシリカ(30g)にてヘキサン/アセトン
(5:2)で溶離してクロマトグラフイーを行い、
5.2g(12.4mモル)の〔〔エトキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル〕メチル〕エチルカルバ
ミド酸フエニルメチルエステルを油状物で得る。
Tlc(ヘキサン/アセトン=5:2)シングルス
ポツト、Rf=0.3。 d 〔〔エチルアミノ)メチル〕(4−フエニルブ
チル)ホスフイン酸エチルエステル塩酸塩の製
造:− 〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフイ
ニル〕メチル〕エチルカルバミド酸フエニルメチ
ルエステル(4.6g、11mモル)、10%パラジウ
ム/炭素触媒(1.5g)、メタノール(60ml)およ
び1N−塩酸(20ml、20mモル)の混合物を、パ
ール装置にて49psi水素で16時間振とうする。触
媒をセライトを介して過で除去し、メタノー
ル、水および過剰の塩酸を取除く。トルエンを用
いて水および塩酸の共沸除去を行い、3.2g
(10.0mモル)の〔(エチルアミノ)メチル〕(4
−フエニルブチル)ホスフイン酸エチルエステル
塩酸塩を油状物で得、これを長時間放置して凝固
させる。Tlc(イソプロパノール/濃NH4OH/水
=7:2:1)シングルスポツト、Rf=0.95。 e 1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチルアミノ]カルボニ
ル]−L−プロリンフエニルメチルエステルの
製造:− 12.5%ホスゲン/ベンゼン(12.0ml、約15mモ
ル)溶液および乾燥ジクロロメタン(20ml)をア
ルゴン雰囲気中−20゜(四塩化炭素/ドライアイス
浴)で、N−メチルモルホリン(1.8ml、16.6mモ
ル)、L−プロリン・フエニルメチルエステル塩
酸塩(2.0g、8.3mモル)およびジクロロメタン
(10ml)の混合物で10分にわたつて滴下処理する。
−20゜で30分間撹拌後、浴を除去し、反応混合物
を更に15分間撹拌する。ベンゼン、ジクロロメタ
ンおよび過剰のホスゲンを減圧除去し、白色固体
とする。残渣を乾燥ジクロロメタン(15ml)に吸
収せしめ、アルゴン下室温にてN−メチルモルホ
リン(2.6ml、25mモル)および〔(エチルアミ
ノ)メチル〕(4−フエニルブチル)ホスフイン
酸エチルエステル塩酸塩(2.6g、8.3mモル)で
処理する。16時間後反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム、5%重硫酸カリウ
ム、塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させ
る。残渣(2.2g)をシリカ(100g)にて、ヘキ
サン/アセトン(12:1)で溶離した後ヘキサ
ン/アセトン(1:1)で溶離してクロマトグラ
フイーする。蒸発させて800mg(1.56mモル)の
1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・フエニルメチルエステルを油状物
で収得する。Tlc(ヘキサン/アセトン=1:1)
シングルスポツト、Rf=0.4。 f 1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリンの製造:− 1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(800mg、1.56mモル)、メタノール(50ml)およ
び10%パラジウム/炭素触媒(150mg)の混合物
をパール装置にて、50psiで1.5時間水素添加す
る。触媒を過(セライト床)で除去し、メタノ
ールを取除いて残渣600mgを得る。この残渣をシ
リカのパツドに通しジクロロメタン/メタノー
ル/酢酸(100/5/5)で溶離して、極性保純
物を除去する。蒸発および残余の酢酸の共沸除去
(トルエン)後、550mgの1−〔〔エチル〔〔エトキ
シ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリンを油状
物で得る。Tlc(ジクロロメタン/メタノール/
酢酸=100:5:5)シングルスポツト、Rf=
0.6。 g 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製
造:− 乾燥ジクロロメタン(4ml)中の550mg
(1.18mモル)の1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−
フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリンの混合物をアル
ゴン雰囲気中室温で、気密注射器を介してトリメ
チルシリルブロミド(0.36ml、2.0当量)で処理
する。2.5時間後、ジクロロメタンおよび過剰の
トリメチルシリルブロミドを減圧除去する。残渣
を酢酸エチルおよび水に吸収せしめる。各層を分
離し、酢酸エチル部を水(2回)、塩水で洗い、
乾燥(MgSO4)し、蒸発させる。残渣(450ml)
をAG−50W−X2(Li+)30mlカラムに通し水で溶
離する。所定の画分を合わせ凍結乾燥する。白色
凍結乾燥物をHP−20(200ml)カラムにて水→ア
セトニトリル(0→90%)で溶離してクロマトグ
ララフイーする。水およびアセトニトリルを取除
き、残渣を水に吸収せしめ、過(ミリポア)
し、凍結乾燥して340mg(0.83mモル)の1−
〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・ジリチウム塩を白色固体で得る。
Tlc(イソプロパノール/濃NH4OH/水=7:
2:1)シングルスポツト、Rf=0.7。 元素分析(C19H27N2O5P・1.25H2Oとして): 計算値:C52.97、H6.90、N6.50、P7.2。 実測値:C52.97、H6.74、N6.60、P7.1。 実施例 49 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエ
チル〕ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− a 〔〔エトキシ(2−フエニルエチル)ホスフ
イニル〕メチル〕エチルカルバミド酸フエニル
メチルエステルの製造:− 乾燥ジクロロメタン(20ml)中のエチル(ヒド
ロキシメチル)カルバミド酸フエニルメチルエス
テル(5.2g、25mモル)の混合物をアルゴン下
室温で、五塩化リン(5.7g、27.5mモル)で処理
する。発熱が観察される。1時間後ジクロロメタ
ンおよびオキシ塩化リンを減圧除去する。残渣を
トルエンで希釈し、次いで蒸発させて残余のオキ
シ塩化リンを除去する。残渣を乾燥トルエン(20
ml)に吸収せしめ、アルゴン雰囲気中25゜でジエ
チル(2−フエニルエチル)ホスホナイト(6.2
g、1.1当量)で処理する。反応混合物を3時間
還流し、次いで蒸発乾固する。残渣(10.2g)を
シリカ(350g)にて酢酸エチルで溶離してクロ
マトグラフイーし、6.9g(17.7mモル)の〔〔エ
トキシ(2−フエニルエチル)ホスフイニル〕メ
チル〕エチルカルバミド酸フエニルメチルエステ
ルを得る。Tlc(酢酸エチル)シングルスポツト、
Rf=0.3。 b 〔(エチルアミノ)メチル〕(2−フエニルエ
チル)ホスフイン酸エチルエステル塩酸塩の製
造:− 〔〔エトキシ(2−フエニルエチル)ホスフイ
ニル〕メチル〕エチルカルバミド酸フエニルメチ
ルエステル(6.6g、16.9mモル)、メタノール
(75ml)、1N−塩酸(20ml、20mモル)および10
%パラジウム/炭素触媒(2.0g)の混合物をパ
ール装置にて、50psiで16時間水素添加する。触
媒を過(セライト床)で除去し、溶剤を取除
く、残渣をエーテルと共に粉砕処理し、得られる
固体を取し、エーテル(3回)で洗い、減圧乾
燥して4.1g(14mモル)の〔(エチルアミノ)メ
チル〕(2−フエニルエチル)ホスフイン酸エチ
ルエステル塩酸塩を白色固体で得る。m.p.139〜
141.5゜。 元素分析(C13H23NO2PCl・0.3H2Oとして): 計算値:C52.54、H8.01、N4.71、 P10.4、Cl11.93。 実測値:C52.54、H7.86、N4.61、 P10.5、C12.35。 c 1−〔〔エチル〔〔エトキシ(2−フエニルエ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルの製造:− 12.5%ホスゲン/ベンゼン(20ml、25mモル)
および乾燥ジクロロメタン(25ml)の混合物をア
ルゴン雰囲気中−20゜(ドライアイス/四塩化炭
素)で、N−メチルモルホリン(4.4ml、39mモ
ル)、L−プロリン・フエニルメチルエステル塩
酸塩(4.7g、20mモル)およびジクロロメタン
(10ml)の混合物で10分にわたつて滴下処理する。
氷浴を取外し、混合物を30分間撹拌する。ジクロ
ロメタン、ベンゼンおよび過剰のホスゲンを減圧
除去する。残渣をジクロロメタンに吸収せしめ、
アルゴン雰囲気中25゜で〔(エチルアミノ)メチ
ル〕(2−フエニルエチル)ホスフイン酸エチル
エステル塩酸塩(3.8g、13mモル)およびN−
メチルモルホリン(4.4ml、39mモル)で処理す
る。室温で16時間および還流下で4時間撹拌後、
混合物を酢酸エチルで希釈し、水、5%重硫酸カ
リウム(2回)および塩水で連続的に洗い、乾燥
(MgSO4)し、蒸発させる。残渣(4.0g)をシ
リカ(130g)にてトルエン/アセトン(1:1)
で溶離してクロマトグラフイーし、2.6g(5.3m
モル)の1−〔〔エチル〔〔エトキシ(2−フエニ
ルエチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを油状物で得る。Tlc(5%メタノール/ジク
ロロメタン)主要スポツト、Rf=0.5。 d 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニル
エチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルの製造:− 2.5g(5.1mモル)の1−〔〔エチル〔〔エトキシ
(2−フエニルエチル)ホスフイニル〕メチル〕
アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエニル
メチルエステル、乾燥ジクロロメタン(8ml)お
よびトリメチルシリルブロミド(1.5ml、10mモ
ル)の混合物を、アルゴン下25゜で3時間撹拌す
る。ジクロロメタンおよび過剰のトリメチルシリ
ルブロミドを減圧除去し、残渣を酢酸エチル/水
間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥
(MgSO4)し、蒸発させて2.3g(5.1mモル)の
1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエチ
ル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステルを
油状物で得、放置して晶出させる。m.p.110〜
111゜。Tlc(イソプロパノール/濃NH4OH/水=
7:2:1)シングルスポツト、Rf=0.8。 e 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニル
エチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製
造:− 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(1.15g、2.5mモル)、メタノール(40ml)および
10%パラジウム/炭素触媒(400mg)の混合物を
パール装置にて、50psiで1.5時間水素添加する。
触媒をセライト床を介して過で除去し、溶剤を
蒸発させる。残渣を1N−水酸化リチウム(5.1
ml、5.1mモル)に吸収せしめ、HP−20(床容量
220ml)カラムにて直線勾配の水/アセトニトリ
ル(0→90%)で溶離してクロマトグララフイー
する。所定の画分を合わせ、蒸発乾固し、水に吸
収せしめ、過(ミリポア)し、凍結乾燥して
690mg(1.8mモル)の1−〔〔エチル〔〔ヒドロキ
シ(2−フエニルエチル)ホスフイニル〕メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ジリ
チウム塩を緻密な白色固体で得る。m.p.245°(分
解)。Tlc(イソプロパノール/濃NH4OH/水=
7:2:1)シングルスポツト、Rf=0.6。 元素分析(C17H23N2O5PLi・0.5H2Oとして): 計算値:C52.45、H6.21、N7.20、P7.9。 実測値:C52.71、H6.43、N7.07、P7.9。 実施例 50〜56 下記欄に示すアミンおよび欄に示すホスホ
ナイトを用いる以外は、実施例48および49の手順
を追行して、欄に示すホスフイン酸を得る。こ
の中間体を欄の酸クロリドL−プロリン・フエ
ニルメチルエステルとカツプリングして、欄Vの
生成物を得る。次にR2およびR4エステル基を除
去して、対応するジ酸生成物を得る。 欄 H2N−R1
アミノ生成物を得る。同様に実施例11の4−ケト
生成物を反応させて、各種の4−置換アミノ生成
物を得ることができる。実施例42および43の場
合、R3フタルイミド保護基は、カツプリング反
応の完了後ヒドラジンで処理して除去する。実施
例44〜47に示すR4エステル基は除去しない。 実施例 48 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジリチウムの製造:− a エチルカルバミド酸フエニルメチルエステル
の製造:− 200mlの乾燥テトラヒドロフラン中のクロロギ
酸ベンジル(9.0ml、60mモル)の溶液に、ガス
状エチルアミンを1時間吹込む。不均質混合物を
トリエチルアミン(10ml、72mモル)で処理し、
室温で20分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、5%重硫酸カリウム、水、塩水で洗
い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させる。残渣
(10.2g)を0゜で放電して晶出させる。白色固体
を冷ヘキサンと共に粉砕処理し、次いで過して
集め9.3gのエチルカルバミド酸フエニルメチル
エステルを白色固体で得る。m.p.約室温。Tlc
(酢酸エチル)シングルスポツト、Rf=0.9。 b エチル(ヒドロキシメチル)カルバミド酸フ
エニルメチルエステルの製造:− エチルカルバミド酸フエニルメチルエステル
(8.5g、47.4mモル)、水性ホルムアルデヒド
(38.0ml、0.47モル)、炭酸カリウム(6.6g)およ
びジオキサン(40ml)の混合物を、アルゴン下
3.5時間還流する。冷却した反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水
で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させる。残渣
(13.5g)をシリカ(300g)にてヘキサン/酢酸
エチル(5:2)で溶離してクロマトグラフイー
を行い、7.6g(36.3mモル)のエチル(ヒドロキ
シメチル)カルバミド酸フエニルメチルエステル
を液体で得る。Tlc(ヘキサン/酢酸エチル=
2:1)シングルスポツト、Rf=0.3。 c 〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフ
イニル〕メチル〕エチルカルバミド酸フエニル
メチルエステルの製造:− エチル(ヒドロキシメチル)カルバミド酸フエ
ニルメチルエステル(4.0g、19.1mモル)および
乾燥ジクロロメタン(10ml)の混合物をアルゴン
下室温で、五塩化リン(4.2g、21mモル)で処
理する。発熱が観察される。1時間後にジクロロ
メタンおよびオキシ塩化リンを減圧除去する。残
渣をトルエンで希釈し、次いで蒸発させて残余の
オキシ塩化リンを除去する。残渣を乾燥トルエン
(10ml)に吸収せしめ、ジエチル(4−フエニル
ブチル)ホスホナイト(5.8g、1.2当量)でアル
ゴン雰囲気中25゜にて処理する。反応混合物を1
時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣(約11
g)をシリカ(30g)にてヘキサン/アセトン
(5:2)で溶離してクロマトグラフイーを行い、
5.2g(12.4mモル)の〔〔エトキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル〕メチル〕エチルカルバ
ミド酸フエニルメチルエステルを油状物で得る。
Tlc(ヘキサン/アセトン=5:2)シングルス
ポツト、Rf=0.3。 d 〔〔エチルアミノ)メチル〕(4−フエニルブ
チル)ホスフイン酸エチルエステル塩酸塩の製
造:− 〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフイ
ニル〕メチル〕エチルカルバミド酸フエニルメチ
ルエステル(4.6g、11mモル)、10%パラジウ
ム/炭素触媒(1.5g)、メタノール(60ml)およ
び1N−塩酸(20ml、20mモル)の混合物を、パ
ール装置にて49psi水素で16時間振とうする。触
媒をセライトを介して過で除去し、メタノー
ル、水および過剰の塩酸を取除く。トルエンを用
いて水および塩酸の共沸除去を行い、3.2g
(10.0mモル)の〔(エチルアミノ)メチル〕(4
−フエニルブチル)ホスフイン酸エチルエステル
塩酸塩を油状物で得、これを長時間放置して凝固
させる。Tlc(イソプロパノール/濃NH4OH/水
=7:2:1)シングルスポツト、Rf=0.95。 e 1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチルアミノ]カルボニ
ル]−L−プロリンフエニルメチルエステルの
製造:− 12.5%ホスゲン/ベンゼン(12.0ml、約15mモ
ル)溶液および乾燥ジクロロメタン(20ml)をア
ルゴン雰囲気中−20゜(四塩化炭素/ドライアイス
浴)で、N−メチルモルホリン(1.8ml、16.6mモ
ル)、L−プロリン・フエニルメチルエステル塩
酸塩(2.0g、8.3mモル)およびジクロロメタン
(10ml)の混合物で10分にわたつて滴下処理する。
−20゜で30分間撹拌後、浴を除去し、反応混合物
を更に15分間撹拌する。ベンゼン、ジクロロメタ
ンおよび過剰のホスゲンを減圧除去し、白色固体
とする。残渣を乾燥ジクロロメタン(15ml)に吸
収せしめ、アルゴン下室温にてN−メチルモルホ
リン(2.6ml、25mモル)および〔(エチルアミ
ノ)メチル〕(4−フエニルブチル)ホスフイン
酸エチルエステル塩酸塩(2.6g、8.3mモル)で
処理する。16時間後反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム、5%重硫酸カリウ
ム、塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させ
る。残渣(2.2g)をシリカ(100g)にて、ヘキ
サン/アセトン(12:1)で溶離した後ヘキサ
ン/アセトン(1:1)で溶離してクロマトグラ
フイーする。蒸発させて800mg(1.56mモル)の
1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・フエニルメチルエステルを油状物
で収得する。Tlc(ヘキサン/アセトン=1:1)
シングルスポツト、Rf=0.4。 f 1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリンの製造:− 1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(800mg、1.56mモル)、メタノール(50ml)およ
び10%パラジウム/炭素触媒(150mg)の混合物
をパール装置にて、50psiで1.5時間水素添加す
る。触媒を過(セライト床)で除去し、メタノ
ールを取除いて残渣600mgを得る。この残渣をシ
リカのパツドに通しジクロロメタン/メタノー
ル/酢酸(100/5/5)で溶離して、極性保純
物を除去する。蒸発および残余の酢酸の共沸除去
(トルエン)後、550mgの1−〔〔エチル〔〔エトキ
シ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリンを油状
物で得る。Tlc(ジクロロメタン/メタノール/
酢酸=100:5:5)シングルスポツト、Rf=
0.6。 g 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製
造:− 乾燥ジクロロメタン(4ml)中の550mg
(1.18mモル)の1−〔〔エチル〔〔エトキシ(4−
フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリンの混合物をアル
ゴン雰囲気中室温で、気密注射器を介してトリメ
チルシリルブロミド(0.36ml、2.0当量)で処理
する。2.5時間後、ジクロロメタンおよび過剰の
トリメチルシリルブロミドを減圧除去する。残渣
を酢酸エチルおよび水に吸収せしめる。各層を分
離し、酢酸エチル部を水(2回)、塩水で洗い、
乾燥(MgSO4)し、蒸発させる。残渣(450ml)
をAG−50W−X2(Li+)30mlカラムに通し水で溶
離する。所定の画分を合わせ凍結乾燥する。白色
凍結乾燥物をHP−20(200ml)カラムにて水→ア
セトニトリル(0→90%)で溶離してクロマトグ
ララフイーする。水およびアセトニトリルを取除
き、残渣を水に吸収せしめ、過(ミリポア)
し、凍結乾燥して340mg(0.83mモル)の1−
〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・ジリチウム塩を白色固体で得る。
Tlc(イソプロパノール/濃NH4OH/水=7:
2:1)シングルスポツト、Rf=0.7。 元素分析(C19H27N2O5P・1.25H2Oとして): 計算値:C52.97、H6.90、N6.50、P7.2。 実測値:C52.97、H6.74、N6.60、P7.1。 実施例 49 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエ
チル〕ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− a 〔〔エトキシ(2−フエニルエチル)ホスフ
イニル〕メチル〕エチルカルバミド酸フエニル
メチルエステルの製造:− 乾燥ジクロロメタン(20ml)中のエチル(ヒド
ロキシメチル)カルバミド酸フエニルメチルエス
テル(5.2g、25mモル)の混合物をアルゴン下
室温で、五塩化リン(5.7g、27.5mモル)で処理
する。発熱が観察される。1時間後ジクロロメタ
ンおよびオキシ塩化リンを減圧除去する。残渣を
トルエンで希釈し、次いで蒸発させて残余のオキ
シ塩化リンを除去する。残渣を乾燥トルエン(20
ml)に吸収せしめ、アルゴン雰囲気中25゜でジエ
チル(2−フエニルエチル)ホスホナイト(6.2
g、1.1当量)で処理する。反応混合物を3時間
還流し、次いで蒸発乾固する。残渣(10.2g)を
シリカ(350g)にて酢酸エチルで溶離してクロ
マトグラフイーし、6.9g(17.7mモル)の〔〔エ
トキシ(2−フエニルエチル)ホスフイニル〕メ
チル〕エチルカルバミド酸フエニルメチルエステ
ルを得る。Tlc(酢酸エチル)シングルスポツト、
Rf=0.3。 b 〔(エチルアミノ)メチル〕(2−フエニルエ
チル)ホスフイン酸エチルエステル塩酸塩の製
造:− 〔〔エトキシ(2−フエニルエチル)ホスフイ
ニル〕メチル〕エチルカルバミド酸フエニルメチ
ルエステル(6.6g、16.9mモル)、メタノール
(75ml)、1N−塩酸(20ml、20mモル)および10
%パラジウム/炭素触媒(2.0g)の混合物をパ
ール装置にて、50psiで16時間水素添加する。触
媒を過(セライト床)で除去し、溶剤を取除
く、残渣をエーテルと共に粉砕処理し、得られる
固体を取し、エーテル(3回)で洗い、減圧乾
燥して4.1g(14mモル)の〔(エチルアミノ)メ
チル〕(2−フエニルエチル)ホスフイン酸エチ
ルエステル塩酸塩を白色固体で得る。m.p.139〜
141.5゜。 元素分析(C13H23NO2PCl・0.3H2Oとして): 計算値:C52.54、H8.01、N4.71、 P10.4、Cl11.93。 実測値:C52.54、H7.86、N4.61、 P10.5、C12.35。 c 1−〔〔エチル〔〔エトキシ(2−フエニルエ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルの製造:− 12.5%ホスゲン/ベンゼン(20ml、25mモル)
および乾燥ジクロロメタン(25ml)の混合物をア
ルゴン雰囲気中−20゜(ドライアイス/四塩化炭
素)で、N−メチルモルホリン(4.4ml、39mモ
ル)、L−プロリン・フエニルメチルエステル塩
酸塩(4.7g、20mモル)およびジクロロメタン
(10ml)の混合物で10分にわたつて滴下処理する。
氷浴を取外し、混合物を30分間撹拌する。ジクロ
ロメタン、ベンゼンおよび過剰のホスゲンを減圧
除去する。残渣をジクロロメタンに吸収せしめ、
アルゴン雰囲気中25゜で〔(エチルアミノ)メチ
ル〕(2−フエニルエチル)ホスフイン酸エチル
エステル塩酸塩(3.8g、13mモル)およびN−
メチルモルホリン(4.4ml、39mモル)で処理す
る。室温で16時間および還流下で4時間撹拌後、
混合物を酢酸エチルで希釈し、水、5%重硫酸カ
リウム(2回)および塩水で連続的に洗い、乾燥
(MgSO4)し、蒸発させる。残渣(4.0g)をシ
リカ(130g)にてトルエン/アセトン(1:1)
で溶離してクロマトグラフイーし、2.6g(5.3m
モル)の1−〔〔エチル〔〔エトキシ(2−フエニ
ルエチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを油状物で得る。Tlc(5%メタノール/ジク
ロロメタン)主要スポツト、Rf=0.5。 d 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニル
エチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルの製造:− 2.5g(5.1mモル)の1−〔〔エチル〔〔エトキシ
(2−フエニルエチル)ホスフイニル〕メチル〕
アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエニル
メチルエステル、乾燥ジクロロメタン(8ml)お
よびトリメチルシリルブロミド(1.5ml、10mモ
ル)の混合物を、アルゴン下25゜で3時間撹拌す
る。ジクロロメタンおよび過剰のトリメチルシリ
ルブロミドを減圧除去し、残渣を酢酸エチル/水
間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥
(MgSO4)し、蒸発させて2.3g(5.1mモル)の
1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエチ
ル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステルを
油状物で得、放置して晶出させる。m.p.110〜
111゜。Tlc(イソプロパノール/濃NH4OH/水=
7:2:1)シングルスポツト、Rf=0.8。 e 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニル
エチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製
造:− 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(1.15g、2.5mモル)、メタノール(40ml)および
10%パラジウム/炭素触媒(400mg)の混合物を
パール装置にて、50psiで1.5時間水素添加する。
触媒をセライト床を介して過で除去し、溶剤を
蒸発させる。残渣を1N−水酸化リチウム(5.1
ml、5.1mモル)に吸収せしめ、HP−20(床容量
220ml)カラムにて直線勾配の水/アセトニトリ
ル(0→90%)で溶離してクロマトグララフイー
する。所定の画分を合わせ、蒸発乾固し、水に吸
収せしめ、過(ミリポア)し、凍結乾燥して
690mg(1.8mモル)の1−〔〔エチル〔〔ヒドロキ
シ(2−フエニルエチル)ホスフイニル〕メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ジリ
チウム塩を緻密な白色固体で得る。m.p.245°(分
解)。Tlc(イソプロパノール/濃NH4OH/水=
7:2:1)シングルスポツト、Rf=0.6。 元素分析(C17H23N2O5PLi・0.5H2Oとして): 計算値:C52.45、H6.21、N7.20、P7.9。 実測値:C52.71、H6.43、N7.07、P7.9。 実施例 50〜56 下記欄に示すアミンおよび欄に示すホスホ
ナイトを用いる以外は、実施例48および49の手順
を追行して、欄に示すホスフイン酸を得る。こ
の中間体を欄の酸クロリドL−プロリン・フエ
ニルメチルエステルとカツプリングして、欄Vの
生成物を得る。次にR2およびR4エステル基を除
去して、対応するジ酸生成物を得る。 欄 H2N−R1
【表】
実施例55および56に示すR1フタルイミド保護
基は、カツプリング反応の完了後ヒドラジンで処
理して除去する。 実施例48〜56の手順において、L−プロリン・
フエニルメチルエステルの代わりに実施例2〜47
の欄に示す各種のイミノ酸エステルを用い、本
発明の技術的範囲に属する他の生成物を収得する
ことができる。 実施例 57 1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:
− a 1−〔〔メチル〔〔エトキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルの製造:− 乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の1−
〔〔〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニ
ル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリ
ン・フエニルメチルエステル(2.43g、5mモル)
の溶液を水素化ナトリウム50%油状分散液(0.24
g、5mモル)で処理し、室温で1時間撹拌する。
次いで混合物をヨウ化メチル(0.34ml、5.5mモ
ル)で処理し、室温で更に3時間撹拌する。次に
混合物を酢酸エチル−5%重硫酸カリウム間に分
配する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウムで連続的に洗い、乾燥
(Na2SO4)し、蒸発させる。残渣をシリカにて
アセトン/ジクロロメタン(2:3)で溶離する
フラツシユクロマトグララフイーにより精製し、
1−〔〔メチル〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・フエニルメチルエステルを得る。 b 1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルの製造:− 1−〔〔メチル〔〔エトキシ(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステル、
乾燥ジクロロメタンおよびトリメチルシリルブロ
ミドの混合物をアルゴン下室温で数時間撹拌す
る。ジクロロメタンおよび過剰のトリメチルシリ
ルブロミドを減圧除去し、残渣を酢酸エチル/水
間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥し、蒸
発させて1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエ
ニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルを得る。 c 1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製
造:− 1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステル、
メタノールおよび10%パラジウム/炭素触媒の混
合物をパール装置にて、50psiで数時間水素添加
する。触媒を過で除去し、溶剤を蒸発させる。
残渣を1N−水酸化リチウムに吸収せしめ、HP−
20カラムにて直線勾配の水/アセトニトリル(0
→90%)で溶離してクロマトグララフイーする。
所定の画分を合わせ、蒸発乾固し、水に吸収せし
め、過し、凍結乾燥して1−〔〔メチル〔〔ヒド
ロキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ジ
リチウム塩を得る。 実施例 58〜64 ヨウ化メチルの代わりに下記欄に記載の反応
体を用いる以外は実施例57の手順を追行して、欄
に記載のジエステルを得る。R2およびR4エス
テル基の除去により、対応するジ酸生成物を収得
する。 欄 R1−ハロゲン
基は、カツプリング反応の完了後ヒドラジンで処
理して除去する。 実施例48〜56の手順において、L−プロリン・
フエニルメチルエステルの代わりに実施例2〜47
の欄に示す各種のイミノ酸エステルを用い、本
発明の技術的範囲に属する他の生成物を収得する
ことができる。 実施例 57 1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:
− a 1−〔〔メチル〔〔エトキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルの製造:− 乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の1−
〔〔〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニ
ル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリ
ン・フエニルメチルエステル(2.43g、5mモル)
の溶液を水素化ナトリウム50%油状分散液(0.24
g、5mモル)で処理し、室温で1時間撹拌する。
次いで混合物をヨウ化メチル(0.34ml、5.5mモ
ル)で処理し、室温で更に3時間撹拌する。次に
混合物を酢酸エチル−5%重硫酸カリウム間に分
配する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウムで連続的に洗い、乾燥
(Na2SO4)し、蒸発させる。残渣をシリカにて
アセトン/ジクロロメタン(2:3)で溶離する
フラツシユクロマトグララフイーにより精製し、
1−〔〔メチル〔〔エトキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・フエニルメチルエステルを得る。 b 1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルの製造:− 1−〔〔メチル〔〔エトキシ(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステル、
乾燥ジクロロメタンおよびトリメチルシリルブロ
ミドの混合物をアルゴン下室温で数時間撹拌す
る。ジクロロメタンおよび過剰のトリメチルシリ
ルブロミドを減圧除去し、残渣を酢酸エチル/水
間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥し、蒸
発させて1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエ
ニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルを得る。 c 1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製
造:− 1−〔〔メチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン・フエニルメチルエステル、
メタノールおよび10%パラジウム/炭素触媒の混
合物をパール装置にて、50psiで数時間水素添加
する。触媒を過で除去し、溶剤を蒸発させる。
残渣を1N−水酸化リチウムに吸収せしめ、HP−
20カラムにて直線勾配の水/アセトニトリル(0
→90%)で溶離してクロマトグララフイーする。
所定の画分を合わせ、蒸発乾固し、水に吸収せし
め、過し、凍結乾燥して1−〔〔メチル〔〔ヒド
ロキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ジ
リチウム塩を得る。 実施例 58〜64 ヨウ化メチルの代わりに下記欄に記載の反応
体を用いる以外は実施例57の手順を追行して、欄
に記載のジエステルを得る。R2およびR4エス
テル基の除去により、対応するジ酸生成物を収得
する。 欄 R1−ハロゲン
【表】
【表】
実施例61〜63の場合、合成の最終工程としてフ
タルイミド保護基を除去する。 また、実施例57〜64の手順において1−〔〔〔〔エ
トキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フ
エニルメチルエステルの代わりに実施例2〜47の
欄に示すジエステル化合物を用いることによ
り、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を得
る。 実施例 65 1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメチル−1−オ
キソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリンの製造:− a 1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメチル−1−
オキソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルの製造:− ジメチルホルムアミド中の1−〔〔エチル〔〔ヒ
ドロキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕
メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・
フエニルメチルエステルの溶液にアルゴン下、ト
リエチルアミンとクロロメチルピバレートの等モ
ル混合物を加える。混合物を室温で数時間撹拌
し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗い、乾燥
(MgSO4)し、蒸発させる。粗生成物をクロマト
グラフイーして、1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジ
メチル−1−オキシプロポキシ)メトキシ〕(4
−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエニルメチ
ルエステルを得る。 b 1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメチル−1−
オキソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリンの製造:− 10%パラジウム/炭素触媒に、上記項目aのジ
エステル生成物のメタノール溶液を加え、得られ
た混合物をパール水素添加装置にて数時間振とう
する。触媒を去し、液からメタノールを取除
く。粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフイ
ーし、1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメチル−1
−オキソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリンを得る。 実施例 66〜70 クロロメチルピバレートの代わりに下記欄に
示すアルキル化剤を用いる以外は、実施例65の手
順を追行して欄に記載の生成物を得る。 実施例 66 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔〔(アセチルオキシ)メトキシ〕
(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕
アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン。 実施例 67 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔〔1−(エトキシカルボニルオ
キシ)エトキシ〕(4−フエニルブチル)ホス
フイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L
−プロリン。 実施例 68 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔(3−オキソ−1−イソベンゾ
フエニルオキシ)(4−フエニルブチル)ホス
フイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L
−プロリン。 実施例 69 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔〔(ベンゾイルオキシ)メトキ
シ〕(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン。 実施例 70 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔(2−メチル−1−(1−オキ
ソプロポキシ)プロポキシ〕(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン。 同様に、実施例65〜70のアルキル化剤と、実施
例1〜47および49〜64の化合物を用いて本発明の
技術的範囲に属する他の化合物を収得することが
できる。 実施例 71 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジナトリウムの製造:
− 項目gのリチウム樹脂の代わりにAG−50W−
X8(Na+)を用いる以外は、実施例48の手順を追
行して1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジナトリウム塩を得る。 実施例1〜47および49〜70において、この手順
を用い対応するモノまたはジナトリウム塩を得
る。同様に、カリウム樹脂を用いることにより対
応するモノまたはジカリウム塩を得る。 実施例 72 成分: 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジナトリウム塩
……100mg コーンスターチ ……50mg ゼラチン ……7.5mg アビセル(Avicel)(微結晶性セルロース)
……25mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 185mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を調
整する。即ち、1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4
−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ジナトリウム
塩およびコーンスターチと、ゼラチンの水溶液と
を混合する。混合物を乾燥し、微粉末に粉砕す
る。これにアビセル、次いでステアリン酸マグネ
シウムを造粒しながら混合する。次いで、この混
合物を打錠して活性成分100mgをそれぞれ含有す
る1000個の錠剤を調整する。 同様な方法で、実施例1〜70のいずれかの生成
物100mgを含有する錠剤を調製することができる。 実施例 73 成分: 1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−(ジメチル−1−オ
キソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ナトリウム塩 ……50mg ラクトース ……25mg アビセル 38mg コーンスターチ ……15mg ステアリン酸マグネシウム ……2mg 130mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を調
製する。即ち、1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメ
チル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕(4−
フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ナトリウム塩、
ラクトースおよびアビセルを混合し、次いでコー
ンスターチをブレンドする。これにステアリン酸
マグネシウムを加え、乾燥混合物を打錠して活性
成分50mgをそれぞれ含有する1000個の錠剤を調製
する。かかる錠剤は、着色剤としてイエロー#6
含有レーキを含むMethocel E15(メチルセルロー
ス)の溶液で被覆する。 同様な方法で、実施例1〜64および66〜71のい
ずれかの生成物50mgを含有する錠剤を調整するこ
とができる。 実施例 74 成分: 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジナトリウム塩
……100mg ステアリン酸マグネシウム ……7mg ラクトース ……193mg 300mg 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン×ジナトリウム塩100mgをそれ
ぞれ含有するツーピースの#1ゼラチンカプセル
剤に、上記成分の混合物を充填する。 同様な方法で、実施例1〜48および50〜71のい
ずれかの生成物100mgを含有するカプセル剤を調
製することができる。 実施例 75 下記成分からなる注射溶液を以下のように調製
する。 成分: 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホ
スフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・ジナトリウム塩 ……500g メチルパラベン ……5g プロピルパラベン ……1g 塩化ナトリウム ……25g 注射用水 ……5 3の注射用水に活性物質、保存剤および塩化
ナトリウムを溶解し、次いで容量を5とする。
かかる溶液を殺菌したフイルタ−で過し、これ
を殺菌バイアルに無菌的に充填し、該バイアルを
殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、100mgの
活性成分/注射溶液1mlの濃度の注射溶液5mlを
含有する。 同様な方法で、実施例2〜71のいずれかの生成
物に対し、注射溶液1ml当り100mgの活性成分を
含有する注射溶液を調製することができる。 実施例 76 成分: 1−〔(エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジナトリウム塩
……100mg アビセル ……100mg ヒドロクロロチアジド ……12.5mg ラクトース ……113mg コーンスターチ ……17.5mg ステアリン酸 ……7mg 350mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を調
整する。即ち、1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4
−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ジナトリウム
塩、アビセルおよび一部のステアリン酸をスラツ
グ(slugging)する。かかるスラツグを粉砕し、
#2スクリーンに通し、次いでこれにヒドロキシ
クロロチアジド、ラクトース、コーンスターチお
よび残りのステアリン酸を混合する。混合物を打
錠して350mgのカプセル剤錠剤に圧縮する。錠剤
には半分に分割するための刻み目を入れる。 同様な方法で、実施例1〜70のいずれかの生成
物100mgを含有する錠剤を調製することができる。
タルイミド保護基を除去する。 また、実施例57〜64の手順において1−〔〔〔〔エ
トキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フ
エニルメチルエステルの代わりに実施例2〜47の
欄に示すジエステル化合物を用いることによ
り、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を得
る。 実施例 65 1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメチル−1−オ
キソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリンの製造:− a 1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメチル−1−
オキソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルの製造:− ジメチルホルムアミド中の1−〔〔エチル〔〔ヒ
ドロキシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕
メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン・
フエニルメチルエステルの溶液にアルゴン下、ト
リエチルアミンとクロロメチルピバレートの等モ
ル混合物を加える。混合物を室温で数時間撹拌
し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗い、乾燥
(MgSO4)し、蒸発させる。粗生成物をクロマト
グラフイーして、1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジ
メチル−1−オキシプロポキシ)メトキシ〕(4
−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・フエニルメチ
ルエステルを得る。 b 1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメチル−1−
オキソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリンの製造:− 10%パラジウム/炭素触媒に、上記項目aのジ
エステル生成物のメタノール溶液を加え、得られ
た混合物をパール水素添加装置にて数時間振とう
する。触媒を去し、液からメタノールを取除
く。粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフイ
ーし、1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメチル−1
−オキソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリンを得る。 実施例 66〜70 クロロメチルピバレートの代わりに下記欄に
示すアルキル化剤を用いる以外は、実施例65の手
順を追行して欄に記載の生成物を得る。 実施例 66 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔〔(アセチルオキシ)メトキシ〕
(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕
アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン。 実施例 67 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔〔1−(エトキシカルボニルオ
キシ)エトキシ〕(4−フエニルブチル)ホス
フイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L
−プロリン。 実施例 68 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔(3−オキソ−1−イソベンゾ
フエニルオキシ)(4−フエニルブチル)ホス
フイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L
−プロリン。 実施例 69 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔〔(ベンゾイルオキシ)メトキ
シ〕(4−フエニルブチル)ホスフイニル〕メ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−L−プロリン。 実施例 70 欄 欄 1−〔〔エチル〔〔(2−メチル−1−(1−オキ
ソプロポキシ)プロポキシ〕(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン。 同様に、実施例65〜70のアルキル化剤と、実施
例1〜47および49〜64の化合物を用いて本発明の
技術的範囲に属する他の化合物を収得することが
できる。 実施例 71 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジナトリウムの製造:
− 項目gのリチウム樹脂の代わりにAG−50W−
X8(Na+)を用いる以外は、実施例48の手順を追
行して1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジナトリウム塩を得る。 実施例1〜47および49〜70において、この手順
を用い対応するモノまたはジナトリウム塩を得
る。同様に、カリウム樹脂を用いることにより対
応するモノまたはジカリウム塩を得る。 実施例 72 成分: 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジナトリウム塩
……100mg コーンスターチ ……50mg ゼラチン ……7.5mg アビセル(Avicel)(微結晶性セルロース)
……25mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 185mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を調
整する。即ち、1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4
−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ジナトリウム
塩およびコーンスターチと、ゼラチンの水溶液と
を混合する。混合物を乾燥し、微粉末に粉砕す
る。これにアビセル、次いでステアリン酸マグネ
シウムを造粒しながら混合する。次いで、この混
合物を打錠して活性成分100mgをそれぞれ含有す
る1000個の錠剤を調整する。 同様な方法で、実施例1〜70のいずれかの生成
物100mgを含有する錠剤を調製することができる。 実施例 73 成分: 1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−(ジメチル−1−オ
キソプロポキシ)メトキシ〕(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ナトリウム塩 ……50mg ラクトース ……25mg アビセル 38mg コーンスターチ ……15mg ステアリン酸マグネシウム ……2mg 130mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を調
製する。即ち、1−〔〔エチル〔〔〔(2,2−ジメ
チル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕(4−
フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ナトリウム塩、
ラクトースおよびアビセルを混合し、次いでコー
ンスターチをブレンドする。これにステアリン酸
マグネシウムを加え、乾燥混合物を打錠して活性
成分50mgをそれぞれ含有する1000個の錠剤を調製
する。かかる錠剤は、着色剤としてイエロー#6
含有レーキを含むMethocel E15(メチルセルロー
ス)の溶液で被覆する。 同様な方法で、実施例1〜64および66〜71のい
ずれかの生成物50mgを含有する錠剤を調整するこ
とができる。 実施例 74 成分: 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジナトリウム塩
……100mg ステアリン酸マグネシウム ……7mg ラクトース ……193mg 300mg 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニルエ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−L−プロリン×ジナトリウム塩100mgをそれ
ぞれ含有するツーピースの#1ゼラチンカプセル
剤に、上記成分の混合物を充填する。 同様な方法で、実施例1〜48および50〜71のい
ずれかの生成物100mgを含有するカプセル剤を調
製することができる。 実施例 75 下記成分からなる注射溶液を以下のように調製
する。 成分: 1−〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホ
スフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−
L−プロリン・ジナトリウム塩 ……500g メチルパラベン ……5g プロピルパラベン ……1g 塩化ナトリウム ……25g 注射用水 ……5 3の注射用水に活性物質、保存剤および塩化
ナトリウムを溶解し、次いで容量を5とする。
かかる溶液を殺菌したフイルタ−で過し、これ
を殺菌バイアルに無菌的に充填し、該バイアルを
殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、100mgの
活性成分/注射溶液1mlの濃度の注射溶液5mlを
含有する。 同様な方法で、実施例2〜71のいずれかの生成
物に対し、注射溶液1ml当り100mgの活性成分を
含有する注射溶液を調製することができる。 実施例 76 成分: 1−〔(エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブ
チル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−L−プロリン・ジナトリウム塩
……100mg アビセル ……100mg ヒドロクロロチアジド ……12.5mg ラクトース ……113mg コーンスターチ ……17.5mg ステアリン酸 ……7mg 350mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を調
整する。即ち、1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4
−フエニルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−L−プロリン・ジナトリウム
塩、アビセルおよび一部のステアリン酸をスラツ
グ(slugging)する。かかるスラツグを粉砕し、
#2スクリーンに通し、次いでこれにヒドロキシ
クロロチアジド、ラクトース、コーンスターチお
よび残りのステアリン酸を混合する。混合物を打
錠して350mgのカプセル剤錠剤に圧縮する。錠剤
には半分に分割するための刻み目を入れる。 同様な方法で、実施例1〜70のいずれかの生成
物100mgを含有する錠剤を調製することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式、 〔式中、Xは式: 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 のイミノ酸基、 R5は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
ヒドロキシ、【式】アジド、アミノ、 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 式:【式】 または2−ナフチル、−(CH2)n−シクロアルキ
ル、 【式】−O−低級アルキル、 【式】 式:【式】 の1−または2−ナフチルオキシ−、−S−低級
アルキル、 【式】または 式:【式】 の1−または2−ナフチルチオ、 R6はケト、ハロゲン、【式】 【式】−O−低級 アルキル、式:
【式】 の1−または2−ナフチルオキシ、−S−低級ア
ルキル、【式】また は式:【式】 の1−または2−ナフチルチオ、 R7はケトまたは
【式】 R8はハロゲンまたは−Y−R16、 R9,R9′,R10およびR10′はそれぞれ独立して水
素および低級アルキルから選ばれるか、または
R9′,R10およびR10′が水素でR9が
【式】 R11は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
ル、 R12は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
エネチル、 R13は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭
素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
ノキシ、フエニルチオまたはベンジル、 R14は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、炭
素数1〜4の低級アルコキシ、炭素数1〜4の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 mは0,1,2,3または4、 pは1,2または3(但し、R13またはR14が水
素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
場合のみpは1より大)、 R15は水素または炭素数1〜4の低級アルキ
ル、 Yは酸素または硫黄、 R16は炭素数1〜4の低級アルキル、 【式】またはR16基と R16基が結合して非置換5もしくは6員環または
1つもしくはそれ以上の炭素が炭素数1〜4の低
級アルキルまたはジ低級アルキル(炭素数1〜
4)置換基を有している5もしくは6員環を形成
するもの、 R1は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
キル、アミノ置換低級アルキル、ベンジルまたは
フエネチル、 R2およびR4はそれぞれ独立して水素、アルカ
リ金属、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
ルおよび【式】(式中、R17は水 素、アルキル、シクロアルキルまたはフエニル、
およびR18は水素、アルキル、シクロアルキル、
低級アルコキシ、フエニル、ベンジルまたはフエ
ネチル、またはR17とR18は共に結合して−
(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH=CH−または
【式】である)から成る群から選ばれるも の、および R3はアルキル、ハロ置換低級アルキル、アミ
ノ置換低級アルキル、シクロアルキル−(CH2)o
−、 【式】 【式】 【式】または 【式】 (式中、R13、mおよびpは前記と同意義、お
よびnは0または1〜7の整数である) である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
る塩。 2 R5は水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、
炭素数1〜4の低級アルキル、シクロヘキシル、
アミノ、−O−低級アルキル(ここで、低級アル
キルは炭素数1〜4のもの)、 【式】 【式】1−または2− ナフチルオキシ、−S−低級アルキル(ここで、
低級アルキルは炭素数1〜4のもの)、
【式】または1−もし くは2−ナフチルチオ、 R6は−O−低級アルキル(ここで、低級アル
キルは炭素数1〜4のもの)、−S−低級アルキル
(ここで、低級アルキルは炭素数1〜4のもの)、
【式】または 【式】 R7はフエニル、2−ヒドロキシフエニル、ま
たは4−ヒドロキシフエニル、 R8は共にフルオロ、共にクロロ、または−Y
−R16、 Yは酸素または硫黄、 R16は炭素数1〜4の低級アルキル、または
R16基とR16基が結合して非置換5もしくは6員
環または1つもしくはそれ以上の炭素がメチルま
たはジメチル置換基を有している5もしくは6員
環を形成するもの、 R9,R9′,R10およびR10′は全て水素、または
R9がフエニル、2−ヒドロキシフエニルまたは
4−ヒドロキシフエニルで、R9′,R10および
R10′が水素、 mは0,1または2、 R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、 R1は水素、炭素数1〜4の低級アルキル、ま
たは炭素数1〜4のアミノ置換低級アルキル、 R2およびR4はそれぞれ独立して水素、アルカ
リ金属、炭素数1〜4の低級アルキル、または
【式】から選ばれるもの、 R17は水素、炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝
鎖低級アルキル、またはシクロヘキシル、 R18は炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキルまたはフエニル、および R3は炭素数1〜10のアルキル、
【式】シクロアルキル− (CH2)o−(ここで、シクロアルキルは炭素数5ま
たは6のもの)、アミノ置換低級アルキル、
【式】【式】 【式】 (式中、R13およびmは前記と同意義、および
nは0または1〜4の整数) である前記第1項記載の化合物。 3 Xは、 【式】または 【式】 R5は水素、シクロヘキシル、炭素数1〜4の
低級アルコキシ、【式】 【式】または 【式】 mは0、1または2、 R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、 tは2または3、および R4は水素、【式】 【式】【式】 【式】またはアルカリ金属 である前記第2項記載の化合物。 4 R3は炭素数1〜10のアルキルである前記第
3項記載の化合物。 5 R3はアミノ置換低級アルキルである前記第
3項記載の化合物。 6 R3は 【式】【式】 または【式】およびnは0また は1〜4の整数である前記第3項記載の化合物。 7 R3は【式】R13は水素、 メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヒドロキシ、およびnは0ま
たは1〜4の整数である前記第3項記載の化合
物。 8 Xは、 【式】R1は水素、 R3は【式】およびR2とR4は 同一でそれぞれ水素、ナトリウム、カリウムまた
はリチウムである前記第7項記載の化合物。 9 1〔〔〔〔ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホ
スフイニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−L
−プロリン・ジリチウム塩である前記第8項記載
の化合物。 10 Xは、 【式】R1は−C2H5、 R3は【式】およびR2とR4は 同一でそれぞれ水素、ナトリウム、カリウムまた
はリチウムである前記第7項記載の化合物。 11 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩である前
記第10項記載の化合物。 12 Xは、【式】R1は− C2H5、R3は【式】R2とR4は同 一でそれぞれ水素、ナトリウム、カリウムまたは
リチウムである前記第7項記載の化合物。 13 1−〔〔エチル〔〔ヒドロキシ(2−フエニ
ルエチル)ホスフイニル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩である前
記第12項記載の化合物。
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Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
US4555579A (en) * | 1983-03-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors |
US4873356A (en) * | 1987-09-30 | 1989-10-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby |
US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
US6025344A (en) | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
KR20000016750A (ko) | 1996-06-17 | 2000-03-25 | 토마스 씨. 서 | Naaladase 억제를 이용한 암의 치료방법. |
US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
US5962521A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
US6458775B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-10-01 | Guilford Pharmaceutical Inc. | NAALADase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
JPS5834474B2 (ja) * | 1977-06-29 | 1983-07-27 | ウェルファイド株式会社 | チアゾリジン誘導体の製造法 |
US4151172A (en) * | 1977-08-11 | 1979-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonoacyl prolines and related compounds |
US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
JPS584711B2 (ja) * | 1978-08-02 | 1983-01-27 | 参天製薬株式会社 | ピロリジン誘導体 |
US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
US4316896A (en) * | 1978-09-07 | 1982-02-23 | Merck & Co., Inc. | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
US4168267A (en) * | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
US4311697A (en) * | 1978-12-22 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4217359A (en) * | 1979-01-15 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines |
DE2917347A1 (de) * | 1979-04-28 | 1980-11-13 | Bayer Ag | Faservliesarmierte luftreifen und verfahren zu deren herstellung |
US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
US4303583A (en) * | 1979-08-13 | 1981-12-01 | American Home Products Corporation | 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones |
US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4379146A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted phosphonamides as antihypertensives |
US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
-
1982
- 1982-04-22 US US06/371,033 patent/US4448772A/en not_active Expired - Fee Related
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