DE3314380A1 - Phosphinylmethylaminocarbonyliminosaeuren - Google Patents

Phosphinylmethylaminocarbonyliminosaeuren

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DE3314380A1
DE3314380A1 DE3314380A DE3314380A DE3314380A1 DE 3314380 A1 DE3314380 A1 DE 3314380A1 DE 3314380 A DE3314380 A DE 3314380A DE 3314380 A DE3314380 A DE 3314380A DE 3314380 A1 DE3314380 A1 DE 3314380A1
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alkyl
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atom
radical
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Donald Steven East Windsor N.J. Karanewsky
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

Γ _
5 Die Erfindung betrifft neue Phosphinylmethylaminocarbonyliminosäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind Phosphinylmethylaminocarbonyliminosäuren der Formel I und ihre Salze
io ■ .
O R1 O
HI1 P
R3-P-CH2-N-C-X (I)
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: X eine Iminosäure der folgenden Formeln darstellt
20 I CH
"\ B Cf
CH
Cf CH 2T
-N— C-COOR -N C-COOR. 4
,(D 4
H
25
7 V^^—21^
Γ fH2 . HC CH
Jl 2, j 2
-N C-COOR , -N C-COOR
30 I (L) 4 , (L)
H H
C-COOR. ,
ir1
MO -COOR4
(L)
"C-COOR, I (L) H
ι—ι
-N C-COOR,
I (D · H
-N
C-COOR11 I (D H
-N
oder
C-COOR4 ML)
KD
COOR,
E ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Keto-, Hydroxy- Azido- oder Aminogruppe, einen der Reste
-NH-C- nieder-^Alkyl
-N /
12
Ii
♦ *
OO I 400U
13'ρ
, -(CH0]
eine 1- oder 2-Naphthylgruppe der Formel
"(CH ) , 2 m
(R14}P ' "
H / Ri5
-O-c-N - , -o-nieder-Alkyl,
-0-(CH2)
» eine "I-'oder 2-Naphthyloxygruppe
der Formel
(R14'p
- 16t.-.:
-S-nieder-Alkyl, -S- (CH2)
^qK od-er
Xj
eine Λ- oder 2-Naph.thylthiogruppe der Formel
-S-(CH2)
r- eine Ketogruppe oder ein Halogenatom,
(R13»p darstellt,
R,
O-C-U ,. R15
, -O-nieder-Alkyl, eine 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der Formel .
, -S-nieder-Allcyl,
oder eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe
der Formel
bedeutet,
OO IHOOU
Γ_ Λ *Ί
—
Ir7 eine Ketogruppe oder ~(ch )
2 » W tRl3,p
darstellt,
Rg ein Halogenatom oder den Rest -Y-R^g bedeutet, Ε«, R'q, R^jq und R1^i0 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder nieder-Alkylreste sind oder R'q, R^q und R1^q \7asserstoffatome sind und Rq den Rest
\—^Sr,.) '" darstellt,
14 ρ
Ry,Λ einen nieder-Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthyl-M
gruppe bedeutet,
R/J2 ein Was ε erst off atom, einen nieder-Alkylrest,. eine
Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt, Ry17, ein Wasserstoff atom, einen nieder-Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkoxyrest mit i bis 4 Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkylthiorest mit.i bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzylgruppe bedeutet,
ein Wasserstoffatom, einen nieder-illkylrest mit Λ bis
4 Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkoxyrest mit Λ bis 4-Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkylthiorest mit Λ bis 1V Kohlenstoffatoraen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe darstellt, m den Wert 0,1, 2, 3 oder 4- hat,
■ ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß ρ einen -höheren Wert als 1 nur dann hat, wenn R^ oder R^2, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet,
R^c ein Wasserstoffatoin oder einen nx;?dcr~Alkylrect mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen darr;lallt, Υ ein Sauerstoff- oder Schwefel atom bedeutet,
r* * 9 * ι, -Λ ID « W ·# » · I
-,- einen nieder-Alkylrest mit Λ bis 4- Kohlenstoffatomen, -(CH
)\C\
2 mv^/^-^R j oder die Reste R^, ^ vereinigt
sind und einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring vervollständigen, oder einen solchen Ring, in dem minde-
IQ stens ein Kohlenstoffatom einen nieder-Alkylrest mit i bis M- Kohlenstoffatomen oder einen Di(nieder-alkylrest mit i bis 4· Kohlenstoffatomen) als Substituenten aufv/eist, R^ ein V/asserstoxfatom, einen nieder-Alkylrest, halogen— substituierten nieder-Alkylrest, arainosubstituierten nieder-Alkylrest, ein Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet,
R£ und R1^ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, nieder-Alkylreste, Benzyl- oder Benzhydrylgruppen oder
-CH-O-C-R10
I ia
• darstellen, ' " ' -
v;obei R^r7 ein Wasserst off atom, ein Alkyl- oder Cycloalkyl rest oder eine Phenylgruppe ist und R^o ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder nieder-Alkoxyrest, eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt, oder R^j1-; und R^p zusammen eine der Gruppen -(CH )-,
30 -(CH2J3-, -CH=CH7
bedeuten und
R^ ein Alkyl-, halogensubstituierter nieder-Alkyl-, amino substituierter" nieder-Alkyl- oder Cycloalkyl-(CHp) -Rost oder
3 3 1 4 3 8 U
Γ v
«R13}P
-4j-
- oder (P)(CH2)n
· darstellt, wobei R^^5 m «°d P wie vorstehend definiert und η O oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 7 ist.
in der Definition von R-,
Die Bezeichnung "Alkylrest'lE^betrifft unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isob'utyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl- oder Decylgruppe. Die Bezeichnung "nieder-Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte nieder-Alkylreste haben bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Methyl- und Äthylgruppe am stärksten bevorzugt ist. In gleicher V/eise bezieht sich die Bezeichnung "nieder-Alkoxyrest" und "nieder-Alkylthiorest" auf solche hieder-Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
25
Die Bezeichnung "Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte cyclische Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Cyclo· pentyl- und Cyclohexylgruppe am stärksten bevorzugt sind.
Die Bezeichnung "Halogenatom" betrifft Chlor-, Brom- und Pluoratome.
Die Bezeichnung "halogensubstituierter nieder-Alkylrest" betrifft die vorstehend beschriebenen nieder-Alkylreste, in denen'ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor-, Bromoder ffluoratome ersetz I" sind, beispiolr.wc i r:o die bevorzugte
L copy
S » »ί »·■
Trifluormethylgruppe, oder die Pentafluorätnyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- oder Brommethylgruppe. Ebenso bezieht sich die Bezeichnung "aminosubstituierter nieder-Alkyl rest" auf nieder-Alkylreste, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch die Gruppe -WH2 ersetzt sind, beispielsweise die Aminomethyl- oder 2-Aminoäthylgruppe.
Die Symbole -<CH 2 ) m~fi Π '
S^ · ^N
bedeuten, daß die Alkylenbrücke an ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden ist.
Die Verbindungen der Formel I, in der R^ Wasserstoff ist, können auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein substituierter Phosphinylessigsäuremonoester der Formel
(II)
°
R3-P-CH2-COOH (H)
wird mit Azidotrimethylsilan in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Carbonyldiimidazol behandelt, wobei ein Acylazid erhalten wird, das sich durch Rückflußkochen in Toluol in ein Isocyanat umlagert. Dieses wird dann mit einem Iminosäureester der Formel (III) kondensiert.
30
HX (III)
In diesen Umsetzungen ist der Rest Rp vorzugsweise ein nieder-Alkylrest, wie die Äthyl-, Benzyl- oder Benzhydrylgruppe und R2, ist vorzugsweise ein esterbildender Rest, wie die Benzylgruppe. Nach Abschluß der vorstehenden Umsetzung können die Esterreste R2 und R2^ abgespaltet werden, wobei
L J
die entsprechenden Disäuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der Ro und R2, beide Wasserst off atome sind.
Wenn der Rest R^ in der Ausgangsverbindung der Formel II ein aminosubstituierter nieder-Alkylrest ist, wird die Aminogruppe mit einer Schutzgruppe, beispielsweise einer Phthaloylgruppe versehen. Nach vollständiger Kupplungsreaktion wird die Schutzgruppe durch Behandlung mit Hydrazin als
\ letzte Stufe der Umsetzungsfolge abgespaltet.
10
Die Verbindungen der Formel I, in denen R1 nicht die Bedeutung Wasserstoffatom hat, können durch Umsetzung eines Diesters der Formel IV
-P-CH0-NH-C-X (IV)
OR,.
in der Rp und R1, Esterreste gemäß vorstehender Beschreibung sind, mit einem Alkylierungsmittel der Formel V
20
] R1-Br oder R1-I (V)
; . in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.
butoxid, hergestellt werden. In dem Alkylierungsmittel der j Formel V hat R1 nicht die Bedeutung V/asserstoffatom. Die Ab-
; 25 spaltung der Esterreste Rp und R2, ergibt die entsprechenden ■ Disäuren.
Wenn R1 ein aminosubstituierter nieder-Alkylrest ist, wird die Aminogruppe während dieser Umsetzung beispielsweise durc eine Phthalimidogruppe geschützt, die dann als letzte Stufe der Umsetzungsfolge durch Behandlung mit Hydrazin abgespalte wird.
Die Verbindungen, in denen R^ eine andere Bedeutung als aminosubstituierter nieder-Alkylrest oder /N
I f \ —+— / QTT \ _,
hat, können durch Umsetzung eines Amins In J 2 η
L ORIGINAL INSPECTED
* ♦ tt
der Formel VI
HO-H2C-N-R
' CVD
mit Riosphorpentachlorid, gefolgt von einer Umsetzung mit einem phosphorinsäurediester der Formel VII
10 R3 -P- OR0
I l
OR2 		(VII)'
zu einer Verbindung der Formel VIII hergestellt werden.
O R1
Il I1
R-P-CH0-N-CO2CH.		 ^P) (viii)
15 I
OR2
Hydrierung des Zwischenproduktes der Formel VIII in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure ergibt das Hydrochlorid der Formel IX 0 R
Ii μ
R-P-CH0-NH · HCl (Xl)
3 ι
OR2
das dann mit dem Säurechlorid des Iminosäureesters der Formel X O
in der R^, in der Definition von X vorzugsweise die Benzylgruppe ist, gekuppelt. Die Entfernung der Esterrester Ep und R^ nach vollständiger Umsetzung ergibt die entsprechenden Disäuren.
Die Produkte der Formel I1 in der entweder einer der Reste Ro und R^ oder beide nieder-Alkylreste, Benzyl- oder Benzhydrylgruppen sind, können hydriert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines
L J
ι τ w u
Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators, oder chemisch behandelt werden, beispielsweise mit Natriumhydroxid in wäßrigem Dioxan, oder mit Trimethylsilylbromid in Dichlormethan. Dabei werden die Verbindungen der Formel I erhalten, in der R^ und R^ Wasserstoffatome sind.
Die Ester der Formel I, in der R^,
bedeutet, können durch Verwendung der Iminosäuren der Formein III oder X in den vorstehend beschriebenen Umsetzungen
s mit dem Esterrest bereits an seinem Platz erhalten werden.
; I5 Solche Ester-Umsetzungsteilnehmer können durch Behandlung der Iminosäure mit einem Säurechlorid, wie
I! Ii
(U)-CH2-O-20
CH2-O-C-Cl or (E3O 3-C-0-OCl
zum Schutz des N-Atoms hergestellt werden. Die mit der Schutzgruppe versehene Säure wird dann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Eormel XI umgesetzt
L-CH-O-C-R10 (XI)
I 18
R17
in der L eine austretende Gruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom oder eine Tolylsulfonyloxygruppe darstellt, gefolgt von der Entfernung der H-Schutzgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure oder Hydrierung.
Die Ester der Pormel I, in der R^ ~ch-o-c-r
I 18
R17
ORIGINAL INSPECTED
darstellt, können auch durch Behandlung einer Verbindung der Formel 1, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Moläquivalent der Verbindung der Formel XI erhalten v/erden. Die Diester, in denen R~ u*1*3· rzl gleich sind und
Il -CH-O-C-R18 ■ ·
R17 ·
bedeuten, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, in der Rp und R^ beide Wasserstoffatome, Alkalimetallatome oder Tetraalkylammoniumsalze sind, mit mindestens zwei Äquivalenten der Verbindung der Formel XI erhalten werden.
Die Ester der Formel I, in der Ro 15
-CH-O-C-R18
R17 ·
,bedeutet, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I in der R~ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder ein Tet-raalkylammoniumsalz darstellt, und R^, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel XI in Gegenwart einer Base erhalten werden. Abspaltung des Esterrestes R^, beispielsweise durch Hydrierung, ergibt die Verbindungen der Formel I, in der Rg1 · 0
. " . -CH-O-C-R1_. ' "
R17.
bedeutet, und R1, ein Wasserstoffatom ist. 30
Die Verbindungen der Formel I, in der R1- eine Aminogruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der R1- eine Azidogruppe ist, erhalten werden.
'
L ■ . J
33U380
Die Phosphinylessigsäuremonoester der Formel II, in der R, , ein Alkyl- oder halogensubstituierter nieder-Alkylrest oder
n- oder
^0 ist, werden durch Umsetzung eines Phosphorinsäurediesters der Formel XII
R3-P-OR
I 2 (XII)
OR2
mit Methylbromacetat zu einer Verbindung der Formel XIII
O ο
H Ii
R3-P-CH2-C-O-CH3 (XIII)
OR2
und anschließende Behandlung mit Natriumhydroxid hergestellt.
Die Phosphinylessigsäuremonoester der Formel II, in der R^
(CH ) ^N 2 n
bedeutet, werden durch Umsetzung eines Pyridylalkohols der Formel XIV
(CH2)n-0H
N
30
mit Thionylchlorid zu dem entsprechenden Alkylchiorid-Hydrochlorid der Formel XV
Oj-(CH) -Cl- HCl . (XV) N
hergestellt. Das Zwischenprodukt der Formel XV v/ird dann mit
• COPV
einem Methylphosphinat der Formel XVI
0
NaP-CH- (XVI)
OR2
zu einem Zitfischenprodukt der Formel XVII
(CH2) n-P-CH3 (XVII) n I
[Ojr
N I
10 · 0R2
■umgesetzt. Das Zwischenprodukt der Formel XVII wird mit Lithiumdiisoprop7flamin, Kohlendioxid und Äthanol/HCl zu einer Verbindung der Formel XVIII
OO
^ (CH2) n-P-CH2-C-OC2H5 . (XVIII)
umgesetzt.
Durch Behandlung mit Natriumhydroxid wird die Monoester-Ausgangsverbindung der Formel II erhalten.
Die Monoester-Ausgangsverbindungen der Formel II, in der R2. einen mit einer Schutzgruppe versehenen aminosubstituierten nieder-Alkylrest bedeutet, v/erden durch Umsetzung eines .mit einer Phthalimidogruppe geschützten aminosubstituierten Bromnieder-alkans der Formel XIX η
yN-niederalkyl-Br (XIX)
mit einem phosphorinsäurediester der Formel XX
R2O-P-CH2-CO2CH3 ' (XX)
OR2
zu einem Zwischenprodukt der Formel XXI hergestellt.
■ COPY
33U380
Γ - '27 -'"
N-niederalkyl-P-CH2-CO2CH3 (XXI)
Ό
Behandlung des Zwischenproduktes XXI rait HCl in wäßrigem Tetrahydrofuran ergibt des gewünschten Monoester der Formel I
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI v/erden durch Umsetzung eines substituierten Carbamats der Formel XXII
HN-R1
(XXII)
mit wäßrigem Formaldehyd und Kaliumcarbonat hergestellt. 15
Die verschiedenen Iminosäuren und Ester der Formel III sind in der Literatur beschrieben. Verschiedene substituierte Proline sind auch bei Mauger u.Mitarb., Chem. Review, Bd.· 66, (1966), S. 4-7-86 beschrieben. Wenn die Iminosäure bekannt ist kann sie üblicherweise leicht in einen Ester umgewandelt v/erden. Beispielsweise können die Ester, in denen R^ die tert.-Butylgruppe ist, durch Behandeln der entsprechenden N-Carbobenzyloxy-Iminosäure mit Isobutylen unter sauren Bedingungen und anschließender Entfernung der N-Qarbobenzyloxy-Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung erhalten werden. Die Ester, in denen R. die Benzylgruppe ist, können durch Behandeln der Iminosäure mit Benzylalkohol und .Thionylchlorid hergestellt werden.
Die Säurechiorid-Iminοsäureester der Formel X werden durch Behandlung der entsprechenden Iminosäureester der Formel III mit Phosgen in Gegenwart von N-Methylmorpholin hergestellt.
Die substituierten Proline, in denen Rt- die substituierte Aminogruppe _^
R12
bedeutet, können durch Umsetzen einer; 'l-Eefco-N-benzyloxycarbonylprolins mit dem Amin
COPV
• · · • ♦
HIT
in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator oder in Gegenwart von Natriunicyanotrihydridoborat, gefolgt von der Abspaltung der N-Schutzgruppe, hergestellt v/erden.
Bevorzugte Verbindungen der' Erfindung im Hinblick auf den Iminosäure- oder -esterteil der Struktur gemäß Formel I sind diejenigen, in denen:
R. ein Wasserstoffatom, ein AlkalimetalIsalζ oder
O
II
-CH-O-C-R,-I 18
R17
bedeutet, _ .
Ή.,, r> ein Wass erst off atom, ein unverzweigter oder verzweigter nieder-Alkylrest mit. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe darstellt,und
R/jo ein unverzweigter oder verzweigter nieder-Alkylrest mit 1 bis H- Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist; Rc ein Wasserstoffatom ist;
·■ Rr eine Hydroxylgruppe ist; ·· ■
R,- ein Chlor- oder Fluoratom ist;
R1- ein nieder-Alkylrest mit 1 bis H- Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe ist; ·' ·
Rc eine Aminogruppe ist; .
Rc den Rest -O-nicder-Alkyl bedeutet, wobei der nieder-Alkyl-
rest unverzweigt oder verzweigt ist und 1 bis H- Kohlenstoffatome hat; ·
ist, wobei m 0, 1 oder 2 ist und
ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratora oder eine Hydroxylgruppe ist;
όό I400U
eine 1-Naphthyloxy- oder 2-Naphthy1oxygruppe bedeutet, wobei m 0, 1 oder 2 ist und IL·^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy·- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluor-
atom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet;
Rn den Rest -S-nieder-Alkyl darstellt,· wobei der nieder-Alkyl rest unverzweigt oder verzweigt ist und 1 bis 4- Kohlenstoffatome aufweist;
R13
• -eine 1-Naphthylthio- oder 2-Naphthylthiogruppe darstellt, wo-1S bei m 0, 1 oder 2 ist und R^7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Bromoder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; R> den Rest -O-nieder-Alkyl darstellt·, wobei der nieder-Alkylrest unverzweigt oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist;
bedeutet, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R^,-, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor—,' Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; RA den Rest -S-nieder-Alkyl darstellt, wobei der nieder-Alkylrest unverzv.-eigt oder verzweigt ist und i bis 4 Kohlenstoff-
atcme enthält; 30 ρ
R13
bedeutet, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R^7 ein Wasserstoffatora, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein
Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet;
L ■ .j
Rr7 eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe darstellt;
beide Reste Ro Fluor- oder Chloratome sind; beide Reste Rg den Rest -Y-R^g bedeuten, wobei Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Lg einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Reste R^ zusammen einen nichtsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring vervollständigen oder einen solchen Ring, in dem mindestens ein Kohlenstoffatom eine Methyl- oder Dimethylgruppe als Substituenten aufweist;
und R'/in alle Wasserstoff atome bedeuten oder
Rq eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe
ist und R'
q,
und
Wasserstoff atome sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung im Hinblick auf den Iminosäure- oder r-esterteil der Struktur der Formel I sind diejenigen, in denen:
X ...
Rr
(CH2) £
oder
-N
C-COOR I (L) H
-N
CH
C-COOR I (L)
bedeutet, 30 R^ ein Wasserstoffatom
O il
'2n5 '
CH.
CE, 0 I 3 Il -CH-O-C-CH3 . '
0 Ii
CH(CH ) ο I 3 2 -CH _
II
C-C-C2H <
♦ OO IHJUU
Γ '3T **
oder ein Alkalimetallsalz darstellt; Hr ein Wasserstoffatom ist;
Rn eine Cyclohexylgruppe ist;
Rc- ein nieder-Alkoxyrest mit Λ bis 4- Kohlenstoffatomen ist; R^
R13
darstellt, wobei m 0, 1 oder 2 ist und Rx,^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; und
t den V/ert 2 oder 3» insbesondere den Wert 2 hat.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung im Hinblick auf die Phosphinylmethylaminocarbonyl-Seitenkette sind diejenigen, in denen:
Rp ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallsalz, ein nieder-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder ο
-CH-O-C-Rn o
I 18
R17
bedeutet, wobei R^„ ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten nieder-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-
stoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe und R/jo einen unverzweigten oder verzweigten nieder-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallsalz, eine Äthylgruppe,
OO O O
-CH-O-C-CH3 , -CH-O-C-C2H5 , -CH2-O-CC(CH3) 3 oder CH-O-C-^2H5 .
CH3 CH3 CH (CH3) 2
L ORIGINAL INSPECTED
bedeuten;
R,, ein Wassers toff atom, einen nieder-Alkylrest mit 1 bis L Kohlenstoffatomen, oder einen aminosubstituierten nieder-Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe darstellt; R^ einen Alkylreat mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
/ -(CH_) 2 η
wobei der Cycioalkylrest 5 bis 6 Kohlenstoff atome auf v/eist, einen aminosubstituierten nieder-Alkylrest,
(CH2) n- , oder
darstellt, wobei η 0 oder eine ganze Zahl im Wert von Λ bis 4-bedeutet, R^, ^ ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe darstellt,
insbesondere
.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen mindestens einer der Reste R2 oder R^ ein Wasserstoff atom bedeutet, bilden basische Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen, die ebenfalls Gegenstand derjErfindung sind. Solche Salze sind die Ammoniumsalze, Alkalimetallsälze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie das Dicyclohexylaminsalz,
Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalz, Salze rait Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen. Die nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze wertvoll sein können, beispielsweise zur Gewinnung und Reinigung des Produktes. Die Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
V/ie vorstehend gezeigt, liegt der Iminosäure- oder -ester-Teil des Moleküls in den Verbindungen der Formel I, der durch X bezeichnet wird, in der L-Konfiguration vor. Die Verbindungen der Formel I, in denen der Iminosäurering monosubstituiert ist, können als cis-trans-Isomere vorliegen. Die Konfiguration
• '.der Produkte hängt von der Konfiguration der Substituenten Rc, Rg und. Rn in den Ausgangsyerbindungen der Formeln III oder X ab.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträg-' liehen Salze sind blutdrucksenkende Wirkstoffe. Sie inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensind II und stellen deshalb wertvolle Stoffe zur Verminderung oder Beseitigung der mit Angiotensin verbundenen Hypertension dar. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin in der Blutbahn, erzeugt Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Konverting-Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Letzteres ist ein wirksamer druckerhöhender Stoff, der als auslösendes Agens für verschiedene Formen des Bluthochdrucks bei verschiedenen Säugern, beispielsweise beim Menschen gilt. Die Verbindungen der Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensinogen —± (Renin) —* Angiotensin I —-> Angiotensin II ein und hemmen das Angiotensin Konverting-Enzym und vermindern oder beseitigen damit die Entstehung des hochdruckerzeugenden Angiotensins II. Durch die Verabreichung eines Mittels, das mindestens eine Verbindung der Erfindung enthält, wird deshalb die Angiotensin-abhängige Hypertension bei Säugern, beispielsweise beim Menschen, gelindert.
ορργ
Eine Einzeldosis, oder vorzugsweise zwei bis vier unterteilte tägliche Dosierungen auf der Basis von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag ist zur Verminderung des Blutdrucks geeignet. Die Stoffe werden vorzugsv/eise oral verabreicht, es können jedoch auch parenterale Wege, wie subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichungen in Betracht kommen.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hypertension formuliert werden. Ein Kombinationspräparat, das eine Verbindung der Erfindung und einen diuretischen Wirkstoff enthält, kann in.einer wirksamen Menge verabreicht werden, die eine Gesamt-
* tagesdosia von etwa 30 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 30 bis 330 mg der Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg des diuretischen Wirkstoffs umfaßt. Beispiele für in Betracht kommende Diuretika, die in Kombination mit einer Verbindung der Erfindung verwendet werden können, sind die Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylclothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid .oder Benzthiazid, sowie Äthacrinsäure, Ticrynafen, Chlorhalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilo-
• rid und Spironolacton, sowie Salze dieser Verbindungen. 25
Die Verbindunden der Formel I können zum Gebrauch bei der Verminderung des Blutdrucks zu Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln oder Elixiere zur oralen Verabreichung, oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichung hergerichtet werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird dazu mit physiologisch verträglichen Träger-, Hilfs- oder Zusatzstoffen zu Dosierungsformen verarbeitet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen sind in 0C angegeben. Die Bezeichnung "AG~50W-X8"bezieht sich auf
L . j
όό Ι 4JbU
1. ein Kationenaustauscherharz aus vernetzter Polystyrol-Divinylbenzol-Sulfonsäure. Die Bezeichnung "HP-20" betrifft ein poröses, vernetztes Polystyrol-Divinylbenzol-Kunstharz.
5 Beispiel 1
Dilithiumsalz von 1-/227Hydroxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carb onyl7-L-prolin
a) (4~Phenylbutyl)-phosphonigsäure-diäthylester
4,8 g (0,2 Mol) Magnesiummetall werden in 50 ml Diäthyläther auf ge schlämmt und tropf env/eise mit einer Lösung von 36,4- g (0,22 Mol) 1-Chlor-4-phenylbutan in 100 ml Diäthyläther in solcher Geschwindigkeit vernetzt, daß das Gemisch unter leichtem Rückfluß gehalten wird. Danach wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Wach dem Abkühlen und Filtrieren unter Argon wird die Grignard-Lösung (0,147 Mol durch Titration) tropfenweise zu einer auf O0C abgekühlten Lösung von 25,7 S (0,16 Mol) Diäthylchlorphosphit in 100 ml Diäthyläther in einer Geschwindigkeit gegeben, mit der eine Innentemperatur von 0 bis 100C aufrechterhalten wird. Nach der Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen bei Normaldruck unter Argon wird der Rückstand unter vermindertem Druck frak-' tioniert. Ausbeute: 29,7 g (4-Phenylbutyl)-phosphonigsäure-
25 diäthylester vom Kp. 110 bis 113°C bei 0,09 bis 0,1 mm.
b) /Äthoxy-(4~phenylbutyl)-phosphinyl7-eGsigsäure-methylester
Ein Gemisch von 16,9 g (0,11 Mol) Methylbromacetat und 5,0 g (0,019 Mol) (4-Phenylbutyl)-phosphonigsäurediäthylester wird'in einem 140 bis 150°C heißen Ölbad, erhitzt, bis Abdestillation von Äthylbromid beobachtet wird. Danach werden weitere-16 g (0,063 Mol) (4-Phenylbutyl)-phosphonigsäurediäthylester nach und nach zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann weitere 45 Minuten erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf 1000C wird überschüssiges Reagens unter vermindertem Druck
abdestilliert. Es worden 2lj g Rohprodukt vom R„-Wert 0,25 (Kieselgel/Äthylacetat) erhalten. Verunreinigungen mit höherem R„-Wert werden durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat abgetrennt. Als Ergebnis werden 18,5 g /Athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäuremethylester erhalten.
c) /Ä*thoxy-(zl~phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure
Eine Lösung von 15 g (0,05 Mol) /Sthoxy-(4~phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure-methylester in 51 ml 0,99 N Natronlauge (0,05 Mol) wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit Diäthyläther wird die Lösung mit 8,5 ml 5N SaIs säure behandelt. Das Produkt ..wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: '13,6 g /Äthoxy-(4—phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure als Öl vom R„-¥ert 0,75 an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäure/Methanol im Verhältnis 8:1:1. .
Analyse für C^H^O^P: C H
20 ber.: 59,14 7,44-
gef.: 57,85 7,^6
d.) 1-/777Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-• carbonylT'-L-prolin-phenylmethylester Eine Lösung von 1,94- g (6,83 mMol) ^Äthoxy-(4-phenyTbutyl)-phosphinyl7-essigsäure in 15 ml wasserfreies Toluol wird mit 1,15 g (7,10 EiHoI) Carbonyldiimidazol behandelt und 1 Stunde bei O0C im Eisbad gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann mit 1,5 nil (11,3 mMol) Azidotrimethylsilan behandelt
und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wird- das Gemisch mit etwa 30 ml Toluol verdünnt und nacheinander zweimal- mit 5$ Natriumbisulfätlösung und gesättigter Kochsalslösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es v/erden 2,1 g rohes Acylazid erhalten. Dünnschichtchromatogramm (Aceton/Dichlormethan im Verhältnis 1:2): Hauptpunkt beim Rf-Wert 0,57, IR (Film) 2150 cm"1 (N,).
L· J
2,1 g rohes Acylazid werden in 15 DiI wasserfreies Toluol aufgenommen und auf 90°C (Badtemperatur) erhitzt, bis die Stick- ; stoffentwicklung aufhört (etwa 30 Minuten). IR-Spektrum (Film) 2250" cm (-NCO). Das Gemisch wird nach dem Abkühlen mit 1,75 S (7,25 mMol) L-Prolin-phenylmethylester-hydrochlorid und 1,0 ml (7,23 mMol) Triäthylamin behandelt und über Nacht . bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird hierauf zwischen Äthylacetat und 5$ Kaliumbisaulfatlösung verteilt. Die Äthylacetatschicht wird nacheinander mit 5# Kaliumbisulf at lösung, gesättigte: Natriumbicarbonatlösung und gesättigte. Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (3,0 g) wird durch Entspannungs-Chromatographie an Kieselgel (115 p;) gereinigt; und zunächst mit Dichlormethan/Aceton im Verhältnis 3:2 und dann mit Aceton eluiert. Ausbeute: 2,4-4 g 1-/277Äthoxy(4—phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl/-amino7-carbonyl7-L-prolin-phenylmethylester als farbloses viskoses Öl. E-,-Wert (Aceton/Dichlormethan im Verhältnis 1:2) = 0,21."
e ) 1 -/777Hydroxy- (4—phenylbutyl) -phosphinyl7~nie thyl7-amino7-
carbony^-L-prolin-phenylmethylester
Eine Lösung von 2,3 g (4,73 mW öl) . 1 -/777^hOXy- (4—phenylbutyl) phosphinyl7-methyl7-araino7-Co.rbonyl7-L-piOlin-phenylmethylester in 10 ml wasserfreies Dichlormethan v/ird unter Argon durch eine Spritze nit 1,0 ml (7,58 mMol) Trimethylsilylbronid behandelt und über ITacht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige rririethyisiiylbrornid und Dichlormethan werden unter verminderter: Druck abdeatilliert und der Rückstand zwischen Xthylaceta-c und V/asser verteilt. Die Äthylacetat schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magenesiumsulfat getrocl-naet und eingedampft. Der Rückstand (2,15 g) wird durch Entsparmungs-Chromatographie an 100 g Kieselgel gereinigt und nit Sssigsäurc/Hethanol/Dichlormethan im Verhältnis 1:1:20 eluiert. Ausbeute: 2,1 g reinor i-^ZZ^ydroxy-(4—phenylbutyl) -phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7I^-pr olinphenylmethylecter als farbloses Glarj. E^-V/ert (Essigsäure/
1 Methanol/Dichlormethan im Verhältnis 1:1:20) =0,37·
f ) 1 -/777RyClIOXy- ( 4-phenylbutyl) -phosphiny]7-methy]L7-amino7-
carbonyl7-L-prolin
S Eine Lösung von 2,1 g (4,53 mMol) i-Z^^^^^-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl^-amino7-carbonyl7-L-prolin-phenylmethylester in 50 ml Methanol wird, mit 400 mg 10$ Palladiumauf-Kohlenstoff als Katalysator behandelt und in einer Parr-Apparatur. bei einem Anfangsdruck von 2,5 bar 4,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird dann durch Gelite abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,7 g) wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und tropfenweise unter starkem Rühren zu 125 ml Äthylacetat gegeben. Der weiße Niederschlag wird gesammelt, sorgfältig mit.Äthylacetat ge-
15 waschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 1,36 g
1~/777Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinylZ-methy^-amino/-carbonyl/-L-prolin als blaßweißer Peststoff vom P. 118-125°C (Zers.). Rf-Wert (Dichlormethan-Methanol-Essigsäure im Verhältnis 8:1:1) = 0,32. IR-8pektrum (KBr): I710 cm"1 (CO2H)/
20 1610, Ί555 cnT1 (-3SH CON<).
g) Dilithiumsalz von 1-^2ZZSy^oxy~(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-
methyl7-amino7-carb onyl7-L-prolin
Eine Lösung von 1,1 g (2,99·mMol) der Disäure von Teil (f) in 4,0 ml (4,0 mMol) 1N Lithiumhydroxid wird durch eine Säule mit AG-5OW-X8 (Li+, 50 ml abgesättigtes Volumen) geschickt. Das Eluat wird filtriert (Millipore) und lyophilisiert. Ausbeute: 980 mg Dilithiumsalz von 1 -/777Sycb?oxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin
30 als farbloses Lyophilisat.
Analyse für C17H2 5N2° 5PLl2 .H2 O: N ,03 P ,8
C H 7 ,84 7 ,7
ber.: 51 r27 6 ,33 6 7
gef.: 51 ,35 6 ,37
L J
· Beispiele 2 bis Gemäß Beispiel 1 werden unter Verwendung der in nachstehender Spalte I gezeigten substituierten Essigsäuren und der in nachstehender Spalte II gezeigten Iminosäuren die in Spalte III aufgeführten Verbindungen hergestellt. Durch Entfernung der Esterreste Rp und R^, werden die entsprechende Disäuren erhalten (Rp und R1, sind V/asserstoffatome).
Spalte I Spalte
I» R3-P-CH2CO2H HX
Spalte III
20 0
. Il
R..-P-CH -NH-C-X
OR2
to cn
Ν3 O
Beispiel
(CH2>2-
r®
(L)
^COOCH
OH
-N-
• COOCH r/0
(L)
OV
C(CH3J3
-N
—COOCH (L)
CMl
ιη
ΙΛ
O I
CM
1-1
Q) •Η ft W •Η
CO
cn
INSPECTED
cn
ω ο
to ο
cn
cn
Beispiel
3·
10
COOCH
11
P C-CH-
Cl CH C-
(L)
Cl
H
OCH „
13
-(CHJ2,
"N—JlS
H
N(CH )
1 2
14
1SS/1
-N
co οι
ro ο
cn
cn
Beispiel
NHCCH.
15
16
-N J-COOCH-Z(^)
H 0
(L)
.COOCH (L)
COOCHi-ZO
(L)
18
"C2H5
(L)
COOCH-(O
ω ο
ro
CTl
ro ο
cn
Beispiel
19
20
22
23
S^ I "TV
10
CJ
ιη
H Φ
-H-Ρ>-W, •Η- <ΰ
CN «Ν
ιη
CM
ιη
CN
■"3" CN
CJ
CX)
CN
X I
γ-Ι (D ;ri Ά W •Η
ω οι
ω ο
to
cn
αϊ
cn
Beispiel r.
32
O-
I ι ■rS
33 FC-
34
S S
-N J-COOCH
(D
H CH3 CH3
I
-N-
COOCH
(L)
ro οι.
Beispiel R 3
35
- (CH2}2"
36
-COOCH, (D '
CH.
-CH.
-N H-COOCH-(O
(L)
CQ ··
«I ·
38
-N U COOCH2-ZQ
(L)
co οι
GS O
ro ο
cn
cn
G 0
Z Cß
m ο
Beispiel R .
39
40
41
42
O)-
.O
-C H 2 5
COOCH
-N COOCH —(Q)
I (L) l X^L/
«ft U
I · * 1
ro
,IfI
•Η P1 ια •Η Φ PQ
ο =ο
υ =ο
co ο
IO O
Beispiel
Reduktion des Produktes von Beispiel 8 ergibt die entsprechende 4-Amino-Verbindung. In ähnlicher V/eise kann die 4-Keto-Verbindung von Beispiel 11 zu verschiedenen 4—substituierten Amino-Verbindungen umgesetzt werden. Die in den Beispielen 42 und 43 gezeigten Schutzgruppen werden nach Beendigung der Kupplungsreaktion abgespaltet, Die Esterreste R^ in den Beispielen 44 bis 47 wurden nicht entfernt.
1 ' Beispiel W
Dilithiumsalz von i-Z^Äthyl-Z/hydroxy-^-phenylbutyl)-phos-
phinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-piOlin 5
a) Äthylcarbajninsäure-phenylmethylester
Gasförmiges Äthylamin wird durch eine Lösung von 9»0 ml (60 mMol) Chlorameisensäurebenzylester in 200 ml wasserfreies Tetrahydrofuran 1 Stunde lang geleitet. Das heterogene Gemisch wird dann mit 10 ml (72 ml-lol) Triäthylamin behandelt und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äthyiacetat verdünnt und mit 5# Kaliumbisulfat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (10,2 g) kristallisiert beim Stehen bei O0C. Der weiße Peststoff wird mit x^rasserfreiem Hexan digeriert und dann durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 9?3 g Äthylcarbaminsäure-phenylmethylester als weißer Feststoff vom F. etwa Raumtemperatur. Dünnschichtchromato-
gramm (Äthylacetat): einziger Fleck beim R--Wert 0,9. 20
b) Äthyl-(hydroxymethyl)-carbaminsäure-phenylmethylester Ein Gemisch aus 8,5 g (4-7,4- mMol) Äthylcarbaminsäure—phenyl methylester, $8,0 ml (0,47 Mol) wäßriges Formaldehyd, 6,6 g
• Kaliumcarbonat und 40 ml Dioxan' wird 3,5 Stunden unter Argon
als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte .Reaktionsgemisch v/ird mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, gesättigter Katriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1515 g) wird an 300 g Kieselgel chromatographiert und
mit Hexan/Äthylacetat im Verhältnis 5:2 eluierf. Ausbeute 7.16 g (36,3 mMol) Äthyl- ( hy droxym ethyl) -car bam insäur e-phenylmethylester als Flüssigkeit. Dünnschichtchromatogramm (Hexan/ Äthylacetat im Verhältnis 2:1): einziger Fleckbeim R„-Wert
0,3. 35
L -J
COPY
..,.,. .. 33H380
c) /7Athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-äthyl-
carbaminsäure-phenylmethylester
"Ein Gemisch von 4,0 g (19,1 mMol) Äthyl-(hydroxymethyl)-carbaminsäure-phenylmethylester und 10 ml wasserfreies Dichlormethan v/ird unter Argon bei Raumtemperatur mit 4,2 g (21 mMol) Phosphorpentachlorid behandelt. Es findet eine exotherme Reaktion statt. Nach 1 Stunde wird das Dichlormethan und das Phosphoroxichlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand v/ird mit Toluol verdünnt und dann zur Entfernung von restlichem Phosphoroxichlorid eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml wasserfreies Toluol aufgenommen und mit 5,8 g (1,2 Äqu.) Diäthyl-(4-phenylbutyl)-phosphonit bei 25°C in einer Ärgon-Aümosphäre behandelt.
Das Reaktionsgemisch v/ird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht
und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (etwa 11 g) wird an 30 g Kieselgel chromatographiert und mit Hexan/ Aceton im Verhältnis 5:2 eluiert. Ausbeute: 5?2 g (12,4· mMol) /7Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-äthylcarbaminsäure-phenylmethylester als öl. Dünnschichtchromatogramm
(Hexan/Aceton im Verhältnis 5:2): einziger Fleck beimR^-V/ert
0,3.
d /fÄthylamino)-methyl7~(zi~phenylbutyl)-phosphinsäureäthyl-
ester-hydrochlorid
25 ■ —
Ein Gemisch aus 4,6 g (11 mMol) /7Athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-niethyl7-athylcarbaminsäure-phGnylmethylester, 1*5 S ^0% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator, 60 ml Methanol und 20 ml (20 mMol) 1N Salzsäure wird in einer Parr·
Einrichtung bei 2,5 bar Wasserstoffdruck 16 Stunden ge-30
schüttelt. Der Katalysator v/ird danach durch Celite filtriert und das Methanol, Wasser und überschüssige Salzsäure werden abgestreift. Azeotrope Entfernung von V/asser und Salzsäure wird unter Verwendung von Toluol durchgeführt. Ausbeute: 3,2 g (10,0 mMol) ^Äthylamino)-methyl7-(4-phenylbutyl)-phosphinsäure-äthylester-hydrochlorid als Öl, das bei längerem Stehen fost v/ird. Dünnschichtchromatograiam
(isopropanol/konzentrierter Ammoniak/V/asser im Verhältnis 7:2:1): einziger Flock beim E--Wert 0,95·
e ) 1 -/^Athyl/^athoxy- (4-phenylbutyl )-phosphinyl7-me thyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin-phenylmethylester 12,0 ml (etwa 15 mMol) 12,5prozentige Lösung von Phosgen in Benzol und 20 ml wasserfreies Dichlormethan werden in Argon als Schutzgas bei -200C (Tetrachlorkohlenstoff/Trokkeneis-Bad) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einem Gemisch von 1,8 ml (16,6 mMol) E-Methylmorpholin, 2,0 g (8,3 mMol) L-Prolin-phenylmethylester-hydrochlorid und 10 ml Dichlormethan behandelt. Nach 30 Minuten Rühren bei -200C wird das Bad entfernt und das Umsetzungsgemisch weitere
■ Minuten gerührt. Benzoldichlormethan und überschüssiges Phosgen werden im Vakuum abdestilliert, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Der Rückstand wird in 15 ml wasserfreies Dichlormethan aufgenommen und mit 2,6 ml (25 mMol) N-Methylmorpholin und 2,6 g (8,3 mMol) /rÄthylamino)-methyl7 (4-phenylbutyl)-phosphinsäure-äthylester-hydrochlorid bei
Raumtemperatur unter Argon behandelt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgeniisch mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 5$ Kaliumbisulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
■ und eingedampft. Der Rückstand (2,2 g) wird an 100 g Kie-25
selgel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Hexan und Aceton im Verhältnis 12:1 gefolgt von Hexan/Aceton im Verhältnis 1:1 eluiert. Ausbeute durch Eindampfen: 800 mg (1,56 mMol) 1-/7-~thyl/2athoxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-I'-prolin~phenylmethylester als Öl. ~ *~ '""
Dünnschichtchromatogramm (Hexan/Aceton im Verhältnis 1:1):
einziger Fleck beim R~-Wert 0,4.
f ) 1 -/7Äthyl/7athoxy (4-phenylbutyl) -phosphinylZ-methyl/-amino7-carb onyl7-L-pi*olin
Ein Gemisch aus 800 mg (1,56 mMol) 1-/7Äthyl/7athoxy(4-phenylbutyl)-pho sphinyl7~me thyl7-amino7-carb onyl7-Ii-pr olin
Γ ο -—-.»55 -' "* ·" π
phenylmethylester, 50 ml Methanol und I50 mg Λ0% Palladiumauf-Kohlenstoff als Katalysator wird in einer Parr-Apparatur bei einem Druck von 3»5 bar 1,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch !Filtration im Celite-Bett abgetrennt und das Methanol abgestreift. Es werden 600 mg Rückstand erhalten, der durch ein Siliciumdioxidkissen geschickt und mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure im Verhältnis 100:5:5 zur Entfernung polarer Verunreinigungen eluiert wird. Nach dem Eindampfen und der azeotropen Entfernung (!Toluol) restlicher Essigsäure werden 550 mg 1-^7Äthyl/7äthoxy(4-phenyrbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin als Öl erhalten. Dünnschichtchronatogramm (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure im Verhältnis 100:5:5): einziger Fleck beim R„-Wert 0,6.
g) Dilithiumsalz von 1-/7Äthyl/7Hydroxy(4-phenylbutyl)-phos-
phinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-I'-prolin
Ein Gemisch aus 550 mg (1,18 mMol) 1-/7Äthyl/2athoxy(4~phenylbütyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin in 4 ml wasserfreies Dichlormethan wird mit 0,36 ml (2,0 £qu.) Tri-
2^ methylsilylbromid durch eine gasdichte Spritze unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur behandelt. Nach 2,5 Stunden wird Dichlormethan und überschüssiges Trimethylsilylbromid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der'Rückstand wird in Äthylacetat \md Wasser aufgenommen. Die Schichten werden getrennt und die Äthylacetatschicht zweimal mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (450 .mg) wird durch eine 30 ml Säule mit AG-50W-X2 (Li+) geschickt und mit V/asser eluiert. Die gevrünschten !Traktionen v/erden vereinigt und lyophilisiert. Das weiße Lyophilisat (400 mg) wird an einer Säule mit 200 ml HP-20 chromatographiert und mit Wasser —$ Acetonitril (0—>90#) eluiert. Das Wasser und Acetonitril werden abgestreift und der Rückstand in Wasser aufgenommen, filtriert (Millipore) und lyophilisiert. Ausbeute: 340 mg (0,83 mMol) Dilithiumsalz von 1-^7Äthyl/7hydroxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin als
L COPY J
j- .-· ...» — ·55 ** —ι
weißer Feststoff. Dünnschichtehromatogramm (Isopropanol/ konzentriertes Ammoniak/Wasser im Verhältnis 7:2:1): einziger Pleck beim R~-I7ert 0,7-Analyse für C1QH27W2O5P-I.25 H2O
5 CHN P
ber.:. 52,97 6,90 6,50. 7,2
gef.: 52,97 6,74 6,60 7,1 "
10 Beispiel^
Dilithimsalz von 1-/7Athyl/7hydroxy(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7-s.niino7-carbonyl7-L-prolin
- a) /7ÄthO2cy(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7-äthylcarbamin-
15 säure-phenylmethylester
Ein GemiGch aus 5,2 g (25 mMol) Äthyl(hydroxymethyl)-carbaininsäure-phenylraethylester in 20 ml wasserfreies Dichlormethan wird bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas mit 5,7 S (27,5 mMol) Phosphorpentachlorid behandelt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Nach 1-' Stunde wird das Dichlormethan und das Phosphoroxichlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Toluol verdünnt und dann zur Entfernung des restlichen Phosphoroxichlorids eingedampft. Der Rückstand wird hierauf in 20 ml wasserfreies Toluol auxgenommen und bei 250C unter Argon als Schutzgas mit 6,2 g (1,1 Äqu.) Diäthyl-(2-phenyläthyl)-phosphonit behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (10,2 g) wird an 350 g Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Ausbeute: 6,9 g (17,7 mMol) /7Äthoxy(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-meth7/l7-äthylc^J?baminsäure-phenylmethylester. Dünnschichtchromatogramm (Äthylacetat): einziger Fleck beim Rf-V/ert 0,3.
L J
*>) /rÄthylamino)-methyl7-(2-phenyläthyl)-phospliinGäure-
äthylester-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 6,6 g (16,9 mMol) /71thoxy( 2-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7-äthylcarbaminsäure-phcnylmethylester, 75 ml Methanol, 20 ml (20 mMol) 1N Salzsäure und 2,0 g 10$ Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator wird in einer Parr-Apparatur 16 Stunden bei einem Druck von 3,5 "bar hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration am Celite-Bett entfernt und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rück- · stand wird mit Diäthyläther digeriert und der erhaltene Feststoff abfiltriert, dreimal mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 4,1 g (14 mMol) /n^thylomino)-nethjlj-(2-phcnylöthyl)-phosphinsäure-äthylester-hydrochlorid als weißer Feststoff vom F.
15 139 bis
Analyse fur C J13H23NO 2PC1 • 0.3 H2O N ,71 P ,4 Gl ,95
C H 4 ,61 10 ,5 11 ,35
ber.: 52, 54 8, 01 4 10 12
gef.: 52, 54 7, 85
20 .
c ) 1 -/7Äthyl/7athoxy (2-phenyläthyl) -phosphinylj-methyllj-
amino7-carbonyl7-L-prolin-phenylmethylester. Ein Gemisch von 20 ml (25 mMol) 12,5# Phosgen/Benzol und 25 ml wasserfreies Dichlormethan wird unter Argon als Schutzgas bei -20°C (Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff) tropfenweise in 10 Minuten mit einem Gemisch von 4,4 ml (39 mMol) N-Methylmorphoiin, 4,7 g (20 mMol) L-Prolin-phenylmethylester-hydrochlorid und 10 ml Dichlormethan behandelt. Danach wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Dichlormethan, das Benzol und überschüssiges Phos gen werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 3,8 g (13 mMol) /CAthylamino)-methyl7~(2-phenyläthyl)-phosphinsäure-äthylester-hydrochlorid und 4/1 ml (39 mMol) N-Methylmorpholin unter Argon alü Schutzgas boii 2[)°C behandelt.
'1 Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und 4- Stunden unter Rückfluß wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, zweimal mit 5# Kaliumbisulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,0 g) wird an 130 g Kieselgel chromatographiert und mit Toluol/Aceton im Verhältnis 1:1 eluiert. Ausbeute: 2,6 g (5,3 mMol) 1-/7Äthyl/7athoxy-( 2-phenyläthyl) -phosphinyl7-methyl7-amino7-carb onyl7-L-prolin-phenylmethylester als öl. Dünnschichtchromatogramm (5/cö Methanol/Dichlormethan): Hauptfleck beim Rf-Wert 0,5.
d) 1 -/7Äthyl/7Hydroxy(2-phenyläthyl )-phosphinyl7-methyl7-araino7-carbonyl7-L-pro].in-phenylmethylester
Ein Gemisch von 2,5 g (5,1 'mMol) 1-/7Äthyl/7ath oxy (2-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7amino7-carbonyl7-L-prolin-phenylmethylester, 8 ml wasserfreies Dichlormethan und 1,5 ml (10 mHol) Trimethylsilylbromid wird 3 Stunden unter Argon bei 25°C gerührt. Das Dichlormethan und überschüssiges Trimethylsilylbromid werden unter vermindertem Druck abdestil-
liert und der Rückstand zwischen Athylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und' eingedampft. Ausbeute: 2,3 g (5,1 mMol) 1-/7Äthyl/7Hydroxy(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin-phenylmethyl-
25 — — —
ester als Öl, das beim Stehen kristallisiert; I?. 110 bis 111°C. Dünnschichtchromatogramm (Isopropanol/konzentriertes Ammoniak/Wasser im Verhältnis 7:2:1): einziger Fleck beim Rf-Wert 0,8.
on '
e) Dilithimsalz von 1-(/2^"i::l;iylZZ^yd:rox5r^-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin
Ein Gemisch von 1,15 g (2,5 mMol) 1-/7Athy1/7Eydroxy(2-phenyläthyl)~phosphinyl7-methyl7-amino7carbonyl7-L-prolin-
phenylmethylester, LVQ ml Methanol und 4-00 mg 10# Palladium-35
auf-Kohienstoff als Katalysator wird in einer Parr-Apparatur 1,5 Stunden bei einem Druck von 3,5 bar hydriert. Der
L J
33U38Ü
Katalysator wird durch ein Celite-Bett abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml (5,1 mMol) 1N Lithiumhydroxidlösung aufgenommen und an 220 ml (Bettvolumen) HP-20 chromatographiert und mit einem linearen Gradienten von Wasser und Acetonitril (0 —-> 90$) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockne eingedampft, in V/asser aufgenommen, filtriert (MiI-lipore) und lyophilisiert. Ausbeute: 690 mg (1,8 mMol) Dilithiumsalz von 1-^Athyl^hydroxy(2-phenyläthyl)-phos~ phinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-Ij-prolin als dichter weißer Feststoff vom 1. 24-50C (Zers.)· Dünnschichtchromatogranmi (Isopropanol/konzentriertes Ammoniak/l'/asser im Verhältnis 7:2:1): einziger Fleck beim K^-Wert 0,G, Analyse für C17H25W2O5PLi-O^ HpO:
C h'~ N P
ber.: 52,45 6,21 7,20 7,9 gef.: 52,71 6,435 7,07 7,9.
20 Beispiele 50 bis 56
Gemäß Beispiele 43 und 49 v/erden unter Verwendung der in Spalte I gezeigten Amine und der in Spalte II gezeigten Phosphonige die in Spalte III aufgeführten Phosphinsäuren hergestellt. Kupplung-dieser Zwischenprodukte mit dem Säurechlorid von L-Prolin-phenylmethylester von Spalte IV ergibt die Produkte in SOalte V. Die Esterreste R0 und R„ können abgespaltet v/erden, wobei die entsprechenden Disäuren erhalten v/erden.
30 .
Spalte ι Spalte II
R,-P-OR
Spalte Spalte IV
O R.,
R -P-CH--NH I
Ii
Cl-C-N
(L)
COOCHr(C
Spaltev
Il
R1O
-N-C —N-
OR, (L)
COOCHj/Q
ω
ο
to
Ol
to ο
Beispiel
R.
50
H3C-(CH2J3-
-C2H5
,OW-
51 FC-CH2-
-C2H5
52 Cl3C-CH2-
-C2H5
53
30 35
ΓΟ
CN CM
K
U O
H C-(
in in m
« K
CM CM CM
) O U
I I
20
25
(D
•co
•rl O) PQ
in
in in
in
\j \j ι η
Γ ,. ■■ -----6J - "Ί
Die Phthalimido-Schutzgruppe R^ v;ird in den Beispielen 55 56 nach Abschluß der Kupplungsreaktion durch Behandlung mit Hydrazin abgespaltet.
Die verschiedenen in Spalte II der Beispiele 2 bis 47 gezeigten Iininosäureester können anstelle von L-Prolin-phenylrnethylester in den Beispielen 48 bis 56 eingesetzt werden, wobei andere Verbindungen der Erfindung erhalten werden.
Beispiel 57
Dilithiumsalz von 1-^7R^thyl/7hyd.roxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin
a) 1~/7Hethyl/7athGxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7~methyl7~ 1S amino7-carbonyl7-I'-prolin-phenylmethylester
Eine Lösung von 2,4-3 S (5 mMol) 1-/777Äthoxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-raethyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin-phenylmethylester in 15 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird mit 0,24- g (5 mMol) 50/0 Natriumhydrid-öldispersion behandelt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird, dann mit 0,34-ml (5i5 mMol) Methyl j ο did behandelt und bei liaumtemperatur v/eitere 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird hierauf zwischen Athylacetat und 5$ Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Katriumbicarbonatlösvmg und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eückstand wird durch Entspannungs-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Aceton/Dichlormethan im Verhältnis 2:5 eluiert. Es wird der 1-/£Hethyl/7athoxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-pI>olin-phenylmethyl- ester erhalten. -
b) ' 1 -/7Fiethyl/7hydrcxy(4-pheriylbutyl)-phosphinyl7~methyl7-
amin^-carbonyl^Tj-P'Colin-phcnylrcethylester Ein Gemisch aus 1-/7Hethyl/7athoxy(4-phGn.ylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-Ti-prolin-j)honylmethylGster,
COPY
wasserfreies DiChlormethan und Trimethylsilylbromid wird unter Argon bei Raumtemperatur einige Stunden gerührt. Dann wird das Dichlormethan und überschüssiges Trimethylsilylbromid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwisehen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der i-Z^Hethyl^SydroxyC^-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin-phenylmethylester erhalten.
c) Dilithiumsalz ~von 1-^7Kethyl^7Kydroxy(4-phenyrbutyl)-phos-
phinyl7-methyl7-amino7carbonyl7-L-prolin
Ein Gemisch von 1-/7Methyl/7hydroxy(4~phenylbutyl)-phosphinyl7-Ciethyl7~3.mino7~carbonyl7-li-prolin~phenylmethylester, Methanol und 10$ Palladi-uin-aüf-Kohlenstoff als Katalysator wird in einer Parr-Apparatur bei einem Druck von 3»5 bar einige Stunden hydriert..Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in 1N Lithiumhydroxidlösung aufgenommen und an einer Säule mit HP-20 chromatographiert und mit einem linearen Gradienten von V/asser und Acetonitril (0—? 90%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen, filtriert und lyophilisiert. Es wird das Dilithiumsalz von 1-/2i%thyl/7Kydroxy(^phenylbutyl)-phosphinyl7~ methyl7-amino7-c arb onyl7-L-prolin erhalt en.
Beispiele 58 bis
Gemäß Beispiel 57 wird bei Verwendung des in Spalte I aufgeführten Umsetzungsteilnehmers statt Methyljodid der in Spalte II genannte Diester erhalten. Durch Entfernung der Esterreste Rp und R1^ v/erden die entsprechenden Disäuren erhalten.
Spalte I R1-hai
35 Spalte II
20
25
Beispiel
58
59
60
61
62
63
64
30
35
1 Im Falle der Beispiele 61 bis 63 wird die Phthalimido-Schutζgruppe als letzte Stufe der Synthese abgespaltet.
Durch Einsatz der in Spalte III der Beispiele 2 bis 4-7 aufgeführten Diester anstelle von I-^ZZ^*1103^^?11®11?'1^^1)" phosphinyl7-Inethyl7-amino7-carbΌnyl7-L-pI>olin-phenylmethylester im Verfahren der Beispiele 57 bis 64- v/erden weitere Verbindungen der Erfindung erhalten.
10 B e i ε ρ .1 e 1 65
2~/7Äthyl/7/T2,2-dinethyl-1 -oxopropoxy)-methox2;7-(^ butyl)-phosphinyl7-niethyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin
a) 1 -/yÄthjl/Ty^, 2-dimethyl-1 -oxopropoxy)-methox27-(zJ~phenylbutyl) -pliosphinyl7-niethyl7-ainino7-carb onyl7-Ii-pr olin-phenylmethylester
Ein äquimolares Gemisch von Triäthylamin und Chlormethylpivalat wird unter Argon zu einer Lösung von 1-/7Äthyl^Sydroxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-2^ L-prolin-phenylinethylester in Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird chronatographiert. Ss wird die Titelverbindung erhalten.
b) 1 -/7~afo.y\/Jjj2., 2-dimethyl-1 --oxopropoxy)-methoxy_7-(4-- phenyl-
butyl)-phosphinyl7-amino7-carbonyl7-L-prolin Eine Lösung des Diesters von Teil (a) in Methanol wird zu 10$ Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator gegeben und das Gemisch wird mehrere Stunden in einer Parr-Hydrierungsapparatur geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Methanol vom Filtrat abgestreift. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Es wird die Titelver-
35 bindung erhalten.
L J
Il * ·
1 Beispiele 66 bis 70
Nach dem Verfahren von Beispiel 65 werden bei Verwendung der in Spalte I aufgeführten Alleylierungsmittel anstelle von Chlormethylpivalat die in Spalte II genannten Produkte er-
5 halten.
ω ο
cn
cn
Beispiel .
Ii
66 Br-CH-O-C-CH
Sp.a,lt.e
1- [ [Athyl [ [ [ (acetyloxy)r-methox2;7- (4 -pheny !butyl )-rphosphi.rLyl/-methyl7-amino ]-carbonyl ] -L-prolin ·
67 Cl-CH-O-C-OCnH1.
i 2
1-[[Ithyl[[[1-(äthoxycarbonyloxy)-äthoxy]~(4-phenylbutyl>-phosphinyl]-methyl}-amino]-carbonyl] -L-prolin
68
69
ClCH9-O-C-(O
l-[[Athyl[[( 3-oxo-lisobenzof uranyloxyH 4-phenylbutyl Hphosphiny 1 hnethy 1 }-amino ] ~ carbonyl] -L-prolin.;
l-[ [l'thyl[ [ [ ( benzoyloxyfrnethoxy]-4-phenylbutyl)-phosphinyl]inethyl]-amino !-carbonyl]-L-prolin..
70
Cl-CH-O-C-C2H .CH l-[[Äthyl[[[2-methyl-l-(l-oxopropoxy) propoxy]-(4-phenylbutyl}-phosphinyl]-methyl]-amino}<:arbonyl] -L-prolin.
.... ~ 33U380
In gleicher V/eise können die Alkylierungsmittel der Beispiele 65 bis 70 mit den Verbindungen der Beispiele 1 bis 47 und 49 bis 64 zur Herstellung weiterer Verbindungen der Erfindung verwendet werden.
Beispiel 71
Dinatriumsalζ von 1-/7Äthyl/7Hydroxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-amino7carbonyl7-L-prolin Hach dem Verfahren von Beispiel 48 wird bei Verwendung von AG-5OW-X8 (Na+) für das Lithium-Harz im Teil (g)die Titelverbindung erhalten. Dieses Verfahren kann auch auf die Produkte der Beispiele 1 bis 47 und 49 bis 70 angewendet werden, wobei die entsprechenden Mono- oder Dinatriumsalze erhalten \tferden. In gleicher V/eise werden bei Anwendung eines Kalium- · Harzes die entsprechenden Mono- oder Dikaliumsalze erhalten.
Beispiel 72 1000 Tabletten mit folgenden bestandteilen:
Dinatriumsalz von 1-//Äthyl/Zhydroxy-20 (4-phenylbutyl)=phosphinyl/-nethyl7~ aminß/-carbonyI/-L-prölin
Maisstärke
Gelatine
Avicel (mikrokristalline Zellulose)
„ MagnesiuEistearat
25
185 mg
v/erden durch Vermischen des Dinatriumsalzes von 1-/7Athyl-/7Hydroxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-niethyl7-araino7carbonyl7- L-prolin und Maisstärke mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine hergestellt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Das Avicel und dann das Magnesiumstearat werden unter Granulierung zugemischt. Dieses Gemisch -wird dann in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten ver-
35 preßt, die jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten.
100 5 mg
50 mg
7, 5 mg
25 mg
2, mg
50 mg
15 mg
38 mg
15 mg
2 mg
130 mg
In gleicher Weise können Tabletten mit einem Gehalt an 100 rag einer Verbindung gemäß Beispiel 1 bis 70 hergestellt werden.
Beispiel 73 1003Tabletten mit folgender Zusammensetzung:
Natriumsalz' von 1-/7Äthy1/7712 »2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methox;f7-(4--phenylbutyl)-phosphi- nyl7-methyl7-amino7-carbonyl7-~L-prolin Lactose
Avicel
Kaisstärke Magnesiumstearat
werden durch Vermischen des Natriumsalses von 1-/7£thyl-/77J2,2-d ime thyl-1 -oxopr op oxy ) -methoxy_7- (4-phenylbutyl) phosphin,yl7-niethyl7-aniino7-carbon3^l7-I'-prolin, Lactose und und Avj.cel und dann weiteres Vermischen mit der Maisstärke hergestellt. Hierauf wird das Magnesiumstearat zugesetzt und das trockne Gemisch in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten verpreßt, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten. Die Tabletten werden mit einer Lösung von Methocel E .15 (Methylcellulose) beschichtet, die als Farbstoff einen gelb Nr. 6 enthaltenden Lack enthält.
In' ähnlicher V/eisc können Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg an einer der Verbindungen gemäß Beispiele 1 bis 64- und 66 bis 71 hergestellt werden.
Beispiel 7
Es werden zweiteilige Kr. 1 Gelatinekapseln, von denen jede 100 mg Dinatriumuals von 1-f/7Äthyl/7hydroxy(2-phenyläthyl)-ph.osphin3rl7-methyl7-cimino7-carbonyl7-L-prolin enthält, mit
einem Gemisch der folgenden Bestandteile gefüllt: 35
L- J
copy
33H380
Dinatriunsalz von 1-/7Ithyl/7hyd.roxy(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7-aaino7-carbony1/-L—prolin 100 mg
Magnesiumstearat . 7 mg
Lactose . 193 mg
300 mg
In ähnlicher V/eise können Kapseln mit 1CO mg einer Verbindung gemäß Beispiele 1 bis 48 und 50 bis 7Ί hergestellt werden.
Beispiel 75
Es wird eine injizicrbaro Lösung aus fol^cnd-m bestandteilen· hergestellt:
Dinatriumsalz von 1-/777Hydro:xy(4-phcnylbutyl)-
phosphinyl7-methyl7~amino7-carbonyl7-
L-prolin · 500 g
Methylparaben 5 g
Propylparaben 1 g
Natriumchlorid 25 · g
Wasser zur Injektion 5 Liter
Der Wirkstoff, die Konservierungsstoffe und das Natriumchlorid werden in 3 Liter V/asser zur Injektion gelöst. Das Volumen wird dann auf 5 Liter gebracht. Die Lösung wird durch ein keimfreies Filter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen gefüllt, die mit vorsterilisierten Guonistopfen verschlossen werden. Jedes Pläschchen enthält 5 eil Lösung mit einer Konzentration von 100 mg Wirkstoff pro ml
30 Lösung zur Injektion.
In ähnlicher Weise können injizierbare Lösungen mit einem Gehalt von 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung aus den Produkten der Beispiele 2 bis 7^ hergestellt werden. 35
1 .B e i £j ρ i e 1 r/6
1000 Tabletten mit folgender Zusammensetzung: Dinatriumsalz von 1-£7Athyl/7h.jaroy:yCll-phenyl butyl) -phosphiny^-rae thyl7-amino7-
carbonyl/-L-prol:i.n 100 mg
Avicel ■ 100 mg
Hydrochlorothiazid 12,5 mg
Lactose 11$ mg
Maisstärke 17,5 mg
Stearinsäure · 7 mg
350 mg
werden durch Verkluinpen des Dinatriumsalises von 1-/7Äthyl-/7Hydroxy(7I--pheny lbutyl)-phosphiny^-methy^-amincy'-carbonyl/-L-prolin, Avicel und eines Teils der Stearinsäure hergestellt. Die Klümpchen werden gemahlen und durch ein Hr. 2-Öieb geschickt, dann mit dem Hydrochlorothiazid, der Lactose, Maisstärke und dem Rest der Stecirinsäure vermischt Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu kapseiförmigen Tabletten der Kasse 550 mg verpreßt. Die Tabletten werden zur Halbierung markiert.
In gleicher Weise können Tabletten mit einem Gehalt von
100 mg einer der Verbindungen gemäß Beispiele 1 bis 70 hergestellt werden.
L ■
COPY

Claims (14)

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1.[ Eine Verbindung der Formel I
O R1 ο
• ι »
H3-J-CH2-,,-C-X <I>
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: X eine Iminosäure der folgenden Formeln darstellt
25 R5
/^\ H C ^-Rf-
H2C CH2 . 2T ί 6
I · -N— C-COOR.
-N C-COOR4 4
I (L) 4
30 H
R-
CH,
2 35 -N C-COOR
"7 V^
I (L) 4
H H
R CH„
I 2 H2? — C-COOR , -N I (D 4
1 * Λ Λ
(R13>p -(CH0)-H
2 Bi
eine 1- oder 2-Haphthylgruppe der Formel
-<CH2>m
R,
0-C-N / -O-nieder-Alkyl,
* eine'T-"oder 2-Naphthyloxygruppe
der Eormel -0-
* t t
* r
-N C-GOOR,
(L)
R",
R10
RIio
-COOR4 (L)
C-COOR,
(L)
ι—ι
-N C-COOR,
(L)
-N C-COOR
(L)
oder
-N C-COOR
(L)
COOR,
Rc ein Y/asserstoffatom, einen nieder-Alkylrest» ein Halogenatom, eine Keto-, Hydroxy- Azido- oder Aminogruppe, einen der Reste
Il
-NH-C- nieder-iAlkyl
13-
12
-NH-C-(CH2)^O,
ORIGINAL INSPECTED
-s-nieder-Alkyl,-S-(CH )
od.er
eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe. der Pormel
-S-(CH2)
darstellt,
eine Ketogruppe oder ein Halogenatom, -o-c-n"
15
eine .1- oder 2 -Napht hyl oxy gruppe der Formel
-S-.nie der-Alkyl,
-s-<cvm~<o) der Formel
<R13>p oder eine Λ- oder 2-Uaphthylthiogruppe
bedeutet,
ORIGINAL INSPECTED
COPY
33H380
eine Ketogruppe oder -(CH )
darstellt,
Ro ein Halogenatom oder den Rest -Y-R^g bedeutet, Rq, R'n, R^q und R1^0 unabhängig voneinander Wasserstoff atome oder nieder-Alkylreste sind.oder R'g, R^q "und R' V/asserstoffatome sind und Rq den Rest
\—7^(RnJ ' darstellt,
14 ρ
R^ einen nieder-Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet,
R^2 ©in Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, eine
Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt, . R^^ ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkoxyrest mit 1 bis Ll· Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkylthiorest mit'Λ bis 4-Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Phenyl-, Phenoxy-j Phenylthio- oder Benzylgruppe bedeutet,
R^n ein Wasserstoff atom, einen nieder-Alkylrest mit 1 bis 25' 4· Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkoxyrest mit Λ bis A-Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkylthiorest mit 1 bis LV Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe darstellt, m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4· hat,
3Q ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß ρ einen höheren. Wert als 1 nur dann hat, wenn R^^ oder R^^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Hethoxygruppe, ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet,
R^c ein Wasserstoffatom oder einen nieder-Alkylrest mit 1 bis Ll Kohlenstoffatomen cJar-ctcllt, Y ein oaueratofi'- oder ochwefoü ;itom bodoutcit,
einen nieder-Alkylrest rait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
M,,
— (CH )
2 rcy^y^/T» ) oder die Reste ~Β.ΛΓ vereinigt
sind und einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring vervollständigen, oder einen solchen Ring, in dem mindestens ein Kohlenstoffatom einen nieder-Alkylrest mit Λ bis •4- Kohlenstoffatomen oder einen Di(nieder-alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen) als Substituenten aufweist, R,- ein Wasserst off atom, einen nieder-Alkylrest, halogensubstituierten nieder-Alkylrest, aminosubstituierten nieder-Alkylrest, ein Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet ,
Ro und R2, unabhängig voneinander Wasserstoff atome, nieder-
15 Alkylreste, Benzyl- oder Benzhydrylgruppen oder
O Il
-CH-O-C-R.o
I 18
R17
20 darstellen,
v/obei R^1-; ein V/ass erst off atom, ein Alkyl- oder Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe ist und R^g ein Wasserstofxatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder nieder-Alkoxyrest, eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt,
25 oder R^r, und R^, g zusammen eine der Gruppen -(CH )-,
)3-, -CH=CH7
30 bedeuten und
R7 ein Alkyl-, halogensubstituierter nieder-Alkyl-, amino substituierter nieder-Alkyl- oder Cycloalkyl-(CHp) -Rest oder
L ORIGINAL [NSPECTED J
<R13>P
(CH2) n- ,
darstellt, wobei It,-ζ-> m und p wie vorstehend definiert lind η O oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 7 ist.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R,- ein Wasseret of f ■ atom, eine Hydroxylgruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, einen nieder-Alkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Aminogruppe, den Rest -O-nieder-Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen,
eine Ί- oder 2-Naphthyloxygruppe, den Rest -S-nieder-Alky^ mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen,
R13
oder eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe darstellt, Rg den Rest -O-nieder-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen -S-nieder-Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
-0-(CH2)
darstellt,
R„ eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenyl
gruppe bedeutet,
ORJQINAL INSPECTED
1 beide Reste RQ lEluoratome oder beide Chloratome oder
-Y-Ry, ^ bedeuten,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Ry, c nieder-Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist oder die Reste Ry,-- zusammen einen unsubstituierten, 5~ oder 6-gliedrigen Ring vervollständigen oder einen Ring, in dem mindestens ein Kohlenstoffatom durch eine Methyloder Dimethylgruppe substituiert ist, die Reste Rq, R'q, R/iq und R'yjQ alle Wasserst off atome sind oder Rq eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4~Hydroxyphenylgruppe darstellt und R'q, R^0 und R1^q Wasserstoff atome sind,
m don Wert 0, 1 oder 2 hat,
Ry,-, ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe ist,
Ryj ein Wasser st off atom, einen nieder-Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen aminosubstituierten nieder-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp und R^ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkalimetallsalze, nieder-Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
-CH-O-C-R18 25 R17
darstellen,
Ryjn ein Wasserst off atom, einen unverzweigten oder verzweigten nieder-Alkylrest mit Λ bis 4· Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, Ryjg einen unversweigten oder verzweigten nieder-Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und
Rv einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
"^ ""' % , Cycloalkyl-(CH2Vn-
L J
33U380
wobei der Cycloalkylrest 5 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen aminosubstituierten nieder-Alkylrest, oder
bedeutet, wobei R^1 -, und m wie vorstehend definiert sind und η 0 ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, wobei X
R.
H2C
oder
C-COOR
(L)
sxs
-N-
CH,
C-COOR. (D 4
bedeutet,
Rt- ein Wass erst off atom, eine Cyclohexylgruppe, einen nieder-Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen,
•'"WC-
13
darstellt,
m den V/ert 0, 1 oder 2 hat,
R^ -, ein Wass erst off atom, eine Methyl-, Methoxy- oder
Methylthiogruppe, ein Brom- oder Fluoratom oder eine
Hydroxylgruppe bedeutet,
• - ■ t "■
»β »
t den Wert ? odor 3 hat, und R^, ein Wasserstoffatom
O Il
-CH-O-C-CH3 , >,Η
-CH-O-C-C2H5
CH
-CH-O-C-C2H5 , -CH2-O-C-C(CH3)3,
CH
oder ein Alkaliiaetallsalz darstellt.
zl·. Eine Verbindung: nach Anspruch 3, wobei R, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R^ ein aminosubstituierter nieder-Alkylrest ist.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 35 wobei
- oder
(CH.)
2 η
bedeutet, und
η 0 ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 4- darstellt.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R^
Λ13
-as*
bedeutet,
R1^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,Methoxy- oder Methyl-.thiogruppe, oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe darstellt und η 0 ist oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 4- bedeutet.
J COPY
i · 1* · ■ *
8. Eine Verbindung nach Anspruch 75 wobei X
HC ^CH0
—Ν C-COOR.
I (L) 4 H
10 bedeutet,
R^, ein Wasserstoff atom ist,
(Ο)" (CH ) -
darstellt, und
Rp ^™·^ R/i. gleich sind und jeweils ein V/ass erst off-, Natrium-,Kalium- oder Lithiumatom bedeuten.
9. Dilithiumsala von 1-/777Hydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinyl7
10. Eine Verbindung nach Anspruch 7-, wobei X
CH2
-N C-COOR.
i (L) 4
darstellt,
R^ eine Äthylgruppe ist,
30 R3 /n\_
\W/-(CH ) -
darstellt, und
R2 und R^ gleich sind und jeweils ein Wasserstoff-, Natrium-, Kalium-oder Lithiumatom bedeuten.
35
11. Dilithiumsalz von y\-i
phosphiny^metby^amin^carbony^-l'-p r-oJ.in.
1
12. Eine Verbindung nach Anspruch 7, v/obei X
CH „
.—- c-COOR
I (L) 4
darstellt, . H
Rx, eine Äthylgruppe bedeutet,
bedeutet,
2 gleich sind und jeweils ein Wasserstoff-, Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom sind.
13. Dilithiumsalz von 1-/2Äthyl^7hydroxy(2-phenyläthyl)— pho sphinyl7me thyl7amino7carb onyl7-L-prolin.
■
14. Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einen blutdrucksenkenden Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 1.
i5· Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen
zusätzlichen Gehalt an einem diuretischen Mittel. 25
J GOPY
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