DE3243057A1

DE3243057A1 - Phosphinylalkanoylaminosaeuren

Info

Publication number: DE3243057A1
Application number: DE19823243057
Authority: DE
Inventors: Edward William Pennington N.J. Petrillo jun.
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1981-11-23
Filing date: 1982-11-22
Publication date: 1983-05-26
Also published as: IT8224380A0; FR2516924B1; US4396772A; IT1153356B; IT8224380A1; JPS5892684A; FR2516924A1; GB2109793A; GB2109793B; CA1185248A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die in der allgemeinen Formel I und in der Beschreibung verwendeten Symbole sind in Anspruch 1 definiert.

Der Ausdruck "Aryl" allein oder in Verbindung mit anderen Resten bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkanoyl-, Nitro-, Amino-, Diälkylamino- oder Trifluormethylgrüppen substituiert ist. Bevorzugt ist die gegebenenfalls einfach substituierte Phenylgruppe; besonders bevorzugt ist die Phenylgruppe.

Der Ausdruck "Alkyl" allein oder in Verbindung mit anderen Resten bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" allein oder in Verbindung mit anderen Resten bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Alkoxy" allein oder in Verbindung mit anderen Resten bedeutet Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Halogen" allein oder in Verbindung mit anderen Resten bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Bevorzugt ist das Fluor- und Chloratom. 35

L J

BAD ORIGINAL

Der Ausdruck "Alkanoyl" allein oder in Verbindung mit anderen Resten bedeutet Alkanoylreste mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen.

Die Phosphinylalkanoylaminosäuren der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

t« « . _s

H-R₅-C-OR₄ (II)

mit einer Phosphinylessigsäure oder -propionsäure der allgemeinen Formel III

O R_

ff |3

R₁-P—(CH-) -CH-COOH. (ill) Ij 2 η

OR-15 .

hergestellt werden. In der allgemeinen Formel II und der nachfolgenden Beschreibung bedeutet R/ einen Alkyl- oder

0 Arylalkylrest oder den Rest „

-CH-O-C-Y.

20 X

Die Umsetzung erfolgt unter bekannten Verfahrensmaßnahmen zur Bildung einer Amidbindung. Beispielsweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden oder die Säure der allgemeinen Formel III kann durch Bildung ihres gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurehalogenids (vorzugsweise Säurechlorids) oder Säureesters aktiviert werden; die Reaktion kann auch mit Hilfe des Woodward-Reagens K, W-Ithoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin oder Ν,ϊί'-Carbonyldiimidazol durchgeführt werden. (Vgl. Houben-Weyl„ Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV, Teil II, (1974), S. 1 ff.)

Das bei der Umsetzung gewonnene Produkt hat die allgemeine

35 Formel IV

.0 " R₃ O O

R₁-P-(CH₂J_n-CH-C-R₅-^-OR' OR₂

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ep ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch wie folgt erhalten werden:
(i) Behandlung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R^ einen Alkylrest mit einem Halogensilan, beispielsweise Bromtrimethylsilan, bedeutet und anschließendem Versetzen mit Wasser oder (ii) katalytische Hydrierung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Eo einen Arylalkylrest bedeutet, beispielsweise unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle. Es werden Produkte der allgemeinen Formel V ■

Il I 3 Ii Il

R₁-P- (CH₂) _n-CH-C-R₅-C-OR^ (V)

15 OH

erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E^ ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel VI

O ROO

^Rl~?~ (-CH₂J_n-CH-C-R₅-C-OH, (VI) ^0R2

können durch basische Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V erhalten werden. Wahlweise kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V, in der E/ eine leicht zu entfernende Estergruppe (beispielsweise tert.-Butyl) darstellt, mit Trifluoressigsäure und Anisol behandelt werden, wobei eine Garboxylsäure der allgemeinen Formel I entsteht.

Die Phosphinylalkanoylaminosäuren der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 ist, können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phospholan der allgemeinen Formel VII

.8 ?3

-C=O .

hergestellt -werden. Die Umsetzung verläuft glatt in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder ΪΤ,Ν-Dimethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan, Äther oder Tetrahydrofuran.

Die Phosphinylessigsäure- oder -propionsäurederivate der allgemeinen Formel III können auf bekannte Weise hergestellt werden (vgl. beispielsweise US-PS 4- 168 267). Die Phospholane der allgemeinen Formel VII können nach den in Zh. Obsh.Kim., Bd. 37 (1967), 411 und Zh. Obsh. Kim., Bd. 38 (1968), 288 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Aminosäureester der allgemeinen Formel II sind bekannt oder durch bekannte Veresterungsverfahren leicht herstellbar (s. die nachfolgenden Beispiele).

Weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung ergeben sich für den Fachmann ohne weiteres. So kann beispielsweise die Carboxylgruppe einer Aminosäure der

allgemeinen Formel VIII

1!

H-R₅-C-OH (VIII)

dadurch geschützt werden, daß man sie in ein Aminsalz oder einen 2-Hydroxyäthyl- oder Diphenylmethylester umwandelt, mit einer Phosphinyl-essigsäure oder -propionsäure der allgemeinen Formel III umsetzt und anschließend die Schutzgruppen entfernt, wobei eine Verbindung der allgemeinen For-

35 mel VI erhalten wird.

Die Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI unter üblichen Verfahrensbedingungen führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I, in der "R^ einen Alkyl- oder Arylalkylre st oder den Ee st

-GH-O-C-Y

^X

und R^, ein Wasserstoff atom bedeuten, besteht darin, daß man zunächst die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel V, in der E/ eine Benzhydryl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet, alkyliert und anschließend die erhaltene Verbindung einer Esterspaltung mit Trifluoressigsaure und Anisol oder einem anderen bekannten Reagens unterwirft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der -R^-COO einen Rest bedeutet, der sich von einer Aminosäure ableitet, die nicht Glycin ist, schließen ihre diastereomeren Formen und ihre razemisehen Gemische mit ein. Bevorzugt sind die L-Isomerön der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ep oder R^ ein Wasserstoff atom ist, bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen basische Salze. Beispiele für solche Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalisalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, beispielsweise Dicyclohexylaminsalz, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nichttoxischen physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, jedoch finden auch andere Salze Verwendung, beispielsweise bei der Isolierung oder Reinigung der Verbindungen. Die Salze werden

L.

¹ nach üblichen Methoden hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle blutdrucksenkende Arzneistoffe. Sie sind starke Inhibitoren des ACE. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Das Enzym Renin spaltet Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, wobei Angiotensin I entsteht. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Convertingenzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt, die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz im menschlichen Organismus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) —^ Angiotensin I —-> Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten. Der Angriffsort der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gänzlich verschieden von denen der üblichen blutdrucksenkenden Arz-

²⁰ nei stoffe.

Die Tagesdosis wird vorzugsweise aufgeteilt in zwei bis vier Dosiseinheiten und beträgt etwa 0,1 bis 100 mg,· vorzugsweise etwa 1 bis 15 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral, sie kann jedoch auch auf"parenteralem, wie subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Wege erfolgen»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit einem diuretisehen Mittel zur Behandlung von Hypertonie formuliert werden. Ein Kombinationspräparat, das eine erfindungsgemäße Verbindung und eine diuretisch wirkende Verbindung enthält, kann in einer täglichen Gesamtdosis von etwa 30 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 30 bis 330 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen und etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg eines Diuretikums verabreicht

werden. Beispiele für geeignete Diuretika, die zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind die Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flume thiazid,' Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methychlo thiazid, Trichlormethiazid, PoIythiazid oder Benzthiazid, sowie Äthacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie deren Salze.

Zur Anwendung bei der Behandlung von Hypertonie können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Gabe oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung formuliert werden, dabei werden etwa 10 bis 500 mg einer oder eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen verarbeitet. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Formulierungen ist derart bemessen, daß sie eine geeignete Dosierung in dem vorstehend angegebenen Bereich darstellt*

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 N-/7Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-tyrosin-

25 me thy le s te r

0,56 g 1,1'-Carbonyldiimidazol werden portionsweise zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 0,98 g /Äthoxy-C^—phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure in 70 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Argongas bei 0⁰C gerührt. 0,8 g des Chlorwasserstoffsalzes des L-Tyrosinmethylesters werden in Methanol gelöst und mit 0,35 S Triäthylamin neutralisiert. Diese Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, in 10 ml warmem Acetonitril gelöst und tropfenweise zu der wie vorstehend hergestellten Lösung des aktivierten Phosphinsäureesters gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Argongar. gerührt und

BAD ORIGINAL

^Γ 11 " :-:-

anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Es werden 1,4 g N-/7Sthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphiny17-acety17-L-tyrosin-methylester erhalten.

Beispiel2 N-/7Sydroxy-(4-phenylbutyl)-pliosphinyl7-acetyl7-L-tyrosin-

10 me thy le s te r

0,5 ml Trimethylsilylbromid werden zu einer gekühlten Lösung von 1,4 g N-/71thoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-tyrosin-methylester (s. Beispiel 1) in 50 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage unter Argongas gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat gelöst, mit lOprozentiger wäßriger Natriumdihydrogenphosphat— und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wird vom Ausgangsmaterial dadurch getrennt, daß man die Äthylacetatlösung dreimal mit einer 25prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Bicarbonatlösung wird mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die 5 ml Isopropanol enthalten. Anschließend wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Es werden 0,94 g der Titelverbindung erhalten.
Elementaranalyse für 022^03^0,-?:
ber.: C 60,96 H 6,51 N 3,23 P 7,15

30 Elementaranalyse für C^H^gNOgP-O^ H₂O: ber.: C 59,72 H 6,61 N 3,17 P 7,0 gef.: C 59,56 H 6,27 N 3,00 P 6,7

Beispiel 3

roxy-(4-phenylbu ty1)-pho sphinyl7-acetyl7-L-tyrosin

0,86 g N-/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acety l/-L-tyrosin-methylester (vgl. Beispiel 2) werden in 10 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,24 g Natriumhydroxid in 7 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach diesem Zeitraum liegt der pH-Wert bei 10. Nach Abdestillieren des Methanols wird das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 20 ml verdünnt, durch ein Millipore-Filter filtriert und das Filtrat mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung angesäuert. Die wäßrige Lösung wird mit Salz gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Es werden 0,5 g der Titelverbindung erhalten. Elementaranalyse für C^H^gNO^P:
ber.: G 60,28 H 6,02 N 3,35 P 7,4 Elementaranalyse für C₂₁H₂₆NO₆P-0,25 H₃O:

20 ber.: C 59,64 H 6,08 N 3,31 P 7,3 gef.: C 59,44 H 6,13 N 3,05 P 7,1

Beispiel 4 N -/2Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-arginin Eine Lösung von 5 S /Athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure in 132 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas mit 2,9 g 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt. Nach 1 Stunde Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 3,1 g L-Arginin in fester Form auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Stickstoffgas gerührt und anschließend das DMF unter vermindertem Druck entfernt; das rohe Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Aufarbeiten der Ätherschicht werden 1,7 g der eingesetzten Säure erhalten.

BADORIGINÄL

R„ Squibb & Sons , ; ; : ; .- : ; _- ο ο / q η r 7

Γ -15- ' 1Ϊ^-^"·^Γ

Zur Isolierung des gewünschten Produkts wird der angesäuerte wäßrige Extrakt auf eine Säule mit einem Ionenaustauscher (AG50W-X2) (H⁺), hergestellt in Wasser, gegeben. Beim Eluieren mit Wasser wird zunächst saures Material entfernt. Sobald der pH einen nahezu neutralen Wert hat, wird durch Graduentenelution von Wasser bis zu einem 0,07 m pH 6,5 Pyridin-Essigsäure-Puffer weiter gearbeitet. Die Sakaguchi-Positiv-Fraktionen werden gesammelt und gefriergetrocknet. Es werden 2,1 g erhalten. Das Produkt wird schließlich an etwa 500 ml Sephadex LH-20-Harz in Wasser gereinigt. Es werden 1,9 g der Titelverbindung vom F. 55 bis 65⁰C erhalten; C°Ü"Q vernachlässigbar.

Elementaranalyse für die Verbindung C H N-O P. 1,4H_?O. ber.: C 51,58 H 7,75 N 12,03 P 6,65

15 gef.: 0 51,4-9 H 7,50 Ή 11,95 P 6,70

Beispiel 5

N -/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acefcyl7-L-arginin

Eine Lösung von 652 mg N -^7Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-arginin (vgl. Beispiel 4) in 15 ml einer 4n Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur über Nacht in einer geschlossenen Flasche belassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Stickstoffstrom bespült, wiederholt mit Wasser behandelt und in einem Drehverdampfer konzentriert. Die Gefriertrocknung ergibt 1,04 g Rohprodukt. Durch Chromatographie an einem schwach sauren Carboxymethylcellulose CM-52(H )-Harz wird ein Produkt erhalten, das gemäß Mikroanalyse immer noch 0,75 Äquivalente HBr enthält. Die Titelverbindung wird schließlich dadurch in reiner Form erhalten, daß das Produkt durch ein Ionenaustauscherharz (AG50W-X2 (H⁺)) gegeben wird, wobei zunächst zur Entfernung des HBr mit Wasser, schließlich mit 5prozentigem wäßrigem Pyridin eluiert wird; nach dem Gefriertrocknen werden 178 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Das Produkt ist ein 0,7 ^0-Hydrat.

L J

BAD ORIGINAL

1 Beispiel.6

N-/7r2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl7-acetyl7-L-tryptophan-phenylme thyIe ster

3.2 g /r2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl7-essigsäure und 1,6 g 1, 1'-Carbonyldiimidazol werden in 50 ml wasserfreiem Acetonitril 1 Stunde in einem Eisbad gerührt und anschließend mit der freien Base von L-Tryptophanbenzylester, hergestellt aus 4,8 g des Hydrochloridsalzes (aus Äther/NaHCO*), in wenig Acetonitril versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, in Äther aufgenommen, mit 5prozentiger Natriumsulfatlösung, Kochsalzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 5,7 g eines Produktes erhalten, das an LP-1 Kieselgel (400 ml) flash-chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert wird. Es werden 3,6 g der Titelverbindung als schwach gefärbtes Öl erhalten.

20 Elementaranalyse für 0-,^-,^^^·.

ber.: C 70,69 H 5,93 N 4,71 P 5,21 gef.: C7O,55 H 5,98 N 4,65 P 5,28

Beispiel?

N-/7Hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-tryptophan-ammoniumsalz

3.3 g N-_</7_'C2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl7-acetyl7-L-tryptophan-phenylmethylester (vgl. Beispiel 6) werden in Methanol gelöst und mit 0,466 g Lithiumhydroxidmonohydrat, in wenig Wasser gelöst, versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit

1 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle versetzt und

2 Stunden bei einem Druck von 1 Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wird durch Celite abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, durch ein Millipore-Filter filtriert und gefrier-

Jv! Λ ,

getrocknet. Es werden 2,1 g der Titelverbindung vom

F. y 35O⁰C erhalten; Elementaranalyse für C ber. : C 52,51 H 5,67 gef. : C 52,4-4 H 5,03

3,9° /

N 5,83 N 5,64

P 6,4-5
P 6,40

Li 2,89 Li 3,1-

Wie die Elektrophorese zeigt, besteht das Produkt aus zwei Komponenten. 300 mg davon werden an DEAE-Sephadex (60 ml) (OH-Form, pH 7,4) chromatographiert und mit NH^HCO₅ einer Gradientenelution (von 0,005 bis 0,5 m) unterworfen. Die reinen Fraktionen (die Elektrophorese zeigt eine Komponente) werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, durch ein Millipore-Filter filtriert und zweimal gefriergetrocknet. Es werden 0,29 g der Ti te !verbindung erhalten; /öc_/-nm + 3° /0,5, H₂O/. Elementaranalyse für C₂₁Hp₅N₂Oc-P(NH₅₁H₂O) ber.: C 56,12 H 6,28 N 9,35 P 6,87 gef.: C 55,95 H 5,90 N 9,43 P 6,60.

Beispiele8 bis 26 Setzt man gemäß den in den Beispielen 4 und 5 beschriebenen Verfahrensmaßnahsen anstelle von L-Arginin die in Spalte I aufgeführten Verbindungen ein, so werden die in Spalte II aufgeführten Verbindungen erhalten. In Beispiel 21 wird ein Lysinderivat eingesetzt, das eine Schutzgruppe enthält.

Beispiel

Spalte I

Spalte II

8 L-Alanin N -//Hydroxy-(4-phenylbutyl)-pho sphinylZ-acetyl/-L-alanin

9 L-Leucin N²-//Sydroxy-(4-phenylbutyl)-

phosphinyl/-acetyl/-L-leucin 10 N-Methyl-L-leucin N²-//Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl/-acetyl/-N-methyl-L-leucin

BAD ORIGINAL

Bei spiel	Spalte I
ii	Glycin
12	L-VaIin
13	L-Isoleucin
14	L-Ehenylalanin
15	L-Serin
16	L-Thre onin
17	L-Cystein
18	L-Methionin
19	L-Asparagin- säure
20	L-Glutaminsäure
21 22	£-tert.-But- oxycarbonyl-L- lysin L-Asparagin
23	L-Glutamin
24	L-Histidin ·
25	L-Norvalin
26	L-Norleucin

Spalte II

N -/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-pho sphinyl7-ace tyl7-glycin

N²-/^Hydroxy-(4-phe ny1butyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-valin

N²-/7Sydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-isoleucin

N²-/7Sydroxy-(4-pheny1buty1)-pho sphinyl7-acetyl7-L-phenylalanin

N²-/7Sydroxy-(4-phenylbutyl2-phosphinyl7-acetyl7-L-serin

N²-/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phophinyl7-acetyl7-L-threonin

N²-/7Hydroxy-(4-phenylbu ty1)-phosphinyl7-acetyl7-L-cystein

N²-/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-pho sphinyl7-ace tyl7-L-me thionin

N²-^7Sydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-asparaginsäure

N²-/7Sydroxy-(4-phenylbuty1)-pho sphinyl7-acetyl7-L-glutaminsäure

N²-/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-lysin

N²-/2%droxy-(4-pheny lbu tyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-asparagin

N²-/7Hydroxy-(4-phBnylbutyl)-phosphinyl7-ace tyl7-L-glutamin

N²-^2Sy^droxy-(4-phenylbutyl)-phosphiny^-acetylZ-L-histidin

N²-/7Sydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-ace tyl7-L-norvalin

N²-/7Sydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-norleucin

BAD ORIGINAL

¹ Beispiel 27

ΪΓ-/77Γ2,2-Dime thy 1-1 -oxopropoxy ) -me thoxy_7-(4-phenylbutyl) phosphinyl7-acetyl7-L-phenylalanin

A) Herstellung von /Hydroxy-(4~phenylbutyl)-phosphinyl7-

essigsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von 1,8 ml (12,6 mMol) Chlorameisensäurebenzylester in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,55 g (10. mMol) /Sydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure und 2,0 ml (14,5 mMol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 50 Minuten bei O⁰G und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Ithylacetat und einer 5prozentigen Kaliumbisulfatlösung aufgeteilt und die Äthylacetatschicht zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen, mit Äthylacetat gewaschen, die wäßrige Lösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein Rohprodukt erhalten, das mit Pentan digeriert. Es werden 5,50 g eines Feststoffs vom F. 64 bis 67°C erhalten.

B) Herstellung von ^7r2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-methox2;7-

(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure-phenylmethylester 5,50 g (9,5 mMol) /Hydroxy-(4—phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäurephenylmethylester werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgenommen und mit. 2,7 ml ( !9,5 mMol) Triäthylamin und 2,8 ml (19,4 mMol) Chlormethylpivalat 16 Stunden unter Argongas bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, einer 5prozentigen Kaliumbisulfatlösung und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan als

& ORIGiNAL

Eluierungsmittel gereinigt. Es werden 3,65 g (83%) des Diesters als farbloses Öl erhalten. TLG Rj₁ (Ithylacetat/ Hexan, 1:1) = 0,39-

C) Herstellung .von ffX?.,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-methoxy_7-

(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure

2,95 g (6,4 mMol) ^7C2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-methoxy_7-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure-phenylmethylester in 75 ml Äthylacetat werden 1 Stunde bei 3»36 bar über 0,4 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung als farbloses öl erhalten, die nach dem Verfestigen einen F. von 4-8 bis 50⁰C aufweist.

D) Herstellung von //T2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-methyl7-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure-N-hydroxysuccinimide ster

2,22 g (6 mMol) /7t2,2-Dimethyl~1-oxopropoxy)-methoxy7-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure, 0,69 g (6 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 1,24 g (6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden bei O⁰C in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wird über Nacht bei Baumtemperatur gerührt, abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert. Es werden 2,1 g eines Feststoffs vom F. 102 bis 105°C erhalten.

E) Herstellung von N-/77C2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-methox2;7-(4-phenylbutyl)-pho sphinyl7-ace tyl7-l-phenylalanin 1,65 g (10 mMol) !-Phenylalanin, 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin und 4,67 g (10 mMol) /7C²,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-me thoxy_7'- (4-phenylbutyl) -pho sphinyl7-e ssigsäure-N-hydroxysuccinimidester werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur unter Argongas gerührt. Das Reaktionsgemisch·wird zwischen Dichlormethan und einer 5pro.zentigen Kaliumbisulfatlösung aufgeteilt^

L -J

BAD ORIGINAL

-V-

¹ die organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

⁵ Beispiele 28 bis 34

Setzt man gemäß dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren "" anstelle von ^Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäure die in Spalte I aufgeführten Verbindungen, anstelle von Chlormethylpivalat die in Spalte II aufgeführten Ver-

¹⁰ bindungen und anstelle von L-Phenylalanin die in Spalte III aufgeführten Verbindungen ein, so werden die in Spalte IV aufgeführten Verbindungen erhalten.

L J

αϊ

CO O to

cn

Beispiel

Spalte I

Spalte II

Spalte III

/Hydroxy-(4-phenyl-

29

30

31

32

33

34

essigsäure

/Hydroxy-(4-phenylbutyl) -pho sphinyl7-essigsäure

/Hydroxy-(2-phenyläthyl) -phosphinyl/-essigsäure

/Hydroxy-(4-phenylbutyl)-pho spMnyl7-essigsäure

/Hydroxy-(octyl)-pho sphinyl7-e s sigsäure

/Hexy1-(hydroxy)-

phosphinyl7-e ssigsäure

-C^—phenyl-

butyl)-pho sphinyl7- <* -me thyl-pr op ionsäure

L-Phenylalanin

L-Tryptophan

!-Phenylalanin

L-Tyrosin

N-/77r2,2-Dimethyl-oxopropoxy)-methox27-(^/l—phenylbutyl)-phosphinyl7-ace tyl7-L-alanin

^-/ΤΠ- ( Ace ty loxy ) -äthoxy/- (4-phenylbuty1)-pho sphinyl^-ace tyl7 L-phenylalanin

N-/77C2-riethyl-1-oxopropoxy)-me thox^^t—phenylbutyl) -pho sphiny ace tyl7-L-tryptophan

Chlormethyl- L-Alanin
pivalat

Essigsäure-1-chloräthylester

Isobuttersäure

chlormethyl-

Carbonsäureäthyl-chlormethyldiester

Propionsäure-1-chloräthylester

1-Chloräthyl- L-Methionin N-/77^?f₁(2_t2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-pivalat

(4-phenylbutyl)-pho sphinyl7-ace tyl7-L-phenylalanin

N-/7Öctyl-/T-(1-oxopropoxy)-äthox27-pho sphinyl7-ace tyl/-L-tyrοsin

1-Ghloräthylpivalat

äthox2;7-(hexyl) -pho sphinyl7-ace tyl7-

L-methionin

L-Ar ginin N-^S-Me thyl-i-oxo-^-C "l-oxopropoxy)-äthox^Z-(4—phenylbutyl) -pho sphinyl/-propyl/-L-arginin

Claims

15 Patentansprüche

20 R₁-P-(CH₂J_n-CH-C-R₅-C-O-R₄ ■ _f (I)

E>j einen Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyclo-25 alkyl(alkyl)rest bedeutet,

■R2 ^un<3· -B/L gl^ei^cn oder verschieden sind und je ein Wasser stoff atom, einen Alkyl- oder Arylalkylre st oder den O

I!

Rest -CH-O-G-Y bedeuten, wobei X ein Wasserstoffatom,

30 Σ

einen Alkyl- oder Phenylrest und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl- oder Alkoxyrest ' oder X und Y zusammen die Reste

-(CH₂J₂-, -(CH₃J₃-, -CH=CH-J oder 35 darstellen,

Rx ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet,

L J

original ι:■

fl

die Gruppierung -R^-C-O- einen Rest darstellt, der sich von den Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, N-Methylleucin, Norleucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Lysin, Asparagin, Glutamin, Histidin oder Tryptophan ableitet und η die Zahl O oder 1 ist
und ihre Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rp ^un<^ ^4 J^{e e}^-ⁿ -Wasserstoffatom bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste Rg und R^ ein Wasserstoffatom und der andere den Rest 0

-QH-O-C-Y

20 bedeuten- X

5- N-/7Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-tyrosin-methylester.

6. N-/2Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-tyrosin-methylester.

7. N-Z^flydroxy-C²!—phenyl butyl) -phosphinyl7-ace tyl7-L-

tyrosin.

30 _

8. N -/7Athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-

arginin.

9. N -/7Hydroxy-(4~phenylbutyl)-phosphinyl7-acetyl7-L-arginin.

L -I

10 15 20 25 30

35

1

10. N-/7r2-Phenyläthyl)-(plienylinethoxy)-phosphinyl7-acetyl7-L-tryptophan-phenylmethylester.

11. K-/7Hydroxy-(2-phenyläthyl)-plaosphinyl7-acetyl7-I'-5 tryptophan-ammoniumsalz.