CH623829A5 - - Google Patents

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CH623829A5
CH623829A5 CH841979A CH841979A CH623829A5 CH 623829 A5 CH623829 A5 CH 623829A5 CH 841979 A CH841979 A CH 841979A CH 841979 A CH841979 A CH 841979A CH 623829 A5 CH623829 A5 CH 623829A5
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CH
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alanyl
acid
amino
ethylphosphonic
methylphosphonic
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CH841979A
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Frank Ratcliffe Atherton
Michael John Hall
Cedric Herbert Hassall
Robert Wilson Lambert
Peter Stuart Ringrose
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Peptid-Derivate der allgemeinen Formel I
50
R3 R2 R1 O
H2N-CR-CO|NH-CH-CO|NH- CH-P-R4
I
OH
(I)
60
65
in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei die Alkyl-reste niedermolekular sind und durch eine Amino-, Hydroxy-, Thio-, Methylthio-, Carboxy- und/oder Guanidinogruppe in einer für natürlich vorkommenden L-a-Aminosäuren charakteristischen Position substituiert sein können, R2 und R3 jeweils eine charakteristische Gruppe einer a-Aminosäure bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Massgabe, dass R3 kein Wasserstoffatom ist, wenn n den Wert 0 hat und R1 ein Wasserstoffatom oder die Phenyl-gruppe bedeutet,
R4 die Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt,
n den Wert 0,1, 2 oder 3 hat,
ein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt und ein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffen-
den Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R1 eine andere
Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat,
und von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Mit anderen Worten handelt es sich also bei den mit einem Doppelstern versehenen Kohlenstoffatom um solche, bei denen die Carboxylgruppe einer natürlich vorkommenden L-a-Aminosäure durch einen Phosphorsäuretest ersetzt worden ist.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck «niedermolekulare Alkylreste» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder die Isobutylgruppe.
Der verwendete Ausdruck «Arylrest» bezeichnet vorzugsweise einkernige Reste, wie die Phenylgruppe, die an einer oder mehreren Stellen durch Halogenatome, Hydroxy- oder Nitrogruppen oder durch niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-reste substituiert sein kann. Der Ausdruck «Halogenatome» bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, und der Ausdruck «niedere Alkoxyreste» weist auf die Struktur — O— (niederer Alkylrest) hin, wobei der «niedere Alkylrest» vorstehend erläutert worden ist. Die Bezeichnung «charakteristische Gruppe einer a-Aminosäure, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird» wird für den Rest R in einer natürlichen a-Aminosäure der allgemeinen Formel
H2N-CH-COOH R
benutzt, wie sie normalerweise in Proteinen auftritt. Wenn demnach beispielsweise die Aminosäure Alanin ist, bedeutet der Rest R die Methylgruppe; im Leucin stellt der Rest R die Isobutylgruppe und in der Glutaminsäure die 2-Carboxyäthyl-gruppe dar. R kann auch einen Rest bedeuten, der mit einem Aminostickstoffatom verbunden ist (mit dem Verlust eines der daran gebundenen Wasserstoffatome), so dass ein Stickstoff enthaltender Rest gebildet wird, wie bei Prolin oder der Pyro-glutaminsäure. Der Ausdruck «niederer Cycloalkylrest» bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-und Cyclohexylgruppe.
Es ist ersichtlich, dass, wenn n in der Formel I den Wert 2 oder 3 hat, die einzelnen Reste R2 gleich oder verschieden sein können.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R2 und R3 Wasserstoffatome oder die Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 4-Aminobutyl- oder die 2-Pyrrolidinylgruppe ist, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R4 die Hydroxygruppe darstellt und n den Wert 0 oder 1 hat.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind: (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure, (L-Valylamino)-methylphosphonsäure, (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure, (L-Lysylamino)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanylamino)-methylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure, ( 1R)- 1-Glycylamino-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Alanylamino)-benzylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Prolylamino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Lysylamino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Leucylamino)-äthyIphosphonsäure, (lR)-l-(L-Alanylamino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Phenylalanylamino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Valylamino)-äthylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure, (L-Leucyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure,
623 829
(L-Alanyl-L-leucylamino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-phenylalanylamino)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-L-phenylalanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Phenylalanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(Glycyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Valyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Phenylalanyl-L-alanylamino)-
äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Prolyl-L-alanylamino)-
äthylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-
methylphosphonsäure,
( 1R)- l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino) -
äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
( 1R)- l-(L-Prolyl-L-alanyl-L-alanylamino) -
äthylphosphonsäure,
(1R)-1 -(Glycyl-glycyl-L-alanylamino) -
Äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
[(L-Alanylamino)-methylj-methylphosphonsäure,
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen Formel II
R30 R20 RIO O
1 r 1 i 1 11
Rs-N H-CH-C O+NH- CH-CO+NH- CH-P-R40 (II)
* L * —J ** 1
R41
in der die Symbole R10, R20 und R30 den Bedeutungen der Symbole R1, R2 und R3 entsprechen, mit der Massgabe, dass Aminogruppen als geschützte Aminogruppen und andere funktionelle Gruppen ebenfalls in geschützter Form vorliegen können.
R40 Methyl oder R41 ist,
R41 eine niedere Alkoxygruppe darstellt und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht und die einzelnen und doppelten Sterne sowie n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, verseift, unter gleichzeitiger Abspaltung von allfällig vorhandenen Schutzgruppen, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Aminogruppen, die durch die Symbole R10, R20 und R30 in der allgemeinen Formel II angegeben sind, können mit einer solchen Aminoschutzgruppe geschützt vorliegen, die unter den Bedingungen der Esterverseifung ebenfalls abgespalten wird. Besonders geeignete Aminoschutzgruppen sind Aralkoxycarbonylreste, insbesondere die Benzyloxycarbonyl-gruppe. Carboxy- oder Hydroxygruppen, die bei den Symbolen R10, R20 und R30 in der allgemeinen Formel II vorliegen können, können ebenfalls durch übliche Carboxy- oder Hydroxy-Schutzgruppen geschützt sein, die unter den Bedingungen der Esterverseifung abgespalten werden. Zum Beispiel kann eine Carboxygruppe als Alkylester, z.B. tert.-Butylester, oder als Aralkylester, z.B. Benzylester, vorliegen. Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise mittels eines Alkanoylrestes, z.B. des Acetyl- oder Propionylrestes, oder eines Aroylrestes, z.B. der Benzoylgruppe geschützt sein. Der Schutz anderer, durch die Symbole R10, R20 und R30 zum Ausdruck gebrachter funktioneller Gruppen, kann in bekannter Weise durchgeführt werden. Bei der durch den Rest R5 bei der allgemeinen Formel II genannten Schutzgruppe kann es sich um eine der
3
s
10
IS
20
25
30
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40
45
50
55
«0
65
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4
vorstehend in Verbindung mit den Resten R10, R20 und R3Ü genannten Gruppen handeln.
Die erfindungsgemässe Verseifung kann beispielsweise Bromwasserstoff in Eisessig oder mittels Trimethylchlorsilan mit anschliessender wässriger Hydrolyse erfolgen. s
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind amphoter und bilden pharmakologisch verträgliche Salze mit starken Säuren, z.B. mit Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, sowie mit Basen, z.B. Natriumhydroxid und dergleichen, i«
Die Ausgangsverbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H-
R20
NH-CH-CQ|]
*
R10 O
NH-CH-P-R4«
** I
III
-in
R41
15
20
in der R10, R20, R40, R41, n und die einzelnen und doppelten Sterne die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit in geeigneter Weise geschützten a-Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden, Tetrapeptiden oder deren reaktionsfähigen Deri- 25 vaten, falls dies erforderlich ist, hergestellt werden.
Wenn demzufolge eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet wird, in der n den Wert 0 hat, kann die Verbindung mit einer in geeigneter Weise geschützten a-Aminosäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kondensiert wer- 30 den, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 0 hat. Man kann auch die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n 35 den Wert 1 hat. Des weiteren kann man die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 2 hat. Schliesslich kann man die Verbindung mit einem in geeig- 40 neter Weise geschützten Tetrapeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 3 hat.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 1 hat, kann mit einer in geeigneter Weise geschützten a- 45 Aminosäure oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensiert werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 1 hat. Man kann auch die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man so erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 2 hat. Schliesslich kann man die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 3 ss hat.
Darüber hinaus kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 2 hat, mit einer in geeigneter Weise geschützten a-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensiert werden, und man erhält eine Verbindung 60 der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 2 hat, oder man kondensiert die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 3 hat. 65
Schliesslich kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 3 hat, mit einer in geeigneter Weise geschützten a-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem
Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 3 hat.
Gegebenenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch herstellen, dass man die vorstehend genannte Kondensation unter Verwendung einer (R,S)-Ver-bindung entsprechend der allgemeinen Formel III durchführt und die (R)-Verbindung aus dem erhaltenen (R,S)-Produkt in an sich bekannter Weise abtrennt, z.B. durch Kristallisieren, Chromatographieren oder fraktionierendem Kristallisieren unter Anwendung einer geeigneten Base, wie a-Methylbenzyl-amin und dergleichen.
Die vorstehend genannte Kondensation kann nach an sich bekannten Verfahren in der Peptid-Chemie durchgeführt werden, z.B. der gemischte-Anhydrid-Methode, Azid-Methode, aktivierte-Ester-Methode oder Säurechlorid-Methode.
Bei einer dieser Methoden kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid—je nach Wunsch kondensiert werden, wobei die endständige Carboxy-Funktion der Rest eines gemischten Anhydrids ist, der mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildet worden ist. Zweckmässigerweise wird solch eine Aminosäure oder solch ein Di-, Tri- oder Tetrapeptid mit einer freien Carboxy-Funktion mit einer tertiären Base, wie einem Tri-(niederalkyl)-amin, z.B. Triäthylamin, oder mit N-Äthylmorpholin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimeth-oxyäthan, Dichlormethan, Toluol, Petroläther oder deren Gemische, behandelt und dann das erhaltene Salz mit einem Chlorameisensäureester, z.B. dem Äthyl- oder Iosubutylester, bei niedriger Temperatur umgesetzt. Das erhaltene gemischte Anhydrid wird dann zweckmässigerweise in situ mit der Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert.
Bei einer anderen Methode kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in zweckmässigerweise geschützten Aminosäure oder mit einem in zweckmässiger Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei die endständige Carb-oxygruppe in Form einer Säureazidgruppe vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Äthylacetat, bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Bei einer weiteren anderen Methode wird eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid — je nach Wunsch — kondensiert, wobei die endständige Carboxygruppe in Form einer aktiven Estergruppe vorliegt, z.B. einer p-Nitro-phenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl- oder N-Hydroxysuccinimid-estergruppe. Diese Kondensation wird in geeigneter Weise entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder in dem Falle, in dem R40 und/oder R41 niedere Alkoxygruppen darstellen, in wässrigem Alkanol, z.B. wässrigem Äthanol, durchgeführt.
Bei einer weiteren Methode kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch -kondensiert werden, wobei die endständige Carboxygruppe in Form eines Säurechlorids vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Die Peptid-Derivate der Formel steigern die Aktivität von Antibiotika, z.B. von Penicillin- und Cephalosporin-Antibio-tika und von D-Cycloserin. Demzufolge sind in der nachstehenden Tabelle I als Beispiele die Brüche der Hemmkonzen-trationsindices von (lR)-l-(L-Alanylamino)-äthylphosphon-
5
623 829
säure in Kombination mit einem Cephalosporin-Antibiotikum, mit einem Penicillin-Antibiotikum und mit D-Cycloserin gegenüber Escherichia coli in einem Davis'Minimummedium angegeben.
Tabelle I
Antibiotika
Mindesthemmkonzentration (Hg/ml)
Antibiotikum Antibiotikum + allein Peptid-Derivat
Brüche des Hemmkonzen-trations-index
Amoxycillin
4
1 +0,06
0,3
D-Cycloserin
64
0,25+0,25
0,25
Cephradin
16
4 +0,25
0,5
Wiederum als Beispiel sind in der nachstehenden Tabelle II die Brüche der Hemmkonzentrationsindices der nachstehend aufgeführten Derivate A bis G in einem Verhältnis von 2:1 mit D-Cycloserin gegenüber Escherichia coli in Davis'Minimummedium angegeben.
Derivat A = (lR)-l-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat B = (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat C = (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-
alanylamino)-äthylphosponsäure,
Derivat D = (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-
L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat E = (lR)-l-(L-Phenylalanylamino)-
äthylphosphonsäure,
Derivat F = (lR)-l-(L-Valylamino)-
äthylphosphonsäure und
Derivat G = (lR)-l-(L-Leucylamino)-
äthylphosphonsäure.
Tabellen
Peptid-Derivat Hemmkonzentrationsbruch Bruch des Hemm-
von D-Cycloserin konzentrationsindex
A
0,06
0,3
B
0,03
0,2
C
0,05
0,1
D
0,10
0,2
E
0,13
0,48
F
0,13
0,60
G
0,12
0,27
Die erfindungsgemäss erhältlichen Peptid-Derivate können zusammen mit Antibiotika verabreicht werden. Man kann auch die Peptid-Derivate und die Antibiotika getrennt verabreichen, insbesondere wenn dies auf verschiedenen Wegen erfolgen soll. Das Verhältnis, in dem die Peptid-Derivate und die Antibiotika verabreicht werden können, kann in weiten Grenzen schwanken, und zwar in Abhängigkeit von solchen Faktoren, wie dem betreffenden Derivat und dem Antibiotikum, dem Wege der Verabreichung und auch dem zu bekämpfenden Organismus. Beispielsweise können die Peptid-Derivate und die Antibiotika in einem Verhältnis von etwa 100:1 bis zu 1:100 verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Peptid-Derivate besitzen ebenfalls eine antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Grampositiven und Gram-negativen Mikroorganismen, wie Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Sta-phylococcus aureus.
Die Peptid-Derivate der Formel I können demgemäss als Arzneimittel verwendet werden, z.B. in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die die Peptid-Derivate in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder
Verdünnungsmitteln enthalten. Als Trägermaterialien kommen sowohl anorganische als auch organische inerte Trägermaterialien in Betracht, die für eine enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, z.B. Wasser, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Gelatine, Polyalkylenglykole, pharmakologische Vaseline und dergleichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden und können Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
9,6 g (0,03 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und 5,26 g (0,03 Mol) des Ami-nomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids werden in 65 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt. Unter Rühren wird die Temperatur unter 20°C gehalten. Dann werden 4,2 ml wasserfreies Triäthylamin zugetropft. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallenes Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Methylformamid gewaschen. Das Filtrat wird unter Hochvakuum und einer Badtemperatur unter 40°C eingedampft. Das verbleibende Öl wird mit 40 ml Wasser behandelt, und das erhaltene Gemisch wird 4 mal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einem geringen Volumen starker Kaliumcarbonatlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das Filtrat zuerst unter Wasserstrahlpumpen-Vakuum und dann unter Hochvakuum eingedampft. Man erhält 11,0 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäuredimethylester als Öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
11,0 g des [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]~ methylphosphonsäure-dimethylesters werden in 40 ml einer 35prozentigen Lösung von Brom Wasserstoff in Eisessig gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 300 ml Äther unter Rühren hinzu, unterbricht das Rühren und dekantiert den Äther. Man wiederholt diese Stufe mit 200 ml Äther und dann mit 100 ml Äther. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 6 ml Propylenoxid in 10 ml Methanol gegeben. Nach mehrstündigem Stehen wird der erhaltene weisse Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und Äthanol gewaschen. Das Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 4,60 g (=84% der Theorie); Schmelzpunkt 289 bis 291°C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus 20 ml siedendem Wasser und Zugabe von 30 ml Äthanol erhält man 4,03 g (L-Alanyl-amino)-methylphos-phonsäure vom Schmelzpunkt 294 bis 296°C (Zersetzung); [a]5° = +31,0° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 2
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) wird aus N-Hydroxy-succinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und Aminomethylphosphonsäure-diäthylester-hydrochlorid der [(N-BenzyIoxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphon-säure-diäthylester als feste Substanz vom Schmelzpunkt 72 bis 74cC erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
623 829
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), jedoch mit einer 22stündigen Reaktion des [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methyIphosphonsäure-diäthylesters und des Gemisches aus Bromwasserstoff und Eisessig erhält man (L-AIanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 293 bis 294°C (Zersetzung); [a]è° = +31,8° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 3
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyla-lanins und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid den [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäuredimethylester als Öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), jedoch durch 2stün-diges Umsetzen des [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylesters und eines Gemisches aus Bromwasserstoff und Eisessig erhält man (L-Phenyl-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 266 bis 268°C (Zersetzung); [a]g> = +74,5° (c = 0,8% in Wasser).
Beispiel 4
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydro-chlorid den kristallinen [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 90 bis 91°C; [a]gJ = —24,3° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), jedoch durch 2stün-dige Umsetzimg des [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylesters und dem Gemisch aus Bromwasserstoff und Eisessig erhält man die (L-Leucyla-mino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 262 bis 264°C (Zersetzung) bzw. nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 263 bis 265°C (Zersetzung); [a]£° = +62,2° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 5
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus 64,0 g des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbo-nyl-L-alanins und 35,1 g Aminomethylphosphonsäure-dime-thylester-hydrochlorid 73,3 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-ala-nyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester als Öl. Das Öl wird in 350 ml Methanol gelöst und mit 40 ml 5-n methanolischer Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden bei Raumtemperatur unter Normaldruck in Gegenwart von 6 g Holzkohlekatalysator mit 10% Palladium hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wird, wobei der Wasserstoff durch eine Natriumcarbonat/ Calciumcarbonat-Waschflasche geleitet wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt. Nach der Zugabe von 300 ml Äthylacetat setzt die Kristallisation ein, die nach Stehen über Nacht bei 0°C beendet ist. Der Feststoff wird abfiltriert, nacheinander mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol und danach mit Äthylacetat gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 40,9 g Feststoff, der aus Metha-nol/Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute: 40,5 g (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylester-hydro-
chlorid vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C (Zersetzung); [a]gJ = —5,05° (c = 1% in Wasser).
24,65 g des (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dime-thylesterhydrochlorids und 32,0 g N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins werden in 200 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt, währenddessen man 14 ml wasserfreies Triäthylamin bei 20°C zutropft. Man rührt das Gemisch über Nacht, filtriert dann Triäthylamin-hydro-chlorid ab und wäscht es mit einer geringen Menge Dimethylformamid. Das Filtrat wird unter Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandelt und dann 4 mal mit je 125 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 20prozentiger Kaliumcarbo-natlösung gewaschen, von der wässrigen Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das Filtrat erst bei Wasserstrahlpumpen-vakuum und dann unter Hochvakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat aufgenommen. Dann werden etwa 100 ml Äther bis zur schwachen Trübung zugesetzt, wenn die Kristallisation beginnt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird der Feststoff abfiltriert, nacheinander mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther im Verhältnis 1:1 und dann mit Äther gewaschen und schliesslich unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 200 ml siedendem Äthylacetat durch Zusatz von 200 ml Äther erhält man 27,8 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 106 bis 108°C; [a]g> = —37,4° (c = 1% in Eisessig).
(b) Verfahren
4,05 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester werden 3 Stunden mit 14 ml einer Lösung von 35 % Bromwasserstoff in Eisessig verrührt. Dann werden 100 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird wenige Minuten gerührt und dann stehengelassen. Der überstehende Äther wird dekantiert, und die zurückbleibende gummiartige Substanz wird in gleicher Weise 2 mal mit je 50 ml Äther behandelt. Der Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst und mit 2,5 ml Propylenoxid behandelt. Es scheidet sich praktisch sofort ein Feststoff ab. Nach lstündi-gem Stehenlassen im Kühlschrank wird das Gemisch filtriert, und der Feststoff wird mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man 1,91 g (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 280 bis 281°C (Zersetzung); [a]g> = —40,0° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 6
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 5 (a) erhält man aus (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure-dimethyles'cer-hydrochlo-rid und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycar-bonyl-L-leucins den [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-ala-nyl)-amino]-methyhylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C; [a]s° = —42,55° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 5 (b) erhält man aus [(N-BenzyloxycarbonyI-L-leucyl-L-alanyl)-amino]-methyl-phosphonsäure-dimethylester die (L-Leucyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 263 bis 265 ° C (Zersetzung);
[a]g> = -12,8° (c G1 % in Wasser).
Beispiel 7
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 5 (a) erhält man aus (L-Leu-
6
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cylamino)-methylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alains den [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-aminoj-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 163 bis 165°C; s
[a]5° = —51,6° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 5 (b) erhält man aus 10
[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-amino]-methyl-phosphonsäure-dimethylester die (L-Alanyl-L-leucyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 263 bis 264°C (Zersetzung); [ajg1 = — 23,4° (c = 1% in Wasser).
15
Beispiel 8
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 5 (a), jedoch unter Verwendung des 2,4,5-Trichlorphenylesters des N-Benzyloxycar-bonyl-L-alanins anstelle des N-Hydroxysuccinimidesters erhält 20 man den [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 106 bis 108°C; [ajg1 = —36,7° (c = 1 % in Eisessig).
(b) Verfahren 25
In analoger Weise wie in Beispiel 5 (b) erhält man aus dem [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methyl-phosphonsäure-dimethylester die L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 281 bis 282°C (Zersetzung); [«][)" = —39,8° (c = 1% in Wasser). 30
.Beispiel 9
4,93 g (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethyl-ester-hydrochlorid werden 3 Stunden in 27 ml einer 35prozen-tigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig eingerührt. Das 35 Gemisch wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) aufgearbeitet. Man erhält 3,04 g (L-Alanyl-amino)-methylphosphon-säure vom Schmelzpunkt 294 bis 295°C (Zersetzung); [a]f>° = +30,3° (c = 1% in Wasser).
4«
Beispiel 10 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung 139,7 g (0,5 Mol) 1-Benzylaminoäthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid werden in 1000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und Normal- 45 druck in Gegenwart von 15 g Holzkohle mit 10% Palladium mehrere Stunden hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand von 1-Aminoäthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid wird in 50 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dann mit 160 g (0,5 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyl-oxycarbonyl-L-alanins behandelt. Während des Rührens und des Haltens der Temperatur auf unter 0° C werden 70 ml wasserfreies Triäthylamin zugetropft. Das Gemisch wird dann 55 über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die weiteren Verfahrensschritte werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) durchgeführt. Man erhält einen Rückstand, der beim Behandeln mit 600 ml wasserfreiem Äther 72,5 g (lS)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthyl- 6« phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 134 bis 135°C ergibt; [a]gf = +14,9° (c = 1% in Methanol). Nach Eindampfen der Mutterlaugen erhält man etwa 100 g einer gummiartigen Substanz, die im wesentlichen aus dem entsprechenden R-Diastereomeren besteht. 6s
(b) Verfahren
100 g der vorstehend unter (a) erhaltenen gummiartigen
623 829
Substanz werden mit 250 ml einer 45prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig 5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Dann gibt man unter Rühren 750 ml Äther hinzu, unterbricht das Rühren und dekantiert den Äther. Dieses Verfahren wird noch 2-mal mit je 250 ml Äther wiederholt. Der dann erhaltene Rückstand wird in 250 ml Methanol gelöst, und mit einer Lösung von 50 ml Propylenoxid in 50 ml. Methanol versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und Äther gewaschen. Das Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz von 46,1 g getrocknet und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 283 bis 285°C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol erhält man 36,5 g (1R)-1-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 296°C (Zersetzung); [a]o° = —46,3° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 11 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-ala-nins und dem 1-Aminobenzylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid ein Isomerengemisch. Nach Chromatographieren an Silicagel mit einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat als Eluierungsmittel mit anschliessendem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther erhält man den (lS)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-benzylphos-phonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 103 bis 105°C; [a^0] = -46,6° (c = 1 % in Methanol) und den (1R)-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-benzylphosphonsäure-di-methylester vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C; [a]ü° = +12,3° (c = 1 % in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-benzylphos-phonsäure-dimethylester die (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-ben-zylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 251 bis 252cC (Zersetzung); [ajg1 = +69,1° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 12 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
100 g der nach Beispiel 10 (a) erhaltenen gummiartigen Substanz werden in 500 ml Methanol gelöst, das 0,3 Mol Chlorwasserstoff enthält. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von 8 g Holzkohlekatalysator mit 10% Palladium hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man 42 g des (1R)-1-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlo-rids vom Schmelzpunkt 195 bis 198°C (Zersetzung); [a]g° = —51,1° (c = 1% in Wasser).
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus 13 g des (lR)-l-(l-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethyl-ester-hydrochlorids und 16 g des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins 16 g des (1R)-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphon-säure-dimethylesters vom Schmelzpunkt 149 bis 151°C; [ajg5 = —65,5° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino-]-äthylphosphonsäure-dimethylester die (lR)-l-(L-Alanyl-L-
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alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 279 bis 280°C (Zersetzung); [a]g> = —70,1° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 13 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 12 (a) erhält man aus dem ( 1R)- l-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Ben-zyloxycarbonylglycins den (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (lR)-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthyl-phosponsäure-dimethylester die (lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 289 bis 291°C (Zersetzung); [a]ü° = — 93,7°(c = 1% in Wasser).
Beispiel 14 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 12 (a) erhält man aus dem (1R)- l-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Ben-zyloxycarbonyl-L-prolins den (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester als Öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-diäthylesterdas(lR)-l-(L-Prolyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-hemihydrat vom Schmelzpunkt 263 bis 265°C (Zersetzung); [a]è° = —101,7° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 15 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 12 (a) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester als gummiartige Substanz das (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dime-thylester-hydrochlorid. Die letztgenannte Verbindung wird mit dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylgly-cins in analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) verarbeitet, und man erhält den (1R)-1- [(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C; [a]ë° - —55,0° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)-ami-no]-äthylphosphonsäure-dimethylester die (lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 314 bis 316°C (Zersetzung); [a]g> = —97,5° (c = 1 % in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel 16 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 15 (a) erhält man aus dem (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dime-thylester-hydrochlorid und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins den (lR)-l-[(N-Benzyloxy-carbonyl-L-prolyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphon-säure-dimethylester vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C; [a]g> = —100,3° (c = 1 % in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester die (lR)-l-(L-Pro-lyl-L-alanyi-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 305 bis 306°C (Zersetzung); [ct]g> = —134,4° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 17 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 12 (a) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthyl-phosphonsäure-dimethylester das (lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid. Die letztgenannte Verbindung wird mit dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylglycins in analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) verarbeitet und ergibt den (1R)-1-[(N-Ben-zyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphon-säure-dimethylester vom Schmelzpunkt 124 bis 127°C; [ajg1 = —36,6° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-clycyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester die (lR)-l-(Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 288 bis 289°C (Zersetzung); [a]g> = -61,5° (c = 1% in 0,1-n Natriumhydroxidlösung).
8
5
10
15
20
25
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35
40
45
B

Claims (7)

  1. 623 829
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Peptid-Derivate der allgemeinen Formel
    R3
    i
    I
    R2
    H2N-CH-CO -NH-CH-CO- -NH-CH-P-R4
    R1 O
    (I)
    _ln
    OH
    10
    in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei die Alkyl-reste niedermolekular sind und durch eine Amino-, Hydroxy-, Thio-, Methylthio-, Carboxy- und/oder Guanidinogruppe in einer für natürlich vorkommende L-a-Aminosäuren charakteristischen Position substituiert sein können, R2 und R3 jeweils eine charakteristische Gruppe einer a-Aminosäure bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Massgabe, dass R3 kein Wasserstoffatom ist, wenn n den Wert 0 hat und R1 ein Wasserstoffatom oder die Phenyl-gruppe bedeutet, R4 die Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt, n den Wert 0,1,2 oder 3 hat, ein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt und ein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat,
    und von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formell!
    15
    (1R)-1
    (1R)-1
    (1R)-1
    (1R)-1
    (1R)-1
    (1R)-1
    (1R)-1
    (1R)-1
    säure,
    (1 R)-l
    (1 R)-l säure,
    (1R)-1
    säure,
    (1R)-1
    säure,
    (L-Leucyl-amino)-äthylphosphonsäure,
    (L-Alanyl-amino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure,
    (L-Plienylalanyl-amino)-äthylphosphonsäure,
    (L-Valyl-amino)-äthylphosphonsäure,
    (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure,
    (Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure,
    (L-Valyl-L-aIanyl-amino)-äthylphosphonsäure,
    (L-Phenyl-alanyl-L-alanyl-amino)-äthy]phosphon-
    -(L-Prolyl-L-alanyl-amino)-äthylphosponsäure, -(L-Alanyl-L-alanyl-L-analyl-amino)-äthylphosphon-
    (Glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphon-
    (L-Prolyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphon-
    R30
    R20
    R5-NH-CH-CO- -NH- CH-CO- NH-CH-P-R40
    R41
    R10 O
    (H)
    in der die Symbole R10, R20 und R30 die gleichen Bedeutungen wie die Symbole R1, R2 und R3 haben, jedoch mit dem Unterschied, dass Aminogruppen und/oder andere funktionelle Gruppen geschützt vorliegen können, R40 Methyl oder R41 ist, R41 eine niedere Alkoxygruppe darstellt und Rs für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht und die einzelnen oder doppelten Sterne sowie n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verseift, unter gleichzeitiger Abspaltung von allfällig vorhandenen Schutzgruppen, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel IR1 Wasserstoff, Nieder-alkyl, Aryl oder Aryl-niederalkyl und n 0, 1 oder 2 bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin R2 und R3 je Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, 4-Aminobu-tyl oder 2-Pyrrolidinyl, R1 Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff darstellen und n den Wert 0 oder 1 hat.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man (lR)-l-(L-Alanylamino)-äthylphos-phonsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon herstellt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man (L-Alanylamino)-methylphosphon-säure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon herstellt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man (lR)-l-Glycyl-amino-äthylphos-phonsäure,
    (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-benzylphosphonsäure,
    (lR)-l-(L-Prolylamino)-äthylphosphonsäure,
    (lR)-l-(L-Lysyl-amino)-äthylphosphonsäure,
    (1 R)-l-(Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure oder (1 R)-l-(L-Analyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-dass man (L-Valyl-amino)-methylphosphonsäure,
    20 säure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon herstellt.
    gekennzeichnet,
    dass man (L-Valyl-amino)-methylphoshonsäure, (L-Leucyl-amino)-methylphosphonsäure, 2s (L-Lysyl-amino)-methylphosphonsäure,
    (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Leucyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-leucyl-amino)-methylphosphonsäure, 30 (L-Alanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphon-säure,
    (L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure oder (L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphon-3s säure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon herstellt.
  7. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man [(L-Alanylamino)-methyl]-methyl-phosphinsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz 40 hiervon herstellt.
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