DK143755B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af peptidphosphonsyrederivater eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af peptidphosphonsyrederivater eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143755B DK143755B DK29576AA DK29576A DK143755B DK 143755 B DK143755 B DK 143755B DK 29576A A DK29576A A DK 29576AA DK 29576 A DK29576 A DK 29576A DK 143755 B DK143755 B DK 143755B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- amino
- alanyl
- benzyloxycarbonyl
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 64
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 title claims description 7
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 168
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 93
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims description 44
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 26
- -1 imide ester Chemical class 0.000 claims description 24
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- UKRVCQZWFKMQQY-WCBMZHEXSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-2-phenylethyl]phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UKRVCQZWFKMQQY-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims 1
- 102220094399 rs777971423 Human genes 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 40
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical group OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 10
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N alafosfalin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 9
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VSCIMFFPYDZRDE-VKHMYHEASA-N [[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O VSCIMFFPYDZRDE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(CN)OC FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEFMGVGBPHIVRK-VIFPVBQESA-N [[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NEFMGVGBPHIVRK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N (R)-(1-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M N-benzyloxycarbonyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M 0.000 description 5
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 5
- XCOFKTFCRZLZIV-LURJTMIESA-N [[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O XCOFKTFCRZLZIV-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AAABTHNNTXZLHU-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O AAABTHNNTXZLHU-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- FCWXRYNRJSCDIN-SCZZXKLOSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FCWXRYNRJSCDIN-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- NWMJATJJOUFTDQ-SECBINFHSA-N [(1r)-1-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWMJATJJOUFTDQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxobutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWUYJJJQYDBFMQ-MRVPVSSYSA-N [(1r)-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RWUYJJJQYDBFMQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- ZGHINDLGSOPMOW-GSVOUGTGSA-N [(1r)-1-[(2-aminoacetyl)amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)CN ZGHINDLGSOPMOW-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- BPOGEECQMYCWJL-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BPOGEECQMYCWJL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INHPMFSNDLSLFY-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN INHPMFSNDLSLFY-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- RMLBEDSWBYRJLP-WPRPVWTQSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@]1(CP(O)(O)=O)CC=CC=C1 RMLBEDSWBYRJLP-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AKZTWBSPONRGNG-ZLUOBGJFSA-N [(2S,6S)-2,6-diamino-4-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3,5-dioxoheptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)(C([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O AKZTWBSPONRGNG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XDKYJVTWJPJRLO-FFVMOWJJSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O XDKYJVTWJPJRLO-FFVMOWJJSA-N 0.000 description 2
- BBTRFPQPTMUSHJ-CKZABAASSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-5-methyl-2-oxohexyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O BBTRFPQPTMUSHJ-CKZABAASSA-N 0.000 description 2
- RIZOVZJUSWMQRX-LURJTMIESA-N [[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O RIZOVZJUSWMQRX-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- FZXWFIDZWFKXRO-YFKPBYRVSA-N [[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O FZXWFIDZWFKXRO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L benzyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OVBKOFVSMFKMDF-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCP(O)(O)=O OVBKOFVSMFKMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- FPLBAYCRDXIGAY-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-n-(dimethoxyphosphorylmethyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CNC(=O)[C@H](C)N FPLBAYCRDXIGAY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBGZUTSXSQBKGH-CKZABAASSA-N N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC(C)C)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC(C)C)=O)P(O)(O)=O CBGZUTSXSQBKGH-CKZABAASSA-N 0.000 description 1
- KESMWESHKRPWCO-FFVMOWJJSA-N N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O KESMWESHKRPWCO-FFVMOWJJSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSPICQJNTWTCOX-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PSPICQJNTWTCOX-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- OGLHGSSYHJRHFJ-NRAVZPKASA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O OGLHGSSYHJRHFJ-NRAVZPKASA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N acebutolol hydrochloride Chemical group Cl.CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(=O)(CN)OCC QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RIKFFJJHWCSHKF-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CP(O)(O)=O RIKFFJJHWCSHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
os) DANMARK (^) |j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 143755 Β
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 295/76 (51) lnt.C|.3 C 07 F 9/38 (22) Indleveringsdag 26. jan. 1976 // C 07 C 103/52 (24) Løbedag 26. jan. 1976 (41) Aim. tilgængelig 28. jul. 1976 (44) Fremlagt 5· okt. 1981 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag “ (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 27. jan. 1975, 3^17/75, GB 20. nov. 1975, 47787/75, GB
(71) Ansøger F. H0FFMANN-LA R0CHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT, CK-4002 Ba= eel, CH.
(72) Opfinder Frank Ratcliffe Atherton, GB: Michael John Hall, GB: Cedric Herbert Hassail, GE: Robert Wilson Iambert, GB; m.fl.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patent bureau.
(54) Analoglfretngangemåde til Prents stilling af peptldphosphonsy*® rederivater eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte peptidphosphonsyrederivater eller salte deraf til anvendelse i farmaceutiske præparater.
De her omhandlede peptidphosphonsyrederivater er forbindelser med den almene formel I
D R3 R2 R1 O
D H2N-CH-CO+NH-iH-CO-NH-CH-i-OH 1 o L * i
^ -h OH
O 1 hvor R betegner hydrogen, C^__g-alkyl, C^g-cycloalkyl, C^g-cyclo- "* alkyl-C1_g-alkyl, aryl eller C7_12”aral^y1/ idet de pågældende grup- ^ per eventuelt er substitueret med én eller flere amino-, hydroxy-, 2l thio-, methylthio-, carboxy- eller guanidinogrupper til dannelse af den 2 karakteristiske gruppe i en naturligt forekommende L-α-aminosyre; R og 2 143755 R hver betegner den karakteristiske gruppe i en α-aminosyre af 3 den art, som normalt findes i proteiner, med det forbehold, at R ikke betegner et hydrogenatom, når n betegner 0, og R betegner et hydrogenatom eller en phenylgruppe; n betegner 0, 1, 2 eller 3; de enkelte stjerner angiver, at konfigurationen ved de på denne måde markerede carbonatomer er L; og den dobbelte stjerne angiver, at når R har en anden betydning end et hydrogenatom, er konfigurationen ved det på denne måde markerede carbonatom den, som fås ved udskiftning af carboxygruppen i en naturligt foreliggende L-a-aminosyre med en phosphordel ti det følgende betegnet (R)-konfiguration] , eller salte deraf.
C^_g-alkyl kan være ligekædet eller forgrenet, f.eks. methyl, ethyl, propyl eller isobutyl. Betegnelsen "aryl" omfatter fortrinsvis énkernede grupper såsom phenyl, som i én eller flere stillinger kan være substitueret med hydroxy, halogen, nitro, C^_g-alkyl eller C.j_6-alkoxy. Betegnelsen "halogen" angiver fluor, chlor, brom eller iod. Udtrykket "den karakteristiske gruppe i en a-aminosyre af den art, som normalt findes i proteiner" anvendes til at angive resten R i en naturlig α-aminosyre med den almene formel
H-N—CH-COOH 2 I R
som er af den art, som normalt optræder i proteiner. Hvis aminosyren således f.eks. er alanin, da betegner resten R methylgruppen, i leucin betegner resten R isobutylgruppen, og i glutaminsyre betegner resten R 2-carboxyethylgruppen. R kan også være en rest, som er bundet til aminonitrogenet under fjernelse af et af de dertil knyttede hydrogenatomer og dannelse af en nitrogenholdig ring såsom i prolin og pyroglutaminsyre. C^g-cycloalkyl er f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.
O
Når n i formel I betegner 2 eller 3, da kan de med symbolet R angivne grupper være ens eller forskellige.
3 143755
Foretrukne forbindelser med den ovenfor angivne almene formel I
2 3 er sådanne, hvor R og R hver betegner hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl/ benzyl, 4-aminobutyl eller 2-pyrrolidinyl, betegner hydrogen eller methyl, og n betegner 0 eller 1.
Som eksempler på forbindelser med den ovenfor angivne almene formel I kan angives: (L-alanylamino)methylphosphonsyre, (L-valylamino)methylphosphonsyre, (L-leucylamino)methylphosphonsyre, (L-lysylamino)methylphosphonsyre, (L-phenylalanylamino)methylphosphonsyre, (IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-glycylaminoethylphosphonsyre, (IR)-1-(L-alanylamino)benzylphosphonsyre, (IR)-1-(L-prolylamino)ethylphosphonsyre, (IR) -1-(L-lysylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-(L-leucylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-(L-alanylamino)-2-phenylethylphosphonsyre, (IR)-1-(L-phenylalanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-(L-valylamino)ethylphosphonsyre, (L- al any 1-L- a lany lamino) methy lph os ph onsy re, (L-leucyl-L-alanylamino)methylphosphonsyre, (L-alanyl-L-leucylamino)methylphosphonsyre, (L-alany1-L-phenylalanylamino)methylphosphonsyre, (L-phenylalany1-L-phenylalanylamino)methylphosphonsyre, (L-phenylalany1-L-alanylamino)methylphosphonsyre, (1R)-1-(L-alany1-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-(glycy1-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-(L-valyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-(L-phenylalany1-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-(L-proly1-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (L-alany1-L-alany1-L-alanylamino)methylphosphonsyre, 4 143755 (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-I-(glycyl-L-alany1-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1—(L-prolyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, (IR)-1-(glycyl-glycyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre og (IR)-1-(L-alany1-L-alany1-L-alany1-L-alanylamino)ethylphosphonsyre.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af peptidphosphonsyrederivater med den almene formel I eller salte deraf er ejendommelig ved, at
én eller flere beskyttelsesgrupper, som findes i en forbindelse med den almene formel II
R30 R20 _ R10 0 R5-NH—CH-CoW-iH-Col-NH-^H-P^5* 4n 11
x I x I XX
i 41 * hvor symbolerne R3"®, R2^ og R3^ har en hvilken som helst af de betyd- 1 2
ninger, som er angivet ovenfor for de respektive symboler R , R
3 og R , idet dog eventuelt tilstedeværende aminogrupper kan være i beskyttet form, og en hvilken som helst anden tilstedeværende funktionel 40 41 gruppe ligeledes kan være i beskyttet form, R og R betegner en
C
hydroxygruppe eller en C1_ g-alkoxygruppe, R betegner et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, og de enkelte og dobbelte stjerner samt n har den ovenfor angivne betydning, eller et salt deraf, fraspaltes, hvorhos en vunden forbindelse med den almene formel I om ønsket omdannes til et salt deraf.
Den eller de aminogrupper, som kan være til stede i R^, R213 og R3^ i formel II kan være beskyttede med en hvilken som helst aminobe-skytteisesgruppe, som er velkendt fra peptidkemien. Særligt egnede aminobeskytteisesgrupper til den foreliggende opfindelses formål er aralkoxycarbonylgrupper, især benzyloxycarbonylgruppen, og tert.butoxycarbonylgruppen. Aminobeskyttelsesgruppen kan også være en formyl-, trityl- eller trifluoracetylgruppe. En hvilken som helst carboxy- eller hydroxygruppe, som er til stede i R3-^, R20 og R30 i formel II, kan være beskyttet med henholdsvis en car- π 143755
D
boxybeskyttelses- eller hydroxybeskyttelsesgruppe. En carboxygrup- pe kan f.eks. være beskyttet ved omdannelse til en alkylester (f.eks. en tert.butylester) eller en aralkylester (f.eks. en ben- zylester). En hydroxygruppe kan f.eks. være beskyttet ved hjælp af en aralkoxycarbonylgruppe (f.eks. benzyloxycarbonyl), en alka- noylgruppe (f.eks. acetyl eller propionyl), en aroylgruppe (f.eks.
benzoyl), en alkylgruppe (f.eks. tert.butyl) eller en aralkylgrup- pe (f.eks. benzyl). Beskyttelsen af andre funktionelle grupper, som er til stede i R^°, R21^ og R3*^, kan udføres på i og for sig kendt 5 måde. Beskyttelsesgruppen, som i formel II er betegnet R , kan være en hvilken som helst af de aminobeskyttelsesgrupper, som oven- 10 20 30
for er angivet i sammenhæng med R , R og R
Praspaltningen af én eller flere beskyttelsesgrupper, som er til stede i en forbindelse med den almene formel II, udføres under anvendelse af i og for sig kendte metoder; dvs. metoder, som i praksis anvendes til fraspaltning af beskyttelsesgrupper, eller er beskrevet i litteraturen til dette formål. Således kan f.eks. en aralkoxycarbonylgruppe (f.eks. benzyloxycarbonyl) eller en tert.butoxycar-bonylgruppe fraspaltes ved hydrolyse (f.eks. behandling med en blanding af hydrogenbromid og iseddike). En aralkoxycarbonylgruppe (f.eks. benzyloxycarbonyl) kan også fraspaltes ved hydrogenoly-se (f.eks. i nærværelse af palladium på aktivt kul). Tert.butoxy- carbonylgruppen kan også fraspaltes ved hjælp af hydrogenchlorid i 40 41 dioxan. En ved symbolet R og/eller R angivet g-alkoxygrup-pe kan omdannes til en hydroxygruppe ved behandling med en blanding af hydrogenbromid i iseddike eller ved hjælp af trimethylchlorsilan efterfulgt af vandig hydrolyse. Det er klart, at fraspaltningen af beskyttelsesgrupperne kan udføres i et enkelt trin eller i flere end ét trin afhængigt af arten af tilstedeværende beskyttelsesgrup-, per.
En opspaltning af en (R,S)-diastereomer forbindelse svarende til den almene formel I i diastereomere deraf og isolering af f.eks. den (R)-dia-stereomere kan udføres under anvendelse af i og for sig kendte metoder, f.eks. ved krystallisation eller ved højtryksvæskechro-matografering.
6 143755
Blandt forbindelserne med den almene formel I foretrækkes sådanne med den almene formel la R3 R2 R11 0 I I L il Ia Η-,Ν —CH— CO--NH— CH-—CO--NH—CH-—P— OH 2 x x xx i
—J OH
m hvor R3"3" betegner hydrogen, C^_g-alkyl, aryl eller Cy_12-aralkyl, R2 og R3 hver betegner den karakteristiske gruppe i en α-aminosyre af 3 den art, som normalt findes i proteiner, med det forbehold, at R ikke betegner et hydrogenatom, når m betegner 0, og R3-3- betegner hydrogen eller phenyl, m betegner 0, 1 eller 2; de enkelte stjerner angiver, at konfigurationen ved de på denne måde markerede carbon-atomer er L; og den dobbelte stjerne angiver, at når R3- har en anden betydning end hydrogen, er konfigurationen ved det på denne måde markerede carbonatom R, eller salte deraf, hvilke forbindelser ifølge opfindelsen fremstilles ved, at én eller flere beskyttelsesgrupper, som findes i en forbindelse med den almene formel Ila R30 „20 11 5 f r * R 0 R NH CH-—CO - - NH — CH— CO - —NH — CH-P—R40 IIa ** k41 m hvor R3, R2^, R3^, R40, R43", R3"3", m og de enkelte stjerner og den dobbelte stjerne har den ovenfor angivne betydning, fraspaltes, hvorhos en vunden forbindelse med den almene formel la om ønsket omdannes til et salt deraf.
Forbindelser med den almene formel I er af naturen amfotere og danner farmaceutisk tolerable salte med stærke syrer (f.eks. me-thansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, brombrintesyre og svovlsyre) og med baser (f.eks. natriumhydroxid).
Udgangsforbindeiser med den ovenfor angivne almene formel II kan f.eks. fremstilles ved at kondensere en forbindelse med den almene formel III
7 143755
R20 R10 O
h-Lnh—0h—ca-NH—£η—p—r40 iii L * Jn, ** ^41 hvor R"*"0, R20, R4^, R41 og den enkelte og dobbelte stjerne har den ovenfor angivne betydning, og n* betegner 0, 1, 2 eller 3, med en passende beskyttet a-aminosyre, et passende beskyttet dipeptid, et passende beskyttet tripeptid, et passende beskyttet tetrapeptid eller et reaktivt derivat deraf afhængigt af, hvad der er nødvendigt.
Når der anvendes en forbindelse med den almene formel III, hvor n' betegner 0, kan en sådan forbindelse kondenseres med en passende beskyttet α-aminosyre eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 0, eller med et passende beskyttet dipeptid eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 1, eller med et passende beskyttet tripeptid eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 2, eller med et passende beskyttet tetrapeptid eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 3.
En forbindelse med den almene formel III, hvor n' betegner 1, kan kondenseres med en passende beskyttet α-aminosyre eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 1, eller med et passende beskyttet dipeptid eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 2, eller med et passende beskyttet tripeptid eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 3.
En forbindelse med den almene formel III, hvor n' betegner 2, kan kondenseres med en passende beskyttet α-aminosyre eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 2, eller med et passende beskyttet dipeptid eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 3.
8 143755
En forbindelse med den almene formel III, hvor n' betegner 3, kan kondenseres med en passende beskyttet α-aminosyre eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en forbindelse med den almene formel II, hvor n betegner 3.
Alternativt kan forbindelser med den almene formel II fremstilles ved at udføre den ovenfor angivne kondensation under anvendelse af en (R,S)-forbindelse svarende til den almene formel III og fraskil-lelse af (R)-forbindeisen fra det resulterende (R,S)-produkt på i og for sig kendt måde, f.eks. ved krystallisation, chromatografe-ring eller fraktioneret krystallisation under anvendelse af en egnet base såsom a-methylbenzylamin.
Den ovenfor angivne kondensation kan udføres i overensstemmelse med metoder, som i og for sig er kendte i peptidkemien, f.eks. ved den blandede anhydrid-, azid-, aktiverede ester- eller syrechloridme-tode.
Ved den blandede anhydridmetode kan en passende forbindelse med den almene formel III kondenseres med en passende beskyttet aminosyre eller et passende beskyttet di-, tri- eller tetrapeptid, afhængigt af hvad der er nødveidgt, hvor den terminale carboxyfunktion har form af et blandet anhydrid med en organisk eller uorganisk syre.
Det blandede anhydrid fremstilles hensigtsmæssigt ved, at en aminosyre eller et di-, tri- eller tetrapeptid, der bærer en fri carboxyfunktion, behandles med en tertiær base såsom en trialkylamin (f.eks. triethylamin) eller N-ethylmorpholin i et inert organisk opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dichlormethan, toluen, petroleumsether eller blandinger deraf), og det resulterende salt omsættes med en chlormyresyreester (f.eks. ethyl- eller iso-butylesteren) ved lav temperatur. Det dannede blandede anhydrid kondenseres derefter hensigtsmæssigt in situ med forbindelsen med den almene formel III.
Ved azidmetoden kan en passende forbindelse med den almene formel III kondenseres med en passende beskyttet aminosyre eller et passende beskyttet di-, tri- eller tetrapeptid, afhængigt af hvad der er nødvendigt, hvor den terminale carboxyfunktion har form af et syre- 9 143765 azid. Denne kondensation udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid eller ethylacetat ved en lav temperatur.
Ved den aktiverede estermetode kan en passende forbindelse med den almene formel III kondenseres med en passende beskyttet aminosyre eller et passende beskyttet di-, tri- eller tetrapeptid, afhængigt af hvad der er nødvendigt, hvor den terminale carboxyfunktion har form af en aktiv estergruppe (f.eks. p-nitrophenyl—, 2,4,5-tri-chlorphenyl- eller N-hydroxysuccinimidestergruppen). Kondensationen udføres hensigtsmæssigt enten i et inert organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid eller, såfremt R^ og/eller betegner en alkoxygruppe, i en vandig alkanol (f.eks. vandigt ethanol).
Ved syrechloridmetoden kan en passende forbindelse med den almene formel III kondenseres med en passende beskyttet aminosyre eller et passende beskyttet di-, tri- eller tetrapeptid, afhængigt af hvad der er nødvendigt, hvor den terminale carboxyfunktion har form af et syrechlorid. Denne kondensation udføres fortrinsvis i nærværelse af en base og ved en lav temperatur.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede peptidderivater forstærker aktiviteten af antibiotika (f.eks. penicillin- og cephalosporinantibiotika og D-cycloserin). Således er f.eks. de fraktionelle inhiberingskoncentrationsindekser for (IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre i kombination med et cephalosporin, med et penicillinantibiotikum og med D-cycloserin mod Escherichia coli i "Davis-minimal-medium" angivet i tabel I.
Tabel I.
Mindste inhiberende Fraktionel koncentration (^-ug/ml) inhiberingskoncen-
Antibiotikum __ trationsindeks
Antibiotikum Antibiotikum + alene peptidderivat
Amoxycillin 4 1+0,06 0,3 D-Cycloserin 64 0,25 + 0,25 0,25
Cephradin 16 4+0,25 0,5 10 143755 F.eks. er de fraktionelle inhiberingskoncentrationsindekser af (IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre (derivat A) , (lR)-l-(L--alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre (derivat B) , (lR)-l-(L--alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre (derivat C), (1R)--1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre (derivat D), (IR)-1-(L-phenylalanylamino)ethylphosphonsyre (derivat E), (IR)-1-(L-valylamino)ethylphosphonsyre (derivat F) og (IR)-1-(L-leucylamino)ethylphosphonsyre (derivat G) i et 2:1 forhold med D-cycloserin mod Escherichia coli i "Davis-minimal-medium” angivet i tabel II.
. Tabel II.
Feptidderivat Fraktionel inhibe- Fraktionel inhiberings- ringskoncentration koncentrationsindeks af D-cycloserin A 0,06 0,3 B 0,03 0,2 C 0,05 0,1 D 0,10 0,2 E 0,13 0,48 F 0,13 0,60 G 0,12 0,27
Da (IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre har særlig gode egenskaber, går et særligt foretrukket aspekt for fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ud på, at denne forbindelse fremstilles ud fra en c forbindelse med den almene formel II eller Ila, hvor R betegner en beskyttelsesgruppe, n eller m er 0, R10 eller R11 og R30 betegner methyl, og R*^ og R41 betegner hydroxy.
De her omhandlede peptidderivater kan administreres i kombination mad antibiotiket, eller antibiotiket og peptidderivatet kan administreres separat, om nødvendigt på forskellige måder. Det forhold, i hvilket peptidderivatet og antibiotiket kan administreres, kan variere inden for vide grænser afhængigt af faktorer såsom det valgte derivat og antibiotikum, administrationsmåden og den orga- 11 143755 nisme, som skal bekæmpes. Peptidderivatet og antibiotiket kan f.eks. administreres i et forhold på fra ca. 100:1 til 1:100.
De her omhandlede peptidderivater udviser også antibakteriel aktivitet mod grampositive og gramnegative mikroorganismer, når de administreres alene, som det fremgår af nedenstående tabel III, hvor der er anført resultaterne af in vitro-forsøg til bestemmelse af den mindste inhiberende koncentration af 10 af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser over for forskellige mikroorganismer.
12 143755 m
CM
oo -
00 cm oo oo o m oo fH
1 CO rH CM CM CM CM 3
in i—i ^\. i—! i—i i—i i—I
X * I /\ - w o co o V/ in m
rH CM CM
I - - m^'CMcocoooooE-i CM M CM CM , CM 3
X i—I i—l i—I / i—I
^ ^ A .A A
0 vy CM CO CO 00 El 1 CM CM VO CM 3 in ί· Η H m in i-i H cm CM N Λ
Η Η 1 —I *—I
H - H --
> O O O
V/ V/ V/ I-1
I VO
in'irifl'fininoco |_| CM 1 CM CM CM CM
Η Ή CO H r—I H i—1 > - -- 0 o o M M| m - m
o CM
1 id -
inoOHOCMOO^CM^1 H CM I VO VO
J> r-1 rH
o
NO
0 S-l η -P i—i m
Η ·<Μ 1 VO
H p. inoOr-lOi—1CMCMCMCM
CM 1 CO CO 00
.-1 G > H CM
φ -H - A p
(0 -P
Eh S
0) -P in m I vo
(D in^Hr-lCMCMCMHCM
O > CM I 00 CO
Η H CM
[—i — e o tn
G
A η r-lCMi—It—10OVD0OVDCO
H 00 H CM H
g h 1-1
0 A
-H
-μ ns m in M cm cm m -P h -- -,
β HOMOOCMOOCOOCM
a) CM
o <-* G ^ 0 0) -a*
H OOVOCMCM'3'IOCOOOIO
G H VO H CM +J
Φ r-i S g m A 3 φ
CD -ri 4J
,Q CQ Φ P tn
•rl G to M (0 g CD
rj 0) φ φ Μ N 0) g n β Ο β +) ·Η β -Η -Η -Η (!) Β10)ΦϋΗΦΗ.β Q) \ g Q)GtnnJGG-H&i ν φ +JW -ΗΟΦΟΛΟΗ+>>ι ,¾ -Ρ (ΰ·Η ΗΡΡΡΟΦνΗΛ-Ρ -Η Μ > β ΟΦ^ΦΜΦαί
Ό ·Η Π3 ΟΒΦίβφνΗ-ΗΐΟ· II
G Μ θ' -Ρ 1-1 Η g) Μ . ... pi ... π} ^ S qo HcncnxwcnKmcn 3 13 143755
Derivat I = I = (L-alanylamino)methylphosphonsyre II = (L-leucylamino)methylphosphonsyre III = (L-lysylamino)methylphosphonsyre IV = (1R)-1-(L-phenylalanylamino)ethylphosphonsyre V = (IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre VI = (IR)-1-(L-valylamino)ethylphosphonsyre VII = (IR)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre VIII = (IR)-1-(L-prolyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre IX = (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre.
X = (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanyi-L-alanylamino)ethyl phosphonsyre .
De her omhandlede peptidderivater kan således anvendes som medicin, f.eks. i form af farmaceutiske præparater.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler:
Eksempel 1.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: 33,3 g (0,30 mol) aminomethylphosphonsyre opløses i en blanding af 1.5 liter vand og 750 ml ethanol. Opløsningen afkøles til 10°C, be-handles portionsvis under omrøring med 75,6 g (0,90 mol) fast na-triumhydrogencarbonat og afkøles derefter til 0°C, En reagensopløsning af 96 g (0,30 mol) N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycar-bonyl-L-alanin i 1 liter varmt ethanol tilsættes hurtigt dråbevis i løbet af ca. 10 minutter, idet den indre temperatur holdes under 5°C. Reagenset vaskes ned med to portioner af 200 ml ethanol. Den heterogene blanding omrøres i yderligere 2 timer ved 0°C og derefter i 24 timer ved stuetemperatur. Der fås en næsten klar opløsning. Ved inddampning ved stuetemperatur efterfulgt af gentaget inddampning med 400 ml vand ved stuetemperatur fås et gummiagtigt fast stof. Det faste stof opløses i 1,5 liter vand, ekstraheres med 1.5 liter chloroform og derefter med to 500 ml's portioner chloroform, syrnes med 2N saltsyre til opnåelse af en pH-værdi på 2 og ekstraheres med chloroform. Ved tyndtlagschromatografering viser det sig, at den ønskede udgangsforbindeIse er i den vandige fraktion. Denne fraktion koncentreres til ca, 300 ml og ledes ned gennem en 14 143755 kolonne med 1,5 kg kationbytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO-jH; friskt regenereret i syre cyklus s en) . Ved eluering med 1 liter vand efterfulgt af tre 500 ml's portioner vand fås fire syrefraktioner, af hvilke kun de første to indeholder væsentlige mængder (ifølge tyndtlagschromatografering) af den ønskede udgangsforbindelse. Disse to fraktioner forenes, inddampes og inddampes atter med vand, indtil de er i det væsentlige fri for hydrogenchlorid.
Der fås en slutremanens af [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]me-thylphosphonsyre, som på følgende måde omdannes til benzylaminsal-tet:
Den sidst angivne remanens opløses i 700 ml vand og titreres med IN benzylamin til opnåelse af en pH-værdi på 4,5 (240 ml titer, teoretisk 300 ml). Det udfældede stof frafiltreres og krystalliseres af 800 ml vand. Krystallerne frafiltreres, vaskes med vand, indtil filtratet er chloridfrit, vaskes derefter successivt med ethanol og ether og tørres. Der fås 52 g (41%’s udbytte) af ben-zylaminsalt af [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylphos-phonsyre med smeltepunkt 200 - 201°C (sønderdeling); [al^ = “6/7 (c = 1% i eddikesyre). Ved koncentrering af moderludene fås yderligere 4,2 g stof; smeltepunkt 199 - 201WC (sønderdeling); [a]^ = -7.4° (c = 1% i eddikesyre).
b) Fremgangsmådens 56,2 g af benzylaminsaltet af [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]-methylphosphonsyre opløses i det minimale rumfang 2N ammoniumhy-droxidopløsning og ledes gennem en kolonne med 1,5 kg kationbytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^H; friskt regenereret i syrecyklussen). Ved eluering med vand fås et totalt syreeluat på ca. 3,5 liter, der koncentreres til ca. 600 ml. Der tilsættes 600 ml methanol, 0,1 ml iseddike og 7 g 5%'s palladium på aktivt kul. Blandingen hydrogeneres ved stuetemperatur ved atmosfæretryk. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen inddampes med tre 100 ml's portioner n-propanol, hvorved fås 28 g af et fast stof med smeltepunkt ca. 260°C (sønderdeling). Dette faste stof krystalliseres af 120 ml vand og 160 ml ethanol, hvorved fås 16,6 g (L-alanylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 276 - 282°C; [a]^ = +34,3° (c = 1% i vand). Efter omkrystallisation at vand fås 14,1 g rent produkt med smeltepunkt 284 - 286°C (sønderdeling); Γa]= +32,9° (c = 1% i vand).
143755 15
Eksempel 2.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: 24,2 g (0,24 møl) triethylamin sættes til 53,5 g (0,24 mol) N-benzyloxycarbonyl-L-alanin i 2 liter tørt toluen, og blandingen afkøles til -5°C. Der tilsættes dråbevis under omrøring 32,8 g (0,24 mol) isobutyl-chlorformiat, og blandingen holdes ved -5°C i yderligere 25 minutter. Der tilsættes dråbevis under omrøring af blandingen ved -5°C en opløsning af 6,66 g (0,060 mol) aminomethyl-phosphonsyre i 60 ml 2N natriumhydroxidopløsning, og omrøringen fortsættes i yderligere 3 timer ved -5°C. Blandingens temperatur lades stige til stuetemperatur, og blandingen omrøres natten over.
Den vandige fase fraskilles, ekstraheres med toluen og indstilles på en pH-værdi på 9,5 med 45 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Opløsningen inddampes ved stuetemperatur til fjernelse af triethylamin. Remanensen opløses tre gange i 200 ml vand og inddampes hver gang.
Den endelige remanens opløses i 500 ml vand, og den resulterende opløsning ekstraheres tre gange med 350 ml's portioner chloroform.
Den vandige fase indstilles på en pH-værdi på 2,5 med 50 ml 2N saltsyre og ekstraheres derefter successivt med tre 350 ml's portioner ether og tre 350 ml's portioner chloroform. Den vandige fase inddampes ved stuetemperatur, og det resulterende hvide faste stof opløses i 50 ml vand og 20 ml 2N ammoniumhydroxidopløsning og ledes derefter ned gennem en kolonne med 250 g kationbytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^H; friskt regenereret i syrecyklussen) . Kolonnen elueres med vand, og syreeluatet inddampes. Remanensen inddampes 3 gange ved stuetemperatur med 100 ml vand, hver gang til fjernelse af hydrogenchlorid. Der fås en slutremanens af [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonsyre, som omdannes til benzylaminsaltet på følgende måde:
Den sidst angivne remanens titreres med 36 ml 1M benzylamin til en pH-værdi på 4. Ved inddampning fås et hvidt fast stof, som renses ved krystallisation af vand. Der fås 2 mængder på 0,9 g benzyl- 16 143755 aminsalt af [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonsyre med smeltepunkter henholdsvis 193 - 195°C (sønderdeling) og 196 -199°C (sønderdeling); [a]j^ = -6/0° (c = 1% i eddikesyre).
b) Fremgangsmåden:
Det i ovenstående afsnit angivne benzylaminsalt af [(N-benzyloxycar-bonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonsyre omdannes på analog måde som beskrevet i eksempel 1 b til (L-alanylamino)methylphosphonsyre.
Eksempel 3.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 2 a, idet der gås ud fra N-benzyloxycarbonyl-L-valin, fås benzylaminsalt af [(N-benzyloxy-carbonyl-L-valyl)amino]methylphosphonsyre med smeltepunkt 235 -237°C (sønderdeling); [a]^* = "5iV° (c = 0,1% i eddikesyre).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel lb, idet der gås ud fra benzylaminsalt af [(N-benzyloxycarbonyl-L-valyl)amino]methylphosphonsyre, fås (L-valylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 290 - 292°C (sønderdeling); [a]^° = +67,9° (c = 0,85% i vand).
Eksempel 4.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 1 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-leucin, fås benzylaminsalt af [(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)amino]methylphosphonsyre med smeltepunkt 175 - 178°C (sønderdeling); [a]^ = -10,1° (c = 0,77% i eddikesyre).
η 143755 b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 1 b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af [(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)amino]methylphos-phonsyre, fås (L-leucylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 262 - 264°C (sønderdeling); [a]^ = +59,7° (c = 0,67% i vand).
Eksempel 5.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 1 a, idet der gås ud fra 2 6 N-hydroxysuccinimidester af N ,N -bis(benzyloxycarbonyl)-L-lysin, fås |1n2 ,N6-bis (benzyloxycarbonyl) -L-lysyl] aminolmethylphosphon-syre med smeltepunkt 160 - 162°C (sønderdeling); [a]2<^ = -9,55° (c =0,5% i ethanol). Forbindelsen anvendes i det næste trin i form af den fri syre.
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 1 b, idet der anvendes hydrogenering i nærværelse af 2N saltsyre og gås ud fra ([N^,N6-bis- (benzyloxycarbonylj-L-iysyl]amino)methylphosphonsyre, fås (L-ly-sylamino)methylphosphonsyre-dihydrochlorid med smeltepunkt 212 -217°C (sønderdeling); [a]^ = +22,35° (c = 1% i vand).
Eksempel 6.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 1 a, idet ionbytningen udføres i methanol/vand i stedet for vand, og der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, fås [(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)amino]methylphosphonsyre med 18 143755 smeltepunkt 181 - 182°C (sønderdeling); [a]^ = -11/9° (c = 1,0% i methanol). Denne forbindelse anvendes i det næste trin i form af den fri syre.
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 1 b, idet der gås ud fra [(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)amino]methylphosphonsyre, fås (L-phenylalanylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 252 - 255°C (sønderdeling); [a]^ = +67,8° (c = 0,51% i vand).
Eksempel 7.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: 0,91 g (0,005 mol) (L-alanylamino)methylphosphonsyre opløses i 25 ml vand og 12,5 ml ethanol og behandles med 1,26 g (0,015 mol) fast natriumhydrogencarbonat til fremstilling af en klar opløsning. Opløsningen omrøres ved 0°C, medens der tilsættes en varm opløsning af 1,6 g (0,005 mol) N-hydroxysuccinimidester af N-ben-zyloxycarbonyl-L-alanin i 16 ml ethanol, og derefter vaskes ned med to 5 ml's portioner ethanol. Den oprindeligt heterogene blanding bliver homogen i løbet af 5 minutter. Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer og derefter ved stuetemperatur i 16 timer. Ethanolet afdampes, og remanensen inddampes atter med vand. Remanensen opløses i 100 ml vand og ekstraheres med 100 ml chloroform efterfulgt af to 50 ml's portioner chloroform. Den vandige fase syrnes med ca. 15 ml 2N saltsyre til en pH-værdi på 2 og ekstraheres med 100 ml chloroform og derefter to 50 ml*s portioner chloroform. Ved tyndtlagschromatografering viser det sig, at produktet er i den vandige fase. Den vandige fase koncentreres, indtil et fast stof begynder at fælde ud. Der tilsættes den minimale mængde 2N ammonium-hydroxidopløsning til opnåelse af en klar opløsning. Opløsningen ledes ned gennem en kolonne med 150 g kationbytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSOgH; friskt regenereret i syrecyklussen) og 19 143756 elueres med vand. Syreeluaterne, som kun indeholder den ønskede udgangsforbindelse (ifølge tyndtlagschromatografering; tre 100 ml's portioner) t forenes, inddampes og inddampes atter med vand til fjernelse af hydrogenchlorid. Der fås en rå remanens af [(N-benzyloxycar-bonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]methylphosphonsyre, som omdannes til benzylaminsaltet på følgende måde:
Den sidst angivne remanens optages i vand og titreres til en pH-vær-di på 4,5 med 4N benzylarain (1,6 ml titer, teoretisk 1,25 ml). Produktet krystalliserer ved henstand, opløses i varmt vand, afkøles og lades henstå natten over. Det resulterende bundfald fra-filtreres og vaskes med 25 ml vand, indtil det er fri for chlorid-ioner (benzylamin-hydrochlorid). Det faste stof vaskes successivt med ethanol og ether og tørres. Der fås 1,085 g benzylaminsalt af [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]methylphosphonsyre med smeltepunkt 232 - 234°C (sønderdeling); [a]^ = -22,1° (c = 0,5% i eddikesyre). Ved koncentrering af moderludene fås yderligere 0,3 g af benzylaminsaltet med smeltepunkt 232 - 234°C (sønderdeling) . Ved omkrystallisation af den første mængde af 60 ml vand fås 0,71 g rent benzylaminsalt med smeltepunkt 232 - 234°C (sønderdeling); = -20,3° (c = 0,5% i eddikesyre).
b)Fremgangsmåden: 28 g (0,057 mol) af det benzylaminsalt af [N-benzyloxycarbonyl--L-alany1-L-alany1)amino]methylphosphonsyre, som er fremstillet ifølge afsnit a) i dette eksempel, opløses i det minimale rumfang 2N ammoniumhydroxidopløsning og ledes ned gennem 1,5 kg kationbyt-terkolonne (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO-jH; friskt regenereret i syrecyklussen) og elueres med vand. Der opsamles 2 liter syreelu-at, som koncentreres til 500 ml. Til dette sættes 500 ml methanol, 5 g 10%'s palladium/aktivt kul-katalysator og 0,2 ml iseddike. Blandingen hydrogeneres ved stuetemperatur ved atmosfæretryk. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen inddampes fire gange med 250 ml's portioner af n-propanol og triture-res med ether, hvorved fås 12,46 g af et råt hvidt fast stof med 20 143755 smeltepunkt 200 - 265°C (sønderdeling). Dette hvide faste stof omkrystalliseres af 190 ml vand og 190 ml ethanol ved henstand natten over ved 0°C og filtreres derefter. Der fås 8,69 g (L-alanyl--L-alanylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 290 - 292°C (sønderdeling) ; = -38,6° (c = 1% i vand) .
Eksempel 8.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og (L-alanyl--L-alanylamino)methylphosphonsyre, fås benzylaminsalt af [(N-benzyloxy-carbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]methylphosphonsyre med smeltepunkt 249 - 251°C (sønderdeling) i [a]^ = -32,2° (c = 0,5% i eddikesyre).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 7b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af [N-benzyloxycarbony1-L-alanyl-L-alanyl-L-alany1)-amino]methylphosphonsyre, fås (L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 323 - 324°C (sønderdeling); [a]^ = -78,2° (c = 0,5% i vand).
Eksempel 9.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: 14,1 g (0,168 mol) fast natriumhydrogencarbonat sættes under omrøring ved 0°C til en opløsning af 7 g (0,056 mol) (IR,S)-1-amino-ethylphosphonsyre i 280 ml vand og 140 ml ethanol. Under omrøring af blandingen ved 0°C tilsættes dråbevis i løbet af ca. 15 minutter en opløsning af 17,9 g (0,056 mol) N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin i 140 ml varmt ethanol. Den sidst angivne opløsning vaskes ned med 70 ml ethanol. Den heterogene blanding omrøres i 1 time ved 0°C og derefter i yderligere 16 timer ved 21 143755 stuetemperatur; blandingen bliver homogen. Blandingen inddampes og inddampes atter med 200 ml vand, hvorved fås et gummiagtigt produkt, der opløses i 500 ml vand. Opløsningen ekstraheres først med 500 ml chloroform og derefter med to 250 ml's portioner chloroform, syrnes til en pH-værdi på 2 med ca. 80 ml 2N saltsyre og ekstraheres med 500 ml chloroform efterfulgt af to 250 ml1s portioner chloroform.
Den vandige fase koncentreres og ledes ned gennem en kolonne med 750 g kationbytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^H; friskt regenereret i syrecyklussen). Kolonnen elueres med vand, og der opsamles seks 250 ml's fraktioner. De første fire fraktioner forenes, inddampes og inddampes atter med vand til fjernelse af hydrogenchlorid. Der fås en slutremanens af (1R,S)-1-[(N-benzyl-oxycarbonyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre, som opspaltes på følgende måde:
Den sidst angivne remanens opløses i 400 ml vand og titreres med 1M benzylamin til en pH-værdi på 4,5 (75 ml titer, teoretisk 56 ml).
Den resulterende opløsning koncentreres og krystalliseres af vand, hvorved fås 5,3 g benzylaminsalt af (IS)-1-[(N-benzyloxycarbonyl--L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 210 - 215°C. Ved koncentrering af moderludene efterfulgt af yderligere omkrystalli-sation af vand fås som første udbytte 0,59 g benzylaminsalt at (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre [smeltepunkt 226 - 228°C (sønderdeling); [α]^° = -32,3° (c = 1% i eddikesyre)]; og som andet udbytte 0,825 g [smeltepunkt 225 - 227°C (sønderdeling); [a]^° = -33,0° (c = 1% i eddikesyre)]. Ved omkrystallisation af det første produkt af vand fås 0,333 g rent benzylaminsalt af den R-stereoisomere; smeltepunkt 226 - 228°C (sønderdeling) ; [<x]q° = -33,1° (c = 1% i eddikesyre).
b) Fremgangsmåde: 1,1 g (2,5 mmol) benzylaminsalt af (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl--L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre opløses i 4 ml 2N ammoniumhy" droxidopløsning og ledes ned gennem en kolonne med 120 g kationbytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSQ^H; friskt regenereret i syrecyklussen) og elueres med vand. Der opsamles 200 ml syreeluat, som koncentreres til 100 ml. Til dette sættes succes 22 143755 sivt 100 ml methanol, 0,3 g 5%'s palladium/aktivt kul-katalysator og 3 dråber iseddike. Blandingen hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes. Det resulterende gummiagtige produkt inddampes atter med tre 50 ml's portioner n-propanol, hvorved fås 0,6 g af et gum-miagtigt fast stof med smeltepunkt ca. 275 - 280°C (sønderdeling).
Efter yderligere omkrystallisation af vand og ethanol fås 0,2 g (IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 295 - 296°C (sønderdeling); [a]p0 = -44,0° (c = 1% i vand).
Eksempel 10.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse:
En opløsning af 30 g (0,24 mol) (IR,S)-1-aminoethylphosphonsyre i 120 ml (0,48 mol) 4N natriumhydroxidopløsning omrøres ved 14°C, medens der skiftevis tilsættes 180 ml (0,72 mol) af en 4N natriumhydroxidopløsning og 120 g (0,60 mol) benzyl-chlorformiat i fire portioner. Omrøringen fortsættes, og efter yderligere 2 timers forløb er temperaturen steget til 20°C. Blandingen omrøres i yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes derefter 600 ml ether, og blandingen omrøres kraftigt i 2 timer for at ekstrahere overskydende benzyl-chlorformiat. Faserne fraskilles, og den vandige fase syrnes til en pH-værdi på 2 med ca. 110 ml 5N saltsyre, idet temperaturen holdes under 10°C. Den resulterende opslæmning koncentreres til et lille rimfang til fjernelse af carbondioxid. Remanensen opløses i 100 ml 2N natriumhydroxidopløsning og 50 ml vand, ledes ned gennem en kolonne med 750 g kationbytterharpiks (B.D.H., Zero-lit 225, SRC 13, RSO^H; friskt regenereret i syrecyklussen) og elueres med vand. Der fås ca. 3,2 liter syreeluat, som inddampes ved stuetemperatur og atter inddampes med tre 500 ml's portioner vand. Remanensen opløses i vand og lades krystallisere. Krystallerne frafiltreres, vaskes med iskoldt vand og tørres; udbytte 39,2 g; smeltepunkt 111 - 113°C (sønderdeling). Ved inddampning af de samlede filtrater efterfulgt af krystallisation af 75 ml vand og 10 ml methanol og frysetørring fås et yderligere udbytte på 6,51 g; smeltepunkt 110 - 112°C (sønderdeling). Der fås en total mængde på 45,71 g (IR,S)-1-(benzyloxycarbonylamino)ethylphosphonsyre, som karakteriseres som monobenzylaminsaltet med smeltepunkt 196 - 197°C (sønderdeling).
23 U37S5 42,2 g (163 mmol) (IR,S)-1-(benzyloxycarbonylamino)ethylphosphonsy-re opløses i 100 ml methanol. Opløsningen behandles med en opløsning af 30,8 g (81,5 mmol) quinin-trihydrat i 100 ml methanol, og blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og derefter natten over ved 0°C. Quininsaltet af (IS)-1-(benzyloxycarbonylamino)ethyl-phosphonsyre frafiltreres og vaskes med methanol. De samlede filtrater inddampes, og remanensen opløses i 300 ml 2N ammoniumhydrox-idopløsning. Opløsningen ekstraheres med tre 300 ml's portioner chloroform. Hver chloroformekstrakt vaskes med 150 ml vand. De vandige ekstrakter forenes, koncentreres og ledes derefter ned gennem en kolonne med 750 g kationbytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^H; friskt regenereret i syrecyklussen). Ved eluering med vand fås ca. 2,3 liter syreeluat, som inddampes. Remanensen inddampes atter, først med tre 200 ml's portioner vand og derefter med tre 300 ml's portioner methanol, hvorved som remanens fås ca. 24 g af et gummiagtigt produkt. Dette gummiagtige produkt opløses i 100 ml tørt methanol og behandles med en opløsning af 82 mmol dehydro-abietylamin [friskt reqenereret af 28,4 g (82 mmol) dehydroabietyl-amin-acetat med ammoniumhydroxid/petroleumsether]. Blandingen lades henstå ved 0°C og filtreres, og filtratet vaskes med methanol og ether. Der fås 47,4 g råt dehydroabietylaminsalt af (IR)-1-(benzyloxycarbonylamino) ethylphosphonsyre med smeltepunkt 189 - 194°C (sønderdeling); £ a.] = +16,8° (c = 0,5% i methanol). Ved yderli gere omkrystallisation af methanol og vand fås 33,0 g rent dehydroabietylaminsalt af (IR)-1-(benzyloxycarbonylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 202 - 205°C (sønderdeling); [a]^ = +18,1° (c = 0,5% i methanol).
8,0 g (14 mmol) dehydroabietylaminsalt af (IR)-1-(benzyloxycarbonylamino) ethylphosphonsyre fordeles mellem 100 ml 2N ammoniumhydrox-idopløsning og 100 ml petroleumsether (kogeinterval 60 - 80°C). Blandingen rystes kraftigt, og derefter skilles faserne. Den vandige fase ekstraheres med to 50 ml's portioner petroleumsether. Hver petroleumsetherekstrakt ekstraheres med to 50 ml's portioner vand.
De vandige ekstrakter forenes og inddampes ved stuetemperatur, hvorved fås en olie. Denne olie opløses i vand, ledes ned gennem en kolonne med 250 g kationbytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^H; friskt regenereret i syrecyklussen) og elueres med vand. Der 24 143756 fås 800 ml syrefraktion, som derefter koncentreres til 400 ml. Til dette koncentrat sættes successivt 2,0 g 10%'s palladium/aktivt kul--katalysator, 400 ml methanol og 0,2 ml iseddike. Blandingen hydrogeneres. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen inddampes atter med tre 100 ml's portioner n-propanol og tritureres med ether, hvorved fås et fast stof med smeltepunkt ca. 285 - 288°C (sønderdeling). Ved omkrystallisation af vand og ether fås 1,0 g (IR)-1-aminoethylphosphonsyre med smeltepunkt 29 4 -295°C (sønderdeling); [a]^ = "16,9° (c = 2% i IN natriumhydroxidopløsning) .
0,4 g (3,2 mmol) (IR)-1-aminoethylphosphonsyre i 14 ml vand og 7 ml ethanol omrøres ved 10°C, medens der portionsvis tilsættes 0,806 g (9,6 mmol) natriumhydrogencarbonat. Blandingen omrøres ved 0°C, medens der hurtigt dråbevis tilsættes en varm opløsning af 1,024 g (3,2 mmol) N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-ala-nin i 8 ml ethanol. Blandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og derefter i 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen oparbejdes på analog måde som beskrevet i eksempel 9 a ved at ledes ned gennem en kolonne med kationbytterharpiks og ved omdannelse til benzylamin-saltet. Der fås 0,26 g benzylaminsalt af(IR)-1-[ (N-benzyloxycarbo-nyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 229 - 231°C (sønderdeling); [a]^1 = -34»2° (c = 1% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 9b, idet der gås ud benzylaminsalt af (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]ethyl-phosphonsyre, fås (IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 295 - 296°C (sønderdeling); [a]p® = -45,6° (c = 1% i vand) .
Eksempel 11.
a) Fremstilling af udgangs forbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og (IR)- 25 143755 -1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre, fås benzylaminsalt af (1R)--1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 247 - 250°C (sønderdeling); [a]p0 =“45,1° (c = 0,5% i eddikesyre).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af (lR)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]ethylphosphonsyre, fås (IR)-1-(L-alanyl-L-élanylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 283 - 284°C (sønderdeling); [a]^ = -66,8 (c = 0,5% i vand).
Eksempel 12.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: 9,6 g (0,03 mol) N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl--L-alanin og 5,26 g (0,03 mol) (dimethyl)-aminomethylphosphat-hy-drochlorid omrøres i 65 ml tørt dimethylformamid. Der tilsættes dråbevis under omrøring 4,2 ml tørt triethylamin, idet temperaturen holdes under 20°C. Blandingen omrøres derefter natten over ved stuetemperatur. Triethylamin-hydrochloridet frafiltreres og vaskes med lidt dimethylformamid. Filtratet inddampes under oliepumpevakuum ved en badtemperatur under 40°C. Den resulterende olie behandles med 40 ml vand, og den resulterende blanding ekstraheres med fire 40 ml's portioner chloroform. De samlede organiske faser vaskes med et lille rumfang af en stærk kaliumcarbonatopløsning og tørres derefter over natriumsulfat. Natriumsulfatet frafiltreres, og filtratet inddampes først under vandpumpevakuum og derefter under oliepumpevakuum. Der fås 11,0 g (dimethyl)-[(N-benzyloxycar-bonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat i form af en olie med det forventede NMR-spektrum.
b) Fremgangsmåden: 11,0 g (dimethyl)-[ (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat opløses i 40 ml af en 35%'s opløsning af hydrogenbromid i iseddike, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Der 26 143755 tilsættes derefter linder omrøring 300 ml ether, omrøringen af- · brydes, og etheren fradekanteres. Dette gentages med 200 ml ether og derefter 100 ml ether. Remanensen opløses i 50 ml methanol, og til den resulterende opløsning sættes en opløsning af 6 ml propy-lenoxid i 10 ml methanol. Efter flere timers henstand frafiltreres det dannede hvide bundfald, der vaskes med methanol og ethanol. Produktet tørres til en konstant vægt på 4,60 g (84%'s totalt udbytte); smeltepunkt 289 - 291°C (sønderdeling). Ved omkrystallisation af 20 ml kogende vand ved tilsætning af 30 ml ethanol fås 4,03 g (L--alan^lamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 294 - 296°C (sønderdeling); [α]ρ° = +31,0° (c = 1% i vand).
Eksempel 13.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og (diethyl) -aminomethylphosphonat-hydrochlorid, fås (diethyl)-[(N-ben-zyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat i form af et fast stof med smeltepunkt 72 - 74°C.
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet dog (diethyl)--[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat og hydrogen-bromid/iseddike omsættes med hinanden i 22 timer, fås (L-ala-nylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 293 - 294°C (sønderdeling) ; [d]p° = +31,8° (c = 1% i vand).
Eksempel 14.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin og (dimethyl)-aminomethylphosphonat-hydrochlorid, fås (dimethyl)--[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenyl-alanyl)amino]methylphosphonat i form af en olie med det forventede NMR-spektrum.
27 1437B5 b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet dog (dimethyl)--[ (N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)amino]methylphosphonat og hy-drogenbromid/iseddike omsættes med hinanden i 2 timer, fås (L-phenylalanylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 266 - 268°C (sønderdeling); [a]^° = +74,5° (c = 0,8% i vand).
Eksempel 15.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-leucin og (dimethyl) -aminomethylphosphonat-hydrochlorid, fås (dimethyl)-[(N-ben-zyloxycarbonyl-L-leucyl)amino]methylphosphonat i form af et krystallinsk fast stof med smeltepunkt 90 - 91°C; [a]^ = -24,3° (c = 1% i methanol) .
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet dog (dimethyl)--[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)amino]methylphosphonat omsættes med hydrogenbromid/iseddike i 2 timer, fås (L-leucylamino)methylphosphonsyre, som først har et smeltepunkt på 262 - 264°C (sønderdeling), og som efter omkrystallisation af vandigt methanol har et smeltepunkt på 263 - 265°C (sønderdeling); [a]= +62,2° (c = 1% i vand).
Eksempel 16.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 a, idet der gås ud fra 64,0 g N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og 35,1 g (dimethyl)-aminomethylphosphonat-hydrochlorid, fås 73,3 g (dimethyl)-[(N-benzyloxycarbony1-L-alany1)amino]methylphospho- 28 143755 nat i form af en olie. Denne olie tilbagesvales under udelukkelse af fugtighed i 100 timer i en blanding af 200 ml trimethylchlorsilan og 100 ml acetonitril. Blandingen afkøles derefter, filtreres og inddampes i vakuum i en rotationsinddamper. Remanensen inddampes atter flere gange med toluen. Slutremanensen opløses i 250 ml dioxan og behandles med 25 ml vand. Efter nogle minutters forløb begynder krystallisationen, og denne afsluttes ved henstand natten over. Det udfældede faste stof frafiltreres, vaskes med ethylace-tat og tørres i vakuum. Der fås 29,0 g fast stof med smeltepunkt 147 - 148°C (sønderdeling). Der fås yderligere 28,0 g fast stof med det samme smeltepunkt ved koncentrering af moderludene og behandling med ethylacetat. De samlede mængder fast stof omkrystalliseres ved opløsning i 1,5 rumfangsdele lunkent methanol og filtreres, og derefter sættes 15 rumfangsdele ethylacetat til filtratet.
Der fås 39,5 g ren [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methyl-phosphonsyre med smeltepunkt 153 - 155°C (sønderdeling); [a]p® = -28,9° (c = 1% i vand).
b) Fremgangsmåden: 63,2 g ((N-henzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonsyre i en blanding af 600 ml methanol og 20 ml koncentreret saltsyre hydrogeneres ved stuetemperatur ved atmosfæretryk i nærværelse af 6,0 g 10%'s palladium/aktivt kul-katalysator, indtil hydrogenabsorptionen ophører. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med methanol. Filtratet behandles med 30 ml propylenoxid, og blandingen lades henstå natten over i et køleskab. Det faste stof frafiltreres, vaskes med methanol og ether og tørres i vakuum over phosphorpentoxid. Det faste stof optages i 80 ml kogende vand, filtreres og behandles med 120 ml ethanol. Blandingen afkøles og frysetørres derefter natten over. Det faste stof frafiltreres, vaskes grundigt med ethanol og tørres i vakuum over phosphorpentoxid. Der fås 31,85 g (L-ala-nylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 293 - 294°C (sønderdeling); [α]β^ = +33,8° (c = 1% i vand).
^ 143755 29
Eksempel 17.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 16 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin og (dimethyl)-aminomethylphosphonat-hydrochlorid, fås [(N-benzyloxy-carbonyl-L-phenylalanyl)amino]methylphosphonsyre med smeltepunkt 183 - 184°C (sønderdeling); [a]j^ = "10,9° (c = 1% i methanol).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 16 b, idet der gås ud fra [(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)amino]methylphosphonsyre, fås (L-phenylalanylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 264 -266°C (sønderdeling); [a]p® - +76,2° (c = 1% i vand).
Eksempel 18.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 16 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-leucin og (dimethyl) -aminomethylphosphonat-hydrochlorid, fås [(N-benzyloxycar-bonyl-L-leucyl)amino]methylphosphonsyre med smeltepunkt 129 - 130°C (sønderdeling); [a]j^ = -29,2° (c = 1% i vand).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 16 b, idet der gås ud fra [(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)amino]methylphosphonsyre, fås (L--leucylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 263 - 265°C (sønderdeling); [a]= +62,2° (c = 1% i vand).
30 143756
Eksempel 19.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 a, idet der gås ud fra 64,0 g N-hydr oxys uc c inimi de s te r af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og 35,1 g (dimethyl)-aminomethylphosphonat-hydrochlorid, fås 73,3 g (dimethyl)-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat i form af en olie. Denne olie opløses i 350 ml methanol og behandles med 40 ml 5N methanolisk hydrogenchlorid. Blandingen hydrogeneres derefter i flere timer ved stuetemperatur under atmosfæretryk og en natronkalkfælde i nærværelse af 6 g 10%'s palladium/aktivt kul-katalysator, indtil hydrogenoptagelsen er ophørt. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum til 100 ml. Efter tilsætning af 300 ml ethylacetat begynder krystallisationen, og denne afsluttes ved henstand natten over ved 0°C. Det faste stof frafiltreres, vaskes successivt med ethylacetat/methanol og ethylacetat og tørres derefter i vakuum. Der fås 40,9 g fast stof, der omkrystalliseres af methanol/ethylacetat, hvorved fås 40,5 g (dimethyl) -(L-alanylamino)methylphosphonat-hydrochlorid med smeltepunkt 168 - 179°C (sønderdeling) ; [a]p® = -5,05° (c = 1% i vand) .
24,65 g (dimethyl)-(L-alanylamino)methylphosphonat-hydrochlorid og 32,0 g N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin omrøres i 200 ml tørt dimethylformamid, medens der dråbevis ved 20°C tilsættes 14 ml tørt triethylamin. Blandingen omrøres natten over, derefter frafiltreres triethylamin-hydrochloridet, og der vaskes med en ringe mængde dimethylformamid. Filtratet inddampes under oliepumpevakuum, og remanensen behandles med 150 ml vand og ekstraheres derefter med fire 125 ml*s portioner chloroform. De samlede chloroformfaser vaskes med en 20%'s kaliumcarbonatopløsning, fraskilles og tørres over natriumsulfat. Natriumsulfatet frafiltreres, filtratet inddampes først under vandpumpevakuum og derefter under oliepumpevakuum, og remanensen optages i 100 ml ethylacetat. Der tilsættes ca. 100 ml ether til en svag uklarhed, hvor krystallisationen begynder. Efter afkøling natten over frafiltreres det faste stof, som successivt vaskes med ethylacetat/ether (1:1) og ether og derefter tørres i vakuum. Ved omkrystallisation af 200 ml kogende 143755 31 ethylacetat ved tilsætning af 200 ml ether fås 27,8 g (dimethyl)--[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat med smeltepunkt 106 - 108°C; [a]J° = -37,4° (c = 1% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: 4,05 g (dimethyl)-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat omrøres i 3 timer i 14 ml af en opløsning af 35% (vægt/ rumfang) hydrogenbromid i iseddike. Der tilsættes 100 ml ether, og blandingen omrøres i nogle få minutter og lades henstå. Ethersupernatanten fradekanteres, og det resulterende gummiagtige produkt behandles på tilsvarende måde med to yderligere 50 ml's portioner ether. Remanensen opløses i 15 ml methanol og behandles med 2,5 ml propylenoxid. Der udskilles næsten straks et fast stof. Efter afkøling i 1 time filtreres blandingen, og det faste stof vaskes med methanol og tørres i vakuum. Efter omkrystallisation af vand/ethanol fås 1,91 g (L-alanyl-L-alanylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 280 - 281°C (sønderdeling); [a]^° = "40,0° (c = 1% i vand).
Eks empe120.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 19 a, idet der gås ud fra (dimethyl-(L-alanylamino)methylphosphonat-hydrochlorid og N-hy-droxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-leucin, fås (dimethyl) -[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat med smeltepunkt 117 - 119°C; [a]j^ = -42,55° (c = 1% i methanol) .
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 19 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat, fås (L-leucyl-L-alanylamino)methylphosphonsyre med smél-tepunkt 263 - 265°C (sønderdeling); [a]^ = "12,8° (c = 1% i vand).
Eksempel 21, 32 143755 a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 19 a, idet der gås ud fra (dimethyl)-(L-leucylamino)metftylphosphonat-hydrochlorid og N-hy-droxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin, fås (dimethyl) -[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)amino]methylphos-phonat med smeltepunkt 163 - 165°C; [a]p® = “51,6° (c = 1% i methanol) .
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 19 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)amino] methyl-phosphonat, fås (L-alanyl-L-leucylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 263 - 264°C (sønderdeling) ; [a]^® = -23,4° (c = 1% i vand) .
Eksempel 22.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: På analog måde som beskrevet i eksempel 19 a, idet der dog anvendes 2,4,5-trichlorphenylester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin i stedet for N-hydroxysuccinimidesteren, fås (dimethyl)-[(N-benzyl-oxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat med smeltepunkt 106 - 108°C; [a]j^ = “36,7° (c = 1% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 19 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-[ (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]methylphosphonat, fås (L-alanyl-L-alanylamino)methylphosphonsyre med smeltepunkt 281 - 282°C (sønderdeling); [a]p® = -39,8° (c = 1% i vand) .
33 143755
Eksempel 23.
a) Fremstilling af udgangs forbindelse: På analog måde som beskrevet i første del af eksempel 19 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl--L-alanin og (dimethyl)aminomethylphosphonat-hydrochlorid, fås (dimethyl)-(L-alanylamino)methylphosphonat-hydrochlorid.
b) Fremgangsmåden: 4,93 g (dimethyl)-(L-alany1amino)methylphosphonat-hydrochlorid omrøres i 3 timer i 27 ml af en 35%'s opløsning af hydrogenbro-mid i iseddike. Blandingen oparbejdes på analog måde som beskrevet i eksempel 12 b. Der fås 3,04 g (L-alany1amino)methylphosphon-syre med smeltepunkt 294 - 295°C (sønderdeling); [a]^ = +30,3° (c = 1% i vand).
Eksempel 24.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: 139,7 g (0,5 mol) (dimethyl)-1-benzylaminoethylphosphonat-hydro-chlorid opløses i 1000 ml methanol. Opløsningen hydrogeneres ved stuetemperatur ved atmosfæretryk i nærværelse af 15 g 10%'s palladium/ aktivt kul i flere timer, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen af (dimethyl)-1-aminoethylphosphonat-hydrochlorid opløses i 500 ml tørt dimethylformamid og behandles derefter med 160 g (0,5 mol) N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbony1-L-alanin.
Der tilsættes dråbevis under omrøring 70 ml tørt triethylamin, medens temperaturen holdes under 0°C. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur.
34 143755
Ved at gå frem på analog måde som beskrevet i eksempel 12 a fås en remanens, ud fra hvilken ved behandling med 600 ml tørt ether fås 72,5 g (dimethyl)-(IS)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]-ethylphosphonat med smeltepunkt 134 - 135°C; [α]ρ® - +14,9° (c = 1% i methanol). Ved inddampning af moderludene fås ca. 100 g af et gummiagtigt produkt, der i det væsentlige består af den tilsvarende R-isomere.
b) Fremgangsmåden: 100 g af det ifølge afsnit a) vundne gummiagtige produkt behandles i 5 timer ved stuetemperatur med 250 ml af en 45%'s opløsning af hydrogenbromid i iseddike. Der tilsættes derefter under omrøring 750 ml ether, omrøringen afbrydes, og etheren fradekanteres. Denne behandling gentages med to yderligere 250 ml's portioner ether. Remanensen opløses i 250 ml methanol, og til den resulterende opløsning sættes en opløsning af 50 ml propylenoxid i 50 ml methanol. Efter flere timers henstand frafiltreres det dannede bundfald, som vaskes med methanol og ether. Produktet tørres til en konstant vægt på 46,1 g, hvorved det får et smeltepunkt på 283 - 285°C (sønderdeling) . Ved omkrystallisation af vand/ethanolblandinger fås 36,5 g (IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 295 - 296°C (sønderdeling); [a]^° = -46,3° (c = 1% i vand).
Eksempel 25.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og (dimethyl) -1-aminobenzylphosphonat-hydrochlorid, fås en isomerblanding.
Efter chromatografering på silicagel med et isopropanol/ethylacetat-eluat efterfulgt af omkrystallisation af ethylacetat/ether isoleres (dimethyl)-(IS)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]benzylphos-phonat med smeltepunkt 103 - 105°C; £[a]^° ~ -46,6° (c = 1% i methanol)^ og (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]- 35 143755 benzylphosphonat med smeltepunkt 120 - 122°C jffa]^ = +12,3° (c = 1% i methanol)_7.
b) Fremgangsmåden: På ananog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)amino]benzylphosphonat, fås (lR)-l-(L-alanylamino)benzylphosphonsyre med smeltepunkt 251 - 252°C (sønderdeling); [o]^ = +69,1° (c = 1% i vand).
Eksempel 26.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: 100 g af det ifølge eksempel 24 a fremstillede gummiagtige produkt opløses i 500 ml methanol indeholdende 0,3 mol hydrogenchlorid. Opløsningen hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk i nærværelse af 8 g 10%'s palladium/aktivt kul, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inddampes i vakuum, og remanensen tritureres med acetone. Det faste stof frafiltreres, vaskes med acetone og tørres i vakuum. Efter omkrystallisation af methanol/ether fås 42 g (dimethyl)-(IR)-1-(L-alanylamino)ethylphos-phonat-hydrochlorid med smeltepunkt 195 - 198°C (sønderdeling); [a]^° = -51,1° (c = 1% i vand).
På analog måde som beskrevet i eksempel 12 a, idet der gås ud fra 13 g (dimethyl)-(IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonat-hydrochlorid og 16 g N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbony1-L-alanin, fås 16 g (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbony1-L-alany1-L-alanyl)-amino]ethylphosphonat med smeltepunkt 149 - 151°C; [a]j^ = "65,5° (c = 1% i methanol) .
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbony1-L-alanyl-L-alanyl)amino]-ethylphosphonat, fås (1R)-1-(L-alany1-L-alanylamino)ethylphosphon-syre med smeltepunkt 279 - 280°C (sønderdeling); [a]^"* = -70,1° (c = 1% i vand).
36
Eksempel 27.
143 7 Β δ a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 26 a, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-(I>-alanylamino)ethylphosphonat-hydrochlorid og N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonylglycin, fås (dimethyl)--(IR)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)amino]ethylphospho-nat i form af en olie med det forventede NMR-spektrum.
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-[(N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonat, fås (IR)-1-(glycyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 289 - 291°C (sønderdeling) j [a]^0 = “93,7° (c = 1% i vand).
Eksempel 28.
a) Fremstilling af udgangsforbindeIse: På analog måde som beskrevet i eksempel 26 a, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-(L-alanylamino)ethylphosphonat-hydrochlorid og N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-prolin, fås (dimethyl) -(IR) -1- [ (N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl) amino] -ethylphosphonat i form af en olie med det forventede NMR-spektrum.
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl)amino]-ethylphosphonat, fås (IR)-1-(L-prolyl-L-alanylamino)ethylphosphon-syre-hemihydrat med smeltepunkt 263 - 265°C (sønderdeling); [a]^ --101,7° (c = 1% i vand).
Eksempel 29.
a) Fremstilling af udgangsforbindelse: 37 143755 På analog måde som beskrevet i eksempel 26 a, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alany1-L-alanyl)amino]-ethylphosphonat, fås (dimethyl)-(IR)-1-(L-alany1-L-alanylamino)e-thylphosphonat-hydrochlorid som et gummiagtigt produkt. Den sidst angivne forbindelse omsættes med N-hydroxysuccinimidester af N-ben-zyloxycarbonylglycin på analog måde som beskrevet i eksempel 12 a, hvorved fås (dimethyl)-(IR)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-ala-nyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonat med smeltepunkt 162 - 164°Cj [a]^ -55,0° (c = 1% i methanol) .
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alany1-L-alanyl)- amino]ethylphosphonat, fås (IR)-1-(glycyl-L-alany1-L-alanylamino)- ethylphosphonsyre med smeltepunkt 314 - 316°C (sønderdeling); 2 0 [a]^ = -97,5° (c = 1% i IN natriumhydroxidopløsning).
Eksempel 30.
a) Fremstilling af udgangsforbirtdelsen: På analog måde som beskrevet i eksempel 29 a, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-(L-alany1-L-alanylamino)ethylphosphonat-hydrochlorid og N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-pro-lin, fås (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl--L-alanyl)amino]ethylphosphonat med smeltepunkt 181 - 183°C; [a]p° = -100,3° (c = 1% i methanol).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alany1-L-alanyl)-amino]ethylphosphonat, fås (IR)-1-(L-prolyl-L-alany1-L-alanylamino)-ethylphosphonsyre med smeltepunkt 305 - 306°C (sønderdeling); [<x]p° = -134,4° (c = 1% i vand).
38 143755
Eksempel 31.
a) Fremstilling af. udgangsforbindelsen: På analog måde som beskrevet i eksempel 26 a, idet der gås ud fra (dimethyl-(IR) -1-[(N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)amino]ethyl-phosphonat, fås (dimethyl)-(IR)-1-(glycyl-L-alanylamino)ethylphos-phonat-hydrochlorid. Den sidst angivne forbindelse omsættes på analog måde som beskrevet i eksempel 3-2 a med N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonylglycin, hvorved fås (dimethyl)-(lR)-l-[(N--benzyloxycarbonyl-glycyl-gtycyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonat med smeltepunkt 124 - 127°C; [o]pQ - -36,6° (c ψ 1% i methanol).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 12 b, idet der gås ud fra (dimethyl)-(IR)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)amino] ethylphosphonat, fås (IR) -1-(glycyl-glycyl-L-alanylamino)ethyl-phosphonsyre med smeltepunkt 288 - 289°C (sønderdeling); [a]p® = -61,5° (c = 1% i 0,1N natriumhydroxidopløsning).
Eksempel 32.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: På.analog måde som beskrevet i eksempel 2 a, ved omsætning af (IR,S)-1-aminoethylphosphonsyre med det blandede anhydrid, som er dannet ud fra N-benzyloxycarbonylglycin og isobutyl-chlorformiat, fås benzylaminsalt af (1R,S)-1-L(N-benzyloxycarbonylglycyl)amino]ethyl-phos.phonsyre med smeltepunkt 204 - 206°C (sønderdeling) .
2,1 g af den sidst angivne forbindelse omdannes ved ionbytning til den fri syre. Den dannede syre titreres med (+)-a-methylbenzylamin til en pH-værdi på 4,0, inddampes og inddampes derefter atter med methanol. Remanensen krystalliseres ved 0°C af en blanding af 10 ml methanol og 0,5 ml vand, hvorved fås 0,85 g råt (+)-a-methylbenzyl-aminsalt med smeltepunkt 202 - 203°C (sønderdeling). Ved omkrystallisation af butanol/vand fås (+)-α-methylbenzylaminsalt af (IR)-1--[(N-benzyloxycarbonyl-glycyl)amino]ethylphosphonsyre med smelte 39 1 4 3 7 56 punkt 203 - 204°C (sønderdeling); [a]p0 = -14,8° (c = 0,9% i vand), b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 1 b, idet der gås ud fra (+)-α-methylbenzylaminsalt af (lR)-l-[(N-benzyloxycarbonylglycyl)-amino]ethylphosphonsyre, fås (IR)-1-glycylaminoethylphosphonsyre med smeltepunkt 277 - 280°C (sønderdeling); [a]p® = -69,6° (c = 1% i vand).
Eksempel 33.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: 2,5 g (20 mmol) (IR)-1-aminoethylphosphonsyre omrøres ved 0°C i 5 ml vand, medens der tilsættes 5,6 ml (40 mmol) triethylamin og 10 ml dimethylformamid. Der tilsættes i én portion 7,65 g (25 mmol) fast N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonylglycin. Blandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og derefter i 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen oparbejdes på analog måde som beskrevet i eksempel 10 a. Der fås 4,3 g benzylaminsalt af (IR)-1-[ (N-benzyl-oxycarbonylglycyl)amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 198 -200°C (sønderdeling); [a]= -16,6° (c = 1% i vand).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 1 b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonylglycyl)amino]ethyl-phosphonsyre, fås (IR)-1-glycylaminoethylphosphonsyre med smeltepunkt 279 - 28l°C (sønderdeling); [a]p® = ~69,4° (c = 1% i vand).
Eksempel 34.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: 0,88 g (7,0 mmol) (IR)-1-aminoethylphosphonsyre omrøres ved 5°C i 100 ml vand, medens der tilsættes 1,41 g (14 mmol) triethylamin og 100 ml ethanol. Der tilsættes 2,42 g (7,0 mmol) fast N-hydroxysucci- 40 U37S5 nimidester af N-ben zyloxycarbony.l-L-prolin og vaskes ned med 50 ml ethanol. Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer og derefter ved stuetemperatur i 72 timer. Blandingen oparbejdes på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 10 a. Efter omkrystallisation af methanol/ether fås 2,3 g benzylaminsalt af (IR)-1-[(N-benzyloxycarbony 1-L-prolyl) amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 206 -209°C (sønderdeling); [a]^* = -53,1° (c = 0,6% i iseddike).
b) Fremgan gsmåden: 2,3 g benzylaminsalt af (IR)-1-[(N-benzyloxycarbony1-L-prolyl)amino]-ethylphosphonsyre sættes til en omrørt opløsning (45%) af hydrogenbro-mid i iseddike og vaskes ned ijied 2,5 ml iøeddike. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer, og derefter tilsættes under omrøring 75 ml ether. Supematanten fradekanteres, og remanensen behandles med 75 ml ether. Det dannede granulære faste stof opløses i 30 ml methanol, og opløsningen behandles med en opløsning af 5 ml propylenoxid i 10 ml methanol. Efter flere timers henstand frafil-treres bundfaldet, der vaskes med methanol og ether og tørres- Ved krystallisation af vand/ethanol fås 0,39 g (IR)-1-(L-'-prolylamino)-ethylphosphonsyre med smeltepunkt 291 - 293°C (sønderdeling); [a]p° = -92,3° (c = 0,5 % i vand).
Eksempel 35.
a) Fremstilling af udgangsforbindeisen: På analog måde som beskrevet i eksempel 33 a, idet der gås ud fra 2 6 N-hydroxysuccinimidester af N ,N-bis(benzyloxycarbony1)-L-lysin, 2 6 fås (IR) -1-1 (N ,N -bis (benzyloxycarbony 1): -L-lysyl) amino] ethylphos-phonsyre med smeltepunkt 195 - 197°C (sønderdeling); [a]^ = -17,5° (c = 0,5% i ethanol).
b) Fremgangsmåden: På‘ analog måde som beskrevet i eksempel Ib, idet der gås ud fra 2 6 (IR)-1-[(N ,N -bis(benzyloxycarbony1)-L-lysyl)amino]ethylphosphonsyre, fås (til forbedring af krystallisation) syreoxalatsaltet af (1R)-1- 41 143756 -(L-lysylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 265°C (sønderdeling); [α]^ = “10,4° (c = 0,5% i vand).
Eksempel 36.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: På analog måde som beskrevet i eksempel 33 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-leucin, fås ben- zylaminsalt af (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)amino]ethyl- 2 0 phosphonsyre med smeltepunkt 228 - 230°C (sønderdeling); [a]D = -32,0° (c = 0,5% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: På analog måde scan beskrevet i eksempel 1 b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af (lR)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)amino]ethylphosphonsyre, fås (IR)-1-(L-leucylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 238 - 240°C (sønderdeling); [a]^° = -14,2° (c = 0,5% i vand).
Eksempel 37-i a) Fremstilling af udgangsforbindelsen:
Ud fra N-benzyloxycarbonyl-L-valin, N-ethylmorpholin og (1R)-1--aminoethylphosphonsyre fås på analog måde som beskrevet i eksempel 2 a benzylaminsalt af (IR)-1-[{N-benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 251 - 252°C (sønderdeling); [a]^° = -25,4° (c = 0,5% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 34 b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-valyl)amino]ethylphosphonsyre, fås (IR)-1-(L-valylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 276 - 277°C (sønderdeling); [a]^ - -9,3° (c = 0,5% i vand).
42 143755
Eksempel 38.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: På analog måde som beskrevet i eksempel 33 a, idet der gås ud fra N-hydroxysucginimidester af N-benzyloxygarbonyl-L-phenylalanin, fås (IR)-1-[(N-benzyloxyearbonyl-L-phenylalanyl)amino]ethylphos-phonsyre med smeltepunkt 212 - 215°c (sønderdeling); [a]^ = -16,3° (c = 0,5% i ethanol).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel Ib, idet der gås ud fra (IR)-1-[(N-benzyloxygarbonyl-L-phenylalanyl)amino]ethylphosphon-syre, fås (IR)-1-(L-phenylalanylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt ca. 254°c (sønderdeling); ta]= -22,3° (c = 0,5% i vand).
Eksempel 39, a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 a, idet dog ionbytningen udføres i methanol/vand, og der gås ud fra N-hydroxysuccinimid-ester af N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, fås benzylaminsalt af [(N-benzyloxy carbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl)amino]methylphos-phonsyre med smeltepunkt 233 - 234°C (sønderdeling); [a]^ = -2,7° (c - 0,6% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af [(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl)— aroino]methylphosphonsyre, fås (L-phenylalanyl-L-alanylamino)methyl-phosphonsyre med smeltepunkt 262 - 264°C (sønderdeling); [a]^ = -9,6° (c = 0,5% i vand).
Eksempel 40.
43 14376B
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 a, idet dog ionbytningen udføres i methanol, og der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin og (L-phenylalanylamino)me-thylphosphonsyre, fås [(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-phe-nylalanyl)amino]raethylphosphonsyre med smeltepunkt 200 - 210°C (sønderdeling).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 b, idet der gås ud fra [(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-phenylalanyl)amino]methy1-phosphonsyre, fås (L-phenylalanyl-L-phenylalanylamino) methylphos-phonsyre med smeltepunkt 275 - 277°C (sønderdeling); t578 = +10'4° (c = 0,2% i IN natriumhydroxidopløsning).
Eksempel 41.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 a, idet dog ionbytningen udføres i methanol/vand, og der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og (L-phenylalanylamino)methy1-phosphonsyre, fås benzylaminsalt af [ (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl--L-phenylalanyl)amino]methylphosphonsyre med smeltepunkt 232 - 234°C (sønderdeling); [ct]^ = +3,0° (c = 0,6% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 7 b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-phenylalanyl)-amino]methylphosphonsyre, fås (L-alanyl-L-phenylalanylamino)methyl-phosphonsyre med smeltepunkt 278 - 280°C (sønderdeling); [a]^ = +8,6° (c = 0,54% i IN natriumhydroxidopløsning).
44 143755
Eksempel 42.
a) Fremstilling af udgangsforbindelgen: På analog måde som beskrevet i eksempel 33 a, idet dog ionbytningen udføres i ethanol/vand, og der gås ud fra N-hydroxysuccinimid-ester af N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin og (IR)-1-(L-alanyl-amino)ethylphosphonsyre, fås (IR)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenyl-alanyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 220 - 221°C (sønderdeling) ; [a]^ - -27,1° (c ~ 1,1% i iseddike) .
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 34 b, idet der gås ud fra (IR)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl)amino]ethyl-phosphongyre, fås (IR)-1- (L-phenylalanyl-i-alanylamino)ethylphps-phonsyre med smeltepunkt 285 - 287°C (sønderdeling); [a]- -28,1° (c = 0,5% i IN natriumhydroxidopløsning).
Eksempel 43, a) Fremstilling af udgangsforbindeisen; På analog måde som beskrevet i eksempel 2 a, idet der dog anvendes petroleumsether i stedet for toluen og methanol/vand til ionbytningen, og der gås ud fra N-benzyloxycarbonyl-L-valin og (lR)-l-(L--alanylamino)ethylphosphonsyre, fås benzylaminsalt af (1R)-1-[(N--benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-alanyl) amino] ethylphosphonsyre med smeltepunkt 250 - 251° (sønderdeling); [a]^° = -47,2° (c = 1% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 34 b, idet der gås ud fra benzylaminsalt af (lR)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-alanyl)-amino]ethylphosphonsyre, fås (IR)-1-(L-valyl-E-alanylamino)ethyl- _ ΛΛ phosphonsyre med smeltepunkt 263 - 265°C (sønderdeling); [a]p = -44,6° (c = 0,5% i vand).
Eksempel 44.
45 143755 a) Fremstilling af udgangsforbindelsen: På analog måde som beskrevet i eksempel 34 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og (1R)--1-(L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, fås (IR)—1—[(N-benzyl-oxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 255 - 257°C (sønderdeling); [a]^0 = “62,0° (c = 0,4% i iseddike).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 34 b, idet der gås ud fra (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alany1)amino]ethylphosphonsyre, fås (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 312 - 313°C (sønderdeling); [a]^° = -101° (c = 0,53% i IN natriumhydroxidopløsning).
Eksempel 45.
a) Fremstilling af udgangsforbindelsen.
På analog måde som beskrevet i eksempel 44 a, idet der gås ud fra N-hydroxysuccinimidester af N-benzyloxycarbonyl-L-alanin og (1R)--1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylphosphonsyre, fås ved syrning og uden anvendelse af ionbytning den fri syre. Den sidst angivne frafiltreres, vaskes med vand og acetone og tørres, hvorved fås den rene frie syre, nemlig (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L--alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]ethylphosphonsyre med smeltepunkt 270 - 275°C (sønderdeling); [a]^ = -71,7° (c = 0,54% i IN natriumhydroxidopløsning).
b) Fremgangsmåden: På analog måde som beskrevet i eksempel 44 b, idet der gås ud fra (IR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]ethylphosphonsyre, fås (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L--alanylamino)ethylphosphonsyre med smeltepunkt 317 - 319°C (søn-
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af peptidphosphonsyrederi-vater med den almene formel I 3 2 1 R p R R Q H0N— in— C0--NH—CH—C0--NH—Ϊη— ί— OH I 2. x xx i Jn OH hvor R1 betegner hydrogen, C^_g-alkyl, C3_g-cycloalkyl, C3_g-cyclo-alkyl-C^g-alkyl, aryl eller Cy_12-aralkyl, idet de pågældende grupper eventuelt er substitueret med én eller flere amino-, hydroxy-, thia-, methylthio-, carboxy- eller guanidinogrupper til dannelse af 47 143755 den karakteristiske gruppe i en naturligt forekommende L-a-amino-2 3 syre; R og R hver betegner den karakteristiske gruppe i en ot-aminosyre af den art, som normalt findes i proteiner, med det 3 forbehold, at R ikke betegner et hydrogenatom, når n betegner 0, og R1 betegner et hydrogenatom eller en phenylgruppe; n betegner 0, 1, 2 eller 3; de enkelte stjerner angiver, at konfigurationen ved de på denne måde markerede carbonatomer er L; og den dobbelte stjerne angiver, at når R"*" har en anden betydning end et hydrogenatom, er konfigurationen ved det på denne måde markerede carbon-atom R, eller salte deraf, kendetegnet ved, at én eller flere beskyttelsesgrupper, som findes i en forbindelse med den almene formel II R30 R20 R10Q 5. i- ( ‘T ! 1 40 R3— NH—CH — CO—j-NH —CH — CO-f-NH— CH—P —R II x L * Jn 1*41 hvor symbolerne R^°, R20 og R30 har en hvilken som helst af de betyd- 1 2 ninger, som er angivet ovenfor for de respektive symboler R , R 3 og R , idet dog eventuelt tilstedeværende aminogrupper kan være i beskyttet form, og en hvilken som helst anden tilstedeværende funktionel gruppe ligeledes kan være i beskyttet form, R40 og r41 betegner 5 an hydroxygruppe eller en C1_g-alkoxygruppe, R betegner et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, og de enkelte og dobbelte stjerner samt n har den ovenfor angivne betydning, eller et salt deraf, fraspaltes, hvorhos en vunden forbindelse med den almene formel I om ønsket omdannes til et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af peptldphosphon-syrederivater med den almene formel la R3 R2 R11 O H2N“"£H” co4-nh“ £h~CO--NH—jjH—P— OH la L J OH m
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB341775 | 1975-01-27 | ||
GB3417/75A GB1533239A (en) | 1975-01-27 | 1975-01-27 | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
GB4778775 | 1975-11-20 | ||
GB4778775 | 1975-11-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK29576A DK29576A (da) | 1976-07-28 |
DK143755B true DK143755B (da) | 1981-10-05 |
DK143755C DK143755C (da) | 1982-03-22 |
Family
ID=26238285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK29576A DK143755C (da) | 1975-01-27 | 1976-01-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af peptidphosphonsyrederivater eller salte deraf |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4016148A (da) |
JP (1) | JPS598278B2 (da) |
AR (1) | AR218850A1 (da) |
AT (1) | AT359217B (da) |
AU (1) | AU502919B2 (da) |
BR (1) | BR7600449A (da) |
CA (1) | CA1065857A (da) |
CH (2) | CH624965A5 (da) |
DD (1) | DD123756A5 (da) |
DE (1) | DE2602193C2 (da) |
DK (1) | DK143755C (da) |
DO (1) | DOP1976002544A (da) |
ES (1) | ES444622A1 (da) |
FI (1) | FI61032C (da) |
FR (1) | FR2298335A1 (da) |
GR (1) | GR58609B (da) |
HU (1) | HU176800B (da) |
IE (1) | IE42466B1 (da) |
IL (1) | IL48835A (da) |
LU (1) | LU74249A1 (da) |
NL (1) | NL177021C (da) |
NO (1) | NO146429C (da) |
PH (1) | PH16560A (da) |
PL (1) | PL99096B1 (da) |
PT (1) | PT64743B (da) |
SE (2) | SE424328B (da) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1577232A (en) * | 1976-05-14 | 1980-10-22 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
FR2351125A1 (fr) * | 1976-05-14 | 1977-12-09 | Hoffmann La Roche | Derives peptidiques et procede pour leur preparation |
IT1081511B (it) * | 1976-07-13 | 1985-05-21 | Hoffmann La Roche | Derivati di peptidi e loro preparazione |
GB1585076A (en) * | 1976-07-13 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptides of phosphonic and phosphinic acids |
GB1585275A (en) * | 1976-07-21 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
US4179464A (en) * | 1977-11-14 | 1979-12-18 | Schultz Robert J | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
EP0002039A1 (en) * | 1977-11-19 | 1979-05-30 | Ciba-Geigy Ag | Phosphonous acid derivatives, processes for their preparation and their use in combating microorganisms |
CA1108125A (en) * | 1977-12-23 | 1981-09-01 | Frank R. Atherton | Olgiopeptide derivatives of phosphonic acid |
US4154759A (en) * | 1978-08-10 | 1979-05-15 | Henryk Dubicki | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
US4178306A (en) * | 1978-08-10 | 1979-12-11 | Parsons Jack L | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
US4331591A (en) * | 1978-10-05 | 1982-05-25 | Ciba-Geigy Corporation | Chemical process for the production of α-aminophosphonic acids and peptide derivatives |
DE2966111D1 (en) * | 1978-10-05 | 1983-10-06 | Ciba Geigy Ag | Process for influencing plant growth |
EP0026867A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Peptidylphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
JPS5831992A (ja) * | 1981-08-19 | 1983-02-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質k−4およびその製造法 |
JPS57156498A (en) * | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel physiologically active substance k-26 |
JPS5885897A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性な1−アミノ−2−(4−ヒドロキシフエニル)エチルホスホン酸およびその誘導体 |
EP0103867B1 (en) * | 1982-09-17 | 1986-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphorus-containing peptide derivative |
PT77368A (en) * | 1982-09-27 | 1983-10-01 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing immunomodulating agents or rela-ting there to |
US4482488A (en) * | 1982-09-27 | 1984-11-13 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A53868 and process for production thereof |
US4463092A (en) * | 1982-09-27 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | Process for production antibiotic A53868 |
ATE50999T1 (de) | 1985-06-11 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | Mikrobizide mittel. |
FR2584077B1 (fr) * | 1985-06-28 | 1988-07-08 | Irceba | L-di ou tripeptides possedant une activite biologique utilisable en medecine humaine et veterinaire, procede pour leur obtention et medicament en contenant |
GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
JPH02503440A (ja) * | 1988-03-03 | 1990-10-18 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | 1,2‐ヒドロキシホスホネートおよびその誘導体 |
HUT58764A (en) * | 1988-07-08 | 1992-03-30 | Smithkline Beckman Corp | Process for producing peptides, pharmaceutical compositions containing them and amino-acid intermediates |
WO1990009172A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
US5468732A (en) * | 1989-02-16 | 1995-11-21 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
US5321153A (en) * | 1992-06-15 | 1994-06-14 | Monsanto Company | Process for making chiral alpha-amino phosphonates selected novel chiral alpha-amino phosphonates |
US5473092A (en) * | 1992-11-20 | 1995-12-05 | Monsanto Company | Synthesis of optically-active phosphono analogs of succinates |
GB0022556D0 (en) * | 2000-09-14 | 2000-11-01 | Oxoid Ltd | Improvements in or relating to selective agents for biological cultures |
DE60144483D1 (de) * | 2000-09-18 | 2011-06-01 | Newcastle Upon Tyne Hospitals Nat Health Service Trust | Selektive wachstumsmedien |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3893992A (en) * | 1970-11-19 | 1975-07-08 | Rohm & Haas | N-acylated peptides of amino aromatic sulfonic acids and their derivatives |
GB1445087A (en) * | 1972-11-08 | 1976-08-04 | Ici Ltd | Preparing n-phosphonomethylglycine and nitrile intermediates therefor |
US3954860A (en) * | 1973-08-06 | 1976-05-04 | Monsanto Company | Phosphorous compounds |
US3969398A (en) * | 1974-05-01 | 1976-07-13 | Monsanto Company | Process for producing N-phosphonomethyl glycine |
-
1976
- 1976-01-14 IL IL48835A patent/IL48835A/xx unknown
- 1976-01-15 FI FI760084A patent/FI61032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-01-15 DO DO1976002544A patent/DOP1976002544A/es unknown
- 1976-01-16 AU AU10354/76A patent/AU502919B2/en not_active Expired
- 1976-01-16 PH PH17981A patent/PH16560A/en unknown
- 1976-01-19 US US05/650,336 patent/US4016148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-19 CH CH57576A patent/CH624965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 NL NLAANVRAGE7600539,A patent/NL177021C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 JP JP51004684A patent/JPS598278B2/ja not_active Expired
- 1976-01-21 HU HU76HO1873A patent/HU176800B/hu unknown
- 1976-01-21 DE DE2602193A patent/DE2602193C2/de not_active Expired
- 1976-01-23 SE SE7600731A patent/SE424328B/xx unknown
- 1976-01-23 DD DD190930A patent/DD123756A5/xx unknown
- 1976-01-26 FR FR7601973A patent/FR2298335A1/fr active Granted
- 1976-01-26 ES ES444622A patent/ES444622A1/es not_active Expired
- 1976-01-26 PL PL1976186818A patent/PL99096B1/pl unknown
- 1976-01-26 LU LU74249A patent/LU74249A1/xx unknown
- 1976-01-26 DK DK29576A patent/DK143755C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-26 NO NO760231A patent/NO146429C/no unknown
- 1976-01-26 GR GR49862A patent/GR58609B/el unknown
- 1976-01-26 CA CA244,191A patent/CA1065857A/en not_active Expired
- 1976-01-26 IE IE143/76A patent/IE42466B1/en unknown
- 1976-01-26 PT PT64743A patent/PT64743B/pt unknown
- 1976-01-26 BR BR7600449A patent/BR7600449A/pt unknown
- 1976-01-26 AT AT49276A patent/AT359217B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-27 AR AR262030A patent/AR218850A1/es active
-
1977
- 1977-09-07 SE SE7710045A patent/SE7710045L/xx unknown
-
1979
- 1979-09-18 CH CH841979A patent/CH623829A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK143755B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af peptidphosphonsyrederivater eller salte deraf | |
Atherton et al. | Synthesis and structure-activity relationships of antibacterial phosphonopeptides incorporating (1-aminoethyl) phosphonic acid and (aminomethyl) phosphonic acid | |
KR850001270B1 (ko) | 아미노산 유도체의 제조방법 | |
JPS60224699A (ja) | アシルトリペプチド免疫刺激剤 | |
CA1056818A (en) | Process for the manufacture of dipeptide derivatives | |
US4128542A (en) | Peptide derivatives | |
CS210680B2 (en) | Manufacturing process of phophonic acids | |
Hassall et al. | Amino-acids and peptides. Part 21. Synthesis of a congener of the cyclohexadepsipeptide antibiotic, monamycin | |
US4143134A (en) | Halo-phosphonopeptides | |
HU200783B (en) | Process for producing peptide-substituted heterocyclic compounds having immunostimulating action and pharmaceutical compositions comprising same | |
US4127649A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
EP0227306B1 (en) | Peptide immunostimulants | |
US3341510A (en) | L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof | |
EP0279750B1 (en) | Aminoacid derivatives as antihypertensives | |
GB1577232A (en) | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids | |
KR900004648B1 (ko) | 펩타이드 유도체의 제조방법 | |
EP0454302A2 (en) | Tuftsin derivatives | |
EP0050856B1 (en) | New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
GB2027433A (en) | Aminoalkanoylaminoalkyl Phosphonic Acids | |
SU679131A3 (ru) | Способ получени аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей | |
GB2030148A (en) | Peptide derivatives of phosphoric acids | |
CA1060798A (en) | Compositions | |
NO784285L (no) | Peptid-derivater og fremstilling av disse | |
JPS633000A (ja) | ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法 | |
IE42467B1 (en) | Peptide derivatives of phosponic and phospinic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |