DE2602193C2 - (1R)-1-(L-Alanylamino)-ethylphosphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze, deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindung bzw. von deren Salzen - Google Patents

(1R)-1-(L-Alanylamino)-ethylphosphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze, deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindung bzw. von deren Salzen

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DE2602193C2 DE2602193A DE2602193A DE2602193C2 DE 2602193 C2 DE2602193 C2 DE 2602193C2 DE 2602193 A DE2602193 A DE 2602193A DE 2602193 A DE2602193 A DE 2602193A DE 2602193 C2 DE2602193 C2 DE 2602193C2
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Description

organische inerte Trägermaterialien in Betracht, die für eine enterale, z.B. orale, oder parenteral Verabreichung geeignet sind, z.B. Wasser, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Gelatine, Polyalkylenglykole, pharmakologische Vaseline und dergleichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden und können Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, enthalten. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
14,1 g (0,163 Mol) festes Natriumbicarbonat werden zu einer Lösung von 7 g (0,056MoI) (1 R£)-l-Aminoethyl-phosphonsäure in 280 ml Wasser und 140 ml Ethanol unter Rühren bei 00C gegeben.
Während des Rührens des Gemisches bei 0° C tropft man im Verlauf von etwa 15 Minuten eine Lösung von 173 g (0,056MoI) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 140 ml warmem Ethanol zu und spült mit 70 ml Ethanol nach. Das heterogene Gemisch wird 1 Stunde bei 00C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Gemisch homogen wird. Dann wird das Gemisch eingedampft und nach Aufnahme in 200 ml Wasser nochmaii eingedampft Man erhält eine gummiartige Substanz, die in 500 m? Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zuerst mit 500 ml Chloroform und dann 2mal mit je 250 ml Chloroform er-.rahiert, mit etwa 80 ml 2 η Salzsäure angesäuert und nochmals mit 500 ml Chloroform und anschließend 2mal mit je 250 ml Chloroform extrahiert Die wäßrige Schicht wird eingeengt und durch eine Säule mit 750 g eines frisch regenerierten Kationenaustauscherharzes (Zerolit 225, SRC 13, RSO3H) geleitet Nach dem Eluieren mit Wasser sammelt man sechs 250-ml-Fraktionen. Die ersten vier Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und nach Aufnahme in Wasser zum Entfernen des Chlorwasserstoffes nochmals eingedampft Man erhält schließlich (lR£)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminoj-ethylphosphonsäure. Das Gemisch wird wie folgt aufgetrennt
Der letztgenannte Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst und mit 1 m Benzylamin bis pH 4,5 titriert (Menge: 75 ml) (Theorie: 56 ml). Die erhaltene Lösung wird eingeengt, und es kristallisieren aus Wasser 5,3 g des Benzylaminsalzes der (lS)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-ethylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 210 bis 215"C aus. Ein Einengen der Mutterlaugen mit anschließendem Umkristallisieren aus Wasser liefert das Benzylaminsalz der (IR)-I-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-ethylphosphonsäure mit einer ersten Ausbeute von 0,59 g mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228° C (Zersetzung); [«]? ==323° (c=1% in Essigsäure)) und in einer zweiten Ausbeute von 0,825 g vom Schmelzpunkt 225 bis 227-C (Zersetzung); [»]',?= -33,0° (c=l% in Essigsäure). Nach dem Umkistallisieren der ersten Ausbeute aus Wasser erhält man 0,333 g reines Benzylaminsalz des R-Stereoisomeren vom Schmelzpunkt 226 bis 2280C (Zersetzung); [«]: =-33,1° (c= 1% in Essigsäure).
(b) Verfahren
1,1 g (2^ mMol) des Benzylaminsalzes der (1 R)-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanylJ-aminoJ-ethylphosphon-
säure werden in 4 ml 2 π Ammoniumhydroxidlösung gelöst und durch eine Säule mit 120 g des oben genannten Kationenaustauscherharzes geleitet Nach dem Eluieren mit Wasser erhält man 200 mg saures Eluat, das auf 100 mg eingeengt wird. Hierzu gilt man
ίο nacheinander 100 mg Methanol, 03 g Holzkohlenkatalysator mit 5% Palladium und 3 Tropfen Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine grimmiartige Substanz, die 3mal in je 50 ml n-Propanol gelöst und dazwischen immer wieder eingedampft wird. Man erhält 0,6 g eines gummiartigen Feststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 275 bis 2800C (Zersetzung). Nach einem weiteren Umkristallisieren aus Wasser und Ethanol erhält man 0,2 g (lR)-l-(L-Alanylamino)-ethyI-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 296° C (Zersetzung); [ä]'" = -44,0° (c= 1% in Wasser).
Beispiel 2 "' (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
Eine Lösung von 30 g (0,24 Mol) der (1 K1S)-1 -Aminoethyl-phosphonsäure in 120 ml (0,48 MoI) 4 η Natriumhydroxidlösung wird bei 14°C gerührt, währenddessen abwechselnd in vier Anteilen 180 ml (0,72 Mol) 4 η Natriumhydroxidiösüng und 102 g (0,60 Mol) Benzylchlorformiat zugegeben werden. Das Rühren wird fortgesetzt, und nach weiteren 2 Stunden ist die Temperatur auf 200C angestiegen. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann gibt man 600 ml Ether zu und rührt das Gemisch kräftig 2 Stunden, um überschüssiges Benzyl-chlorformiat zu extrahieren. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit etwa 110 mi 5 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert, währenddessen die Temperatur unter 10° C gehalten wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird auf eine geringe Menge zum Entfernen des Kohlendioxids eingeengt Der Rückstand wird in 100 ml 2 η Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser gelöst und durch eine Säule mit 750 g frisch regeneriertem Kationenaustauscherharz (Zerolit 225, SRC 13, RSO3H) geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält etwa 3,2 Liter saures Eluat, das bei Raumtemperatur eingedampft wird. Den Rückstand nimmt man 3mal in je
so 500 ml Wasser auf und dampft zwischendurch ein. Der Rückstand wird dann in Wasser gelöst und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 39,2 g vom Schmelzpunkt 111 bis 1130C (Zersetzung).
Nach dem Eindampfen der vereinigten Filtrate und anschließendem Umkristallisieren aus 75 ml Wasser und 10 ml Methanol sowie Stehen im Kühlschrank erhält man eine weitere Ausbeute von 6,51 g vom Schmelzpunkt llObis 112° C (Zersetzung).
Insgesamt erhält man 45,71 g(lR,S)-l-(Benzyloxycar·
bonylaminö)-ethylphö5phönsäüfe, die als Mönobenzyl· aminsalz vom Schmelzpunkt 196 bis 1970C (Zersetzung) charakteristisch wird
42,2 g (163 mMol) der (1 R1S)-I-(Benzyloxycarbonyl amino)-ethylphosphonsäure werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 30,8 |; (81,5 mMol) Chinin-trihydrat in 100 ml Methanol behandelt Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtem-
peratur und danach Dber Nacht bei 0°C gerührt Das Chininsaiz der (lS)-l-(Benzyloxycarbonyl-amino)-ethylphosphonsäure wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand wird in 300 ml 2 η Ammoniumhydroxidlösung gelöst Die Lösung wird 3mal mit je 300 ml Chloroform extrahiert Jeder Chloroformextrakt wird für sich mit 15OmI Wasser gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, eingeengt und dann durch eine Säule mit 750 g des oben genannten Kationenaustauscherharzes geleitet Nach deai Eluieren mit Wasser erhält man ~23 Liter saures Eluat, das eingedampft wird. Der Rückstand wird zuerst 3mal mit je 200 ml Wasser aufgenommen und jeweils wieder eingedampft Danach wird er 3mal in je 300 ml Methanol aufgenommen und jeweils wieder eingedampft Man erhält etwa 24 g einer gummiartigen Substanz, die in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und dann mit einer Lösung von 82 mMol Dchydroabietylamin behandelt wird, das aus 28,4 g (82 mMol) Dehydroabiethylamin-acetat mit einem Gemisch aus Ammoniumhydroxid und Petroläther frisch zubereitet worden ist Das Gemisch wird bei 00C stehengelassen und filtriert Das Filtrat wird mit Methanol und Äther gewaschen. Man erhält 47,4 g rohes Dihydroabietylaminsalz der (lR)-l-(BenzyloxycarbonyI-amino)-ethylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 189 bis 194° C (Zersetzung); [txyo° = + 163° (c=0,5% in Methanol). Ein nochmaliges Umkristallisieren aus Methanol und Wasser liefert 33,0 g des reinen Dehydroabietylaminsalzes der (1 R)-1 -{Benzyloxycarbonyl-aminoJ-ethylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 202 bis 2050C (Zersetzung);)«]? = +18,1° (c = 0,5% in Methanol).
8,0 g (14 mMol) des Dehydroabietylaminsalzes der (lR)-l-(Benzyloxycarbonyl-amino)-ethyIphosphonsäure werden zwischen 100 ml 2 η Ammoniumhydroxidlösung und 100 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8O0C verteilt Die wäßrige Schicht wird 2mal mit je 50 ml Petroläther extrahiert Jeder Petrolätherextrakt wird dann für sich 2mal mit je 50 ml Wasser extrahiert Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und bei Raumtemperatur eingedampft Man erhält ein Öl, das in Wasser gelöst wird. Die Lösung wird durch eine Säule mit 250 g des oben genannten Kationenaustauscherharzes geleitet Man eluiert mit Wasser und erhält 800 ml einer sauren Fraktion, die dann auf 4OC ml eingeengt wird. Zu diesem Konzentrat gibt man nacheinander 2,0 g Holzkohlekatalysator mit 10% Palladium, 400 ml Methanol und 0,2 ml Eisessig. Das Gemisch wird anschließend hydriert Nach dem Abfiltrieren des so Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft Der Rückstrjid wird 3mal in je 100 ml n-Propanol gelöst und jedes Mal wieder eingedampft Anschließend verreibt man den Rückstand mit Äther und erhält einen Feststoff vom ungefähren Schmelzpunkt 285 bis 2880C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus Wasser und Ethanol erhält man 1,0 g (IR)-I-AminoethyIphosphonsäure vom Schmelzpunkt 294 bis 295° C (Zersetzung); [«]" = -16,9° (c = 2% in 1-n Natriumhydroxidlösung).
0,4 g (3,2 mMol) der (1R)-1-Aminoethylphosphonsäure in 14 ml Wasser und 7 ml Ethanol werden bei 106C gerührt, währenddessen man 0,806 g (9,6 mMol) Natriumbicarbonat anteilsweise hinzugibt Das Gemisch wird dann bei 0°C gerührt, währenddessen eine heiße Lösung von 1,024 g (3,2 mMol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 8 ml Ethanol rasch zugetropft wir} Das Gemisch wird 3 Stunden bei 00C und danach 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) aufgearbeitet, indem man es durch eine Säule mit Kationenaustauscherharz leitet und dann in das Benzylaminsalz überführt Man erhält 0,26 g des Benzylaminsalzes der (lRJ-l-fJN-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-ethylphosphonsäure vom Schmelzpunkt
229 bis 2310C (Zersetzung); [α]? 34,2° (c=l% m
Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der (IR)-I-[(N-Benzylßxycarbonyl-L-alanyl)-aminoJ-ethylphosphonsäure die (IR)-I-(L-AIanylamino)-ethylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 296°C (Zersetzung); [α]?=-45,6° (c=l% in Wasser).
Beispiel 3 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
139,7 g (0,5 Mol) 1-BenzyIaminTethylphosphonsäuredimethylesterhydrochlorid werden in 1000 ml Methanol gelöst Die Lösung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 15 g Holzkohle mit 10% Palladium mehrere Stunden hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand von 1-Aminoethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid wird in 50OmI wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dann mit 160 g (0,5 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins behandelt Während des Rührens und des Haltens der Temperatur auf unter 00C werden 70 ml wasserfreies Triethylamin zugetropft Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Ausgefallenes Triethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Methylformamid gewaschen. Das Filtrat wird unter Hochvakuum und einer Badternperatur unter 40° C eingedampft Das verbleibende öl wird mit 40 ml Wasser behandelt, und das erhaltene Gemisch wird 4mal mit je 40 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit einem geringen Volumen starker Kaliumcarbonatlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das Filtrat zuerst unter Wasserstrahlpumpen-Vakuum und dann unter Hochvakuum eingedampft Man erhält einen Rückstand, der beim Behandeln mit 600 ml wasserfreiem Ether 72,5 g (1 S)-1 -[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyrj-aminoJ-ethylphosphonsSure-dimethylester vom Schmelzpunkt 134 bis 135°C ergibt; [«]?=+14,9° (c-1% in Methanol). Nach Eindampfen der Mutterlaugen erhält man etwa 100 g einer gummiartigen Substanz, die im wesentlichen aus dem entsprechenden R-Diasttreomeren besteht
(b) Verfahren
100 g der vo-stehend unter (a) erhaltenen gummiartigen Substanz werden mit 250 ml einer 45prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig 5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt Dann gibt man unter Rühren 750 ml Ether hinzu, unterbricht das Rühren und dekantiert den Ether. Dieses Verfahren wird noch 2mal mit je 250 ml Fiher wiederholt Der dann erhaltene Rückstand wird in 250 ml Methanol gelöst, und mit einer Lösung von 50 m! Propylenoxid in 50 ml Methanol versetzt Nach mehrstündigem Stehen wird der
erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und Ether gewaschen. Das Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz von 46,1 g getrocknet und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 283 bis 2850C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Ethanol erhält man 36,5 g(1 R)-l-(L-Alanylamino)-ethylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 296" C (Zersetzung);Γα] = -46,3" (c= 1% in Wasser).
Beispiel A
Es werden 1000 ml einer injizierbaren Lösung aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:
(lR)-1-(L-Alanylamino)-ethyl-
phosphonsäure
Chlorcresol
Eisessig
je 1000 ml
100,0 g 1.0 g 1.2 g
0,1 η Natriumhydroxidlösung in
genügender Menge zur Einstellung eines pH 4,5
Wasser zu Injektionszwecken ad 1000 ml
Die (1 R)-!-(L-Alanylamino)-eihylphosphonsäure wird in 500 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Chlorcresol wird in 200 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und dann der ersten Lösung zugesetzt. Danach gibt man unter Rühren den Eisessig zu. Schließlich fügt man eine 0,1 η Natriumhydroxidlösung in Wasser zu Injektionszwecken unter Rühren zu, bis der pH-Wert 4,5 erreicht ist. Dann wird die Lösung mit Wasser für Injektionszwtvke auf 1000 ml aufgefüllt, durch ein steriles Membranfilter (0,22 μιτι) filtriert und in Ampullen abgefüllt. Nach dem Zuschmelzen der Ampullen werden sie durch 20mimi!iges Erhitzen im Autoklaven auf Ι2ΓΓ sterilisiert.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. (lR)-l-(L-AIanyIamino)-ethylphosphonsäure (I) und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Z Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Schutzgruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
CH3
R2—NH-CH-CO—NH-CH-PO(R')2
worin
R1 Hydroxy oder eine niedere Alkoxygruppe und
R2 eine Arninoschulzgruppe darstellen,
abspaltet und die erhaltene Verbindung I gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
(lR)-l-(L-Alanylamino)-ethylphosphonsäure (I) ist eine neue Verbindung mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann und zwar dadurch, daß man die Schutzgruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH, CH3
R2 —NH-CH-CO —NH-CH-
«D
R1 Hydroxy oder eine niedere Alkoxygruppe und
R2 eine Aminoschutzgruppe darstellen,
abspaltet und die erhaltene Verbindung I gegebenenfalls in ein pharmakologiseh verträgliches Salz überführt.
Der Ausdruck »niedere Alkylreste« bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1—6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
Tabelle
Als Aminoschutzgruppen R2 kommen die aus der Peptid-Chemie jedem Fachmann geläufigen Reste in Betracht Besonders geeignete Schutzgruppen sind Aralkoxycarbonylgruppen, insbesondere die Benzyloxycarbonylgruppe.
Die Abspaltung der Schutzgruppen aus einer Verbindung II kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. So kann z. B. ein Aralkoxycarbonylrest wie Benzyloxycarbonyl oder die terL-Butoxycarbonylgruppe hydrolytisch abgespalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit HBr/Eisessig. Ein Aralkoxycarbonylrest kann aber auch durch Hydrierung z. B. in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle, und die tert-Butoxycarbonylgruppe kann auch beispielsweise mit HCl in Dioxan abgespalten werden. Eine niedere Alkoxygruppe R1 kann in eine Hydroxygruppe durch Behandlung mit HBr/Eisessig oder mittels Trimethylchlorsilan und anschließender wäßriger Hydrolyse übergeführt werden.
(IR)-I -(L-Alanylamino)-ethylphosphonsäure ist eine amphotere Verbindung und bildet pharmakologisch verträgliche Salze sowohl mit starken Säuren, z. B. Methansulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure, HCL HBr oder Schwefelsäure, wie mit Basen, z. B. NaOH. Die Herstellung der Salze erfolgt in der jedem Fachmann geläufigen Weise.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen II ist in den folgenden Beispielen 1 —3 repräsentativ beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung (einschließlich ihrer Salze) besitzt antibakterielle Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativem Mikroorganismen, wie Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus, und potenziert die Aktivität von Antibiotika, z. B, von Penicillinen und Cephalosporinen, sowie D-Cycloserin. Sie besitzt dabei Vorteile gegenüber anerkanntermaßen gut wirksame Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung. So besitzt sie als Einzelverbindung eine niedrigere minimale Mindesthemmkonzentration (MHK) für E. coli nicht nur gegenüber einzelnen Antibiotika wie Cloxacillin, Oxytetracyclin oder Erythromycin sondern auch im Vergleich mit Antibiotika-Kombinationen wie Ampicillin/Cloxacillin, Penicillin G/Streptomycin, Penicilün G/Neomycin oder Penicillin G/Streptomycin/ Neomycin, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, wobei die vorstehend genannten Antibiotika und deren Kombinationen Wirksubstanzen bekannter Handelspräparate sind. Da die LDw der erfindungsgemäßen Verbindung (Alafosfalin) mit >800"-mg/kg bei der Maus in der gleichen Größenordnung liegt wie z. B. diejenige für Ampicillin, Cloxacillin, Neomycin oder Erythromycin, kann sie im vorliegenden Zusammenhang außer Betracht bleiben.
MHK (Mg/ml)
Clox- Amp-CIox PenG-Strep PenG-Strep- PenG-Neo Oxytetra- Erythro- Alafos-
iicillin (1:2) (2:1) Neo (3:3:1) (4:1) cycline mycin falin
E. coli 281 251 >128 128 64 64 64 2 >128 <0.12 E. coli 281 256 >128 64 32 .64 64 2 >128 <0.12
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die sie in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln enthalten. Als Trägermaterialien kommen sowohl anorganische als auch
DE2602193A 1975-01-27 1976-01-21 (1R)-1-(L-Alanylamino)-ethylphosphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze, deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindung bzw. von deren Salzen Expired DE2602193C2 (de)

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