JPS598278B2 - ペプチド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペプチド誘導体に関する。

更に詳細には本発明はホスホン酸（ＱｈＯｓｐｈＯｎｉ
ｃａｃｉｄ）及びホスフイン酸（ＱｈＯｓｐｈｉｎｉｃ
ａｃｉｄ）のペプチド誘９導体、その製造方法並びに該
誘導体を含む薬剤調製物に関する。本発明によつて提供
されるペプチド誘導体は、一般式式中、Ｒ１は水素原子
または低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シク
ロアルキル）一（低級アルキル）、アリールもしくはア
リール一（低級アルキル）基を表わし（これら基は天然
に存在するＬα−アミノ酸の特徴基（Ｃｈａｒａｅｔｅ
ｒｉｓｉｎｇｇｒＯｕｐ）を形成する限り、随時場合に
応じて１個またはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、チオ
、メチルチオ、カルボキシまたはグアニジノ基で置換さ
れていてもよい）；Ｂ２及びＲ３は各々タンパク質に通
常見出されるタイプのα−アミノ酸の特徴基を表わし、
但しｎがＯでありそしてＲ１が水素原子またはフエニル
基である場合には、Ｒ３は水素原子を表わすことはでき
ないものとし；Ｒ４はヒドロキシまたはメチル基を表わ
し；ｎは０１１、２または３を表わし；単一の星印はこ
れが付された炭素原子の配置がＬであることを表わし；
二重の星印は、Ｒ１が水素原子以外のものを表わす場合
、該星印を付した炭素原子の配置が天然に存在するＬα
−アミノ酸のカルボキシル基をリン部分によつて置換し
て得られるものであることを表わす〔以下には（Ｒ）一
配置として示す］、の化合物及びその製剤上許容し得る
塩である。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる語は、好
ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル等）を意味する。「アリール」なる語は好ま
しくは、一つまたはそれ以上の位置がヒドロキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換
基で置換されていてもよい、フエニルの如き単核の基か
らなる。「ハロゲン」なる語はフツ素、塩素、臭素及び
ヨウ素を意味し、「低級アルコキシ」なる語は構造式−
０−（低級アルキル）の基を意味し、ここに低級アルキ
ル基は上に定義した如きものである。「タンパク質に通
常見出されるタイプのα−アミノ酸の特徴基」なる表現
は、タンパク質に通常存在するタイプである一般式の天
然α−アミノ酸における残基Ｒを意味するのに用いる。

かくして、例えばアミノ酸がアラニンである場合、残基
Ｒはメチル基を表わし、ロイシンの場合、残基Ｒはイソ
ブチル基を表わし、そしてグルタミン酸の場合、残基Ｒ
は２−カルボキシエチル基で表わす。また、Ｒはアミノ
窒素に結合した残基を表わし（該窒素に結合した１個の
水素原子の除去に伴う）、かくしてフ；口リン及びピロ
グルタミン酸における如き含窒素環を生成する。「低級
シクロアルキル」なる語は、炭素原子３〜６個を含む環
式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。式１にお
けるｎが２または３を表わす場合には、Ｒ２は同一もし
くは相異なるものであり得ることは明らかであろう。

上記式１の好適化合物屯Ｒ２及びＲ３が各々水素原子ま
たはメチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、４
−アミノブチルもしくは２−ピロリジニル基を表わし、
Ｒ１が水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ４がヒドロ
キシ基を表わし、そしてｎがＯまたは１を表わすもので
ある。

上記式の化合物の例は次のものである。

（Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン酸、（Ｌ−バ
リルアミノ）−メチルホスホン酸、（Ｌ−ロイシルアミ
ノ）−メチルホスホン酸、（Ｌ−リシルアミノ）−メチ
ルホスホン酸、（Ｌ−フエニルアラニルアミノ）−メチ
ルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）
一エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−グリシルアミノ−
エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミ
ノ）−ベンジルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ−プロ
リルアミノ）一エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ
−リシルアミノ）一エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−
（Ｌ−ロイシルアミノ）一エチルホスホン酸、（１Ｒ）
−１−（Ｌ−アラニルアミノ）−２−フエニルーエチル
ホスホン酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ−フエニルアラニルア
ミノ）−エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ−バリ
ルアミノ）一エチルホスホン酸、（Ｌ−アラニル一Ｌ−
アラニルアミノ）−メチルホスホン酸、（Ｌ−ロイシル
一Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン酸、（Ｌ−ア
ラニル一Ｌ−ロイシルアミノ）−メチルホスホン酸、（
Ｌ−アラニル一Ｌ−フエニルアラニルアミノ）−メチル
ホスホン酸、（Ｌ−フエニルアラニル一Ｌ−フエニルア
ラニルアミノ）−メチルホスホン酸、（Ｌ−フエニルア
ラニル一Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン酸、（
１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）一
エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（グリシル−Ｌ−ア
ラニルアミノ）一エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（
Ｌ−バラリル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホン
酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ−フエニルアラニル一Ｌーアラ
ニルアミノ）一エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ
−プロリル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸
、（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ
）−メチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル
一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホ
ン酸、（１Ｒ）−１−（グリシル−Ｌ−アラニル一Ｌー
アラニルアミノ）一エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−
（Ｌ−プロリル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）
一エチルホスホン酸、（１Ｒ）−１−（グリシル−グリ
シル−Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸、（１
Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルＬ−アラニル
一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸、〔（Ｌ−
アラニルアミノ）メチル〕−メチルホスフイン酸。

本発明によつて提供される方法によれば、上記のペプチ
ド誘導体（即ち、式１の化合物及びその製造上許容し得
る塩は、（ａ） 一般式 式中、記号ＲｌＯ、Ｒ２Ｏ及びＲ３Ｏは、存在するアミ
ノ基が保護された形態であつてもよいこと及び存在し得
る他の官能性基が必要に応じて保護された形態にあるこ
とを除き、それぞれ上記の記号Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のい
ずれかに一致した意味を有し、Ｒ４Ｏはメチル基または
Ｒ４ｌを表わし、Ｒ４ｌはヒドロキシ基または低級アル
コキシ保護基を表わし、Ｒ３は水素原子または保護基を
表わし、単一及び二重の星印並びにｎは上記の意味を有
す、の化合物に存在する保護基をそれ自体公知の方法に
よつて離脱させるか、或いは（ｂ）式１に相当する（Ｒ
−Ｓ）−ジアステレオマ一化合物をそのジアステレオマ
一に分離し且つ（Ｒ）−ジアステレオマ一を単離し、そ
して必要に応じて、得られた式１の化合物を製剤上許容
し得る塩に変える、ことによつて製造される。

式においてＲｌＯ、Ｒ２Ｏ及びＲ３Ｏに存在し得るアミ
ノ基はペプチド化学においてよく知られたアミノ保護基
で保護されていてもよい。

本発明の目的に特に適するアミノ保護基はアラルコキシ
カルボニル基、殊にベンジルオキシカルボニル基、及び
Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。またアミノ保
護基はホルミル、トリチルまたはトリフルオルアセチル
基であることもできる。式においてＲｌセ、Ｒ２Ｏ及び
Ｒ３Ｏに存在し得るカルボキシまたはヒドロキシ基はそ
れぞれ通常のカルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基
によつて保護されていることができる。例えばカルボキ
シ基はアルキルエステル（例えばＴｅｒｔ−ブチルエス
テル）またはアラルキルエステル（例えばベンジルエス
テル）に変えることによつて保護することができる。ま
た、例えばヒドロキシ基は例えばアラルコキシカルボニ
ル基（例えばベンジルオキシカルボニル）、アルカノイ
ル基（例えばアセチル、プロピオニル等）、アロイル基
（例えばベンゾイル）、アルキル基（例えばＴｅｒｔ−
ブチル）またはアラルキル基（例えばベンジル）によつ
て保護することができる。Ｒ１０．Ｒ２０及びＲ３０に
存在する他の官能性基の保護は公知の方法で行なうこと
ができる。式■においてＲ５で表わされた保護基はＲ１
０、Ｒ２０及びＲ３０に関連してすでに述べたアミノ保
護基のいずれかであることができる。式■の化合物に存
在する保護基の離脱は、それ自体公知の方法に従つて、
即ち保護基の離脱について実際に用いられているか或い
は文献に記載されている方法で行なわれる。

かくして、例えばアラルコキシカルボニル基（例えばベ
ンジルオキシカルボニル）またはｔｅｒｔブトキシカル
ボニル基は加水分解（例えば臭化水素及び氷酢酸の混合
物による処理）で離脱させることができる。また、アラ
ルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニ
ル）は水素添加分解（例えば木炭に担持させたパラジウ
ムの存在下において）によつて離脱させることができる
。またｔｅｒｔブトキシカルボニル基はジオキサン中の
塩化水素によつて離脱させることができる。Ｒ４０及び
／またはＲ４１によつて表わされる低級アルコキシ基は
氷酢酸中の臭化水素の混合物で処理するか、或いはトリ
メチルクロルシランにより、次いで水性加水分解によつ
てヒドロキシ基に変えることができる。保護基の離脱は
、存在する保護基の性質に依存して、一段階または一段
階よりも多い工程で行ない得ることは明らかであろう。
式１に相当する（Ｒ−Ｓ）−ジアステレオマー化合物の
そのジアステレオマーへの分離及び（Ｒ）−ジアステレ
オマーの単離は、公知の方法に従つて、例えば結晶化或
いは高圧液体クロマトグラフ等によつて行なうことがで
きる。

式１の化合物は本来両性的であり、強酸（例えばメタン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸、塩化水素酸、臭
化水素酸、硫酸等）及び塩基（例えば水酸化ナトリウム
等）によつて製剤上許容し得る塩を形成する。

土記式■の出発物質は、例えば一般式 式中、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ４０、Ｒ４１、ｎ並びに単一
及び二重の星印は上記の意昧を有する、の化合物を適当
に保護されたα−アミノ酸、適当に保護されたジペゾチ
ド、籠当ｋ保護され九トリペプチド、適白に保護された
テトラペプチド、或いは必要に応じて、その反応性誘導
体と縮合させて製造することができる。

かくして、ｎがＯを表わす式■の化合物を用いる場合、
かかる化合物を適当に保護されたα−アミノ酸またはそ
の反応性誘導体と縮合させて、ｎがＯを表わす式■の化
合物を生成させるか、適当に保護されたジペプチドまた
はその反応性誘導体と縮合させて、ｎが１を表わす式■
の化合物を生成させるか、適当に保護されたトリペプチ
ドまたはその反応性誘導体と縮合させて、ｎが２を表わ
す式■の化合物を生成させるか、或いは適当に保護され
たテトラペプチドまたはその反応性誘導体と縮合させて
ｎが３を表わす式■の化合物を生成させることができる
。

また、ｎが１を表わす式■の化合物を適当に保護された
α−アミノ酸またはその反応性誘導体と縮合させて、ｎ
が１を表わす式■の化合物を生成させるか、適当に保護
されたジペプチドまたはその反応性誘導体と縮合させて
、ｎが２を表わす式■の化合物を生成させるか、或いは
適当に保護されたトリペプチドまたはその反応性誘導体
と縮合させて、ｎが３を表わす式■の化合物を生成させ
ることができる。

更にまた、ｎが２を表わす式■の化合物を適当に保護さ
れたα−アミノ酸またはその反応性誘導体と縮合させて
、ｎが２を表わす式■の化合物を生成させるか、或いは
適当に保護されたジペプチドまたはその反応性誘導体と
縮合させて、ｎが３を表わす式■の化合物を生成させる
ことができる。

最後に、ｎが３を表わす式■の化合物を適当に保護され
たα−アミノ酸またはその反応性誘導体と縮合させて、
ｎが３を表わす式■の化合物を生成させることができる
。また式■の化合物は、式■に相当する（Ｒ−Ｓ）化合
物を用いて上記の縮合を行ない、生じた（Ｒ・Ｓ）生成
物からそれ自体公知の方法、例えば結晶化、クロマトグ
ラフまたはα−メチルベンジルアミン等の如き適当な塩
基を用いる分別結晶で（Ｒ）化合物を分離して製造する
ことができる。

上記の縮合はペプチド化学においてそれ自体公知の方法
に従つて、例えば混合無水物、アジド、活性化したエス
テルまたは酸塩化物法によつて行なうことができる。

一方法としては、式の適当な化合物を、必要に応じて末
端カルボキシ官能基が有機酸または無機酸によつて生じ
た混合無水物残基である適当に保護されたアミノ酸、ジ
一、トリ一またはテトラペプチドと結合させることがで
きる。

適当には遊離カルボキシ官能基をもつかかるアミノ酸、
ジートリ一またはテトラペプチドを不活性有機溶媒（例
えばテトラヒドロフラン、１・２−ジメトキシエタン、
ジクロルメタン、トルエン、石油エーテルまたはその混
合物）中で、第三級塩基例えばトリ（低級アルキル）ア
ミン（例えばトリエチルアミン）またはＮ−エチルモル
ホリンにて処理し、生じた塩を低温でクロルギ酸エステ
ル（例えばエチルまたはイソブチルエステル）と反応さ
せる。次に得られた混合無水物をその場で式の化合物と
適当に縮合させる。他の方法においては、式の適当な化
合物を、必要．に応じて末端カルボキシ基が酸アジドの
形態にある適当に保護されたアミノ酸、ジ一、トリ一ま
たはテトラペプチドと縮合させることができる。

この縮合は好ましくは不活性有機溶媒例えばジメチルホ
ルムアミドまたは酢酸エチル中にて低温度で行なわれる
。またさらに他の方法では、式の適当な化合物を、必要
に応じて末端カルボキシ官能基が活性エステル基・（例
えばｐ−ニトロフエニル、２・４・５−トリクロルフエ
ニルまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル基）
の形態にある適当に保護されたアミノ酸、ジ一、トリ一
またはテトラペプチドと縮合させることができる。

この縮合はジメチルホルムアミドの如き不活性有機溶媒
中で、或いはＲ４Ｏ及び／またはＲ４ｌが低級アルコキ
シを表わす場合には、水性アルカノール（例えば水性エ
タノール）中で適当に行なわれる。更に一方法において
は、式の適当な化合物を、必要に応じて末端カルボキシ
官能基が酸塩化物の形態にある適当に保護されたアミノ
酸、ジ一、トリ一またはテトラペプチドと縮合させるこ
とができる。

この縮合は好ましくは塩基の存在下において且つ低温で
行なわれる。本発明によつて提供されるペプチド誘導体
は、抗生物質（例えばペニシリン及びセフアロスポリン
抗生物質並びにＤ−シクロセリン）の活性を相剰的に高
める。

かくして、例えばデビス（Ｄａｖｉｓ）最少媒質中の大
腸菌（Ｅ．ｃＯｌｉ）に対するセフアロスポリン、ペニ
シリン抗生物質及びＤ−シクロセリンと−の組合せにお
ける（１Ｒ）−１−（Ｌアラニルアミノ）一エチルホス
ホン酸の分別抑制濃度指数（ＦｒａｃｔｉＯｎａｌｉｎ
ｈｉｂｉｔＯｒｙｃＯｎｃｅｎｔｒａｔｉＯｎｉｎｄｅ
ｘ）を第１表に示した。また、例えばデビス最少媒質中
の大腸菌に対して、（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミ
ノ）一エチルホスホン酸（誘導体Ａ）、（１Ｒ）−１一
（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホ
ン酸（誘導体Ｂ）、（１Ｒ）−１−（Ｌアラニル一Ｌ−
アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホスホン酸（
誘導体Ｃ）、（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラ
ニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホ
スホン酸（誘導体Ｄ）、（１Ｒ）−１−（Ｌ−フエニル
アラニルアミノ）一エチルホスホン酸（誘導体Ｅ）、（
１Ｒ）−１−（Ｌ−バリルアミノ）一エチルホスホン酸
（誘導体Ｆ）及び（１Ｒ）−１−（Ｌ−ロイシルアミノ
）一エチルホスホン酸（誘導体Ｇ）とＤ−シクロセリン
との２：１比における分別抑制濃度指数を第２表に示し
た。本発明によつて提供されるペプチド誘導体は、抗生
物質と組合せて投与し得るか、或いは抗生物質及びペプ
チド誘導体を必要に応じて別個の径路によつて別々に投
与することができる。

ペプチド誘導体及び抗生物質を投与し得る比率は選らん
だ誘導体及び抗生物質、投与径路並びに防除すべき細菌
の如き因子に依存して広範囲に変えることができる。例
えばペプチド誘導体及び抗性物質を約１００：１〜１：
１００の比で投与することができる。また本発明によつ
て提供されるペプチド誘導体はグラム陽性及びグラム陰
性細菌例えば大腸菌、ピ一・ブルガリス（Ｐ．ｖｕｌｇ
ａｒｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓ．ａｅｕｒｕｇｉｎＯｓａ）
及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する抗菌
活性を有する。

本発明のペプチド誘導体は、従つて薬剤として例えば適
合し得る薬剤上の担体との配合物として該誘導体を含む
薬剤調製物の形態で用いることができる。この担体物質
は経腸（例えば経口）または非経腸投与に適する無機ま
たは有機性不活性担体物質、例えば水、ラクトース、殿
粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリン等である
ことができる。薬剤調製物は固体の形態（例えば錠剤、
糖衣丸、生薬もしくはカプセル剤）または液体の形態（
例えば溶液、懸濁剤もしくは乳剤）にすることができる
。この薬剤調製物は無菌にすることができ、補助剤、例
えば保存剤、安定剤、湿潤剤または浸透圧を変えるため
の塩を含んでいてもよい。以下の実施例は本発明をさら
に説明するものでらる。

辷施例 １ ｔ）出発物質の製造 アミノメチルホスホン酸３３．３ｙ（０．３０モル）を
水１．５１及びエタノール７５０ｍ１の混合物に溶解し
た。

この溶液を１０℃に冷却し、攪拌しながら固体の重炭酸
ナトリウム７５．６ｙ（０．９０モル）で一部ずつ処理
し、次にＯ℃に冷却した。熱エタノール１１中のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル９６７（０．３０モル）の試
薬溶液を、内部温度を５℃以下に保持しながら、約１０
分間で速かに滴下した。この試薬をエタノール各２００
ｄで２回洗浄した。不均質混合物を更にＯ℃で２時間そ
して室温で２４時間攪拌した。ほとんど透明な溶液が得
られた。室温で蒸発させ、次いで水４００ｍ１と共に室
温で再蒸発させてゴム状の固体を得た。この固体分を水
１．５１に溶解し、クロロホルム１．５１？、次にクロ
ロホルム各５００ｍ１で２回抽出し、２Ｎ塩酸で酸性に
してＰＨ値２にし、再びクロロホルムで抽出した。薄層
クロマトグラフは所望の出発物質が水性フラクシヨンに
あることを示した。このフラクシヨンを約３００ｒｆＬ
１に濃縮し、陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．、Ｚｅｒ
Ｏｌｌｔ２２５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ３Ｈ；１．５ｋｇ
；酸循環で新らたに再生したもの）のカラムに通した。
水１１で、次に水各５００ｍ１で３回溶離し、４種の酸
フラクシヨンを得、その最初の二つのフラクシヨンのみ
が所望の出発物質の実質的な量〔薄層クロマトグラフに
よる〕を含んでいた。この二つのフラクシヨンを合液し
、蒸発させ、実質的に塩化水素がなくなるまで水と共に
再蒸発させた。〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸の最終残渣が
得られ、・このものは次の如くしてベンジルアミン塩に
変えた。上記後者の残渣を水７００ｍ１に溶解し、１Ｎ
ベンジルアミンで滴定し、ＰＨ値４．５にした；滴定量
２４０ｍ１；理論量３００ｍ１０沈殿物を沢別し、水８
００ｍ１から結晶化させた。

結晶を▲別し、沢液が塩化物を含まなくなるまで水で洗
浄し、次にエタノール及びエーテルで順次洗浄し、そし
て乾燥した。〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−
アラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸のベンジルアミ
ン塩５２７（４１％収率）が得られた：融点２００〜２
０１℃（分解）；〔α〕青＝−６．７０（ｃ＝１％、酢
酸中）。．母液を濃縮して更に４．２ｙを得た；融点１
９９〜２０１℃（分解）；〔α〕賀＝−７．４１（ｃ＝
１％、酢酸中）。（ｂ）製造方法 〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア １ラニル
）アミノ〕−メチルホスホン酸のベンジルアミン塩５６
．２７を２Ｎ水酸化アンモニウムの最少量に溶解し、陽
イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．、ＺｅｒＯｌｌｔｅ２２
５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ３Ｈ；１．５ｋｇ；酸循環で新
らたに再生した １もの）のカラムに通した。

水で溶離し合計約３．５１の酸溶離液を得、これを約６
００ｍ１に濃縮した。メタノール６００ｍ１１氷酢酸０
．１ｍ１及び炭素に担持させた５％パラジウム触媒７Ｖ
を加えた。この混合物を室温及び大気圧下で水素 工添
加した。触媒を沢別し、溶媒を蒸発させた。残渣をｎ−
ブタノール各１００ｍ１と共に３回蒸発させ、融点約２
６０℃（分解）の固体２８７を得た。この固体分を水１
２０ｍ１及びエタノール１６０ｍ１から結晶させ、融点
２７６〜２８２二℃；〔α〕青＝＋３４．３、（ｃ＝１
％、水中）の（Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン
酸１６．６７を得た。水から再結晶した後、純生成物１
４．１７を得た；融点２８４〜２８６℃（分解）；〔α
］青＝＋３２．９８（ｃ＝１％、水中）。５実施例 ２ （ａ：）出発物質の製造 トリエチルアミン２４．２７（０．２４モル）を乾いた
トルエン２１中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニル５３．５７（０．２４モル）．に加え、この混
合物を−５℃に冷却した。

攪拌しながらイソブチルクロルギ酸３２．８７（０．２
４モル）を滴下し、この混合物を更に２５分間−５℃に
保持した。この混合物を−５℃で攪拌しながら、２Ｎ水
酸化ナトリウム６０ｍ１中のアミノメチル−ホスホン酸
６．６６７（０．０６０モル）の溶液を滴下し、−５℃
で攪拌を更に３時間続けた。次に混合物を室温に加温し
、一夜攪拌した。水層を分離し、トルエンで逆抽出し、
２Ｎ水酸化ナトリウム４５ｍ１でＰＨ値９．５に調節し
た。この溶液を室温で蒸発させてトリエチルアミンを除
去した。残渣を水２００ｍ１に３回溶解し、各度に再蒸
発させた。最終残渣を水５００ＷＬＩに溶解し、生じた
溶液をクロロホルム各３５０ｍ１で３回抽出した。水層
を２Ｎ塩酸５０ｍ１′（−ＰＨ値２．５に調節し、順次
エーテル各３５０ｍ１で３回及びクロロホルム各３５０
１ｒ１１で３回抽出した。水層を室温で蒸発させ、生じ
た白色固体を水５０ｍ１及び２Ｎ水酸化アンモニウム２
０ｍ１に溶解し、次に陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．
、ＺｅｒＯｌｌｔｅ２２５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ３Ｈ；
２５０７：酸循環で新らたに再生したもの）のカラムに
適した。このカラムを水で溶離し、酸溶離液を蒸発させ
た。残渣を室温で水各１００ｍ１と共に３回蒸発させて
塩化水素を除去した。〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸の最終
残渣が得られ、このものを次の如くしてそのベンジルア
ミン塩に変えた：上記後者の残渣を１Ｍベンジルアミン
３６ｍ１で滴定してＰＨ値４にした。

蒸発により白色固体を生じ、このものを水から結晶化し
て精製した。それぞれ融点１９３〜１９５℃（分解）及
び１９６〜１９９℃（分解）の〔（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニル）アミノ〕一メチルホスホン
酸のベンジルアミン塩の二つの生成物０．９ｙが得られ
た；〔α〕貨＝−６．００（ｃ＝１％、酢酸中）。ｂ）
製造方法 上記節で製造した〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸のベンジル
アミン酸を実施例１（ｂ）に述べた方法と同様にして（
Ｌ−アラニルアミノ）一メチルホスホン酸に変えた。

太施例 ３ ａ）出発物質の製造 実施例２（ａ）に述べた方法と同様にして、Ｎ一ベンジ
ルオキシカルボニル一Ｌ−バリンから出発して、融点２
３５〜２３７℃（分解）：〔α］賃＝−５．７〜（ｃ＝
１％、酢酸中）の〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリル）アミノ］−メチルホスホン酸のベンジルア
ミン塩が得られた。

？ ― （ｂ）製造方法 実施例１（ｂ）に述べた方法と同様にして、〔（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ〕−メチ
ルホスホン酸のベンジルアミン塩から出発して、融点２
９０〜２９２℃ ５（分解）；〔α］青＝＋６７．９
〜（ｃ＝０．８５％、水中）の（Ｌ−バリルアミノ）−
メチルホスホン酸が得られた。

実鰭 ４ （ａ）出発物質の製造 １
実施例１（ａ）に述べた方法と同様にして、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンのＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステルから出発して、融点１７５〜１７
８℃（分解）；〔α〕賃＝−１０．１７（ｃ＝０．７７
％、酢酸中）１の〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ロィシル）アミノ〕−メチルホスホン酸のベンジル
アミン塩が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１（ｂ）に述べた方法と同様にして、 ２〔
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミ
ノ〕−メチルホスホン酸のベンジルアミン塩から出発し
て、融点２６２〜２６４℃（分解）；〔α］昭＝＋５９
．７２（ｃ＝０．６７％、水中）の（Ｌ−ロイシルアミ
ノ）−メチル ２ホスホン酸が得られた。

実施例 ５ （ａ）出発物質の製造 実施例１（ａ）に述べた方法と同様にして、Ｎ２・Ｎ６
−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ３−リジンの
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルから出発して、
融点１６０〜１６２℃（分解）；〔α〕賃＝−９．５５
０（ｃ＝０．５％、エタノール中）の（〔Ｎ２・Ｎ６−
ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシル〕アミ
ノ］− ３メチルホスホン酸が得られた。

この化合物を遊離酸としての次の工程に用いた。（ｂ）
製造方法 実施例１（ｂ）に述べた方法と同様にして、但し２Ｎ塩
酸の存在下において水素添加により、 ４〔〔Ｎ２・
Ｎ６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシル
］アミノ〕−メチルホスホン酸から出発して、融点２１
２〜２１７℃（分解）；〔α〕貨＝＋２２．３５１（Ｃ
＝１％、水中）の（Ｌ−リーシルアミノ）−メチルホス
ホン酸二塩酸塩が得られた。

ｋ施例 ６ ａ）出発物質の製造 実施例１（ａ）に述べた方法と同様にして、但し水の代
りにメタノール／水中でイオン交換を行ない、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニンのＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルから出発して、融点１
８１〜１８２℃（分解）：〔α〕賃＝−１１．９１（ｃ
＝１．０％、メタノール中）の〔（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）アミノ〕−メチル
ホスホン酸が得られた。

この化合物を遊離酸として次の工程に用いた。〕）製造
方法 実施例１（ｂ）に述べた方法と同様にして、〔（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）アミ
ノ〕−メチルホスホン酸から出発して、゛融点２５２〜
２５５℃（分解）；〔α〕青＝＋６７．８５（ｃ＝０．
５１％、水中）の（Ｌ−フエニルアラニルアミノ）−メ
チルホスホン酸が得られた。

匙施例 ７ ３）出発物質の製造 （Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン酸０．９１ｙ
（０．００５モル）を水２５ｄ及びエタノール１２．５
ｍ１に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム１．２６７（０
．０１５モル）で処理して透明な溶液を得た。

この溶液をＯ℃で撹拌し、一方エタノール１６ｍ１中の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル１．６Ｖ（０．００５
モル）の温溶液を加え、次にエタノール各５ｍ１で２回
洗浄した。最初に不均質な混合物は５分以内に均一にな
つた。この混合物をＯ℃で２時間、次に室温で１６時間
攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を水と共に再蒸
発させた。この残渣を水１００ｍ１に溶解し、クロロホ
ルム１００ｍ１で、次いでクロロホルム各５０ｍ１で２
回抽出した。水層を２Ｎ塩酸約１５ｍｊでＰＨ値２にし
、，クロロホルム各５０ｍ１で２回抽出した。薄層クロ
マトグラフは生成物が水相にあることを示した。水相を
固体が沈殿し始めるまで濃縮した。透明な溶液を得るた
めに最少量の水酸化アンモニウムを加えた。この溶液を
陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．、ＺｅｒＯｌｌｔ２２
５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ３Ｈ；１５０７；酸循環で新ら
たに再生したもの）のカラムに通し、水で溶離した。

所望の出発物質のみを含む酸溶離液（薄層クロマトグラ
フによる；３Ｘ１００ｍ１部分）を合液し、蒸発させ、
水と共に再蒸発させて塩化水素を除去した。〔（Ｎ−ペ
ンジルオキシカルボニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル
）アミノ〕−メチルホスホン酸の粗製の残渣が得られ、
このものを次の如くしてベンジルアミン塩に変えた：上
記の残渣を水に採り入れ、４Ｎ−ベンジルアミンで滴定
してＰＨ値４．５にした：滴定量１．６ｄ；理論量１．
２５ｍ１０生成物は放置した際に晶出し、温水と共に砕
解し、冷却し、一夜貯蔵した。生じた沈殿物を沢別し、
塩化物イオン〔ベンジルアミン塩酸塩］がなくなるまで
、水２５ＷＬ１で洗浄した。固体分を順次エタノール及
びエーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点２３２〜２
３４℃（分解）；〔α〕賀＝一２２．１３（ｃ＝０．５
％、酢酸中）の〔（Ｎーベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニル一Ｌ一アラニル）アミノ〕−メチルホスホン
酸のベンジルアミン塩１．０８５７が得られた。

母液を濃縮し、更に融点２３２〜２３４℃（分解）のベ
ンジルアミン塩０．３７を得た。最初の生成物を水６０
ｍ１から再結晶し、融点２３２〜２３４℃（分解）：〔
α〕青＝−２０．３３（ｃ＝０．５％、酢酸中）の純粋
なベンジルアミン塩０．７１ｖを得た。（ｂ）製造方法 本実施例の（ａ）部に従つて製造した〔（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル）アミ
ノ］−メチルホスホン酸のベンジルアミン塩２８７（０
．０５７モル）を減少量の２Ｎ水酸化アンモニウムに溶
解し、陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．、ＺｅｒＯｌｉ
ｔ２２５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ３Ｈ；１．５ｋｇ；酸循
環によつて新らたに再生したもの）に通し、水で溶離し
た。

酸溶離液２１を捕集し、これを５００ｍ１に濃縮した。
これにメタノール５００ｍ１１炭素に担持させた１０％
パラジウム触媒５７及び氷酢酸０．２ｍ１を加えた。こ
の混合物を室温及び大気圧下で水素添加した。触媒を▲
別し、溶媒を蒸発させた。残渣をｎ−ブタノール各２５
０ｍ１と共に４回蒸発させ、エーテルと共に砕解し、融
点２００〜２６５℃（分解）の粗製の白色固体１２．４
６７を得た。

この白色固体を水１９０ｍ１及びエタノール１９０ｍ１
からＯ℃で一夜放置して再結晶し、次に沢別した。融点
２９０〜２９２℃（分解）；〔α］窄＝−３８．６＝１
％、水中）の（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）−
メチルホスホン酸８，６９ｔが得られた。

丸施例 ８ ａ）出発物質の製造 実施例７（ａ）と同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル及び（Ｌ−アラニルーＬ−アラニルアミノ）
−メチルホスホン酸から出発して、融点２４９〜２５１
℃（分解）：〔α〕沼＝−３２．２９（ｃ＝０．５％、
酢酸中）の〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一メチ
ルホスホン酸のベンジルアミン塩が得られた。

ｂ）製造方法 実施例７（ｂ）に対する方法と同様にして〔（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル一
Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸のベンジル
アミンから出発して、融点３２３〜３２４℃（分解）；
〔α］青＝−７８．２〜（ｃ＝０．５％、水中）の（Ｌ
−アラニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）−メ
チルホスホン酸が得られた。

（施例 ９ ｔ）出発物質の製造 固体の炭酸ナトリウム２，８７（０．０３６モル）を水
７２ｍ１及びエタノール３６ｍ１中の（アミノメチノ（
ハ）−メチルホスフイン酸１．９６７（０．０１８モル
）の溶液に５℃で加え、透明な溶液を生じた。

この溶液をＯ℃で攪拌し、一方エタノール３６ｍ１中の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル５．７６ｆ７（０．０
１８モル）の温溶液を加え、温エタノール各１０ｍ１で
２回洗浄した。この不均一混合物を０℃で２時間、次に
室温で１夜攪拌した。この混合物を蒸発させ、次に水５
０ｍ１と共に再蒸発させてエタノールを除去した。残渣
を水１５０ｍ１に溶解し、クロロホルム１５０ｍ１で１
回、クロロホルム各３０ｍ１で２回抽出した。水層を２
Ｎ塩酸１８ｍ１で酸性にし、再びクロロホルム１５０ｍ
１で１回、クロロホルム各３０ｍ１で２回抽出した。水
層を分離し、蒸発させ、水１０ｍ１及び２Ｎ水酸化アン
モニウム１０ｍ１に採り入れた。この溶液を陽イオン交
換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．、ＺｅｒＯｌｉｔ２２５、ＳＲＣ
ｌ３、ＲＳＯ３Ｈ；１５０７；酸循環で新たに再生した
もの）のカラムに通し、水で溶離した。酸フラクシヨン
４×１００Ｔｎ１を捕集した。最初の二つのフラクシヨ
ンを合液し、蒸発させてゴムを得た。このものを水と共
に再蒸発させて塩化水素を除去し、べとつく固体が残り
、このものをエーテル／ジオキサン（１：１）と共に破
解した。融点１１８〜１２１℃（分解）の白色固体１．
８７が得られた。母液を濃縮し、更に融点１２６〜１３
０℃（分解）の固体２．０２７を得た。この第二の生成
物をジオキサン／工 二ーテルから再結晶し、融点１２
９〜１３１℃（分解）；〔α〕賃＝−２６．００（ｃ＝
１％、水中）の｛〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルー
Ｌ−アラニル）アミノ〕メチル｝−メチルホスフイン酸
１．８２７を得た。（ｂ）製造方法 ｛〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ一アラニル）
アミノ〕メチル｝−メチルホスフイン酸１．５７（０．
００５モル）をメタノール７５ｍ１及び水７５ｍ１に溶
解した。

これに順次、炭素に担持させた５％パラジウム触媒０４
２７及び氷酢酸５滴を加えた。この混合物を室温及び大
気圧下で水素添加した。触媒を▲別し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をｎ−プロパノール各５０ＷＬＩと共に３回再
蒸発させ、融点約１４６℃（分解）の白色固体約０，８
０ｙを得た。この固体をメタノール５ｍ１及びアセトン
１０ｍ１から再結晶させ、融点約２４０℃（分解）；吸
湿性；〔α〕甘＝＋２６．９分（ｃ＝１％、水中）の〔
（Ｌ−アラニルアミノ）メチル〕−メチルホスフイン酸
０．６３ｙを得た。

実施例 １０ （ａ）出発物質の製造 固体の重炭酸ナトリウム１４．１Ｖ（０．１６８モル）
を水２８０ｍ１及びエタノール１４０ｍ１中の（１Ｒ−
Ｓ）−１−アミノエチルホスホン酸７ｙ（０．０５６モ
ル）の溶液にＯ℃で攪拌しながら加えた。

この混合物をＯ℃で撹拌しながら、温エタノール１４０
ｍ１中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン
のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル１７．９ｙ（
０．０５６モル）の溶液に約１５分間で滴下した。この
溶液をエタノール７０ｍ１で洗浄した。不均一混合物を
Ｏ℃で１時間次に室温で更に１６時間撹拌し、この混合
物は均等になつた。この混合物を蒸発させ、水２００ｍ
１と共に再蒸発させてゴムを得、これを水５００ｍ１に
溶解した。この溶液をまずクロロホルム５００ｍ１で、
次にクロロホルム各２５０ｍ１で２回抽出し、２Ｎ塩酸
約８０ｄでＰＨ値２の酸性にし、再びクロロホルム５０
０ｍ１１次いでクロロホルム各２５０ｍ１で２回抽出し
た。水層を濃縮し、陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．、
ＺｅｒＯｌｌｔ２２５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ３Ｈ；７５
０７；酸循環で新らたに再生したもの）のカラムに通し
た。このカラムを水で溶離し、２５０ｍ１のフラクシヨ
ンを６回捕集した。最初の四つのフラクシヨンを合液し
、蒸発させ、水と共に再蒸発させて塩化水素を除去した
。（１Ｒ−Ｓ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホスホン酸の最終
残渣が得られ、このものは次の如くして分離した：上記
の残渣を水４００ｄに溶解し、１Ｍベンジルアミンで滴
定してＰＨ値４．５にした；滴定量７５ｍ１；理論量５
６ｍ１０生じた溶液を濃縮し、水から結晶化させ、融点
２１０〜２１５℃の（１Ｓ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホス
ホン酸のベンジルアミン塩５．３７を得た。

母液を濃縮し、次いで更に水から再結晶し、第一の生成
物として０．５９ｙの（ＩＲ）−１−〔（Ｎーベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミノ］一エチルホ
スホン酸のベンジルアミン塩〔融点２２６〜２２８℃（
分解）；〔α〕背＝−３２．３６（ｃ＝１％、酢酸中）
〕、及び第二の生成物０．８２５ｙ〔融点２２５〜２２
７℃（分解）；〔α〕式＝−３３．０５（ｃ＝１％、酢
酸中）〕を得た。最初の生成物を水から再結晶し、Ｒ一
立体異性体の純粋なベンジルアミン塩０．３３３７を得
た；融点２２６〜２２８℃（分解）；〔α〕昭＝−３３
．１６（ｃ−１％、酢酸中）。（ｂ）製造方法 （１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニル）アミノ〕一エチルホスホン酸のベンジルア
ミン酸１．１７（２．５ミリモル）を２Ｎ水酸化アンモ
ニウム４ｍ１に溶解し、陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ
．、ＺｅｒＯｌｌｔ２２５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ３Ｈ；
１２０ｙ；酸循環で新らたに再生したもの）のカラムに
通し、水で溶離した。

酸溶離液２００ｍ１を捕集し、これを１００ｍ１に濃縮
した。これにメタノール１００ｍ１、木炭に担持させた
５％パラジウム触 １媒０，３７及び氷酢酸３滴を順次
加えた。この混合物を室温及び大気圧下で水素添加した
。触媒を沢別し、溶媒を蒸発させた。残つたゴムをｎプ
ロパノール各５０ｍ１と共に３回再蒸発させ、融点約２
７５〜２８０℃（分解）のゴム状固体 乏０．６ｆを得
た。更に水及びエタノールから再結晶した後、融点２９
５〜２９６℃（分解）；〔α〕青＝−４４．００（ｃ−
１％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）
一エチルホスホン酸０．２７を得た。実施例 １１ （ａ）出発物質の製造 ４Ｎ水酸化ナトリウム１２０ｍ１（０．４８モル）中の
（１Ｒ−Ｓ）−１−アミノエチルホスホン酸３０７（０
．２４モル）の溶液を１４℃で撹拌 ．′し、一方４Ｎ
水酸化ナトリウムの溶液１８０ｍ１（０．７２モル）及
びペンシルクロルホルメート１０２７（０．６０モル）
を交互に４回加えた。

撹拌を続け、更に２時間後に温度は２０℃に上昇した。
この混合物を更に１６時間室温で攪拌した。次にエーテ
ル６００ｍ１を加え、この混合物を２時間はげしく攪拌
し、過剰のペンシルクロルホルメートを抽出した。各層
を分離し、水層を、温度を１０℃以下に保持しながら、
５Ｎ塩酸約１１０ｍ１でＰＨ値２の酸性にした。生じた
スラリを濃縮して容積を少なくし、二酸化炭素を除去し
た。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍ１及び水５０
ｍ１に溶解し、陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．Ｚｅｒ
Ｏｌｌｔ２２５、ＳＲＣｌ３、ＲＳ０３Ｈ；７５０７；
酸循環で新らたに再生したもの）のカラムに通し、水で
溶離した。酸溶ざ離液約３．２１が得られ、このものを
室温で蒸発させ、水各５００ｍ１と共に３回再蒸発させ
た。残渣を水に溶解し、そして結晶化させた。結晶を▲
別し、氷冷水で洗浄し、そして乾燥した；収量３９．２
７；融点１１１〜１１３℃（分解）。合液した▲液を蒸
発させ、次いで水７５ｒｆ１１及びメタノール１０ＷＬ
Ｉから結晶化させ、冷凍し、更に６．５１７の収量を得
た；融点１１０〜１１２℃（分解）。合計４５．７１７
の（１Ｒ−Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）一エチルホスホン酸が得られ、このものは融点１９
６〜１９７℃（分解）のモノベンジルアミン塩として同
定された。

（１Ｒ−Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ
）一エチルホスホン酸４２．２７（１６３ミリモル）を
メタノール１００ｍ１に溶解した。

この溶液をメタノール１００ｄ中のキニン三水和物３０
．８ｙ（８１，５ミリモル）の溶液で処理し、この混合
物を室温で３時間、次に０℃で一夜攪拌した。（１Ｓ）
−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）一エチルホ
スホン酸のキニン塩を沢別し、メタノールで洗浄した。
合液した▲液を蒸発させ、残渣を２Ｎ水酸化アンモニウ
ム３００ｍ１に溶解した。この溶液をクロロホルム各３
００ｍ１で３回抽出した。各クロロホルム抽出液を水１
５０ｍ１で逆抽出した。水性抽出液を合液し、濃縮し、
次に陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．ＺｅｒＯｌｌｔ２
２５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ２Ｈ；７５０ｔ；酸循環で新
らたに再生したもの）のカラムに通した。水で溶離し、
酸溶離液約２．３１を得、このものを蒸発させた。残渣
をまず水各２００ｍ１と共に３回、次にメタノール各３
００ＴｆＬ１と共に３回再蒸発させ、残渣のゴム約２４
７を得た。このゴムを乾いたメタノール１００ｍ１に溶
解し、デヒドロアビエチルアミン〔８２ミリモル；デヒ
ドロアビエチルアミンアセテイト２８．４７（８２ミリ
モル）から水酸化アンモニウム／石油エーテルで新らた
に再生したもの〕の溶液で処理した。この混合物を０℃
で貯蔵し、▲過し、沢液をメタノール及びエーテルで洗
浄した。融点１８９〜１９『Ｃ（分解）；〔α〕賀一＋
１６．８〜（ｃ＝０．５％、メタノール中）の（１Ｒ）
−１−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）一エチル
ホスホン酸の粗製のデヒドロアビエチルアミン塩４７．
４ｔが得られた。メタノール及び水から更に再結晶し、
融点２０２〜２０５℃（分解）；〔α〕青＝＋１８．１
２（ｃ＝０．５％、メタノール中）の（１Ｒ）−１−（
ベンジルオキシカルボニル−アミノ）一エチルホスホン
酸ｏ陣粋なデヒドロアビエチルアミン塩３３．０ｒを得
た。（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル−アミ
ノ）一エチルホスホン酸のデヒドロアビエチルアミン塩
８．０７（１４ミリモル）を２Ｎ水酸化アンモニウム１
００ｄ及び石油エーテル（沸点範囲６０〜８０℃）１０
０ＷＬＩ間に分配させた。

この混合物をはげしく振盪し、次に各層を分離した。水
層を石油エーテル各５０ｄで２回抽出した。各石油エー
テル抽出液を水各５０ｍ１で２回逆抽出した。水性抽出
液を合液し、室温で蒸発させて油を得た。この油を水に
溶解し、陽イオン交換樹脂（Ｂ．Ｄ．Ｈ．、ＺｅｒＯＩ
ｉｔ２２５、ＳＲＣｌ３、ＲＳＯ３Ｈ； ２５０ｙ；酸
循環で新らたに再生したもの）のカラムに通し、水で溶
離した。酸フラクシヨン８００ｄが得られ、このものを
４００ｄに濃縮した。この濃縮物に、木炭に担持させた
１０％パラジウム触媒２．０Ｖ、メタノール４００ｍ１
及び氷酢酸０．２ａを順次加えた。次にこの混合物を水
素添加した。触媒を▲別し、溶媒を蒸発させた。残渣を
ｎ−ブタノール各１００ｍ１と共に３回再蒸発させ、エ
ーテルと共に砕解し、融点約２８５〜２８８℃（分解）
の固体を得た。水及びエタノールから再結晶し、融点２
９４〜９９５℃（分解）；〔α〕賃＝一１６、９〜（ｃ
＝２％、１Ｎ水酸化ナトリウム中）の（１Ｒ）−１−ア
ミノエチルホスホン酸１．０ｙを得た。水１４ｍ１及び
エタノール７ｄ中の（１Ｒ）−１−アミノエチルホスホ
ン酸０．４７（３．２ミリモル）を、重炭酸ナトリウム
０，８０６ｆ７（９．６ミリモル）を一部ずつ添加しな
がら、１０℃で攪拌した。

次にこの混合物を０℃で攪拌し、一方エタノール８ｍ１
中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル１．０２４７（３
．２ミリモル）の熱溶液を速かに滴下した。この混合物
をＯ℃で３時間、次に室温で１６時間攪拌した。この混
合物を陽イオン交換樹脂のカラムに通し、そしてベンジ
ルアミン塩に変えることにより、実施例１０（ａ）と同
様の方法で処理した。融点２２９〜２３１℃（分解）；
〔α〕賃＝一３４．２３（ｃ＝１％、氷酢酸中）の（１
Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ一ア
ラニル）アミノ〕一エチルホスホン酸のべ争ンジルアミ
ン塩０．２６ｙが得られた。

」）製造方法 実施例１０（ｂ）と同様の方法で、（１Ｒ）−１一〔（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミノ
〕一エチルホスホン酸のベンジルアミン塩から出発して
、融点２９５〜２９６℃（分解）；〔α］青＝−４５．
６５（ｃ＝１％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニ
ルアミノ）−エチルホスホン酸が得られた。

辷施例 １２ ｔ）出発物質の製造 実施例７ａと同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル及び（１Ｒ）−１一（Ｌ−アラニルアミノ）一エ
チルホスホン酸から出発して、融点２４７〜２５０℃（
分解）；〔α〕賀一一４５．１７（ｃ＝０．５％、酢酸
中）の（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一ェチ，１
／ホスホン酸のベンジルアミン塩が得られた。

】）製造方法 実施例７（ｂ）と同様の方法で、（１Ｒ）−１−〔（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル一Ｌ−アラ
ニル）アミノ〕一エチルホスホン酸のベンジルアミン塩
から出発して、融点２８３〜２８４℃（分解）；〔α］
青＝−６６．８８（ｃ＝０．５％Ｏ水中）の（１Ｒ）−
１−（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホ
スホン酸が得られた。

υ施例 １３ １）出発物質の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル９．６７（０．０３モ
ル）及びジメチルアミノメチルホスホネート塩酸塩５．
２６ｙ（０．０３モル）を乾いたジメチルホルムアミド
６５Ｔｎｉ中で攪拌した。

攪拌し且つ温度を２０℃以下に保持しながら、乾いたト
リエチルアミン４．２ｍ１を滴下した。次にこの混合物
を室温で一夜攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩を▲別
し、少量のジメチ ５ｔルホルムアミドで洗浄した。ｆ
液をオイルポンプによる真空下で且浴温４０℃以下で蒸
発させた。残つた油を水４０ｍ１で処理し、生じた混合
物をクロロホルム各４０ｍ１で４回抽出した。合液した
有機相を強炭酸カリウム溶液の少量で洗１浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムをｒ別し、▲液
をまず水流ポンプによる真空下で、次にオイルポンプに
よる真空下で蒸発させた。予想通りのＮＭＲスペクトル
を有する油として、ジメチル〔（Ｎ−ベンジルオキシ
ｌカルボニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホ
ネート１１．０７が得られた。（ｂ）製造方法 ジメチル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルーＬ−アラ
ニル）アミノ〕−メチルホスホネイ ２卜１１．０７を
氷酢酸中の臭化水素の３５％溶液４０ｍ１に溶解し、こ
の混合物を室温で２時間攪拌した。

次に撹拌しながらエーテル３００ｍ１を加え、撹拌を止
め、エーテルをデカンテーシヨンした。この操作をエー
テル２００ｍ１１次に ２１００ｍ１でくり返し行な
つた。残渣をメタノール５０ｍ１に溶解し、生じた溶液
をメタノール１０ｍ１中のプロピレンオキシド６ｍ１の
溶液に加えた。数時間放置した後、生じた白色沈殿物を
▲別し、メタノール及びエタノールで洗浄した。５生成
物を乾燥して４．６０７（総収率８４％）の一定重量に
した；融点２８９〜２９１℃（分解）。

エタノール３０ｍ１を添加して沸騰水２０ｍ１から再結
晶し、融点２９４〜２９６℃（分解）；〔α〕賃＝＋３
１．０〜（ｃ−１％、水中）の ３（Ｌ−アラニルアミ
ノ）−メチルホスホン酸４．０３７を得た。実施例 １
４ （ａ）出発物質の製造 実施例１３（ａ）と同様の方法で、Ｎ−ベンジル４オキ
シカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル及びジエチルアミノメチルホスホネート
塩酸塩から出発して、融点７２〜７４℃の固体としてジ
エチル〔（Ｎーベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル）アミノ〕−メチルホスホネートが得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１３（５）と同様の方法で、但しジエチル〔（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミノ〕
−メチルホスホネート及び臭化水素／氷酢酸を２２時間
反応させ、融点２９３〜２９４℃（分解）；〔α〕賃＝
＋３１．８３（ｃ＝１％、水中）の（Ｌ−アラニノげミ
ノ）−メチルホスホン酸が得られた。

実施例 １５ （ａ）出発物質の製造 実施例１３（ａ）と同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フエニルアラニンのＮヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル及びジメチルアミノメチルホスホネ
ート塩酸塩から出発して、予想通りのＮＭＲスペクトル
を有する油としてジメチル〔（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フエニルアラニル）アミノ〕−メチルホス
ホネートが得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１３（ｂ）と同様の方法で、但しジメチル〔（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）
アミノ〕−メチルホスホネート及び臭化水素／氷酢酸を
２時間反応させ、融点２６６〜２６８℃（分解）；〔α
〕智＝＋７４．５６（ｃ＝０．８％、水中）の（Ｌ−フ
エニルアラニルアミノ）−メチルホスホン酸が得られた
。

実施例 １６ （ａ） 出発物質の製造 実施例１３（ａ）と同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル一Ｌ−ロイシンのＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル及びジメチルアミノメチルホスホネート塩
酸塩から出発して、融点９０〜９１℃；〔α〕青＝−２
４、３て（ｃ＝１％、メタノール中）の結晶性固体とし
てジメチル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル）アミノ〕−メチルホスホネートが得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１３（ｂ）と同様の方法で、但しジメチル〔（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ〕
−メチルホスホネート及び臭化水素／氷酢酸を２時間反
応させて、最初の融点２６２〜２６４℃（分解）、水性
メタノールから再結晶後の最終融点２６３〜２６５℃（
分解）；〔α〕貨＝＋６２．２２（ｃ＝１％、水中）の
（Ｌ−ロイシルアミノ）−メチルホスホン酸が得られた
。

実施例 １７ （ａ）出発物質の製造 実施例１３（ａ）と同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル６４．０７及びジメチルアミノメチルホス
ホネート塩酸塩３５．１７から出発して、油としてジメ
チル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
）アミノ〕−メチルホスホネイト７３．３７が得られた
。

この油をトリメチルクロルシラン２００ｍ１及びアセト
ニトリル１００ｍ１の混合物中で、水分を排除しながら
１００時間還流させた。次にこの混合物を冷却し、▲過
し、回転蒸発機上で真空下にて蒸発させた。残渣をトル
エンと共に数回再 Ｃ蒸発させた。最終残渣をジオキサ
ン２５０ｍ１に溶解し、水２５Ｔｎ１で処理した。数分
後に結晶化し始め、この晶出は一夜貯蔵して終了した。
分離した固体分を▲別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下
で乾燥した。融点１４７〜１４８℃（分解）の固体２９
．０７が得られた。母液を濃縮し、酢酸エチルで処理し
て、更に２８．０７の同一融点の固体を得た。合わせた
固体分を微温メタノール１．５容量部に溶解し、▲過し
、次いで▲液に酢酸エチル１５容量部を加えて再結晶し
た。融点１５３〜１５５℃（分解）；〔α〕青一一２８
．９〜（ｃ＝１％、水中）の純〔（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホン
酸３９．５７を得た。（ｂ）製造方法メタノール６００
ｍ１及び濃塩酸２０ｍ１の混合物中の〔（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌーアラニル）アミノ〕−メチルホ
スホン酸６３．２ｙを木炭に担持させた１０％パラジウ
ム触媒６。

０ｙの存在下において、水素の吸収が終るまで、室温及
び大気圧下で水素添加した。

触媒を沢別し、メタノールで洗浄した。▲液をプロピレ
ンオキシド３０ｍ１で処理し、この混合物を冷蔵庫中に
一夜貯蔵した。固体物を▲別し、メタノール及びエーテ
ルで洗浄し、真空下にて五酸化リン上で乾燥した。固体
分を沸騰水８０ｍ１に採り入れ、▲過し、エタノール１
２０ｍ１で処理した。この混合物を冷却し、次に一夜冷
凍した。固体分を▲別し、エタノールで十分に洗浄し、
真空下にて五酸化リン上で乾燥した。融点２９３〜２９
４℃（分解）；〔α〕賃一＋３３．８２（ｃ＝１％、水
中）の（Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン酸３１
．８５７が得られた。

実施例 １８ （ａ）出発物質の製欲 実施例１７（ａ）と同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フエニルアラニンのＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル及びジメチルアミノメチルホスホ
ネート塩酸塩から出発して、融点１８３〜１８４℃（分
解）；〔α］青＝−１０．９８（ｃ＝１％、メタノール
中）の〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ一フエニ
ルアラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１７（ｂ）と同様の方法で、〔（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）アミノ〕−メ
チルホスホン酸から出発して、融点２６４〜２６６℃（
分解）；〔α〕背＋７６．２２（ｃ−１％、水中）の（
Ｌ−フエニルアラニルアミノ）−メチルホスホン酸が得
られた。

実施例 １９ （ａ）出発物質の製造 実施例１７（ａ）と同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル一Ｌ−ロイシンのＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル及びジメチルアミノメチルホスホネート塩
酸塩から出発して、融点１２９〜１３０℃；〔α〕昭一
一２９．２融（ｃ＝１％、水中）の〔（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ〕−メチルホス
ホン酸が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１７（ｂ）と同様の方法で、〔（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ〕一メチルホス
ホン酸から出発して、融点２６３〜２６５℃（分解）；
〔α〕賃＝＋６２．２３（ｃ−１％、水中）の（Ｌ−ロ
イシルアミノ）メチルホスホン酸が得られた。

実施例 ２０ （ａ）出発物質の製造 実施例１３（ａ）と同様の方法で、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル６４．０７及びジメチルアミノメチルホス
ホネート塩酸塩３５．１７から出発して、油としてジメ
チル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
）アミノ〕−メチルホスホネイト７３．３７が得られた
。

この油をメタノール３５０ｍ１に溶解し、５Ｎメタノー
ル性塩化水素４０ｍ１で処理した。次にこの混合物を大
気圧及びソーダライムトラツプ下にて、木炭に担持させ
た１０％パラジウム触媒６ｙの存在下において、水素の
吸収が終るまで室温で数時間水素添加した。触媒を▲別
し、ｆ液を真空下で１００ｍ１に蒸発させた。酢酸エチ
ル３００ｍ１の添加後、結晶化が始まり、Ｏ℃で一夜貯
蔵して終了させた。固体分をｒ別し、順次酢酸エチル／
メタノール及び酢酸エチルで洗浄し、次に真空下で乾燥
した。固体分４０．９７が得られ、このものをメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶し、融点１６８〜１７０℃（
分解）；〔α〕式一一５．０５８（ｃ＝１％、水中）の
ジメチル（Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホネート
塩酸塩４０．５７を得た。ジメチル（Ｌ−アラニルアミ
ノ）−メチルホスホネート塩酸塩２４．６５７及びＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル３２．０ｙを乾いたジメチ
ルホルムアミド２００ｍ１中で攪拌し、一方乾いたトリ
エチルアミン１４７ｎ１を２０℃で滴下した。

この混合物を一夜撹拌し、次にトリエチルアミン塩酸塩
を▲別し、少量のジメチルホルムアミドで洗浄した。▲
液をオイルポンプによる真空下で蒸発させ、残渣を水１
５０ｍ１で処理し、次にクロロホルム各１２５ｍ１で４
回抽出した。合液したクロロホルム層を２０％炭酸カリ
ウム溶液で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。硫酸ナトリウムを▲別し、ｆ液をまず水流ポンプに
よる真空下で、次にオイルポンプによる真空下で蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル１００ｍ１に採り入れた。結晶化
が始まつた際にわずかに濁つたものにエーテル約１００
Ｔｎ１を加えた。一夜冷凍した後、固体分を沢別し、順
次酢酸エチル／エーテル（１：１）及びエーテルで洗浄
し、次に真空下で乾燥した。エーテル２００ｍｊを添加
して沸騰酢酸エチル２００ｍ１から再結晶し、融点１０
６〜１０８℃；〔α〕青−３７．４し（ｃ＝１％、氷酢
酸申）のジメチル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホ
ネート２７．８７を得た。（ｂ）製造方法 ジメチル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＬ−アラニ
ル一Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホネート４．
０５７を氷酢酸中の３５％ｗ／ｖ臭化水素の溶液１４Ｔ
ｆ１１中で３時間撹拌した。

エーテル１００ｍ１を加え、この混合物を数分間攪拌し
、次に放置した。上澄のエーテルをデカンテーシヨンし
、残つたゴムを更にエーテル各５０１１１で２回同様に
処理した。残渣をメタノール１５ｍ１に溶解し、プロピ
レンオキシド２．５ｍ１で処理した。固体がほぼ同時に
分離した。１時間冷凍した後、この混合物をｆ過し、固
体分をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。

水／エタノールから再結晶した後、融点２８０〜２８Ｆ
Ｃ（分解）；〔α〕青＝−４０．００（ｃ＝１％、水中
）の（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホ
スホン酸１．９１７が得られた。実施例 ２１ （ａ）出発物質の製造 実施例２０（ａ）と同様の方法で、ジメチル（Ｌーアラ
ニルアミノ）−メチルホスホネート塩酸塩及びＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンのＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステルから、融点１１７〜１１９℃；
〔α〕賃＝−４２．５５１（ｃ＝１％、メタノール中）
のジメチル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ一ロ
イシル一Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホネート
が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例２０（ｂ）と同様の方法で、ジメチル〔（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル一Ｌ−アラニル
）アミノ〕−メチルホスホネートから、融点２６３〜２
６５℃（分解）；〔α〕青＝−１２．８拌（Ｃ＝１％、
水中）の（Ｌ−ロイシル一Ｌ−アラニルアミノ）−メチ
ルホスホン酸が得られた。

実施例 ２２ （ａ）出発物質の製造 実施例２０（ａ）の方法と同様にして、ジメチル（Ｌ−
ロイシルアミノ）−メチルホスホネート塩酸塩及びＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルから、融点１６３〜１６５
℃；〔α］青＝−５１．６融（ｃ＝１％、メタノール中
）のジメチル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニル一Ｌ−ロイシル）アミノ〕−メチルホスホネー
トが得られた。

（ｂ）製造方法 実施例２０（ｂ）と同様の方法で、ジメチル〔（Ｎ−ベ
ンゾイルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル一Ｌ−ロイシ
ル）アミノ〕−メチルホスホネートから、融点２６３〜
２６４℃（分解）；〔α〕青＝−２３．４６（ｃ＝１％
、水中）の（Ｌ−アラニル一Ｌ−ロイシルアミノ）−メ
チルホスホン酸が得られた。

実施例 ２３ （ａ）出発物質の製造 実施例２０（ａ）の方法と同様にして、但しＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルの代りに、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラニンの２・４・５−トリクロ
ルフエニルエステルを用いて、融点１０６〜１０８℃；
〔α］賃一一３６．７点（ｃ＝１％、氷酢酸中）のジメ
チル〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
一Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホネートが得ら
れた。

（ｂ）製造方法 実施例２０（５）の方法と同様にして、ジメチル〔（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル一Ｌ−アラ
ニル）アミノ〕−メチルホスホネートから、融点２８１
〜２８２℃（分解）；〔α〕智＝−３９．８１（ｅ＝１
％、水中）の（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）−
メチルホスホン酸が得られた。

実施例 ２４ （ａ）出発物質の製造 実施例２０（ａ）の最初の部分に述べた方法と同様にし
て、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ一アラニンのＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル及びジメチルアミ
ノメチルホスホネート塩酸塩から、ジメチル（Ｌ−アラ
ニルアミノ）−メチルホスホネート塩酸塩が得られた。

（ｂ）製造方法 ジメチル（Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホネート
塩酸塩４．９３７を氷酢酸中の臭化水素の３５％溶液２
７ｍ１中で３時間攪拌した。

この混合物を実施例１３（ｂ）と同様の方法で処理した
。融点２９４〜２９５℃（分解）；〔α〕賀＝＋３０．
３４（ｃ＝１％、水中）の（Ｌ−アラニルアミノ）−メ
チルホスホン酸３．０４７が得られた。実施例 ２５ （ａ）出発物質の製造 ジメチル１−ペンシルアミノエチルホスホネート塩酸塩
１３９．７７（０．５モル）をメタノール１０００ｄに
溶解した。

この溶液を木炭に担持させた１０％バラジウム１５′！
７の存在下において、水素の吸収が終るまで室温及び大
気圧下で数時間水素添加した。触媒を▲別し、▲液を真
空下で蒸発させた。ジメチル−１−アミノエチルホスホ
ネート塩酸塩の残渣を乾いたジメチルホルムアミド５０
０ｍ１，に溶解し、次にＮ−ベンジルオキシカルボニル
Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
１６０Ｖ（０．５モル）で処理した。

攪拌し且つＯ℃以下の温度に保持しながら、乾いたトリ
エチルアミン７０ｄを滴下した。次にこの混合物を室温
で一夜撹拌した。更に実施例１３（ａ）に示した如く処
理し、残渣が得られ、これを乾いたエーテル６００ｍ１
で処理した際、融点１３４〜１３５℃；〔α〕貨＝＋１
４．９融（ｃ＝１％、メタノール中）のジメチル（１Ｓ
）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニル）アミノ〕一エチルホスホネィト７２．５７を得た
。

母液を蒸発させ、実質的に対応するＲ一異性体からなる
ゴム約１００ｙを得た。））製造方法 上記（ａ）部分に従つて得られたゴム１００ｆを室温に
て氷酢酸中の臭化水素の４５％溶液２５０ｍ１で５時間
処理した。

次に攪拌しながらエーテル７５０ＷＬＩを加え、攪拌を
止め、エーテルをデカンテーシヨンした。この操作を更
にエーテル各２５０ｍ１で２回くり返し行なつた。残渣
をメタノール２５０ｍ１に溶解し、生じた溶液にメタノ
ール５０ｍ１中のプロピレンオキシド５０ｍ１の溶液を
加えた。数時間放置した後、生じた沈殿物を▲別し、メ
タノール及びエーテルで洗浄した。生成物を乾燥して４
６，１Ｖの一定重験にし、このものは融点２８３〜２８
５℃（分解）をもつていた。水／エタノール混合物から
再結晶し、融点２９５〜２９６℃（分解）；〔α〕青＝
−４６．３９（ｃ−１％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ
−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸３６．５ｔが得
られた。実施例 ２６ （ａ）出発物質の製造 実施例１３（ａ）に示した方法と同様にして、Ｎ−ベン
ジ２ルオキシカルボニル一Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル及びジメチル１−アミノペン
シルホスホネート塩酸塩 ！から、異性体混合物が得ら
れた。

シリカゲル上でイソプロパノール／酢酸エチル溶離剤に
よりクロマトグラフにかけ、次に酢酸エチル／エーテル
から再結晶した後、融点１０３〜１０５℃〔〔α〕賀＝
−４６．６融（ｃ＝１％、メタノ一 】ル中）〕のジメ
チル（１Ｓ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニル）アミノ〕−ペンシルホスホネート及び
融点１２０〜１２２゜Ｃ〔〔α〕青＝＋１２．３点（ｃ
＝１％、メタノール中）〕のジメチル（１Ｒ）−１一〔
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミ
ノ〕−ペンシルホスホネートが単離された。（ｂ）製造
方法 実施例１３（ｂ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニル）アミノ〕−ペンシルホスホネートから、融
点２５１〜２５２℃（分解）；〔α〕青＝＋６９，１〜
（ｃ−１％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルア
ミノ）・−ベンジルホスホン酸が得られた。

実施例 ２７ （ａ）出発物質の製造 実施例２５（ａ）に従つて得られたゴム１００ｙを、塩
化水素０．３モルを含むメタノール５００ｍ１に溶解し
た。

この溶液を木炭に担持させた１０％パラジウム８′Ｉ７
の存在下において、水素の吸収が終るまで、室温及び大
気圧下で水素添加した。触媒を沢別し、▲液を真空下で
蒸発させ、残渣をアセトンと共に砕解した。固体分を▲
別し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥した。メタノー
ル／エーテルから再結晶した後、融点１９５〜１９８℃
（分解）；〔α〕賃＝−５１．１９（ｃ＝１％、水中）
のジメチル（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）一エ
チルホスホネイト４２７が得られた。

実施例１３（ａ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホスホ
ネ゛イト１３ｙ及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル１
６ｔから、融点１４９〜１５１℃；〔α〕青一一６５．
５融（ｃ＝１％、メタノール中）のジメチル（１Ｒ）−
１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホスホネイト１６７
が得られた。

〕）製造方法 実施例１３（ｂ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホスホネ
イトから、融点２７９〜２８『Ｃ（分解）；〔α〕賀一
ー７０．１９（ｃ＝１％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ
−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸
が得られた。

（施例 ２８ ↓）出発物質の製造 実施例２７（ａ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホ
ネイト塩酸塩及びＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ンのＭ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルから、予想
通りのＮＭＲスペクトルを有する油としてジメチル（１
Ｒ）１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル
−Ｌ−アラニノ（ハ）アミノ〕一エチルホスホネィトが
得られた。

］）製造方法 実施例１３（ｂ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシル−Ｌ−アラニル）アミノ］−エチルホスホネート
から、融点２８９〜２９１℃（分解）；〔α］賃＝−９
３．７＝１％、水中）の（１Ｒ）−１−（グリシル一Ｌ
−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸が得られた。

実施例 ２９ （ａ）出発物質の製造 実施例２７（ａ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホ
ネイト塩酸塩及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルから
、予想通りのＮＭＲスペクトルを有する油としてジメチ
ル（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル一Ｌ−アラニル）アミノ〕−エチルホスホ
ネートが得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１３（ｂ）に示した方法と同様にして、ジ ｃメ
チル（ＩＲ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−プロリル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホス
ホネイトから、融点２６３〜２６５℃（分解）；〔α〕
賃一一１０１．７（ｃ＝１％、水中）の（１Ｒ）−１−
（Ｌ−プ Ｚロリル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホ
スホン酸半水和物（Ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ）が得られ
た。

実施例 ３０（ａ）出発物質の製造 実施例２７（ａ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホスホネ
イトから、ゴムとしてジメチル（１Ｒ）−１−（Ｌ−ア
ラニル一Ｌーアラニルアミノ）一エチルホスホネイト塩
酸塩が得られた。

後者の化合物を実施例１３（ａ）と同様の方法でＮ−ベ
ンジルオキシカルボニルグリシンのＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステルで処理し、融点１６２〜１６４℃；
〔α］青＝−５５．００（ｃ＝１％、メタノール申）の
ジメチル（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−グリシル−Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル）アミノ
〕一エチルホスホネイトが得られた。））製造方法 実施例１３（ｂ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシル−Ｌ−アラニル一Ｌ一アラニル）アミノ〕―エチ
ルホスホネートから、融点３１４〜３１６℃（分解）；
〔α〕甘＝−９７．５〜（ｃ＝１％、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム中）の（１Ｒ）−１−（グリシル−Ｌ−アラニル一
Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸が得られた。

υ施例 ３１ ０出発物質の製造 実施例３０（ａ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）
一エチルホスホネイト塩酸塩及びＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルから融点１８１〜１８３℃；〔α〕賀＝−１
００．３（ｃ＝１％、メタノール中）のジメチル（１Ｒ
）一１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ一プロ
リル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチル
ホスホネイトが得られた。

〕）製造方法 実施例１３（ｂ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリル一Ｌ−アラニル一Ｌ一アラニル）アミノ〕一
エチルホスホネイトから、融点３０５〜３０６℃（分解
）；〔α〕青＝−１３４．４〜（ｃ−１％、水中）の（
１Ｒ）−１−（Ｌ−プロリル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラ
ニルアミノ）一エチルホスホン酸が得られた。

辷施例 ３２−Ｌ）出発物質の製造 実施例２７（ａ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシル−Ｌ−アラニル）アミノ〕−エチルホスホネート
から、ジメチル（１Ｒ）一１−（グリシル−Ｌ−アラニ
ルアミノ）一エチルホスホネイト塩酸塩が得られた。

後者の化合物を実施例１３（ａ）と同様の方法でＮ−ベ
ンジルオキシカルボニルグリシンのＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステルで処理し、融点１２４〜１２７℃；
〔α〕智＝−３６．６融（ｃ＝１％、メタノール中）の
ジメチル（１Ｒ）−１一〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−グリシル−グリシル−Ｌ−アラニル）アミノ〕一
エチルホスホネイトを得た。

（ｂ）製造方法 実施例１３（ｂ）に示した方法と同様にして、ジメチル
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシル−グリシル−Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホ
スホネイトから、融点２８８〜２８９℃（分解）；〔α
〕賀＝−６１．５８（ｃ−１％、０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウム中）の（１Ｒ）−１−（グリシル−グリシル一Ｌ−
アラニルアミノ）一エチルホスホン酸が得られた。

実施例 ３３ （ａ）出発物質の製造 実施例２ａに示した方法と同様にして、 （１Ｒ−Ｓ）−１−アミノエチルホスホン酸とＮ−ベン
ジルオキシカルボニルグリシン及びイソブチルクロルホ
ルメートから得られた混成無水物との反応により、融点
２０４〜２０６℃（分解）の（１Ｒ−Ｓ）−１−〔（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−グリシル）アミノ〕一エ
チルホスホン酸のベンジルアミン塩が得られた。

後者の化合物２．１７をイオン交換によつて遊離酸に変
えた。生じた酸を…一α−メチルベンジルアミンで滴定
してＰＨ値４，０にし、蒸発させ、次にメタノールと共
に再蒸発させた。残渣をメタノール１０ｍ１及び水０．
５ｍ１の混合物から０℃で結晶化させ、融点２０２〜２
０３℃（分解）の粗製の…一α−メチルベンジルアミン
塩０．８５７を得た。ブタノール／水から再結晶し、融
点２０３〜２０４℃（分解）；〔α〕青一１４．８〜（
ｃ＝０．９％、水中）の（１Ｒ）Ｊ−〔（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−グリシル）アミノ〕一エチルホスホ
ン酸の（イ）一α一メチルベンジルアミン塩を得た。

（ｂ）製造方法 実施例１（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）−
１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシジル）
アミノ〕一エチルホスホン酸の（イ）一α−メチルベン
ジルアミン塩から、融点２７７〜２８０℃（分解）；〔
α〕賀一６９．６２（ｃ−１％、水中）の（１Ｒ）−１
−グリシルアミノ−エチルホスホン酸が得られた。

実施例 ３４ （ａ）出発物質の製造 （１Ｒ）−１−アミノエチルホスホン酸２．５ｙ（２０
ミリモル）を水５ＷＬ１中にてＯ℃で攪拌し、一方トリ
エチルアミン５．６ｍ１（４０ミリモル）及びジメチル
ホルムアミド１０ｍ１を加えた。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンの固体Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル７．６５７（２．５ミリ
モル）を１回に加えた。この混合物をＯ℃で３時間、次
に室温で１６時間攪拌した。この混合物を実施例１１（
ａ）に示した方法と同様にして処理した。融点１９８〜
２００℃（分解）；〔α〕賀＝−１６．６〜（ｃ−１％
、水中）の（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−グリシル）アミノ〕一エチルホスホン酸のベン
ジルアミン塩４．３ｙが得られた。（ｂ）製造方法実施
例１（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）−１−
〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル）アミノ
〕一エチルホスホン酸のベンジルアミン塩から、融点２
７９〜２８１℃（分解）；〔α〕青一一６９．４９（ｃ
−１％、水中）の（１Ｒ）−１−グリシルアミノ−エチ
ルホスホン酸が得られた。

実施例 ３５ （ａ）出発物質の製造 （１Ｒ）−１−アミノエチルホスホン酸 ０．８８７（７．０ミリモル）を５℃で水１００ｍ１中
にて撹拌し、一方トリエチルアミン１．４１７（１４ミ
リモル）及びエタノール１００ｍ１を加えた。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの固体Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル２．４２７（７．
０ミリモル）を加え、エタノール５０ｍ１で洗浄した。
この混合物をＯ℃で２時間、次に室温で７２時間撹拌し
た。この混合物を本質的に実施例１１（ａ）に示した如
き同一方法で処理した。メタノール／エーテルから再結
晶した後、融点２０６〜２０９℃（分解）；〔α〕賃＝
−５３，１６（ｃ＝０．６％、氷酢酸中）の（１Ｒ）−
１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル
）アミノ〕一エチルホスホン酸のベンジルアミン塩２．
３ｆが得られた。（ｂ）製造方法（１Ｒ）−１−〔（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）アミノ〕
一エチルホスホン酸のベンジルアミン塩２．３ｙを氷酢
酸中の臭化水素の撹拌された溶液（４５％）に加え、氷
酢酸２．５ｍ１で洗浄した。

この混合物を室温で６時間攪拌し、次に攪拌しながらエ
ーテル７５ｍ１を加えた。上澄液をデカンテーシヨンし
、残渣を再びエーテル７５ｍ１で処理した。得られた粒
状固体分をメタノール３０ｍ１に溶解し、この溶液をメ
タノール１０ｍ１中のプロピレンオキシド５ｍ１の溶液
で処理した。数時間放置した後、沈殿物をｆ別し、メタ
ノール及びエーテルで洗浄し、乾燥した。水／エタノー
ルから結晶化させ、融点２９１〜２９３℃（分解）；〔
α〕青＝−９２．３１（ｃ＝０．５％、水中）の（１Ｒ
）−１−（Ｌ−プロリルアミノ）一エチルホスホン酸０
．３９ｙを得た。実施例 ３６ （ａ）出発物質の製造 実施例３４（ａ）に示した方法と同様にして、Ｎ２・Ｎ
６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リジンの
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルから、融点１９
５〜１９７℃（分解）；〔α〕昭＝−１７．５９（ｃ＝
０．５％、エタノール中）の（１Ｒ）−１−〔（Ｎ２・
Ｎ６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシル
）アミノ〕一エチルホスホン酸が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）−
１−〔（Ｎ２・Ｎ６−ビス（ベンジル ｊオキシカルボ
ニル）−Ｌ−リシル）アミノ〕−エチルホスホン酸から
（結晶化を改善して）、融点２６５℃（分解）；〔α〕
青＝−１０．４（ｃ＝０．５％、水中）の（１Ｒ）−１
−（Ｌリシルアミノ）一エチルホスホン酸の酸オキザレ
ート塩が得られた。

実施例 ３７ （ａ）出発物質の製造 実施例３４（ａ）に示した方法と同様にして、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンのＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステルから、融点２２８〜２３０℃（
分解）；〔α〕貨＝一３２．０〜（ｃ＝０．５％、氷酢
酸中）の（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌロイシル）アミノ〕一エチルホスホン酸のベン
ジルアミン塩が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）−
１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
）アミノ〕一エチルホスホン酸のベンジルアミン塩から
、融点２３８〜２４０℃（分解）；〔α〕青＝−１４．
２〜（ＣＯ．５％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−ロイ
シルアミノ）一エチルホスホン酸が得られた。

実施例 ３８（ａ）出発物質の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−メチ
ルホリン及び（１Ｒ）−１−アミノエチルホスホン酸か
ら、実施例２（ａ）に示した方法と同様にして、融点２
５１〜２５２℃（分解）；〔α〕貨＝−２５．４５（ｃ
＝０，５％、氷酢酸中）の（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ〕一エチル
ホスホン酸のベンジルアミン塩が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例３５（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）
−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
）アミノ〕一エチルホスホン酸のベンジルアミン塩から
融点２７６〜２７７℃（分解）；〔α〕賃＝−９．３７
（ｃ−０．５％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−バリル
アミノ）エチルホスホン酸が得られた。

実施例 ３９ （ａ）出発物質の製造 実施例３４（ａ）に示した方法と同様にして、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニンのＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルから、融点２１２〜２
１５℃（分解）；〔α〕賃＝−１６．３２（ｃ＝０．５
％、エタノール中）の（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）アミノ〕エ
チルホスホン酸が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例１（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）−
１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−フエニル
アラニル）アミノ〕一エチルホスホン酸から、融点約２
５４℃（分解）；〔α〕笛＝−２２．３点（ｃ＝０．５
％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−フエニルアラニルア
ミノ）エチルホスホン酸が得られた。

実施例 ４０ （ａ）出発物質の製造 実施例７（ａ）に示した方法と同様にして、但しメタノ
ール／水中でイオン交換して、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フエニルアラニンのＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステルから、融点２３３〜２３４℃（分解）
；〔α〕甘一一２．７３（ｃ＝０．６％、氷酢酸中）の
〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラ
ニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸のベ
ンジルアミン塩が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例７（ｂ）に示した方法と同様にして、〔（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル一Ｌ−フエニルアラニル一Ｌ−
アラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸のベンジルアミ
ン壌７）ら、融点２６２〜２６４℃（分解）；〔α〕青
＝−９．６融（ｃ＝０．５％、水中）の（Ｌ−フエニル
アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン酸が
得られた。

実施例 ４１ （ａ）出発物質の製造 実施例７（ａ）に示した方法と同様にして、但しメタノ
ール中でのイオン交換により、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フエニルアラニンのＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル及び（Ｌ−フエニルアラニルアミノ）
−メチルホスホン酸から、融点２００〜２１０℃（分解
）の．〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニ
ルアラニル一Ｌ−フエニルアラニル）アミノ〕一メチル
ホスホン酸が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例７（ｂ）に示した方法と同様にして、〔（Ｎ，ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル一Ｌ−
フエニルアラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸から、
融点２７５〜２７７℃（分解）；〔α〕Ｎ？３＝＋１０
．４７（ｃ−０．２％、１Ｎ水酸化ナトリウム中）の（
Ｌ−フエニルアラニル一Ｌ−フエニルアラニルアミノ）
一メチルホスホン酸が得られた。

実施例 ４２ （ａ）出発物質の製造 実施例７（ａ）に示した方法と同様にして、但しメタノ
ール／水中でのイオン交換により、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル及び（Ｌ−フエニルアラニルアミノ）−メ
チルホスホン酸から、融点２３２〜２３４℃（分解）；
〔α〕智一＋３．０〜（ｃ＝０．６％、氷酢酸中）の〔
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−
フエニルアラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸のベン
ジルアミン塩が得られた。

〕）製造方法実施例７（ｂ）に示した方法と同様にして
、〔（Ｎ一ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アラニル一
Ｌ−フエニルアラニル）アミノ〕−メチルホスホン酸の
ベンジルアミン塩から、融点２７８〜２８０℃（分解）
；〔α〕青＝＋８．６７（ｃ一０．５４％、１Ｎ水酸化
ナトリウム中）の（Ｌーアラニル一Ｌ−フエニルアラニ
ルアミノ）−メチルホスホン酸が得られた。

辷施例 ４３ ｛）出発物質の製造 実施例３４（ａ）に示した方法と同様にして、但しエタ
ノール／水中でのイオン交換によりＶＮ−ベンジルオキ
シカルボニル一Ｌ−フエニルアラニンのＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル及び（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラ
ニルアミノ）一エチルホスホン酸から、融点２２０〜２
２１℃（分解）；〔α〕賃一一２７．１０（ｃ＝１．１
％、氷酢酸中）の（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル一Ｌ−アラニル）
アミノ〕一エチルホスホン酸が得られた。

））製造方法実施例３５（ｂ）に示した方法と同様にし
て、（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−フエニルアラニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エ
チルホスホン酸から、融点２８５〜２８７℃（分解）：
〔α〕賀一一２８１８（Ｃ−０．５％、１Ｎ水酸化ナト
リウム中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−フエニルアラニル一
Ｌーアラニルアミノ）一エチルホスホン酸が得られた。

ミ施例 ４４ ）出発物質の製造 実施例２（ａ）に示した方法と同様にして、但しトルエ
ンの代りに石油エーテルを用い、イオン交換に対してメ
タノール／水を用い、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリン及び（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）
一エチルホスホン酸から、融点２５０〜２５１℃（分解
）；〔α〕賃一一４７．２〜（ｃ＝１％、氷酢酸中）の
（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル一Ｌ−アラニル）アミノ〕−エチルホスホン酸
のベンジルアミン塩が得られた。

（ｂ）製造方法 実施例３５（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）
−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホスホン酸のベンジ
ルアミン塩から、融点２６３〜２６５℃（分解）；〔α
］貨＝一４４．６２（ｃ＝０．５％、水中）の（１Ｒ）
−１−（Ｌ−バリル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホ
スホン酸が得られた。

実施例 ４５ （ａ）出発物質の製造 実施例３５（ａ）に示した方法と同様にして、Ｎーベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル及び（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラ
ニル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸から、
融点２５５〜２５７℃（分解）；〔α〕賃＝−６２．０
５（ｃ＝０．４％、氷酢酸中）の（１Ｒ）−１一〔（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アフニル一Ｌ−アラ
ニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕−エチルホスホン酸が得
られた。

（ｂ）製造方法 実施例３５（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）
−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホ
スホン酸から、融点３１２〜３１３℃（分解）；〔α〕
青＝一１０１３（ｃ＝０．５３％、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル
一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホスホン酸が得られた
。

実施例 ４６ （ａ）出発物質の製造 実施例４５（ａ）に示した方法と同様にして、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル及び（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラ
ニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホ
スホン酸から、酸性にし且つイオン交換にたよらずに、
遊離酸が得られた。

後者を沢別し、水及びアセトンで洗浄し、乾燥し、純粋
な遊離酸、即ち融点２７０〜２７５℃（分解）；〔α〕
賀＝−７１．７７（ｃ＝０．５４％、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム中）の（１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル一
Ｌ−アラニル）アミノ〕一エチルホスホン酸が得られた
。

））製造方法 実施例４５（ｂ）に示した方法と同様にして、（１Ｒ）
−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アラニ
ル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル）アミ
ノ〕一エチルホスホン酸から、融点３１７〜３１９℃（
分解）；〔α〕青＝−１１４７（ｅ−０．５１％、１Ｎ
水酸化ナトリウム中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル
一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニル一Ｌ−アラニルアミノ）
一エチルホスホン酸が得られた。

辷施例 ４７｛）出発物質の製造 実施例１１（ａ）に示した方法と同様にして、Ｎ一ベン
ジルオキシカルボニル一Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル及び（１Ｒ−Ｓ）−１−アミノ
−２−フエニルーエチルホスホン酸から、（１Ｒ−Ｓ）
−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル）アミノ〕−２−フエニルーエチルホスホン酸のジア
ステレオマ一混合物が得られた。

この混合物をベンジルアミン塩に変え、水から結晶化さ
せて分割した。融点２２３〜２２６゜Ｃ（分解）；〔α
〕昭一一４６．５〜（ｅ−０．５３％、氷酢酸中）の（
１Ｒ）−１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニル）アミノ〕一２−ヲ″エニル−エチルホスホン
酸のベンジルアミン塩を得た。ｂ）製造方法 実施例１（ｂ）に示した方法と同様にして、但しメタノ
ール中でイオン交換を行い、（１Ｒ）一１−〔（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル一Ｌ一アラニル）アミノ〕一エ
チルホスホン酸のベンジルアミン塩から、融点２５０〜
２６０℃（分解）；〔α〕智一一４０．３０（ｃ−０．
２１％、水中）の（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ
）−２−フエニルーエチルホスホン酸が得られた。

次の参考例は本発明によつて提供されるペプチド誘導体
を含む代表的な薬剤調製物を説明するものである。参考
例 Ａ 次の成分を含有する１０００ｍ１の注射用溶液を製造し
た：（１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）一エチルホ
スホン酸を注射用の水５００ｍ１に溶解した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わし；Ｒ＾２
   及びＲ＾３は各々水素原子、メチル、イソプロピル、イ
   ソブチル、ベンジルまたは４−アミノブチル基を表わし
   、但しｎが０であり且つＲ＾１が水素原子である場合に
   は、Ｒ＾３は水素原子を表わすことはできないものとし
   ；Ｒ＾４はヒドロキシ３を表わし；単一の星印はこれが
   付された炭素原子の立体配置がＬであることを表わし；
   二重の星印は、Ｒ＾１が水素原子以外のものを表わす場
   合、該星印を付した炭素原子の立体配置がＲであること
   を表わす〕の化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）〔式中、
   Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わし；Ｒ＾
   ２及びＲ＾３は各々水素原子、メチル、イソプロピル、
   イソブチル、ベンジルまたは４−アミノブチル基を表わ
   し、但しｍが０であり且つＲ＾１が水素原子である場合
   には、Ｒ＾３は水素原子を表わすことはできないものと
   し；Ｒ＾４はヒドロキシまたはメチル基を表わし；ｍは
   ０、１または２を表わし；単一の星印はこれが付された
   炭素原子の立体配置がＬであることを表わし；二重の星
   印は、Ｒ＾１が水素原子以外のものを表わす場合、該星
   印を付した炭素原子の立体配置がＲであることを表わす
   〕の化合物及びその製剤上許容し得る塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物及びその製剤上許容し得る塩
   。 ３ Ｒ＾１が水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ＾４
   がヒドロキシ基を表わし、そしてｎまたはｍが０または
   １を表わす特許請求の範囲第１または２項記載の化合物
   及びその製剤上許容し得る塩。 ４ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホ
   スホン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求の
   範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容し
   得る塩。 ５ （Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン酸及びそ
   の製剤上許容し得る塩である特許請求の範囲第１または
   ２項記載の化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ６ （１Ｒ）−１−グリシルアミノ−エチルホスホン酸
   及びその製剤上許容し得る塩である特許請求の範囲第１
   または２項記載の化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ７ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）−ベンジル
   ホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求
   の範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容
   し得る塩。 ８ （１Ｒ）−１−（Ｌ−プロリルアミノ）−エチルホ
   スホン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求の
   範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容し
   得る塩。 ９ （１Ｒ）−１−（Ｌ−リシルアミノ）−エチルホス
   ホン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求の範
   囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容し得
   る塩。 １０ （１Ｒ）−１−（Ｌ−ロイシルアミノ）−エチル
   ホスホン酸及びその製剤許容し得る塩である特許請求の
   範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容し
   得る塩。 １１ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）−２−フ
   ェニル−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩
   である特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及び
   その製剤上許容し得る塩。 １２ （１Ｒ）−１−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）
   −エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩である
   特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及びその製
   剤上許容し得る塩。 １３ （１Ｒ）−１−（Ｌ−バリルアミノ）−エチルホ
   スホン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求の
   範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容し
   得る塩。 １４ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニルア
   ミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩
   である特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及び
   その製剤上許容し得る塩。 １５ （１Ｒ）−１−（グリシル−Ｌ−アラニルアミノ
   ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩であ
   る特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及びその
   製剤上許容し得る塩。 １６ （１Ｒ）−１−（Ｌ−バリル−Ｌ−アラニルアミ
   ノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩で
   ある特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及びそ
   の製剤上許容し得る塩。 １７ （１Ｒ）−１−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ア
   ラニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容
   し得る塩である特許請求の範囲第１または２項記載の化
   合物及びその製剤上許容し得る塩。 １８ （１Ｒ）−１−（Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニルア
   ミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩
   である特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及び
   その製剤上許容し得る塩。 １９ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
   Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤
   上許容し得る塩である特許請求の範囲第１または２項記
   載の化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ２０ （１Ｒ）−１−（グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
   アラニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許
   容し得る塩である特許請求の範囲第１または２項記載の
   化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ２１ （１Ｒ）−１−（Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−
   Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤
   上許容し得る塩である特許請求の範囲第１または２項記
   載の化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ２２ （１Ｒ）−１−（グリシル−グリシル−Ｌ−アラ
   ニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し
   得る塩である特許請求の範囲第１または２項記載の化合
   物及びその製剤上許容し得る塩。 ２３ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
   Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホスホン
   酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求の範囲第
   １または２項記載の化合物及びその製剤上許容し得る塩
   。 ２４ （Ｌ−バリルアミノ）−メチルホスホン酸及びそ
   の製剤上許容し得る塩である特許請求の範囲第１または
   ２項記載の化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ２５ （Ｌ−ロイシルアミノ）−メチルホスホン酸及び
   その製剤上許容し得る塩である特許請求の範囲第１また
   は２項記載の化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ２６ （Ｌ−リシルアミノ）−メチルホスホン酸及びそ
   の製剤上許容し得る塩である特許請求の範囲第１または
   ２項記載の化合物及びその製剤上許容し得る塩。 ２７ （Ｌ−フェニルアラニルアミノ）−メチルホスホ
   ン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求の範囲
   第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容し得る
   塩。 ２８ （Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニルアミノ）−メチル
   ホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求
   の範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容
   し得る塩。 ２９ （Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニルアミノ）−メチル
   ホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求
   の範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容
   し得る塩。 ３０ （Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシルアミノ）−メチル
   ホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求
   の範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容
   し得る塩。 ３１ （Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニルアミノ）
   −メチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩である
   特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及びその製
   剤上許容し得る塩。 ３２ （Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル
   アミノ）−メチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る
   塩である特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及
   びその製剤上許容し得る塩。 ３３ （Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニルアミノ）
   −メチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩である
   特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及びその製
   剤上許容し得る塩。 ３４ （Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニルア
   ミノ）−メチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩
   である特許請求の範囲第１または２項記載の化合物及び
   その製剤上許容し得る塩。 ３５ 〔（Ｌ−アラニルアミノ）メチル〕−メチルホス
   フィン酸及びその製剤上許容し得る塩である特許請求の
   範囲第１または２項記載の化合物及びその製剤上許容し
   得る塩。 ３６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾
   １は水素原子または低級アルキル基を表わし；Ｒ＾２＾
   ０及びＲ＾３＾０は各々水素原子、メチル、イソプロピ
   ル、イソブチル、ベンジルまたは４−アミノブチル基或
   いはアミノ末端がアラルコキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
   ブトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルまたはトリ
   フルオロアセチル基により保護された４−アミノブチル
   基を表わし、但し、ｎが０であり且つＲ＾１が水素原子
   である場合には、Ｒ＾３＾０は水素原子を表わすことは
   できないものとし；Ｒ＾４＾０はメチル基またはＲ＾４
   ＾１を表わし、 １Ｒ＾４＾１はヒドロキシ基または低
   級アルコキシ保護基を表わし；Ｒ＾５は水素原子または
   アルコキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
   、ホルミル、トリチルもしくはトリフルオロアセチル保
   護基を表わし；但し、Ｒ＾４＾０がメチル基またはＲ＾
   ４＾１を表わし、Ｒ＾４＾１がヒドロキシ基を表わし且
   つＲ＾５が水素原子を表わす場合には、Ｒ＾２＾０及び
   Ｒ＾３＾０の少なくとも一方は前記の保護された４−ア
   ミノブチル基を表わし、そしてＲ＾２＾０及びＲ＾３＾
   ０が各々水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル
   、ベンジルまたは４−アミノブチル基を表わす場合には
   、Ｒ＾４＾０及び／またはＲ＾４＾１は低級アルコキシ
   保護基を表わしそして／またはＲ＾５は上記の保護基を
   表わすものとし；ｎは０、１、２または３を表わし；単
   一の星印はこれが付された炭素原子の立体配置がＬであ
   ることを表わし；二重の星印は、Ｒ＾１が水素原子以外
   のものを表わす場合、該星印を付した炭素原子の立体配
   置がＲであることを表わす〕の化合物のＲ＾２＾０、Ｒ
   ＾３＾０、Ｒ＾４＾０、Ｒ＾４＾１及び／またはＲ＾５
   中に存在する保護基を離脱させ、そして必要に応じて、
   得られる化合物を製剤上許容し得る塩に変えることを特
   徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ）〔式中、Ｒ＾１は上の意味を有し；Ｒ＾２及びＲ＾
   ３は各々水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル
   、ベンジルまたは４−アミノブチル基を表わし、但しｎ
   が０であり且つＲ＾１が水素原子である場合には、Ｒ＾
   ３は水素原子を表わすことはできないものとし；Ｒ＾４
   はヒドロキシまたはメチル基を表わし；単一及び二重の
   星印並びにｎは上記の意味を有する〕のペプチド誘導体
   及びその製剤上許容し得る塩の製造方法。 ３７ ｎが０、１または２を表わす特許請求の範囲第３
   ６項記載の方法。 ３８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わし；Ｒ＾２
   及びＲ＾３は各々水素原子、メチル、イソプロピル、イ
   ソブチル、ベンジルまたは４−アミノ、ブチル基を表わ
   し、但しｎが０であり且つＲ＾１が水素原子である場合
   には、Ｒ＾３は水素原子を表わすことはできないものと
   し；Ｒ＾４はヒドロキシまたはメチル基を表わし；ｎは
   ０、１、２または３を表わし；単一の星印はこれが付さ
   れた炭素原子の立体配置がＬであることを表わし；二重
   の星印は、Ｒ＾１が水素原子以外のものを表わす場合、
   該星印を付した炭素原子の立体配置がＲであることを表
   わす〕に相当する（Ｒ・Ｓ）−ジアステレオマー化合物
   をそのジアステレオマーに分離し且つ（Ｒ）−ジアステ
   レオマーを単離し、そして必要に応じて、得られる式（
   I ）の化合物を製剤上許容し得る塩に変えることを特
   徴とする上記一般式（ I ）のペプチド誘導体の（Ｒ）
   −ジアステレオマー及びその製剤上許容し得る塩の製造
   方法。 ３９ ｎが０、１または２を表わす特許請求の範囲第３
   ８項記載の方法。 ４０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） の化合物を適当に保護された一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） 〔式（III）及び（IV）中、Ｒ＾１は水素原子または低
   級アルキル基を表わし；Ｒ＾２＾０及びＲ＾３＾０は各
   々水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベン
   ジルまたは４−アミノブチル基或いはアミノ末端がアラ
   ルコキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
   ホルミル、トリチルまたはトリフルオロアセチル基によ
   り保護された４−アミノブチル基を表わし、但し、ｎが
   ０であり且つＲ＾１が水素原子である場合には、Ｒ＾３
   ＾０は水素原子を表わすことはできないものとし；Ｒ＾
   ４＾０はメチル基またはＲ＾４＾１を表わし、Ｒ＾４＾
   １はヒドロキシ基または低級アルコキシ保護基を表わし
   ；Ｒ＾５は水素原子またはアラルコキシカルボニル、ｔ
   ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ホルミル、トリチルもし
   くはトリフルオロアセチル保護基を表わし；但し、Ｒ＾
   ４＾０がメチル基またはＲ＾４＾１を表わし、Ｒ＾４＾
   １がヒドロキシ基を表わし且つＲ＾５が水素原子を表わ
   す場合には、Ｒ＾２＾０及びＲ＾３＾０の少くとも一方
   は前記の保護された４−アミノブチル基を表わし、そし
   てＲ＾２＾０及びＲ＾３＾０が各各水素原子、メチル、
   イソプロピル、イソブチル、ベンジルまたは４−アミノ
   ブチル基を表わす場合には、Ｒ＾４＾０及び／またはＲ
   ＾４＾１は低級アルコキシ保護基を表わしそして／また
   はＲ＾５は上記の保護基を表わすものとし；ｐ及びｑは
   各々０、１、２または３を表わし且つｐ＋ｑ＝ｎであり
   ；ｎは０、１、２または３を表わし；単一の星印はこれ
   が付された炭素原子の立体配置がＬであることを表わし
   ；二重の星印は、Ｒ＾１が水素原子以外のものを表わす
   場合、該星印を付した炭素原子の立体配置がＲであるこ
   とを表わす〕の化合物またはその反応性誘導体と縮合さ
   せ、得られる一般式▲数式、化学式、表等があります▼
   （II）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２＾０、Ｒ＾３＾０、Ｒ＾
   ４＾０、Ｒ＾４＾１、Ｒ＾５、ｎ並びに単一及び二重の
   星印は上記の意味を有する〕の化合物のＲ＾２＾０、Ｒ
   ＾３＾０、Ｒ＾４＾０、Ｒ＾４＾１及び／またはＲ＾５
   中に存在する保護基を離脱させ、そして必要に応じて、
   得られる化合物を製剤上許容し得る塩に変えることを特
   徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は上記の意味を有し；Ｒ＾２及びＲ＾３
   は各々水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、
   ベンジルまたは４−アミノブチル基を表わし、但しｎが
   ０であり且つＲ＾１が水素原子である場合には、Ｒ＾３
   は水素原子を表わすことはできないものとし；Ｒ＾４は
   ヒドロキシまたはメチル基を表わし；単一及び二重の星
   印並びにｎは上記の意味を有する〕のペプチド誘導体及
   びその製剤上許容し得る塩の製造方法。 ４１ 該縮合を式IIIに相当する（Ｒ・Ｓ）−化合物を
   用いて行ない、そして生ずる（Ｒ・Ｓ）−生成物から（
   Ｒ）−化合物を分離する特許請求の範囲第４０項記載の
   方法。 ４２ Ｒ＾１が水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ＾
   ４がヒドロキシ基を表わし、そしてｎまたはｍが０また
   は１を表わす式 I の化合物を製造する特許請求の範囲
   第３６〜４１項のいずれかに記載の方法。 ４３ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）−エチル
   ホスホン酸またはその製剤上許容し得る塩を製造する特
   許請求の範囲第３６〜４２項のいずれかに記載の方法。 ４４ （Ｌ−アラニルアミノ）−メチルホスホン酸また
   はその製剤上許容し得る塩を製造する特許請求の範囲第
   ３６〜４０及び４２項のいずれかに記載の方法。 ４５ （１Ｒ）−１−グリシルアミノ−エチルホスホン
   酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許請求の範
   囲第３６〜４２項のいずれかの方法。 ４６ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）−ベンジ
   ルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特
   許請求の範囲第３６〜４２項のいずれかの方法。 ４７ （１Ｒ）−１−（Ｌ−プロリルアミノ）−エチル
   ホスホン酸及びその製剤許容し得る塩を製造する特許請
   求の範囲第３６〜４２項のいずれかの方法。 ４８ （１Ｒ）−１−（Ｌ−リシルアミノ）−エチルホ
   スホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許請
   求の範囲第３６〜４２項のいずれかに記載の方法。 ４９ （１Ｒ）−１−（Ｌ−ロイシルアミノ）−エチル
   ホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許
   請求の範囲第３６〜４２項のいずれかに記載の方法。 ５０ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニルアミノ）−２−フ
   ェニル−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩
   を製造する特許請求の範囲第３６〜４２項のいずれかに
   記載の方法。 ５１ （１Ｒ）−１−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）
   −エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造
   する特許請求の範囲第３６〜４２項のいずれかに記載の
   方法。 ５２ （１Ｒ）−１−（Ｌ−バリルアミノ）−エチルホ
   スホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許請
   求の範囲第３６〜４２項のいずれかに記載の方法。 ５３ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニルア
   ミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩
   を製造する特許請求の範囲第３６〜４２項のいずれかに
   記載の方法。 ５４ （１Ｒ）−１−（グリシル−Ｌ−アラニルアミノ
   ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製
   造する特許請求の範囲第３６〜４２項のいずれかに記載
   の方法。 ５５ （１Ｒ）−１−（Ｌ−バリル−Ｌ−アラニルアミ
   ノ）−エチルホスホノ酸及びその製剤上許容し得る塩を
   製造する特許請求の範囲第３６〜４２項のいずれかに記
   載の方法。 ５６ （１Ｒ）−１−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ア
   ラニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容
   し得る塩を製造する特許請求の範囲第３６〜４２項のい
   ずれかに記載の方法。 ５７ （１Ｒ）−１−（Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニルア
   ミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩
   を製造する特許請求の範囲第３６〜４２項のいずれかに
   記載の方法。 ５８ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
   Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤
   上許容し得る塩を製造する特許請求の範囲第３６〜４２
   項のいずれかに記載の方法。 ５９ （１Ｒ）−１−（グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
   アラニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許
   容し得る塩を製造する特許請求の範囲第３６〜４２項の
   いずれかに記載の方法。 ６０ （１Ｒ）−１−（Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−
   Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤
   上許容し得る塩を製造する特許請求の範囲第３６〜４２
   項のいずれかに記載の方法。 ６１ （１Ｒ）−１−（グリシル−グリシル−Ｌ−アラ
   ニルアミノ）−エチルホスホン酸及びその製剤上許容し
   得る塩を製造する特許請求の範囲第３６〜４２項のいず
   れかに記載の方法。 ６２ （１Ｒ）−１−（Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
   Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニルアミノ）−エチルホスホン
   酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許請求の範
   囲第３６〜４２項のいずれかに記載の方法。 ６３ （Ｌ−バリルアミノ）−メチルホスホン酸及びそ
   の製剤上許容し得る塩を製造する特許請求の範囲第３６
   〜４０及び４２項のいずれかに記載の方法。 ６４ （Ｌ−ロイシルアミノ）−メチルホスホン酸及び
   その製剤上許容し得る塩を製造する特許請求の範囲第３
   ６〜４０及び４２項のいずれかに記載の方法。 ６５ （Ｌ−リシルアミノ）−メチルホスホン酸及びそ
   の製剤上許容し得る塩を製造する特許請求の範囲第３６
   〜４０及び４２項のいずれかに記載の方法。 ６６ （Ｌ−フェニルアラニルアミノ）−メチルホスホ
   ン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許請求の
   範囲第３６〜４０及び４２項のいずれかに記載の方法。 ６７ （Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニルアミノ）−メチル
   ホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許
   請求の範囲第３６〜４０及び４２項のいずれかに記載の
   方法。 ６８ （Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニルアミノ）−メチル
   ホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許
   請求の範囲第３６〜４０及び４２項のいずれかに記載の
   方法。 ６９ （Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシルアミノ）−メチル
   ホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造する特許
   請求の範囲第３６〜４０及び４２項のいずれかに記載の
   方法。 ７０ （Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニルアミノ）
   −メチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造
   する特許請求の範囲第３６〜４０及び４２項のいずれか
   に記載の方法。 ７１ （Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル
   アミノ）−メチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る
   塩を製造する特許請求の範囲第３６〜４０及び４２項の
   いずれかに記載の方法。 ７２ （Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニルアミノ）
   −メチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩を製造
   する特許請求の範囲第３６〜４０及び４２項のいずれか
   に記載の方法。 ７３ （Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニルア
   ミノ）−メチルホスホン酸及びその製剤上許容し得る塩
   を製造する特許請求の範囲第３６〜４０及び４２項のい
   ずれかに記載の方法。 ７４ 〔（Ｌ−アラニルアミノ）メチル〕−メチルホス
   フィン酸またはその製剤上許容し得る塩を製造する特許
   請求の範囲第３６〜４０項のいずれかに記載の方法。