PL99096B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych peptydowych - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych peptydowych Download PDF

Info

Publication number
PL99096B1
PL99096B1 PL1976186818A PL18681876A PL99096B1 PL 99096 B1 PL99096 B1 PL 99096B1 PL 1976186818 A PL1976186818 A PL 1976186818A PL 18681876 A PL18681876 A PL 18681876A PL 99096 B1 PL99096 B1 PL 99096B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
amino
group
alanyl
benzyloxycarbonyl
Prior art date
Application number
PL1976186818A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB3417/75A external-priority patent/GB1533239A/en
Application filed filed Critical
Publication of PL99096B1 publication Critical patent/PL99096B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych peptydowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe cykloalkilowa, nizsza grupe cykloalkiloalkilowa, grupe arylowa lub nizsza grupe aryloalkilowa, przy czym wymienio¬ ne grupy moga byc ewentualnie podstawione jed¬ na lub kilkoma grupami aminowymi, hydroksylo¬ wymi, tio, metylotio, karboksylowymi lub gaunidy- nowymi, tworzac charakterystyczne ugrupowanie wystepujacego w przyrodzie 1-a-aminokwasu, R2 i Rs oznaczaja charakterystyczna grupe a-amino¬ kwasu typu wystepujacego zazwyczaj w proteinach z tym zastrzezeniem, ze R3 nie moze oznaczac atomu wodoru, jezeli n oznacza 0, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, R4 oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub metylowa, n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, jedna gwiazdka oznacza, ze konfigu¬ racja przy oznakowanym w ten sposób atomie weg¬ la jest 1, a dwie gwiazdki oznaczaja, ze — jezeli R1 ma znaczenie inne niz atom wodoru — konfigu¬ racja przy oznakowanym w ten sposób atomie wo¬ doru jest taka, jaka otrzymanoby, zastepujac gru¬ pe karboksylowa w wystepujacym w przyrodzie 1-a-aminokwasie przez ugrupowanie zawierajace atom fosforu, przy czym konfiguracje te okresla sie ponizej jako konfiguracje (R)-, oraz ich far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli.Stosowane w niniejszym opisie okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza liniowa lub rozgaleziona grupe alkilowa, która najkorzystniej zawiera 1— —6 atomów wegla, to jest grupe metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izobutylowa i tym podobne. Okres¬ lenie „grupa arylowa" obejmuje najkorzystniej gru- py jednopierscieniowe, jak grupa fenylowa, które moga byc podstawione w jednym lub kilku polo¬ zeniach podstawnikami hydroksylowymi, chlorow¬ cowymi, nitrowymi, nizszymi alkilowymi lub niz¬ szymi alkoksylowymi. io Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fiu-* oru, chloru, bromu i jodu, a okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupy o budowie —O— —(nizszy)alkil, w których nizsza grupe zdefiniowa¬ no powyzej. Wyrazenie „chrakterystyczna grupa a-aminokwasu typu wystepujacego zazwyczaj w proteinach" uzywa sie w znaczeniu reszty R w wystepujacym w przyrodzie a-aminokwasie o wzo¬ rze ogólnym H2N—CHR—COOH, który jest typu wystepujacego zazwyczaj w proteinach. Tak wiec na przyklad, jezeli tym a-aminokwasem jest ala¬ nina, to reszta R oznacza grupe metylowa, w le- ucynie reszta R oznacza grupe izobutylowa. R mo¬ ze takze oznaczac reszte, która jest polaczona z atomem azotu w grupie aminowej (ubozszej o je- den z atomów wodoru zawartych w tej grupie), tworzac w ten sposób pierscien zawierajacy atom azotu, jak w prolinie i w kwasie piroglutamino- wym. Okreslenie „nizsza grupa cykloalkilowa" oz¬ nacza pierscieniowe grupy weglowodorowe zawie- *° rajace 3—6 atomów wegla, jak grupa cyklopropy- 99 0963 99 096 4 Iowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksy- lowa.Jezeli n we wzorze ogólnym 1 oznacza 2 lub 3 — znaczenie R2 moze byc jednakowe lub rózne.Najkorzystniejszymi zwiazkami o omówionym po¬ wyzej wzorze ogólnym 1 sa takie, w których kaz¬ de z R2 i R8 oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, izopropylowa^ izobutylowa, benzylowa, 4-ami- nobutylowa lub 2-pirolidynylowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupa metylowa, R4 oznacza grupe hy¬ droksylowa, a n oznacza liczbe 0 lub 1.Przykladami zwiazków o omówionym powyzej wzorze ogólnym 1 sa: kwas (l-alaniloamino)-metylofosfonowy kwas (l-walinoamino)-metylofosfonowy kwas (l-leucyloamino)-metylofosfonowy kwas (l-lizyloamino)-metylofosfonowy kwas (l-fenyloalaniloamino)-metylofosfonowy kwas (lR)-l-l-alaniloamino)-etylofosfonowy kwas (lR)-l-glicyloaminoetylofosfonowy kwas (lR)-l-(l-alani!oamino)-benzylofosfonowy kwas (IR)-1- (1-proliloamino)-etylofosfonowy kwas (lR)-l-(l-lizyloamino)-etylofosfonowy ^kwas (iR)-l-(l-leucyloamino)-etylofosfonowy kwas (lR)-l-(l-alaniloamino)-2-fenyloetylofosfo- nowy kwas (lR)-l-(l-feny!oalaniloamino)-etylofosfono- wy kwas (1R)-1- (l-waliloamino)-etylofosfonowy kwas (l-alanilo-l-alaniloamino)-metylofosfonowy kwas (l-leucylo-l-alaniloamino)-metylofosfonowy kwas (1-alanilo-l-leucyloamino)-metylofosfonowy kwas (l-alanilo-l-fenyloalaniloamino)-metylofos- fonowy kwas (l-fenyloalanilo-l-fenyloalaniloamino)-me- tylofosfonowy kwas (l-fenyloalanilo-l-alaniloamino)-metylofos- fonowy kwas (IR)- l-(l-alanilo-l-alaniloamino)-etylof osfo- nowy kwas (IR)-1-glicylo-l-alaniloamino)-etylofosfono¬ wy kwas (lR)-l-(l-walilo-l-alaniloamino)-etylofosfo- nowy kwas (lR)-l-(l-fenyloalanilo-l-alaniloamino)-ety- lofosfonowy kwas (lR)-l-(l-prolilo-l-alaninoamino)-etyIofosfo- nowy kwas (l-alanilo-l-alanilo-l-alaniloamino)-metylo- fosfonowy kwas (lR)-l-(l-alanilo-l-alanilo-l-alaniloamino)- -metylofosfonowy kwas (lR)-l-(glicylo-l-alanilo-l-alaniloamino)- -etylofosfonowy kwas (lR)-l-(l-prolilo-l-alanilo-l-alaniloamino)- -etylofosfonowy kwas (lR)-l-(glicylo-glicylo-l-alaniloamino)-etylo- fosfonowy kwas (lR)-l-(l-alanilo-l-alanilo-l-alanilo-ala- nilo-amino)-etylofosfonowy kwas [(l-alaniloamino)metylo]-metylofosfonowy Wedlug wynalazku wymienione pochodne pepty- dów o wzorze ogólnym 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wytwarza sie w ten sposób, ze oclszczepia sie grupy blokujace zawarte w zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R10, R20 i R*° maja znaczenie wymienione powyzej odpowiednio dla R1, R2 i R3 z tym wyjatkiem, ze kazda wyste¬ pujaca w tym wzorze grupa aminowa lub grupy aminowe moga w razie potrzeby wystepowac w po¬ staci zablokowanej oraz kazda grupa funkcyjna, która moze tu byc zawarta, moze w razie potrze¬ by wystepowac w postaci zablokowanej, R40 ozna¬ cza grupe metylowa lub R", R41 oznacza grupe hydroksylowa lub blokujaca nizsza grupe alkoksy- lowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe bloku¬ jaca, a jedna i dwie gwiazdki oraz n maja podane powyzej znaczenia i uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól.Grupa aminowa lub grupy aminowe, które moga wystepowac w R10, R20 i R30 we wzorze ogólnym 2 moga byc zablokowane jakakolwiek grupa blo¬ kujaca grupy aminowe, dobrze znana z chemii peptydów. Do celów niniejszego wynalazku nadaja sie zwlaszcza nastepujace grupy blokujace grupe aminowa: grupy aryloalkoksykarbonylowe, zwlasz¬ cza grupa benzyloksykarbonylowa, i grupa III-rzed. butoksykarbonylowa. Grupa blokujaca grupy ami¬ nowe moze to byc takze grupa formylowa, trity- lowa lub trójfluoroacetylowa. Kazda grupa karbo¬ ksylowa lub hydroksylowa, która moze wystepo¬ wac w R10, R20 i R30 we wzorze ogólnym 2, moze byc zablokoawna odpowiednio stosowana zazwy¬ czaj grupa blokujaca grupy karboksylowe lub hy¬ droksylowe. Na przyklad grupa karboksylowa moze byc zablokowana przez przeprowadzenie w ester alkilowy (np. ester Ill-rzed.butylowy) lub w ester aryloalkilowy (np. ester benzylowy). Grupa hydroksy¬ lowa moze byc z kolei zablokowana np. za pomoca grupy aryloalkoksykarbonylowej (np. benzyloksy- karbonylowej), grupy alkilokarbonylowej (np. ace- tylowej, propionylowej itd.), grupy arylokarbonylo- wej (np. benzoilowej), grupy alkilowej (np. III- -rzed.butylowej) lub grupy aryloalkilowej (np. ben¬ zylowej). Blokowanie innych grup funkcyjnych wy¬ stepujacych w R10, R20 i R30 mozna przeprowadzac wedlug znanych sposobów. Grupa blokujaca ozna¬ czona jako R5 we wzorze ogólnym 2 moze to byc kazda grupa blokujaca grupy aminowe wymienio¬ na uprzednio w zwiazku z R10, R20 i R30.Odszczepianie grupy blokujacej lub grup bloku¬ jacych wystepujacych w zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2 przeprowadza sie znanymi metodami, to znaczy sposobami stosowanymi w praktyce lub opisanymi w literaturze w zastosowaniu do odszcze- piania grup blokujacych. Tak wiec na przyklad mozna odszczepiac grupe aryloalkoksykarbonylowa (np. benzyloksykarbonylowa) lub III-rzed.butoksy- karbonylowa przez hydrolize (np. przez dzialanie mieszanina bromowodoru i lodowatego kwasu oc¬ towego). Grupe aryloalkoksylowa (np. benzyloksy¬ karbonylowa) mozna takze odszczepiac przez wo- dorolize (np. w obecnosci palladu osadzonego na weglu drzewnym. Grupe III-rzed.butoksykarbony- lowa mozna takze odszczepiac za pomoca chloro¬ wodoru w dioksanie. Nizsza grupe alkoksylowa, oznaczona jako R40 i/lub R41 mozna przeprowadzic w grupe hydroksylowa przez dzialanie mieszanina bromowodoru w lodowatym kwasie octowym lub 40 45 50 55 60y za pomoca trójmetylochlonosilanu z nastepna hy¬ droliza przy uzyciu wody. Odszczepienie grupy blokujacej mozna przeprowadzac jednoetapowo lub w wiecej niz jednym etapie w zaleznosci od cha¬ rakteru grupy blokujacej.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja charakter amfoteryczny i tworza farmaceutycznie dopuszczal¬ ne sole z mocnymi kwasami (np. z kwasem me- tanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, chlorowo¬ dorowym, bromowodorowym, siarkowym itd). i z zasadami (np. wodorotlenkiem sodu itd.).Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 moz¬ na wytwarzac na przyklad przez kondensowanie zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R10, R2°, R", R41, n oraz jedna i dwie gwiazdki maja po¬ dane powyzej znaczenie, z odpowiednio zabloko¬ wanym: a-aminokwasem, odpowiednio zablokowa¬ nym dwupeptydem, odpowiednio zablokowanym trójpeptydem, odpowiednio zablokowanym cztero- peptydem lub ich zdolnymi do reakcji pochodnymi zgodnie z konkretnymi potrzebami.Jezeli wiec stosuje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym n oznacza liczbe 0, to taki zwia¬ zek mozna kondensowac z odpowiednio zabloko¬ wanym a-aminokwasem lub jego zdolna do re¬ akcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym n oznacza liczbe 0, lub z odpo¬ wiednio zablokowanym dwupeptydem lub jego zdolna do reakcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 1, lub z odpowiednio zablokowanym trójpeptydem lub jego zdolna do reakcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n ozna¬ cza liczbe 2, lub z odpowiednio zablokowa¬ nym czteropeptydem lub jego zdolna do reakcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 3.Zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym n ozna¬ cza liczbe 1, mozna z kolei kondensowac z odpo¬ wiednio zablokowanym a-aminokwasem lub jego zdolna do reakcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 1, lub z odpowiednio f zablokowanym dwupeptydem lub jego zdolna do reakcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 2 lub z odpowiednio zablokowanym trój¬ peptydem lub jego zdolna do ireakcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 3.Zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym n ozna¬ cza liczbe 2 mozna z kolei kondensowac z odpo¬ wiednio zablokowanym a-aminokwasem lub jego zdolna do reakcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym % w którym n oznacza liczbe 2, lub dwupeptydem lub jego zdolna do reakcji po¬ chodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 3.Zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym n ozna¬ cza 3, mozna w koncu kondensowac z odpowiednio zablokowanym a-aminokwasem lub jego zdolna do reakcji pochodna, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 3.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna tez wytwa¬ rzac, przeprowadzajac powyzsze kondensacje z uzy¬ ciem zwiazku (R, S) o wzorze ogólnym 3 i wydzie- 096 6 lajac zwiazek (R) z uzyskanego produktu (R, S) w znany sposób, np. przez krystalizacje, chroma¬ tografie lub krystalizacje frakcjonowana przy uzy¬ ciu odpowiedniej zasady, jak a-metylobenzyloami- na i podobne.Wymieniona powyzej kondensacje mozna prowa¬ dzic znanymi metodami, np. metoda mieszanych bezwodników, azydkowa, aktywowanego estru lub chlorku kwasowego.W jednym z tych sposobów mozna kondensowac odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 3 z odpo¬ wiednio zablokowanym aminokwasem, dwupepty¬ dem, trójpeptydem lub czteropeptydem, w którym koncowa grupa karkobyslowa wystepuje w. postaci reszty bezwodnika mieszanego utworzonego z kwa¬ sem organicznym lub nieorganicznym. W tym celu na taki aminokwas, dwupeptyd, trójpeptyd lub czteropeptyd, zawierajacy wolna grupe karboksy¬ lowa, dziala sie zasada trzeciorzedowa, taka jak 2a nizsza trójalkilomina, np. trójetyloamina, lub N- etylomorfolina w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, np. w czterowodorofuranie, 1,2-dwu- metoksyetanie, dwuchlorometanie, toluenie, eterze naftowym lub ich mieszaninach, i uzyskana sól 55 poddaje sie reakcji z estirem kwasu chloromrówko- wego, np. z estrem etylowym lub izobutylowym, w niskiej temperaturze. Uzyskany bezwodnik mie¬ szany poddaje sie nastepnie kondensacji in situ ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3. |0 W innym sposobie mozna kondensowac odpo¬ wiedni zwiazek o wzorze ogólnym 3 z odpowied¬ nio zablokowanym aminokwasem, dwupeptydem, trójpeptydem lub czteropeptydem, w którym kon¬ cowa grupa karboksylowa wystepuje w postaci [5 azydku kwasowego. Kondensacje te przepro¬ wadza sie najkorzystniej w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, takim jak dwumetylofór- mamid lub octan etylu, w niskiej temperaturze.W jeszcze innym sposobie mozna kondensowac l0 odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 3 z odpo¬ wiednio zablokowanym aminokwasem, dwupepty¬ dem, trójpeptydem lub czteropeptydem, w którym koncowa grupa karboksylowa wystepuje w po¬ staci aktywnej grupy estrowej, np. grupy estru p-nitrofenylowego, 2,4,5-trójchlorofenylowego lub N-hydiroksysukcynimidowego. Kondenaacje te prze¬ prowadza sie najkorzystniej w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, jak dwumetyloformamid, lub w przypadku, gdy R40 i/lub R41 oznacza nizsza grupe 0 alkoksylowa, w wodnym * roztworze alkanolu, np. w wodnym roztworze etanolu.W innym sposobie mozna kondensowac odpowied¬ ni zwiazek o wzorze ogólnym 3 z odpowiednio za¬ blokowanym aminokwasem, dwupeptydem, trójpe- ptydem lub czteropeptydem, w którym koncowa grupa karboksylowa wystepuje w postaci chlorku kwasowego. Kondensacje te przeprowadza sie najkorzystniej w obecnosci zasady i w niskiej tem¬ peraturze.B Pochodne peptydowe uzyskiwane sposobem wed¬ lug wynalazku Wzmagaja aktywnosc antybiotyków, np. penicyliny, antybiotyków cefalosporyny i D- -cykloseryny. Wskazniki czastkowego stezenia inhibitujacego kwasu (lR)-l-(l-alaniloamino)-ety- lofosfonowe^o w polaczeniu z cefalosporyna, z pe-99 7 nicylina jako antybiotykiem i z N-cykloseryna w stosunku do E. coli w minimalnym srodowisku Davisa sa podane przykladowo w tablicy 1.Tablica 1 Antybiotyk Amoksylina D-cykloseryna Cefradyna Minimalne stezenie inhibitujace /g/cm3/ Sam antybio¬ tyk 4 . 64 16 Antyjiotyk + pochodna peptydu 1+0,06 0,25+0,25 4X0,25 Wska¬ znik cza¬ stkowego stezenia inhibitu¬ jacego 0,3 0,25 0,5 Wskaznik czastkowego stezenia inhibitujacego kwasu (lH)-l-(l-alaniloamino)-etylo.fosfonowego (po¬ chodne A), kwasu (lR)-l-(l-alanilo-l-alaniloamino)- -etylofosfonowego (pochodna B), kwasu (lR)-l-(l- -alanilo-l-alanilo-l-alaniloamino)-etylofosfonowego (pochodna C), kwasu (lR)-l-(l-alanilo-l-alanilo-l- -alaniloamino)-etylofosfonowego (pochodna D), kwa¬ su (lR)-l-(l-fenyloalanilo-l-alaniloamino)-etylofos- fonowego (pochodna E), kwasu (lR)-l-(l-waliloami- no)-etylofosfonowego (pochodna F) i kwasu (1R)-1- -(l-leucyloamino)-etylofosfonowego (pochodna G) w stosunku 2:1 z D-cylkoseryna w stosunku do E. coli w minimalnym srodowisku Davisa sa podane przykladowo w tablicy 2.Tablica 2 Pochodna peptydowa A B C D E F G Czastkowe steze¬ nie inhibitujace D-cykloseryny 0,06 0,03 0,05 0,10 0,13 0,13 0,12 Wskaznik czastkowego stezenia inhibitujacego 0,3 0,2 0,1 0,2 0,48 0,60 0,27 | Pochodne peptydowe wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna podawac w polaczeniu z antybiotykiem lub tez antybiotyk i pochodna pe¬ ptydowa mozna podawac oddzielnie, w razie po- 55 trzeby róznymi drogami. Stosunek ilosci, w jakich mozna podawac pochodna peptydowa i antybio¬ tyk, moze sie zmieniac w szerokich granicach, za¬ leznych od takich czynników, jak rodzaj wybra¬ nej pochodnej i antybiotyku, sposób podawania 60 i charakter leczonego organizmu. Pochodna pe¬ ptydowa i antybiotyk mozna podawac na przyklad w stosunku od okolo 100:1 do 1:100.Pochodne peptydowe wytwarzane sposobem we¬ dlug »wynalazku posiadaja takze. aktywnosc prze- 65 8 ciwbakteryjna przeciwko organizmom gram-doda- tnim i gram-ujemnym, takim jak E. coli,P. vul- garis, Ps. aeuruginosa i S.aurens.Nowe pochodne peptydowe mozna wiec stoso¬ wac jako srodki lecznicze, np. w postaci kompozycji farmaceutycznych, które zawieraja te pochodne w polaczeniu z odpowiednimi obojetnymi farmace¬ utycznymi. Nosniki te moga byc obojetnymi nos¬ nikami organicznymi lub nieorganicznymi, nadaja¬ cymi sie do podawania droga jelitowa, np. doust¬ nie, lub pozajelitowa, jak np. woda, cukier mle¬ kowy, skrobia, stearynian magnezu, guma arabska, zelatyna, poliglikole alkilenowe, galaretka naftowa itd. Kompozycje farmaceutyczne mozna sporza¬ dzac w postaci stalej, np. jako tabletki, drazetki, czopki lub kapsulki, lub w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Te kompozycje farmaceutyczne moga byc wyjalowione i moga zawierac dodatki, jako srodki konserwujace, sta¬ bilizatory, srodki zwilzajace lub sole regulujace cisnienie osmotyczne.Ponizsze przyklady ilustruja niniejszy wynalazek.Przyklad' I. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Rozpuszcza sie w 33,3 g (0,30 mola) kwaisu amino- metylofosfonowego w mieszaninie 1500 cm8 wody i 750 cm3 etanolu. Roztwór ten chlodzi sie do tem¬ peratury 10°C, dodaje isie porcjami mieszajac 75,6 g (0,90 mola) stalego kwasnego weglanu sodu i na¬ stepnie chlodzi do temperatury 0°C. Wkrapla sie szybko w ciagu okolo 10 minut roztwór 96 g (0,30 mola) estru N-hydroksysukcynimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1-alaniny w 1000 cm3 gora¬ cego etanolu, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 5°C, po czym przemywa sie dwiema porcjami etanolu po 200 cm3. Niejednorod¬ na mieszanine miesza sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Uzyskuje sie prawie klarowny roztwór. Po odparowaniu w temperatu¬ rze pokojowej i ponownym odparowaniu z 400 cm* wody w temperaturze pokojowej uzyskuje sie gu¬ mowata substancje stala. Te substancje stala roz¬ puszcza sie w 1500 cm3 wody, ekstrahuje za po¬ moca 1500 cm3 chloroformu, a nastepnie dwiema porcjami chloroformu po 500 cm3, zakwasza 2n kwasem solnym do pH = 2, po czym ekstrahuje sie ponownie chloroformem. Badanie metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej wykazalo, ze zada¬ na substancja wyjsciowa znajduje sie w warst¬ wie wodnej. Warstwe te zateza sie do okolo 300 cm3 i przepuszcza grawitacyjnie przez kolum¬ ne iz zywica kationowymienna (b.D.H., Zerolit 225,.SRC 13, RSO3H, w ilosci 1,5 kg; swiezo regene¬ rowana w cyklu kwasowym). Przemywanie za po¬ moca 1000 cm3 wody, a nastepnie za pomoca trzech porcji wody po 500 cm3 daje cztery frakcje kwas¬ ne, przy czym tylko pierwsze dwie zawieraja po¬ wazniejsze ilosci zadanej substancji wyjsciowej^ (na podstawie badan metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej). Te dwie frakcje laczy sie, odpa¬ rowuje i ponownie odparowuje z woda tak dlugo,, az w zasadzie nie zawieraja juz chlorowodoru.Uzyskuje sie ostatecznie pozostalosc — kwas [(N- -benzyloksykarbonylo-l-alanilo)amino]-metylofosfo~9 99 096 nowy, który przeprowadza sie w sól z benzyloami- na w nastepujacy sposób: Te ostatnia pozostalosc rozpuszcza sie w 700 cm3 wody i miareczkuje 1 n benzyloamina do. wartosci pH = 4,5. Zuzywa sie 240 cm8 (teoretycznie 300 cm8).Osad odsacza sie, przemywa woda do uzyskania przesaczu wolnego od chlorków, a nastepnie prze¬ mywa kolejno etanolem i eterem i suszy. Uzysku¬ je sie 52 g (wydajnosc 41°/o) soli benzyloaminowej kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo(amino]- -metylofosfonowego o temperaturze topnienia 200— —201°C (z rozkladem); [a]*? = —6,7°C (c = 1% w kwasie octowym). Po zatezeniu lugów macierzys¬ tych uzyskuje sie nastepny rzut w ilosci 4,2 g; temperatura topnienia 199—201°C (z rozkladem); [a] JJ = —7,4° (c = l°/o w kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza Rozpuszcza sie 56,2 g soli benzyloaminowej kwa¬ su [(N-benzyloksykarbonylo-l-alaiulo)amino]-mety¬ lofosfonowego w jak najmniejszej objetosci 2 n wo¬ dorotlenku amonu i przepuszcza grawitacyjnie przez kolumne z zywica kationowymienna (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H, w ilosci 1,5 kg; swie¬ zo regenerowana w cyklu kwaowym). Przez wy¬ mywanie woda uzyskuje sie eluat kwasny w lacz¬ nej ilosci okolo 3500 cm8, który zateza sie do oko¬ lo 600 cm3. Dodaje sie 600 cm8 metanolu, 0,1 cm8 lodowatego kwasu octowego i 7 g 5-procentowego palladu na weglu drzewnym jako katalizatora.Mieszanine te uwodornia sie w temperaturze po¬ kojowej pod cisnieniem atmosferycznym. Kataliza¬ tor odsacza sie i odparowuje sie rozpuszczalnik.Pozostalosc odparowuje sie z trzema porcjami n- -propanolu po 100 cm8, uzyskujac 28 g, substancji stalej o temperaturze topnienia okolo 260°C (z roz¬ kladem). Te substancje stala przekrystalizowuje sie ze 120 cm3 wody i 160 cm8 etanolu, uzyskujac 16,6 g kwasu (1-alaniloamino)-metylofosfonowego o temperaturze topnienia 276—282°C, [a] ^° = +34,3° (c = 1% w wodzie. Po przekrystalizowaniu z wody uzyskuje sie 14,1 g czystego produktu o tempera¬ turze topnienia 284—286°C (z rozkladem); [a]JJ = = +32,9° (c = l°/o w wodzie).Przyklad II. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Dodaje sie 24,2 g (0,24 mola) trójetyloaminy do 53,5 g (0,24 mola) N-benzyloksykarbonylo-1-alaniny w 2000 cm8 suchego toluenu i mieszanine te chlo¬ dzi sie do temperatury —5°C. Wkrapla sie miesza-' jac 32,8 g (0,24 mola) chloromrówczanu izobutylu i mieszanine te utrzymuje sie w temperaturze —5°C przy dalszych 25 minutach. Mieszajac te mieszanine w temperaturze —5°C, wkrapla sie do niej roztwór 6,66 g (0,060 mola) kwasu aminome- tylofosfonowego w 60 cm5 wodorotlenku sodu i miesza sie w dalszym ciagu przez 3 godziny w tem¬ peraturze —5°C. Mieszanine te pozostawia sie na¬ stepnie, aby sie ogrzala do temperatury pokojo¬ wej r miesza przez noc. Warstwe wodna oddziela sie, ekstrahuje toluenem i doprowadza do pH = 9,5 przez dodanie 45 cm3 2 n wodorotlenku sodu.Roztwór odparowuje sie w temperaturze pokojo¬ wej w celu usuniecia trójetyloaminy. Pozostalosc rozpuszcza sie trzykrotnie w 200 cm8 wody i za kazdym razem odparowuje. Ostatnia pozostalosc rozpuszcza sie w 500 cm8 wody i uzyskany roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 350 cm8 chloroformu. Warstwe wodna doprowadza sie do pH = 2,5 przez dodanie 50 cm8 2 n kwasu solnego i nastepnie ekstrahuje kolejno trzema porcjami eteru po 350 cm8 i trzema porcjami chloroformu po 350 cm8. Warstwe wodna odparowuje sie w temperaturze pokojowej i uzyskana biala substan- !0 cje stala rozpuszcza sie w 50 cmP wody i 20 cm8 2 n wodorotlenku amonu, po czym przepuszcza sie grawitacyjnie przez kolumne z zywica kationo¬ wymienna (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSOsH, w ilosci 250 g; swiezo regenerowana w cyklu kwa- sowym). Kolumne wymywa sie woda i kwasny eluat odparowuje sie. Pozostalosc odparowuje sie trzykrotnie w temperaturze pokojowej, stosujac kazdorazowo 100 cm8 wody, w celu usuniecia chlo¬ rowodoru. Uzyskuje sie koncowa pozostalosc — kwas [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo)amino]-me- tylofosfonowy, który przeprowadza sie w sól z ben¬ zyloamina w nastepujacy sposób: Ta ostatnia pozostalosc miareczkuje sie za po¬ moca 36 cm8 1 m benzyloaminy do pH = 4. Po od- parowaniu uzyskuje sie biala substancje stala, któ¬ ra oczyszcza sie przez krystalizacje z wody. Uzy¬ skuje sie dwa rzuty po 0,9 g soli benzyloaminowej kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo)amino] - -metylofosfonowego o temperaturze topnienia od- powiednio 193—195°C (z rozkladem) i 196—199°C (z rozkladem); [a]™= —6,0° (c = l°/o kwasie octo¬ wym). b) Wlasciwa substancja Sporzadzona wedlug poprzedniego punktu sól benzyloaminowa kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-1- alanilo)amino]-metylofosfonowego przeprowadza sie kwas (1-alaniloamino) -metylofosfonowy w sposób analoigczny do opisanego w przykaldzie Ib.Przyklad III. 40 a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu Ha, wycho¬ dzac z N-benzyloksykarbonylp-1-waliny, uzyskuje sie sól benzyloaminowa kwasu [(N-benzyloksykar- bonylo-1-walilo)-aminol-metylofosfonowego o tem- 45 peraturze topnienia 235—237°C (z rozkladem); [«] d = —57° l9/° w kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu Ib, wycho¬ dzac z soli benzyloaminowej kwasu [(N-benzylo- 50 ksykarbonylo-l-walilo)-aminol-metylofosfonowego, uzyskuje sie kwas (l-waliloamino)-metylofosfono- wy o temperaturze topnienia 290—292°C (z rozkla¬ dem); [a]£°=+67,9° (c = 0,85°/o w wodzie).Przyklad IV 55 a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu la, wycho¬ dzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzy- loksykarbonylo-1-leucyny, uzyskuje sie sól benzy- loaminowa kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-1-leu- cylo)amino] -metylofosfonowego o temperaturze top¬ nienia 175—178°C (z rozkladem); [a]™= —10,1° (c = 0,77% w kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza 65 W sposób analogiczny do przykladu Ib, wycho-99 096 11 12 dzac z soli benzyloaminowej kwasii [(N-benzylo- ksykarbonylo-l-leucylo)amino]-metylofosfonowego, uzyskuje sie kwas (1-leucyloamino)-metylofosfono- wy o temperaturze topnienia 262—264°C (z rozkla¬ dem); [a] £° f59,7° (c = 0,67% w wodzie).Przyklad V. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu la, wycho¬ dzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N2,N6- -dwu(benzylokisykarbonylo)-l-lizyny, uzyskuje sie kwas {[N2,N6-dwu(benzyloksykarbonylo)-l-lizylo] amino}-metylofosfonowy o temperaturze topnienia 160—162°C (z rozkladem); [a]^ =—9,55° (c = 0,5% w etanolu. Zwiazek ten stosuje sie w nastepnym etapie jako wolny kwas. b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu Ib, lecz z uwodornieniem w obecnosci 2 n kwasu solnego, uzyskuje sie, wychodzac z kwasu {[Nr,N6-dwu(ben- zyloksykarbonylo)-l-lizylo] amino}-metylofosfonowe- go dwuchlorowodorek kwasu (l-lizyloamino)-mety- lofosfonowego o temperaturze topnienia 212— —217°C (z rozkladem); [a]2^ = +22,35° (c = 1% w wodzie).Przyklad VI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu la, lecz prze¬ prowadzajac wymiane jonowa w mieszaninie me¬ tanolu i wody zamiast w wodzie i wychodzac z est¬ ru N-hydroksysukcynimidowego N-benzyloksykar- bonylo-1-fenyloaminy, uzyskuje sie kwas N-benzy- loksykarbonylo-1-fenyloalanilo)amino] -metylofosfo- nowy o temperaturze topnienia 181—182°C (z roz¬ kladem); [a] £° = —11,9° (c = 1,0% w metanolu).Zwiazek ten stosuje sie w nastepnym etapie jako wolny kwas. b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu Ib, wycho¬ dzac z kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-1-fenyloala- nilo)amino]metylofosfonowego, uzyskuje sie kwas (l-fenyloalaniloamino)-metylofosfonowy o tempera¬ turze topnienia 252—255°C (z rozkladem); [a]^0 = = +67,8° (c = 0,51% w wodzie).Przyklad VII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Rozpuszcza sie 0,91 g (0,005 mola) kwasu (1-ala- niloamino)-metylofos£onowego w 25 cm8 wody i 12,5 cm8 etanolu i dodaje sie 12,6 g (0,015 mola) sta¬ lego kwasnego weglanu sodu uzyskujac klarowny roztwór. Roztwór ten miesza sie w temperaturze 0°C, dodajac jednoczesnie goracy roztwór 1,6 g (0,005 mola) estru N-hydroksysukcynimidowego N- benzyloksykarbónylo-1-alaniny w 16 cm8 etanolu, po czym przemywa sie dwiema porcjami etanolu po 5 cm8. Niejednorodna poczatkowo mieszanina staje sie jednorodna w ciagu 5 minut. Mieszanine te miesza sie w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a nastepnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Etanol odparowuje sie, a pozostalosc od¬ parowuje sie, ponownie z woda. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 cm* wody i ekstrahuje za pomo¬ ca 100 cm8 chloroformu, a nastepnie dwiema por¬ cjami chloroformu po 50 cm8.Za pomoca chromatografii cienkowarstwowej stwierdza sie, ze produkt znajduje sie-w fazie wod¬ nej. Faze wodna zateza sie, dopóki nie zacznie sie wydzielac osad substancji stalej. Dodaje sie naj- mniejsza ilosc 2 n wodorotlenku amonu, niezbed¬ na do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten przepuszcza sie grawitacyjnie przez kolumne z zy¬ wica kationowymienna (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H, w ilosci 150 g; swiezo regenerowana w cyklu kwasowym) i wymywa weda. Eluaty kwas¬ ne, zawierajace tylko zadana substancje wyjscio¬ wa (na podstawie chromatografii cienkowarstwo¬ wej; trzy porcje po 100 cm3), laczy sie, odparowuje i ponownie odparowuje z woda w celu usuniecia !5 chlorowodoru. Uzyskuje sie surowa pozostalosc — kwas [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo-alanilo)a- • mino]-metylofosfonowy, który przeprowadza sie w sól z benzylamina w nastepujacy sposób: Te ostatnia pozostalosc wprowadza sie do wody i miareczkuje 4 n benzyloamina do pH = 4,5. Zu¬ zywa sie 1,6 cms (teoretycznie 1,25 cm8). Produkt; krystalizuje po pewnym czasie; wytrawia sie go goraca woda, chlodzi i pozostawia na noc. Uzyska¬ ny osad odsacza sie i przemywa za pomoca 25 cm8 wody do zaniku jonów chlorkowych (chlorowodorku benzyloaminy). Substancje stala przemywa sie ko¬ lejno etanolem i eterem i suszy. Uzyskuje sie 1,085 g soli benzyloaminowej kwasu [(N-benzylo- ksykarboynlo-l-alanilo-l-alanilo)amino] -metylofos- { fonowego o temperaturze topnienia 232—234°C (z; rozkladem); [a] *°= —22,1° (c = 0,5% w kwasie octowym). Przez zatezenie lugów macierzystych uzyskuje sie dalsze 0,3 g soli benzyloaminowej o temperaturze topnienia 232—234°C (z rozkladem)..Przez przekrystalizowanie pierwszego rzutu z 60 cm8 wody uzyskuje sie 0,71 g czystej soli benzyloami¬ nowej o temperaturze topnienia 232—234°C (iz roz¬ kladem); [a]™ = —20,3° (c = 0,5 w kwasie octo¬ wym). 40 b) Wlasciwa synteza Rozpuszcza sie 28 g (0,057 mola) soli benzyloami¬ nowej kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo-1- -alanilo)amino]-metylofosfonowego, sporzadzonej 45 zgodnie z a) niniejszego przykladu, w jak naj¬ mniejszej objetosci 2 n wodorotlenku amonu i przepuszcza grawitacyjnie przez kolumne z zywi¬ ca kationowymienna (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO3H, w ilosci 1,5 kg; swiezo regenerowana w 50 cyklu kwasowym), po czym wymywa sie woda.Zbiera sie 2000 cm8 kwasnego eluatu, który zateza. sie do objetosci 500 cm8, po czym dodaje sie 500 cm8 metanolu, 5 g 10-procentowego palladu na weglu drzewnym jako katalizator i 0,2 cm8 lodowatego 55 kwasu octowego. Mieszanine te uwodornia sie w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym. KajtaJizator odsacza sie i rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc odparowuje sie cztery- razy, kazdorazowo z dodatkiem 250 cm8 n-propa- 60 nolu, i rozciera z eterem, uzyskujac 12,46 g Suro¬ wego bialego ciala stalego o temperaturze topnie¬ nia 200—265°C (z rozkladem). Te biala substan¬ cje stala przekrystalizowuje sie ze 190 cm8 wody i 190 cm8 etanolu przez pozostawienie na noc w- 65 temperaturze 0°C i nastepnie odsaczenie. Uzysku—13 je sie 8,69 g kwasu (l-alanilo-l-alaniloamino)-mety- lofosfonowego o temperaturze topnienia 290—292°C (z rozkladem); [a] *J ^ —38,6° (c = l°/o w wodzie).Przyklad VIII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu VIIIa, wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N-ben- zyloksykarbonylo-1-alaniny i kwasu (1-alanilo-l- -alanilo-amino)-metylofosfonowego, uzyskuje sie sól benzyloaminwa kwasu [(N-benzyloksykarbony- lo-l-alanilo-l-alanilo-l-alanilo)amino] -metylofosfo- nowego o temperaturze topnienia 249—251°C (z "rozkladem); [a] ™ = —32,2° (c = 0,5% w kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu VIIb, wy¬ chodzac z soli benzyioaminowej kwasu [(N-benzylo- ksykarbonylo-l-alanilo-l-alanilo-l-alanilo)amino -metylofosfonowego, uzyskuje sie kwas (1-alanilo- -l-alar&o-l-alaniloamino)-metylofosfonowy o tem¬ peraturze topnienia 323—324°C (z; rozkladem) [a] *° = —78,2° (c = 0,5% w wodzie).Przyklad IX. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Dodaje sie w temperaturze 5°C 2,8 g (0,036 mola) stalego weglanu sodu do roztworu 1,96 g (0,018 mola) kwasu (aminometylo)-metylofosfonowego w 72 cm8 wody i 36 icm3 etanolu, przy czym powstaje klarowny roztwór. Roztwór ten miesza sie w tem¬ peraturze 0°C, dodajac goracy roztwór 5,76 g (0,018 mola) estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzy- Ioksykarbonylo-1-alaniny w 36 cm3 etanolu, po czym przemywa sie dwiema porcjami goracego eta¬ nolu po 10 cm3. Niejednorodna mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a nastep¬ nie przez noc w temperaturze pokojowej. Miesza¬ nine te odparowuje sie, a nastepnie ponownie od¬ parowuje z 50 cm3 wody w celu usuniecia etanolu.Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 cm3 wody i ekstrahuje jeden 'raz za pomoca 150 cm3 chloro¬ formu i dwa razy porcjami po 30 cm3 chlorofor¬ mu. Warstwe wodna zakwasza sie przez dodanie 18 cm8 2 n kwasu solnego i ekstrahuje ponownie za pomoca 150 cm8 chloroformu, a nastepnie dwie¬ ma porcjami po 30 cm8 chloroformu. Warstwe wod¬ na oddziela sie, odparowuje i wprowadza do mie¬ szaniny 10 cm8 wody i 10 cm8 2 n wodorotlenku amonu. Roztwór ten przepuszcza sie grawitacyjnie przez kolumne z zywica kationowymienna (B.D,H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H, w ilosci 150 g; swie¬ zo regenerowana w cyklu kwasowym) i wymywa woda. Zbiera sie dwie frakcje kwasne po 100 cm3.Dwie pierwsze frakcje laczy sie i odparowuje, uzyskujac gumowata pozostalosc, która ponownie sie odparowuje z woda w celu usuniecia chloro¬ wodoru. Pozostalosc w postaci kleistej substancji stalej rozciera sie z mieszanina eteru i dioksanu (1:1). Uzyskuje sie 1,8 g bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 118—121°C (z rozkladem).Przez zatezenie lugów macierzystych uzyskuje sie dalsze 30,2 g substancji stalej o temperaturze top¬ nienia 126—130°C (z rozkladem). Przez przekry- -stalizowanie drugiego rzutu z mieszaniny dioksanu i eteru uzyskuje sie 1,82 g kwasu {[(N-benzyloksy- 1096 14 karbonylo-l-alanilo)aminolmetylo}-metylofosfono- wego o temperaturze topnienia 129—131°C (z roz¬ kladem); fa] 'J,0 = —26° (c=l»/o w wodzie). b) Wlasciwa synteza Rozpuszcza sie 1,5 g (0,005 mola) kwasu {[(N-ben- zyloksykarbonylo-l-alanilo)amino]metylo}-metylo- fosfonowego w 75 cm8 metanolu i 75 cm8 wody.Dodaje sie kolejno 0,2 g 5-procentowego palladu na weglu drzewnym jako katalizator i 5 kropel lodowatego kwasu octowego. Mieszanine te uwodornia sie w temperaturze pokojowej, pod cisnienieniem atmo¬ sferycznym. Katalizator odsacza sie i rozpuszczal¬ nik odparowuje sie. Pozostalosc odparowuje sie trzykrotnie z porcjami po 50 cm8 n-propanolu, uzyskujac okolo 0,80 g bialej substancji stalej o temperaturze topnienia okolo 146°C (z rozkladem).Przez przekrystalizowanie tej substancji stalej z cm8 metanolu i 10 cm8 acetonu uzyskuje sie 0,63 g higroskopijnego kwasu [(l-alaniloamino)-metylol metylofbsfonowego o temperaturze topnienia oko¬ lo 240°C (z rozkladem); [a]£° = +26,9° (c = 1% w wodzie).Przyklad X, a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Dodaje sie 14,1 g (0,168 mola) stalego kwasne¬ go weglanu sodu do roztworu 7 g (0,056 mola) kwasu (lR,S)-l-aminoetylofosfonowego w 280 cm8 etanolu, mieszajac w temperaturze 0°C. Mieszajac te mieszanine w temperaturze 0°C, wkrapla * sie do niej roztwór 17,9 g (0,056 mola) estru N-hycLro- ksysukcynimidowego N-benzyloksykarbonylo-1- -alaniny w 140 cm3 goracego etanolu w ciagu okolo 15 minut. Do tego ostatniego roztworu dodaje sie. 70 cm8 w celu przemycia Niejednorodna mieszanine miesza isie przez godzi¬ ne w temperaturze 0°C, a potem jeszcze przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym mie¬ szanina staje sie jednorodna. Mieszanine te odpa- 40 rowuje sie z dodatkiem 200 cm8 wody, uzyskujac gumowata pozostalosc, która rozpuszcza sie za po¬ moca 500 cm8 wody. Roztwór ten ekstrahuje ponow¬ nie za pomoca 500 cm8 chloroformu, a nastepnie dwie¬ ma porcjami po 250 cm8 chloroformu, zakwasza do 45 pH = 2 pnzez dodanie okolo 80 cm8 2 n kwasu solnego i ekstrahuje ponownie za pomoca 500 cm8 chloroformu, a nastepnie dwiema porcjami po 250 cm8 chlorofrmu. Warstwe wodna zateza sie i prze¬ puszcza sie grawitacyjnie przez kolumne z zywi- 50 ca kationowymienna (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H w ilosci 750 g; swiezo regenerowana w cyklu kwasowym). Kolumne eluuje sie woda i zbiera sie 6 frakcji po "250 cm8. Pierwsze 4 frakcje laczy sie, odparowuje i ponownie odparowuje w 55 celu usuniecia chloroformu. Uzyskuje sie koncowa pozostalosc — kwas (lR,S)-l-[(N-benzyloksykarbo- nylo-l-alanilo)aminol^etylofosfonowy, który wydzie¬ la sie w nastepujacy sposób: Te ostatnia pozostalosc rozpuszcza sie w 400 cm3 60 wody i miareczkuje Im benzyloamina dopH=4,5.Zuzywa sie 75 cm3 (teoretycznie 56 cm8). Uzyskany roztwór zateza sie i krystalizuje z wody, uzysku¬ jac 5,3 g soli benzyloaminowej kwasu <1S)-1-[(N- -benzyioksykarbomylo-l-alanilo)amino] etylofosfono- 65 wego o temperaturze topnienia 210—215°C. Przez \ V-15 99 096 16 zatezenie lugów macierzystych i dalsza krystali¬ zacje z wody uzyskuje sie sól benzyloaminowa kwas (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo)a- mino]-etylofosfonowego w pierwszym rzucie w ilosci 0,59 g, o temperaturze topnienia 226—228°C (z rozkladem): [a] ^ = —32,3° (c = 1% w kwasie octowym) i w drugim rzucie w ilosci 0,825 g, o temperaturze topnienia 225—227°C (z rozkladem); [a]JJ =—33° (c = 1% w kwasie octowym). Przez przekrystalizowanie pierwszego rzutu z wody uzy¬ skuje sie 0,333 g czsytej soli benzyloaminowej ste- ^ reoizomeru R o temperaturze topnienia 226— —228°C (z rozkladem); [ kwasie octowym). b\ Wlasciwa synteza Rozpuszcza sie 1,1 g (2,5 milimola) soli benzy¬ loaminowej kwasu (lR)-l-f(N-benzyloksykarbonylo- -l-alanilo)amino]etylefosfonowego w 4' cm3 2 n wodorotlenku amonu i przepuszcza sie grawita¬ cyjnie przez kolumne z zywica kationowymienna (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSOsH, w ilosci 120 g; swiezo regenerowana w cyklu kwasowym), prowa¬ dzac eluacje wodna. Zbiera sie 200 cm8 kwasnego eluatu, który zateza sie do objetosci 100 cm8, po czym dodaje sie kolejno 100 cm8 metanolu, 0,3 g •5-procentowego palladu na weglu drzewnym i 3 krople lodowatego kwasu octowego. Mieszanine uwodornia sie w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem atmosferycznym. Katalizator odsacza sie i odparowuje sie rozpuszczalnik. Gumowata pozo¬ stalosc odparowuje sie ponownie z trzema pbrcjami po 50 cm8, n-propanolu, uzyskujac 0,6 g gumowate¬ go ciala stalego o temperaturze topnienia 275—280°C (z rozkladem). Po nastepnej krystalizacji zwody i etanolu uzyskuje sie 0,2 g kwasu (lR)-l-(l-alani- loamino)-etylofosfonowego)-etylofoslonowego o tem¬ peraturze topnienia 295—296°C (z rozkladem); [a] ™ = -^4° (c = l«/o w wodzie).Przyklad- XI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Miesza sie w temperaturze 14°C roztwór 30 g (0,24 mola) kwasu (lRS)-l-aminoetylofosfonowego w 120 cm8 (0,48 mola) 4 n wodorotlenku sodu, do¬ dajac kolejno w czterech porcjach 180 cm8 (0,72 mola) 4 n roztworu wodorotlenku sodu i 102 g (0,60 mola) chloromrówczanu benzylu). Mieszanie kontynuuje sie l po dalszych 2 godzinach podwyz¬ sza sie temperature do 20°C. Mieszanine te mie¬ sza sie przez dalszych 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 600 cm3 eteru i mieszanine te miesza sie silnie przez 2 godziny w celu wyekstrahowania nadmiaru chloromrówczanu benzylu. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna zakwasza sie do pH = 2 przez dodanie okolo 110 cm8 n kwasu solnego, utrzymujac temperature poni¬ zej 10°C. Uzyskana gesta zawiesine zateza sie do malych objetosci w celu usuniecia dwutlenku weg¬ la. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 cm8 2 n wo¬ dorotlenku sodu i 50 cm8 wody, przepuszcza sie grawitacyjnie przez kolumne z zywica kationowy¬ mienna (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H, w ilos¬ ci 750 g; swiezo .regenerowana cyklu kwasowymi wymywa sie woda. Uzyskuje sie okolo 3200 cm8 kwasnego eluatu, który odparowuje sie w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie odparowuje ponownie z trzema porcjami po 500 cm8 wody. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i pozostawia do krystali¬ zacji. Krysztaly odsacza sie, przemywa lodowato zimna woda i suszy; wydajnosc 39,2 g; temperatura topnienia 111—113°C (z rozkladem). Przez odparo¬ wanie polaczonych przesaczów i nastepnie krystali¬ zacje z 75 cm8 wody i 10 cm3 metanolu i zamro¬ zenie uzyskuje sie jeszcze 6,51 g; temperatura top- io nienia 110—112°C (z rozkladem). Razem uzyskuje sie 45,71 g kwasu (lR,S)-l-(benzyloksykarbonylo- amino)-etylofosfonowego, który mozna scharaktery¬ zowac w postaci soli z jedna czasteczka benzylo- aminy o temperaturze topnienia 196—197°C (z roz- kladem).Rozupszcza sie 42,2 g (163 milimole) kwasu (IR, S)-l-(benzyloksykarbonyloamino)-etylofosfonowego w 100 cm3 metanolu. Do tego roztworu dodaje sie roztwór 30,8 g (81,5 milimola) trójwodzianu chi- niny w 100 cm3 metanolu i mieszanine 4e mie¬ sza sie przez 3 ogdziny w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie przez noc w temperaturze 0°C. Sól kwasu (lS)-l-(benzyloksykarbomyloami- no)-etylofosfonowego z chinina odsacza sie i-prze- mywa metanolem. Polaczone przesacze odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 300 cm8 2 n wodorotlenku amonu. Roztwór ekstrahuje sie za pomoca trzech porcji chloroformu po 300 cm3.Kazdy ekstrakt chloroformowy ekstrahuje sie za pomoca 150 cm3 wody. Ekstrakty wodne laczy sie, zateza i nastepnie przepuszcza sie grawitacyjnie przez kolumne z zywica kationowymienna (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H, w ilosci 750 g; swie¬ zo regenerowana w cyklu kwasowym). Przez wy¬ mywanie woda uzyskuje sie okolo 2300 cm8 kwas¬ nego eluatu, który odparowuje sie ponownie z do¬ datkiem trzech porcji wody po 200 cm8, a na¬ stepnie — trzech porcji metanolu po 300 cm3, uzy¬ skujac okolo 24 g gumowatej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 100 cm8 suchego metanolu i do¬ daje sie roztwór dehydroabietyloaminy [82 mili¬ mole, swiezo regenerowana z 28,4 g (82 milimole) octanu dehydroabietyloaminy za pomoca wodoro¬ tlenku amonu i* eteru naftowego]. Mieszanine te pozostawia sie w temperaturze 0°C, przesacza i przesacz przemywa sie metanolem i eterem. Uzy¬ skuje sie 47,4 g surowej soli kwasu (lR)-l-(bemzy- loksykarbonyloamino)-etylofosfonowego z dehydro- abietyloamina o temperaturze topnienia 189—194°C 50 (z rozkladem); [a]2" = + 16,8° (c = 0,5°/o w meta- f nolu). Przez dalsza krystalizacje z metanolu i wo- ^ * dy uzyskuje sie 33,0 g czystej soli kwasu (1R)-1- ^ -(genzyloksykarbonyloamino)-etylofosfonowego z 55 dehydroabietyloamina o temperaturze topnienia" 202—205°C (z rozkladem); [a]£°= +18,1° (c = 0,5% w metanolu).Dokonuje sie rozdzialu 8,0 g soli kwasu (1R)-1- -(benzyloksykarbonyloamino)-etylofosfonowego z 68 dehydroabietyloamina miedzy 100 cm8 2 n wodo¬ rotlenku amonu i 100 cm3 eteru naftowego (za¬ kres temperatury wrzenia 60—8Ó°C). Mieszanine te wytrzasa sie energicznie, po czym oddziela sie warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwiema 65 poracjami eteru naftowego po 50 cm8. Ekstrakty17 99 096 18 wodne laczy sie i odparowuje w temperaturze po¬ kojowej, uzyskujac olej. Olej ten rozpuszcza sia w wodzie, przepuszcza sie grawitacyjnie przez ko¬ lumne z zywica kationowymienna (B.D.H., Zero- lit 225, SRC 13, RSOsH, w ilosci 250 g; swiezo re¬ generowana w cyklu kwasowym) i wymywa woda.Uzyskuje sie 800 cm8 kwasnego roztworu, który nastepnie zateza sie do objetosci 400 cm8. Do tej cieczy dodaje sie kolejno 2,0 g 10-procentowego palladu na weglu drzewnym jako katalizator, 400 cm8 metanolu i 0,2 cm3 lodowatego kwasu oc¬ towego. Mieszanine te uwodornia sie nastepnie.Katalizator odsacza sie i odparowuje sie rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc odparowuje sie ponownie z trzema poracjami n-propanolu po 100 cm8 i roz¬ ciera z eterem, uzyskujac substancje stala o tem¬ peraturze topnienia okolo 285—288°C (z rozkla¬ dem). Przez krystalizacje z wody i etanolu uzy¬ skuje sie 1,0 g kwasu (lR)-l-aminoetylofosfonowe- go o temperaturze topnienia 294—295°C (z rozkla¬ dem); [a]*J =—16,9° (c.= 2% win wodorotlenku sodu).Miesza sie 0,4 g (3,2„milimola) kwasu (IR)—1- -aminioetylofosfonowego w 14 cm8 wody i 7 cm8 etanolu w temperaturze 10°C, dodajac jednoczes¬ nie poracjami 0,8069 g (9,6 milimola) kwasnego weglanu sodu. Mieszanine te miesza sie nastepnie w temperaturze 0°C, wkraplajac szybko goracy roztwór l,024g (3,2 milimola) estru N-hydroksy- sukcynimidowego N-benzyloksykarbonylo-1-alani¬ ny. Mieszanine te miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 0°C i nastepnie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine przerabia sie dalej w sposób analogiczny, jak w przykladzie Xa: przepuszcza sie grawitacyjnie przez kolumne z zy¬ wica kationowymienna \ przeprowadza w sól z benzyloamina. Uzyskuje sie 0,26 g soli benzyloami- nowej kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbónylo-l- -alanilo)amino]-etylofosfonowego o temperaturze topnienia 229—231° (z rozkladem); {a] %j = —34,2° (c = 1% w lodowatym kwasie o,cjtowym). b) Wlasciwa synteza l W sposób analogiczny do przyljSadu Xb, wycho¬ dzac z soli benzyloaminowej kwasu (1R)-1-[(N- -berizyloksykarbonylo-l-alanilo)amino]-etylofosfono- wego, uzyskuje sie kwas (IR)-l-(l-alaniloamino)- -etylofosfonowy o temperaturze? topnienia 295— —296°C (z rozkladem); [a]JJ=—45,6° (c = 1% w wodzie). t Przyklad XII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu VIIa, wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1-alaniny i' kwasu (1R)-1-(1 -alaninoamino)-etylofosfonowego, uzyskuje sie sól benzyloaminowa kwasu (lR)-l-[CN-benzyloksykar- bonylo-l-alanilo-l-alanilo)amino}-etylofosfonowego o temperaturze topnienia 247—250°C (z rozkla¬ dem); [a] d = -^5,1° (c = 0,5% w kwasie octo¬ wym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu VIIb, wy¬ chodzac z soli benzyloaminowej kwasu (1R)-1-[(N- -benzylokarbonylo-l-alanilo-l-alanilo)amino]-etylo- fosfonowego uzyskuje sie kwas (lR)-l-alanilo-l- -alaniloamino)-etylofosfonowy o temperaturze top¬ nienia 283—284°C (z rozkladem); [a] JJ = —66,8° (c = 0,5% w wodzie).Przyklad XIII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Miesza sie 9,6 g (0,03 mola) estru N-hydroksysuk- cynamidowego N-benzyloksykarbonylo-1-alaniny i ,26 g (0,03 mola) chlorowodorku aminometylofos- fonianu dwumetylowego w 65 cm8 suchego dwu- metyloformamidu. Mieszajac i utrzymujac tempe¬ rature ponizej 20°C, wkrapla sie 4,2 cm3 suchej trójetyloaminy. Mieszanine te miesza sie nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej. Chlorowodo¬ rek trójetylaminy odsacza sie i przemywa niewielka iloscia dwumetyloformamidu. Przesacz odparowuje sie pod próznia pompy olejowej w temperaturze lazni ponizej 40°C. Do oleistej pozostalosci dodaje sie 40 cm8 wody i uzyskana mieszanine ekstrahuje sie czterema porcjami chloroformu po 40 cm8. Po¬ laczone fazy organiczne przemywa sie mala obje¬ toscia stezonego roztworu weglanu potasu, a nastepnie suszy sie nad siarczanem sodu. Siarczan sodu odacza sie, a przesacz odparowuje sie najpierw pod próz¬ nia pompy wodnej, a nastepnie pod próznia pom¬ py olejowej. Uzyskuje sie 11,0 g [(N-benzyloksy- karbonylo-l-alanilo)amino]-metylofosfonianu dwu¬ metylowego w postaci oleju, którego widmo RMJ jest zgodne z oczekiwanym. b) Wlasciwa synteza Rozupszcza sie 11,0 g [(N-benzyloksykarbonylo- -l-alanilo)amino]-metylofosfonianu dwumetylowe¬ go w 40 cm8 35-procentowego roztworu bromowo- doru w lodowatym kwasie octowym i mieszanine te miesza sie przez 2 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Dodaje sie nastepnie mieszajac 300 cm8 eteru, mieszanine przemywa sie i dekantuje sie eter. Czynnosci te powtarza sie z uzyciem 200 cm8 eteru i nastepnie 100 cm8 eteru. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 cm8 metanolu i uzyskany roztwór dodaje sie do roztworu 6 cm8 tlenku propylenu w cm8 metanolu. Po kilku godzinach uzyskany bia¬ ly osad odsacza sie i przemywa metanolem i eta¬ nolem. Produkt suszy sie do stalego ciezaru wy¬ noszacego 4,60 g (84% wydajnosci ogólnej); tem¬ peratura topnienia 289—291°C (z rozkladem). Przez krystalizacje z 20 cm8 wrzacej wody i dodanie cm8 etanolu uzyskuje sie 4,03 g kwasu (1-alanilo- amino)-metylofosfonowego o temperaturze topnie¬ nia 294—296°C (z rozkladem); [a] JJ = +31,0° (c = = 1% w wodzie).Przyklad XIV. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XIIIa, wy¬ chodzac z estru " N-hydroksysukcynimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1- alaniny i chlorowodorku aminometylofosfonianu dwuetylowego uzyskuje sie [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo)amino]-metylo- fosfonian dwuetylowy w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 72—74°C. b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIIIb, lecz przez reakcja [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo)a- mino]-metylofosfonianu dwuetylowego i bromowo-19 99 096 daru w lodowatym kwasie octowym przez 22 go¬ dziny, uzyskuje sie kwas (l-alaniloamino)-metylo- fosfonowy o temperaturze topnienia 293—294°C (z rozkladem); [a] £° = +31,8° (c = l*/o w wodzie).Przyklad XV. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XIIIa, wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1-fenyloalaniny i chlorowo¬ dorku aminometylofosfonianu dwumetylowego uzy¬ skuje sie [(N-benzyloksykarbonylo-1-fenyloalanilo) amino]-metylofosfonian dwumetylowy w postaci oleju o widmie RMJ zgodnym z przewidywanym. b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIIIb, lecz przez reakcje [(N-benzyloksykarbonylo-1-fenyloala- nilo)amino]-metylofosfonianu dwumetylowego i bromowodoru w lodowatym kwasie octowym przez 2 godziny uzyskuje sie kwas (1-fenyloalaniloamino)- -metylofosfonowy o temperaturze topnienia 266— —268°C (z rozkladem); [a] ™ +74,5° (c = 0,8% w wodzie).Przyklad XVI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykadu XIIIa, wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1-leucyny uzyskuje sie [(N- -benzyloksykarbonylo-l-leucylo)amino]-metylofos- fonian dwumetylowy w pcstaci krystalicznej sub¬ stancji stalej o temperaturze topnienia 90—91°C (z rozkladem); [a] £°= —24,3° (c = rtyo w metanolu) b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIIIb, lecz przez reakcje [(N-benzyloksykarbonylo-l-leucylo)a- mino]-metylofosfonianu dwumetylowego i bromo¬ wodoru w lodowatym kwasie octowym przez 2 go¬ dziny uzyskuje sie kwas (l-leucyloamino)-metylo- fosfonowy, poczatkowo o temperaturze topnienia 262—264°C (z rozkladem), a nastepnie — po prze- krystalizowaniu z rozcienczonego woda metanolu — o temperaturze topnienia 263—265°C (z rozkla¬ dem); [a]2" = +62,2° (c = l°/o w wodzie).Przyklad XVII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej c W sposób analogiczny do przykladu XIIIa, wy¬ chodzac z 64,0 g estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzyloksykarbonylo-1-alaniny i 35,1 g aminol etylofosfonianu dwumetylowego, uzyskuje sie 73,3 g [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo)-amino]-metylo- fosfonianu dwumetylowego w postaci oleju. Olej ten ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na wN mieszaninie 200 cm3 trójmetylochlorosilariu i 100 cm8 acetonitrylu bez dostepu wilgoci w ciagu 100 godzin. Mieszanine chlodzi sie nastepnie, prze¬ sacza i odparowuje pod próznia w odparowalniku obrotowym. Pozostalosc odparowuje sie ponownie kilka razy z toluenem. Koncowa pozostalosc roz¬ puszcza sie w 250 cm3 dioksanu i dziala sie na nia za pomoca 25 cm3 wody. Po kilku minutach roz¬ poczyna sie krystalizacja, która doprowadza sie do konca przez pozostawienie na noc. Wydzielona substancje stala odsacza sie, przemywa octanem etylu i suszy pod próznia. Uzyskuje sie ^9,0 g substancji stalej o temperaturze topnienia 147— —148° (z rozkladem). Dalsze 28,0 g substancji sta¬ lej o tej samej temperaturze topnienia uzyskuje sie przez zatezenie lugów macierzystych i dzialanie octanem etylu. Polaczone substancje stale krystali- zuje sie przez rozpuszczenie w 1,5 czesci objetos¬ ciowej letniego metanolu, przesaczenie i nastepnie dodanie 15 czesci objetosciowych octanu etylu do przesaczu. Uzyskuje sie 39,5 g czystego kwasu [(N- -benzyloksykarbonylo-l-aIanilo)-amino]-metylofosfo- io nowego o temperaturze topnienia 153—155°C (z rozkladem); [a]£° = —28,9° (c = l»/o w wodzie). b) Wlasciwa synteza Uwodornia sie w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym 63,2 g kwasu [(N-ben- zyloksykarbonylo-l-alanilo)amino]-metylofosfono- wego w mieszaninie 600 cm3 metanolu i 20 cm3 stezonego kwasu solnego w obecnosci 6,0 g 10-pro- centowego palladu na weglu drzewnym, az usta¬ nie pochlanianie wodoru. Katalizator odsacza sie i przemywa metanolem. Do przesaczu dodaje sie cm3 tlenku propylenu i mieszanine pozostawia sie przez noc w lodówce. Substancje stala odsacza sie przemywa metanolem i eterem i suszy nad pie¬ ciotlenkiem fosforu pod próznia. Uzyskuje sie 31,85 g kwasu (1-alaniloamino)-metylofosfonowe- go o temperaturze topnienia 293—294°C (z roz¬ kladem); [a] £° = +33,8° (c = l»/o w wodzie).Przyklad XVIII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XVIIa, wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1-fenyloalaniny i chlorowo¬ doru aminometylofosfonianu dwumetylowego uzy¬ skuje sie kwas [(N-benzyloksykarbonylo-1-fenylo- alanilo)amino]-metylofosfonowy o temperaturze topnienia 183—184°C (z rozkladem); [a] J° = —10,9° (c = U°/o w metanolu). b) Wlasciwa synteza 40 W sposób analogiczny do przykladu XVIIb, wyT chodzac z kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-1-fenylo- alanilo)amino]-metylofosfbnowego uzyskuje sie kwas (1-fenyloalaniloamino)-metylofosfonowy o temperaturze topnienia 264—266°C (z rozkladem): 45 [a] d = +76,2° (c = 1% w wodzie).Przyklad XIX. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XVIIa, wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N- 50 -benzyloksykarbonylo-1-leucyny i chlorowodorku aminometylofosfonianu dwumetylowego uzyskuje sie kwas [(N-benzyloksykarbonylo-l-leucylo)ami- no]-metylofosfonowy o temperaturze topnienia 129— —130°C (z rozkladem); [a] £° = —29,2° (c = l°/o w 55 wodzie). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu. XVIIb, wy¬ chodzac z kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-1-leu- cylo)amino]-metylofosfonowego uzyskuje sie kwas 60 (1-leucyloamino)-metylofosfonowy o temperaturze topnienia 263—265°C (z rozkladem; [a] ^+62,2° (c = l°/o w wodzie).Przyklad XX. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej 65 W sposób analogiczny do przykladu XIIIa, wy-99 096 21 22 chodzac z 64,0 g estru N-hydroksysukcynimidowe¬ go N-benzyloksykarbonylo-1-alaniny i 35,1 g chlo¬ rowodorku aminometylofosfonianu dwumetylowegc uzyskuje sie 73,3 g [(N-benzyloksykarbonylo-1-ala- nilo)amino]-metylofosfonianu dwumetylowego w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 350 cm8 metanolu i dziala sie nan za pomoca 40 cm8 5 n roztworu chlorowdoru w metanolu. Mieszanine te uwodornia sie nastepnie przez kilka godzin w tem- peratutrze pokojowej za pomoca wapna sodowego, w obecnosci 6 g 10-procentowego palladu na weg¬ lu drzewnym, az ustanie pochlanianie wodoru.Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod próznia do objetosci 100 cm8. Po dodaniu 300 cm3 octanu etylu rozpoczyna sie krystalizacja, kora doprowadza sie do konca przez pozostawie¬ nie na noc w temperaturze 0°C. Substancje stala odsacza sie, przemywa kolejno mieszanina octa¬ nu etylu z metanolem i octanem etylu i nastepnie suszy pod próznia. Uzyskuje sie 40,9 g substancji stalej, która przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu i octanu etylu, uizyskujac 40,5 g chloro¬ wodorku (l-alaniloamino)-metylofosfonianu dwu- metylowego o temperaturze topnienia 168—170°C (z rozkladem); [a] ™ = —5,05° (c = l°/o w wodzie).Miesza sie 24,65 g chlorowodorku (1-alaniloami- no)-metylofosfonianu dwumetylowego i 32,0 g estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzyloksy- karbonylo-1-alaniny w 200 cm8 suchego dwumety- loformamidu, wkraplajac 14 cm8 suchej trójetylo- aminy w temperaturze 20°C. Mieszanine te miesza sie przez noc, po czym chlorowolrek trójetyloami- ny odsacza sie i przemywa niewielka iloscia dwu- etyloformamidu. Przesacz odparowuje sie pod próz¬ nia pompy olejowej, do pozostalosci dodaje sie 150 cm8 wody i nastepnie ekstrahuje czteroma por¬ cjami chloroformu po 125 cm8. Polaczone warstwy chloroformowe przemywa sie 20-procentowym roz¬ tworem weglanu potasu, oddziela i suszy nad siar¬ czanem sodu. Siarczan sodu odsacza sie, przesacz odparowuje sie najpierw pod próznia pompy wod¬ nej, a nastepnie pod próznia pompy olejowej, po czym pozostalosc przenosi sie do 100 cm8 octanu etylu. Dodaje sie okolo 100 cm8 eteru do slabego zmetnienia, przy którym rozpoczyna sie krystali¬ zacja. Pozostawia sie na noc w lodówce, po czym substancje stala odsacza sie, przemywa kolejno mieszanina octanu etylu i eteru (1:1) i eterem, a nastepnie suszy pod próznia. Przez krystalizacje z 200 cm8 wrzacego octaniK etylu z dodatkiem 200 cm8 eteru uzyskuje sie 27,8 g [(N-benzyloksy- karbonylo-l-alanilo-l-alanilo)amino]-metylofosfo- nianu dwumetylowego o temperaturze topnienia 106—108°C (z rozkladem); [a]£° = —37,4° (c = 1% w lodowatym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza Miesza sie 4,05 g [(N-benzyloksykarbonylo-1-ala- nilo-1- alanilo)amino]- metylofosfonianu dwumetylo¬ wego w 14 cm8 roztworu 35% wagowo-objetoscio- wych bromowodoru w lodowatym kwasie octowym przez 3 godziny. Dodaje sie 100 cm8 eteru i mie¬ szanine te miesza przez, kilka minut, a nastep¬ nie odstawia. Górna warstwe eterowa dekantuje sie, a na gumowata pozostalosc dziala sie w po¬ dobny sposób dwiema dalszymi porcjami eteru po 50 cm8. Pozostalosc rozpuszcza sie w 15 cm8 me¬ tanolu i dodaje sie 2,5 cm8 tlenku propylenu. Sub¬ stancja stala wydziela sie prawie natychmiast. Mie- szanine wstawia sie na godzine do lodówki, przesa¬ cza i nastepnie przemywa sie sbustancje stala me¬ tanolem i suszy pod próznia. Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny wody i etanolu uzyskuje sie 1,91 g kwasu (l-alanilo-l-alaniloamino)-metylofos- • io fonowego o temperaturze topnienia 280—281°C (z rozkladem); [a]^°=^l0,0° (c = 1% w wodzie).Przyklad XXI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXa, wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1-leucyny i chlorowodorku (i-alanyloamino)-metylofosfonianu dwumetylowe¬ go, uzyskuje sie [(N-benzyloksykarbonylo-1-leucy- lo-l-alanilo)amino]-metylofosfonian dwumetylowy o o temperaturze topnienia 117—119 C (z rozkladem); [a]20 = -^42,55° (c = 1% w metanolu). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XXb, wy- chodzac z [(N-benzyloksykarbonylo-1-leucylo-l-ala- nilo)aminol-metylofosfonianu dwumetylowego, u- zyskuje sie kwas (1-leucylo-l-alaniloamino)-mety¬ lofosfonowy o temperaturze topnienia 263—265° (z rozkladem); [ Przyklad XXII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXa. wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukc^nimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1-alaniny i chlorowodorku (1-leucyloamino)-metylofosfonianu dwumetylowego. uzyskuje sie [(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo-1- -leucylo)amino]-metylofosfonian dwumetylowy o temperaturze topnienia 163—165°C (z rozkladem); [a] ™ = —51,6° (c=l°/o w metanolu). 40 b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XX b, wy¬ chodzac z [(N-benzyloksykarbonylo-1-alanilo-l-le- ucylo)amino]-metylofosfonianu dwumetylowego, uzyskuje sie kwas (l-alanilo-l-leucyloamino)-me- 45 tylofosfonowy o temperaturze topnienia 263— 264° C (z rozkladem); [a]£°= —23,4° (c=l°/o w wodzie).Przyklad XXIII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej 50 W sposób analogiczny do, przykladu XX a, lecz stosujac ester 2,4,5-trójchlorofenylowy N-benzylo- ksykarbonylo-1-alaniny zamiast estru N-hydroksy¬ sukcynimidowego, uzyskuje sie [(N-benzyloksykar- bonylo-l-alanilo-1- alanilo)aminol- metylofosfonian 55 dwumetylowy o temperaturze topnienia 106—108°C (z rozkladem); [a] £° = —36,7° (c=l€/o w lodowa¬ tym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XX b, wy¬ chodzac z [(N-benzyloksykarbonylo-1-alanilo-l-ala- nilo)amino]-metylofosfonianu dwumetylowego, u- zyskuje sie kwas (l-alanilo-l-alaniloaminy)-mety- lofosfonowy o temperaturze topnienia 281—282°C 65 (z rozkladem); [a]*} = —39,8° (c=l°/o w wodzie).^ /\ 99 096 23 24 Przyklad XXIV. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do pierwszej czesci przy¬ kladu XX a, wychodzac z estru N-hydroksysukcy- nimidowego N-benzyloksykarbonylo-1-alaniny i chlorowodorku aminometylofosfonianu dwumetylo- weko uzyskuje sie chlorowodorek (1-alaniloamino)- -metylofosfonianu dwumetylowego. b) Wlasciwa synteza Miesza sie 4,93 g chlorowodorku (1-alaniloami- no)-metylofosfonianu dwumetylowego w 27 cm3 -procentowego roztworu bromowodoru w lodo¬ watym kwasie octowym przez 3 godziny. Miesza¬ nine te przerabia sie w analogiczny sposób jak w przykladzie XIII b. Uzyskuje sie 3,04 g kwasu (l-alaniloamino)-metylofosfonowego o temperaturze topnienia 294—295°C (z rozkladem); [a]£° = +30,3° (c= l°/o w wodzie).Przyklad XXV. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Rozpuszcza sie 139,7 g (0,5 mola) chlorowodorku 1-benzyloaminoetylofosfonianu dwumetylowego w 1000 cm8 metanolu. Roztwór ten uwodornia sie w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym w obecnosci 15 g 10-procentowego palla¬ du na weglu drzewnym przez kilka godzin, az ustanie pochlanianie wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod próznia. Pozo¬ stalosc — chlorowodorek 1-aminoetylofosfonianu dwumetylowego — rozpuszcza sie w 500 cm8 su¬ chego dwumetyloformamidu, po czym dodaje sie 160 g (0,5 mola) estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzjloksykarbonylo-1-alaniny. Mieszajac i u- trzymujac temperature ponizej 0°C, wkrapla sie 70 cm8 suchej trójetyloaminy. Mieszanine te miesza sie nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej.W sposób analogiczny do przykladu XIII a uzys¬ kuje sie osad, z którego, przy uzyciu 600 cm8 su¬ chego eteru uzyskuje sie 72,5 g (lS)-l-[(N-benzylo- ksykarbonylo-l-alanilo)amino]-etylofosfonianu dwu¬ metylowego o temperaturze topnienia 134—135°C z rozkladem); [a]£°= +14,9° (c=l°/o w metanolu.Przez odparowanie lugów macierzystych uzyskuje sie okolo 100 g gumowatej pozostalosci, skladaja¬ cej sie glównie z odpowiedniego izomeru R. b) Wlasciwa synteza Na 100 g gumowatej pozostalosci, uzyskanej we¬ dlug punktu a, dziala sie przez 5 godzin w tempe¬ raturze pokojowej 45-procentowym roztworem bro¬ mowodoru w lodowatym kwasie octowym w ilosci 250 cm8. Nastepnie dodaje sie mieszajac 750 cm8 eteru, mieszanie przerywa sie i dekantuje sie eter. Postepowanie to powtarza sie przy uzyciu dwóch dalszych porcji eteru po 250 cm8. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 250 cm8 metanolu i do uzys¬ kanego roztworu dodaje sie roztwór 50 cm3 tlenku propylenu w 50 cm8 metanolu. Po kilku godzinach powstaly osad odsacza sie i przemywa metanolem i eterem. Produkt suszy sie do stalej wagi uzysku¬ jac 46,1 g zwiazku o temperaturze topnienia 283— 285°C (z rozkladem). Przez krystalizacje z miesza¬ nin wody i etanolu uzyskuje sie 36,5 g kwasu (lR)-l-(l-alaniloamino)-etylofosfonowego o tempe¬ raturze topnienia 295—296°C (z rozkladem); [a] ™ = .— 46,3° (c=lD/o w wodzie).Przyklad XXVI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XIII a, wy¬ chodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego i N- -benzyloksykarbonylo-1-alaniny i chlorowodorku 1-aminobenzylofosfonianu dwumetylowego, uzysku¬ je sie mieszanine izomerów. W wyniku chromato¬ grafii na silikazelu z mieszanina izopropanolu i octanu etylu jako eluentem, a nastepnie — krysta¬ lizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru, wydziela sie (lS)-l-[(N-benzyloksykarbonylo)-l-alanilo)ami- no]-benzylofosfonian dwumetylowy o temperaturze topnienia 103—105°C; [a] g = -^46,6° (c=l*/o w me¬ tanolu); oraz (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-ala- nilo)amino]-, benzylofosfonian dwumetylowy o tem¬ peraturze topnienia 120—122°C; [a] ™ = +12,3° (c= l°/o w metanolu). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIII b, wy¬ chodzac z (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-alani- lo)amino]-benzylofosfonianu dwumetylowego, uzys¬ kuje sie kwas (lR)-l-(l-alaniloamino)-benzylofos- fonowy o temperaturze topnienia 251—252°C (z roz¬ kladem); [a]^°= +69^° (c=l% w wodzie).Przyklad XXVII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Rozpuszcza sie 100 g gumowatej substancji, u- zyskanej wedlug przykladu XXV a, w 500 cm8 metanolu zawierajacego 0,3 mola chlorowodoru.Roztwór ien uwodornia sie w temperaturze poko¬ jowej pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 8 g 10-procentowego palladu na weglu drzewnym, az ustanie pochlanianie wodoru. Katalizator odsa- czat sie, a przesacz odparowuje sie pod próznia i pozostalosc rozciera sie z acetonem. Substancje stala odsacza sie, przemywa acetonem i suszy pod próznia. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny me¬ tanolu i eteru uzyskuje sie 42 g chlorowodorku (lR)-l-(l-alaniloamino)-etylofosfonianu dwumetylo¬ wego o temperaturze topnienia 195—198°C (z roz¬ kladam); [a]£°= —51,1° (c=l»/» w wodzie).W sposób analogiczny do przykladu XIII a, wy¬ chodzac z 13 g chlorowodorku (lR)-l-(l-alanilo- amino)-etylofosfonianu dwumetylowego i 16 g es¬ tru N-hydroksysukcynimidowego N^benzylioksykar- bonylo-1-alaniny, uzyskuje sie 16 g (lR)-l-[(N-ben- zyloksykarbonylo-l-alanilo-alanilo)amino]-etylofos- fonianu dwumetylowego o temperaturze topnienia 149—151°C (z rozkladem); [a]£°= —65,5° (c=Wo w metanolu). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIII b, wy¬ chodzac z (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-alani- 1o -1 - alanilo)amino] - etylofosfonianu dwumetylowe go, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(l-alanilo-l-alanilo- amino)-etylofosfonowy o temperaturze topnienia 279—280°C (z rozkladem); [ w wodzie).Przyklad XXVIII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu, XXVII a, 40 45 50 55 6099 096 26 wychodzac z chlorowodorku (lR)-l-(l-alaniloami- no)-etylofosfonianu dwumetylowego i estru N-hy- diroksysukcynimidowego N-benzyloksykarbonylogli- cyny, uzyskuje sie (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo- -glicylo-l-alanilo)amino]etylofosfonian dwumetylo- wy w postaci oleju w widmie RMJ zgodnym z przewidywanym. b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIII b, wy¬ chodzac z (lR)-l-I(N-benzyloksykarbonylo-glicylo- -l-alanilo)amino] -etylofosfonianu dwumetylowego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(glicylo-l-alaniloamino)- -etylofosfonowy o temperaturze topnienia 289— 291°C (z rozkladem); [a]£° = —93,7° (c=l°/o w wo¬ dzie).Przyklad XXIX. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXVII a, wychodzac z chlorowodorku (lR)-l-(l-alaniloami- no)-etylofosfonianu dwumetylowego i estru N-hy- droksysukcynimidowego N-benzyloksykarbonylo-1- -proliny, uzyskuje sie (lR)-l-[(N-benzyloksykarbo- nylo-l-prólilo-l-alanilo)amino]-etylofosfonian dwu- metylowy w postaci oleju o widmie RMJ zgod¬ nym z przewidywanym. b.) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIII b, wy¬ chodzac z (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-proli- lo-l-alanilo)amino]-etylofosfonianu dwumetylowe¬ go, uzyskuje sie pólwodzian kwasu (lR)-l-(l-pro- lilo-1-alaniloamino)-etylofosfonowego o temperatu¬ rze topnienia 263—265°C (z rozkladem); [a] £° = —101,7° (c = l% w wodzie).Przyklad XXX. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXVII, wy¬ chodzac z (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-alani- lo-l-alanilo)amino]-etylofosfonianu dwumetylowe¬ go, uzyskuje sie gumowaty chlorowodorek (1R)-1- -(l-alanilo-l-alaniloamino)-etylofosfonianu dwume¬ tylowego. Ten ostatni zwiazek poddaje sie reakcji z estrem N-hydroksysukcynimidowym Nj-benzylo- ksykaorbonyloglicyny w sposób analogiczny do przykladu XIII a, uzyskujac (lR)-l-[(N-benzylo- ksykarbonyloglicylo-1- alanilo- l-alanilo)amino]ety- lofosfonian dwumetylowy o temperaturze topnie¬ nia 162—164°C (z rozkladem); [a]£° = —55° (c=l»/o w etanolu). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIII b, wy¬ chodzac z (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonyloglicylo-l- alanilo-l-alanilo)amino]-etylofosfonianu dwumetylo¬ wego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(gliicylo-l-alanilo- -1-alaniloamino)-etylofosfonowy o temperaturze topnienia 314—316°C (z rozkladem); [a]£° = —97,5° (c=l°/o win wodorotlenku sodu).Przyklad XXXI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXX a, wychodzac z chlorowodorku (IR)-l-(l-alanilo-l- alaniloamino)-etylofosfonianu dwumetylowego i estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzyloksy- karbonylo-1-proliny, uzyskuje sie (lR)-l-[(N-ben- zylokisykarbonylo-l-prolilo-l-alanilo-l-alanilo)ami- no]-etylofosfonian dwumetylowy o temperaturze topnienia 181—183°C (z rozkladem); [a]*,0 = —100,3° (c=l°/o w metanolu). b) Wlasciwa synteza t W sposób analogiczny do przykladu XIII b, wy¬ chodzac z (lR)-l*[(N-benzyloksykarbonylo-l-proli- lo-l-alanilo-alanilo)amino] -etylofosfonianu dwume¬ tylowego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(l-prolilo-l-ala- nilo-l-alaniloamino)-etylofosfonowy o temperatu¬ rze topnienia 305—306°C (z rozkladem); [a]£° = = —134,4° (c = l»/o w wodzie).Przyklad XXXII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXVII a, wychodzac z (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-glicy- lo-l-alanilo)amino] -etylolofosfonianu dwumetylo¬ wego, uzyskuje sie chlorowodorek (lR)-l-(glicylo- -1-alaniloamino)-etylofosfonianu dwumetylowego.Ten ostatni zwiazek poddaje sie reakcji z estrem N-hydroksysukcynimidowym N-benzyloksykarbony- loglicyny w sposób analogiczny do przykladu XIII a, uzyskujac (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonyloglicy- lo-glicylo-l-alanilo)amino] -etylofosfonian dwume- tylowy o temperaturze topnienia 124—127°C (z roz¬ kladem); [a]£° = —56,6° (c=l»/o w metanolu). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XIII b, wy¬ chodzac z (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonyloglicylo- -l-alanilo)amino]-etylofosfonianu dwumetylowego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(glicylo-glicylo-l-alani- loamino)-etylofosfonowy o temperaturze topnienia 288—289°C (z rozkladem); [a]*,0 = —61,5° (c= l% w 0,1 n wodorotlenku sodu).Przyklad XXXIII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu II a, przez reakcje kwasu (lR,S)-l-aminoetylofosfonowego z 4o mieszanym bezwodnikiem uzyskanym z N-benzy- loksykarbonyloglicyny i chloromrówczanu izobu- tylu uzyskuje sie sól benzyloaminowa kwasu (1R,S)- -l-[(N-benzyloksykarbonylo-glicylo)amino]-etylofos- fonowego o temperaturze topnienia 204—206°C (z rozkladem).Przeprowadza sie 2,1 g tego ostatniego zwiazku w wolny kwas przez wymiane jonowa. Uzyskany kwas miareczkuje *sie (+)-a-metylobenizyloamina do pH=4,0, odparowuje, a nastepnie ponownie od¬ parowuje z metanolem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 10 cm8 metanolu i 0,5 cm8 wody w temperaturze 0°C, uzyskujac 0,85 g surowej soli (+)- nienia 202—203°C (z rozkladem). Przez krystali¬ zacje z mieszaniny butanolu i wody uzyskuje sie sól (+)-a-metyiobenzyloaminowa kwasu (1R)-1- -[(N-benzyloksykarbonylo-glicylo)amino]-etylofos- fonowego o temperaturze topnienia 203—204°C (z rozkladem); [a] ™ = —14,8° (c=0,9% w wodzie). 60 b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu Ib, wycho¬ dzac z soli (+)-a-metylobenzyloaminowej kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-glicylo)amino]-ety- lofosfonowego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-glicylo- 65 amino-etylofosfonowy o temperaturze topnienia99 096 27 28 277—280°C (z rozkladem); [a]g=—69,6° (c=l°/o w wodzie).Przyklad XXXIV. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Miesza sie 2,5 g (20 miiimoli) kwasu (lR)-l-ami- noetylofosfonowego w 5 cm8 wody w temperatu¬ rze 0°C, dodajac 5,6 cm8 (40 miiimoli) trójetylo- aminy i 10 cm8 dwumetyloformamidu. Dodaje sie 'w jednej porcji 7,65 g (25 miiimoli) stalego estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzyloksykarbo- loglicyny. Mieszanine te miesza sie przez 3 godzi¬ ny w temperaturze 0°C, a nastepnie przez 16 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine prze¬ rabia sie dalej w sposób analogiczny do podanego w przykladzie XI a. Uzyskuje sie 4,3 g soli benzy- loaminowej kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbony- lo-glicylo)amino]-etylofosfonowego o temperaturze topnienia 198—200°C (z rozkladem); [ (c = l°/o w wodzie). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu Ib, wycho¬ dzac z soli benzyloaminowej kwasu (1R)-1-[(N- benzyloksykarbonylo-glicylo)amino]-etylofosfono- wego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-glicyloamino-ety- lofosfonowy o temperaturze topnienia 279—281°C (z rozkladem); [ Przyklad XXXV. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej Miesza sie 0,88 g (7,0 milimola) kwasu (1R)-1- -aminoetylofosfonowego w 100 cm8 wody w tem¬ peraturze 5°C, dodajac 1,41 g (14 miiimoli) trój- etyloaminy i 100 cm8 etanolu. Dodaje sie 2,42 g (7,0 miiimoli) stalego estru N-hydcroksysukcynimi- dowego N-benzyloksykarbonylo-1-proliny i przemy¬ wa za pomoca 50 cm8 etanolu. Mieszanine te mie¬ sza sie w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a na¬ stepnie przez 72 godziny w temperaturze pokojo¬ wej. Mieszanine te przerabia sie dalej w zasadzie w taki sam sposób, jak podany w przykladzie XI a., Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru uzyskuje sie 2,3 g soli benzyloaminowej kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-lrprolilo)a- mino]-etylofosfonowego o temperaturze topnienia 206—209°C (z rozkladem); [a]£0 = —53,1° (c=0,6°/o w lodowatym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza Dodaje sie 2,3 g soli benzyloaminowej kwasu (1R)-1-[(N- benzyloksykarbonylo-1- prolilo)amino]- etylofosfonowego do mieszanejgo 45-procentowego roztworu bromowodoru w lodowatym i przemywa za pomoca 2,5 cm8 lodowatego kwasu octowego.Mieszanine te miesza sie przez 6 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie dodaje sie miesza¬ jac 75 cm8 eteru. Warstwe górna dekantuje sie, a do pozostalosci dodaje sie znowu 75 cm8 eteru.Do uzyskanego ciala stalego w postaci granulek dodaje sie roztwór 5 cm8 tlenku propylenu w cm8 metanolu. Po kilku godzinach odsacza sie osad, przemywa sie go metanolem i eterem i su¬ szy. Przez krystalizacje z mieszaniny wody i eta¬ nolu uzyskuje sie 0,39 g kwasu (lR)-l-l(l-prolilo- amino-etylofbsfonowego o temperaturze topnienia 291^293°C (z rozkladem); [a] g = —92,3° (c=0,5°/o w wodzie).Przyklad XXXVI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXXIV a, wychodzac z esltru N-hydroksysukcynimidowego N2,N6-dwu(benzyloksykarbonyló)-l-lizyny uzyskuje sie kwas (lRJ-l-RN^N^dwuJbenzyloksykarbonylo- -1-lizylo)amino]-etylofosfonowy o temperaturze topnienia 195—197°C (z rozkladem); [a]£,° = —17,56 (c=0,5°/o w etanolu). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu I b, wycho¬ dzac z kwasu (lR)-l-[(N2,N6-dwu)benzyloksykarbo- nylo-l-lizylo)amino]-etylofosfonowego, uzyskuje sie (do ulepszonej krystalizacji) kwasny szczawian kwasu (lR)-l-(l-lizyloamino)-etylofosfonowego o temperaturze topnienia 265° (z rozkladam); [a] ^ = —10,4° (c=0,5°/o w wodzie).Przyklad XXXVII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXXIV a, wychodzac z estru N-hydroksysukckynimidowego N-benzyloksykarbonylo-1-leucyny, uzyskuje sie sól benzyloaminowa kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykar- bonylo-l-leucylo)amino]-etylofosfonowego o tempe¬ raturze topnienia 228—230°C (z rozkladem); [a] JJ = —32,0° (c=0,5°/o w lodowatym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu I b, wy- chodzac z soli benzyloaminowej kwasu (1R)-1-[(N- -benzyloksykarbonylo-l-leucylo)amino] -etylofosfo¬ nowego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(l-leucynoamino)- -etylofosfonowy o temperaturze topnienia 238— 240°C (z rozkladem); [a]£°= —14,2° (c=0,5% w wodzie).Przyklad XXXVIII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu II a, wy¬ chodzac z N-benzyloksykarbonylo-1-waliny, N-ety- 40 lomorfoliny i kwasu (lR)-l-aminoetylofosfonowego, uzyskuje sie sól benzyloaminowa kwasu (1R)-1- -[(N-benzyloksykarbonylo-l-walilo)aminol-etylofos¬ fonowego o temperaturze topnienia 251—252°C (z rozkladem); [a] £°= —25,4° (c=0,5% w lodowatym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XXXV "b, wychodzac z soli benzyloaminowej kwasu (1R)-1 -[(N-benzyloksykarbonylo-l-walilo)amino]-etylofos- 50 fonowego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(l-waliloami- no)-etylofosfonowy o temperaturze topnienia 276— 277°C (z rozkladem); [a] JJ = —9,3° (c=0,5°/o w wodzie).Przyklad XXXIX. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXXIV a, wychodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzyloksykarbonylo-1-fenyloalaniny, uzyskuje 60 sie kwas (lR)-l-[(N-benzyliksykarbonylo-l-fenylo- alanilo)amino]-eitylofosfonowy o temperaturze top¬ nienia 212—215°C (z rozkladem); [a] £° = —16,3° (c=0,5% w etanolu). b) Wlasciwa synteza 65 W sposób analogiczny do przykladu I b, wy- 5529 99 096 Chodzac z kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo- -l-fenyloalanilo)amino]-etylofosfonowego, uzyskuje sie kwas (1-fenyloalaniloamino)-etylofosfonowy o temperaturze topnienia okolo 254°C (z rozkladem): [a]£° = —22,3° (c=0,5% w wodzie).Przyklad XL. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu VII a, lecz z zastosowaniem wymiany jonowej w mieszaninie metanolu i wody, wychodzac z estru N-hydroksy¬ sukcynimidowego N-benzyloksykarbonylo-1-fenylo- alaniny, uzyskuje sie sól benzyloaminowa kwasu [(N-benzyloksykarbbnylo-1-fenyloalanilo-l-alanilo)- -amino]-metylofosfonowego o temperaturze topnie¬ nia 233—234°C (z rozkladem); [ =0,6°/o w lodowatym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu VII b, wy¬ chodzac z soli benzyloaminowej kwasu [(N-benzy- loksykarbonylo-1- fenyloalanilo-1- alanilo)amino]- metylofosfonowego, uzyskuje sie kwas (l-fenylo- alanilo-l-alaniloamino)-metylofosfonowy o tempe*- raturze toponienia 262—264°C (z rozkladem); JJ = —9,6° (c=0,5% w wodzie).Przyklad XLI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu VII a, lecz przeprowadzajac wymiane jonowa w metanolu, u- zyskuje sie, wychodzac z estru N-hydroksysukcy-_ nimidowego N-benzyloksykarbonylo-1-fenyloalani- r»y i kwasu (1-fenyloalaniloamino)-metylofosfono¬ wego kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-1-fenyloalani- lo-l-fenyloalanilo)amino]-metylofosfonowy o tempe¬ raturze topnienia 200—210°C (z rozkladem). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu VII b, wy¬ chodzac z kwasu [(N-benzyloksykarbonylo-1-feny- Ioalanilo-l-fenyloalanilo)-amino]-metylofosfonowe- go, uzyskuje sie kwas (1-fenyloalanilo-l-fenyloala- nilamino)-metylofosfonowy o temperaturze topnie¬ nia 275—277°C (z rozkladem); [a]*0 = +10,4° (c= =0,2% Win wodorotlenku sodu).Przyklad XLII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu VII a, lecz przeprowadzajac wymiane jonowa w mieszaninie metanolu i wody, uzyskuje sie, wychodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzyloksykarbony- lo-1-alaniny i kwasu (l-fenyloalaniloamino)-mety- lofosfonowego, sól benzyloaminowa kwasu [(N-ben- 2yloksykairbonylo-1-alanilo-l-fenyloalanilo)amino]- metylofosfonowego o temperaturze topnienia 232— 234°C (z rozkladem); [a] ™ = +3,0° (c=0,6°/o w lo¬ dowatym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza ^ W sposób analogiczny do przykladu VII b, wy¬ chodzac z soli benzyloaminowej kwasu [(N-benzy- loksykarbonylo-1- alanilo-1- fenyloalanino)amino]- -metylofosfonowego, uzyskuje sie kwas (1-alani- lo-l-fenyloalaniloamino)-metylofosfonowy o tempe¬ raturze topnienia 278—280°C (z rozkladem); [a]™ = +8,6° (c=0,54°/o win wodorotlenku sodu).Przyklad XLIII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXXIV a, lecz przeprowadzajac wymiane jonowa w miesza- ninie etanolu i wody, uzyskuje sie, wychodzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N-benzyloksy- karbonylo-1-fenyloalaniny i kwasu (lR)-l-(alanilo- amino)-etylofosfonowego, kwasu (lR)-l-[(N-benzy- loksykarbonylo-l-fenyloalanilo-l-alanilo)amino]-e- tylofosfionowy o temperaturze topnienia 220—221°C (z rozklalem); [a]£°= —27,1° (c=l,l°/o w lodowa¬ tym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XXXV b, wychodzac z kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbony- lo-l-fenyloalanilo-l-alanilo)amino]-etylofosfonowe¬ go, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(l-fenyloalanilo-l-ala- niloamino)-etylofosfonowy o temperaturze topnie¬ nia 285—287°C (z rozkladem); [a] JJ = —28,1° (c= =0,5% win wodorotlenku sodu).Przyklad XLIV. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu II a, lecz przeprowadzajac wymiane jonowa w eterze nafto¬ wym zamiast w toluenie i mieszaninie metanolu i wody, uzyskuje sie, wychodzac z N-benzyloksy- karbonylo-1-waliny i kwasu (lR)-l-(l-alaniloami- no)-etylofosfonowego, sól benzyloaminowa kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-walilo-l-alanilo)- amino]-etylofosfonowego o temperaturze topnienia 250—251°C (z rozkladem); [a]'g=—47,2° (c=l% w lodowatym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XXXV b, wychodzac z soli benzyloaminowej kwasu (1R)-1- -[(N-benzyloksykarbonylo-l-walilo-l-alanilo)amino)- -etylofosfonowego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(l- -walilo-l-aianiloamino)-etylofosfonowy o tempera- 40 turze topnienia 263—265°C (z rozkladem); [a]JJ = —44,6° (c=0,5*/o w wodzie).Przyklad XLV. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XXXV a, 45 wychodzac z estru N-hydroksysikcynimidowego N- -benzyloksykarbonylo-1-alaniny i kwasu (lR)-l-(l- -alanilo-1-alaniloamino)-etylofosfonowego, uzysku¬ je sie kwas (lR)-l-t(N-benzyloksykarbonylo-l-ala- nilo-1- alanilo-1- alanilo)amino]- etylofosfonowy o 50 temperaturze topnienia 255—257°C (z rozkladem); [a]p = —62,0° (c=0,4% w lodowatym kwasie octo¬ wym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XXXV b, wychodzac z kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbony- lo-l-alanilo-l-alanilo-l-alanilo)amino]-etylofosfono¬ wego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(l-alanilo-l-alani^ lo-1-alaniloamino)-etylofosfonowy o temperaturze 60 topnienia 312—313°C (z rozkladem); [a] JJ = —10ló (c=0,53D/o win wodorotlenku sodu).Przyklad XLVI. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W sposób analogiczny do przykladu XLV a, wy- 65 chodozac z estru N-hydroksysukcynimidowego N- 5531 99 096 32 -benzyloksykarbonylo-1-alaniny i kwasu (1R)-1- -(l-alanilo-l-alanilo-l-alanitoamino)-etylofosfóno- wego, uzyskuje sie wolny kwas przez zakwaszenie i bez uciekania sie do wymiany jonowej. Wolny kwas odsacza sie, przemywa woda i suszy, uzys¬ kujac czysty produkt, a mianowicie kwas (1R)- -l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-alanylo-l-alanylo-l- -alanylo-l-alanylo)amino]-etylofosfonowy o tempe¬ raturze topnienia 270—275°C (z rozkladem); [a]^ = = —71,7° (c=0,54°/o win wodorotlenku sodu). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu XL b, wy¬ chodzac z kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l- -alanylo-l-alanylo-a-alanylo-a-alanylo)amino]-ety- lofosfonowego, uzyskuje sie kwas (lR)-l-(l-alani- lo-l-alanilo-l-alaniloamino)-etylofosfonowy o tem¬ peraturze topnienia 317—319°C (z rozkladem); Mt? = —114° (c=0,51°/o w In wodorotlenku sodu).Przyklad XLVII. a) Wytwarzanie substancji wyjsciowej W isposób analogiczny dio przykladu XI a, wycho¬ dzac z estru N-hydroksysukcynimidowego N-ben- zyloksykarbonylo-1-alaniny i kwasu (IR.S)-l-ami- no-2-fenylo-etylofosfonowego, uzyskuje sie miesza¬ nine diastereoziomerów kwasu (lR,S)-l-[(N-benzy- loksykarbonylo-l-alanylo)amino]-2-fenylo-etylofos- fonowego. Mieszanine te rozdziela sie przez prze¬ prowadzenie w sole benzyloaminowe i krystaliza¬ cje z wody. Uzyskuje sie sól benzyloaminowa kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l- alanilo)a- mino]-2-fenylo-etylofosfonowego o temperaturze topnienia 223—226°C (z rozkladem); [a] £° = -^16,5° (c=0,53°/o w lodowatym kwasie octowym). b) Wlasciwa synteza W sposób analogiczny do przykladu I b, lecz przeprowadzajac wymiane jonowa w metanolu, u- zyskuje sie, wychodzac z soli benzyloaminowej kwasu (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo)a- mino]-2-fenylo-etylofosfonowego, kwas (lR)-l-(l- -alaniloamino)-2-fenylo-etylofoisfonowy o tempera¬ turze topnienia 250—260°C (z rozkladem); [a]£° = = --40,3° (c=0,2lP/o w wodzie). PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pe- ptydowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub nizsza grupe aryloalkilowa, R2 i R8 oznaczaja charakterystyczna grupe a-amino¬ kwasu typu wystepujacego zazwyczaj w proteinach z tym zastrzezeniem, ze R3 nie moze oznaczac atomu wodoru, jezeli n oznacza O, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, R4 oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub metylowa, n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, jedna gwiazdka oznacza, ze konfiguracja przy oznakowanym w ten sposób atomie wegla jest 1, a dwie gwiazdki oznaczaja, ze jezeli R1 ma zna¬ czenie inne niz atom wodoru, konfiguracja przy oznakowanym w ten sposób atomie wodoru jest R, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze odszczepia sie grupy blokuja¬ ce od zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R10, R2o i R3o maja znaczenie wymienione powyzej od¬ powiednio dla R1, R2 i R3 z tym wyjatkiem, ze kazda wystepujaca w tym wzorze grupa aminowa lub grupy aminowe moga w razie potrzeby wyste- 5 powac w postaci zablokowanej oraz kazda grupa funkcyjna, która moze tu byc zawarta, moze w ra¬ zie potrzeby wystepowac w postaci zablokowanej, R40 oznacza grupe metylowa lub R41, R41 oznacza grupe hydroksylowa lub blokujaca nizsza grupe al- 10 koksylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca, a jedna i dwie gwiazdki-oraz n maja podane powyzej znaczenia, i uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól. !5
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu (lR)-l-(l-alanilo- amino)-etlyofosfonowego odszczepia sie grupy blo¬ kujace od kwasu (lR)-l-(benzyloksykarbonyloami- no)-etylofosfonowego przez uwodornianie w srodo- 20 wisku meitanolu w obecnosci lodowatego kwasu oc¬ towego i palladu osadzonego na weglu drzewnym jako katalizatora.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu (lR)-l-(l-alanilo- 25 amino)-etylofosfonowego odszczepia sie grupy blo¬ kujace od l-[(N-benzyloksykarbonylo-l-alanilo)-a- mino]-etylofosfonianu dwumetylowego za pomoca bromowodoru w lodowatym kwasie octowym.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pe- 30 ptydowych o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza nizsza grupe cykloalkilowa lub nizsza gru¬ pe cykloalkiloalkilowa, przy czym wymienione grupy moga byc ewentualnie podstawione jedna lub kilkoma grupami aminowymi, hydroksylowy- 35 mi tio, metylotio, karboksylowymi lub guanidyno- wymi, tworzac charakterystyczne ugrupowanie wy¬ stepujacego w przyrodzie 1-a-aminokwasu, R2 i R3 oznaczaja charakterystyczna grupe a-aminokwasu typu wystepujacego zazwyczaj w proteinach, R4 40 oznacza grupe hydroksylowa lub metylowa, m o- znacza 0, 1, 2 lub 3, jedna gwiazdka oznacza, ze konfiguracja przy oznakowanym w ten sposób ato¬ mie wegla jest 1, a dwie gwiazdki oznaczaja, ze jezeli R1 ma znaczenie inne niz atom wodoru, 45 konfiguracja przy oznakowanym w ten sposób a- tomie wegla jest R, oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych isoli, znamienny tym, ze odszczepia sie grupy blokujace od zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R10, R20 i R30 maja znaczenie wymie- 50 nione powyzej odpowiednio dla R1, R2 i R3 z tym wyjatkiem, ze kazda wystepujaca w tym wzorze grupa aminowa lub grupy aminowe moga w razie potrzeby wystepowac w postaci zablokowanej oraz kazda grupa funkcyjna, która moze tu byc za- 55 warta, moze w razie potrzeby wystepowac w po¬ staci zablokowanej, R40 oznacza grupe metylowa lub R41, R41 oznacza grupe hydroksylowa lub blo¬ kujaca nizsza grupe alkoksylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca, a jedna i dwie gwiaz- 60 dki oraz n maja podane powyzej znaczenie, i u- zyskany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól.99 096 R3 I H,N-CH-CO- -,30 NH-CH-CO- * wzór 1 V20 R1 I O -NH-CH-P-R" ** | n OH vio I rc-nh-óh-co4nh-ch-co-|-nh-ch-p' -^ #* .R40 'n R41 WZÓR 2 R 20 R ,10 H-j-NH-CH-CO-1-NH-CH-P-R 40 ** -Ti WZdR 3 41 PL
PL1976186818A 1975-01-27 1976-01-26 Sposob wytwarzania nowych pochodnych peptydowych PL99096B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3417/75A GB1533239A (en) 1975-01-27 1975-01-27 Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids
GB4778775 1975-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL99096B1 true PL99096B1 (pl) 1978-06-30

Family

ID=26238285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976186818A PL99096B1 (pl) 1975-01-27 1976-01-26 Sposob wytwarzania nowych pochodnych peptydowych

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4016148A (pl)
JP (1) JPS598278B2 (pl)
AR (1) AR218850A1 (pl)
AT (1) AT359217B (pl)
AU (1) AU502919B2 (pl)
BR (1) BR7600449A (pl)
CA (1) CA1065857A (pl)
CH (2) CH624965A5 (pl)
DD (1) DD123756A5 (pl)
DE (1) DE2602193C2 (pl)
DK (1) DK143755C (pl)
DO (1) DOP1976002544A (pl)
ES (1) ES444622A1 (pl)
FI (1) FI61032C (pl)
FR (1) FR2298335A1 (pl)
GR (1) GR58609B (pl)
HU (1) HU176800B (pl)
IE (1) IE42466B1 (pl)
IL (1) IL48835A (pl)
LU (1) LU74249A1 (pl)
NL (1) NL177021C (pl)
NO (1) NO146429C (pl)
PH (1) PH16560A (pl)
PL (1) PL99096B1 (pl)
PT (1) PT64743B (pl)
SE (2) SE424328B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2351125A1 (fr) * 1976-05-14 1977-12-09 Hoffmann La Roche Derives peptidiques et procede pour leur preparation
GB1577232A (en) * 1976-05-14 1980-10-22 Roche Products Ltd Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids
IT1081511B (it) * 1976-07-13 1985-05-21 Hoffmann La Roche Derivati di peptidi e loro preparazione
GB1585076A (en) * 1976-07-13 1981-02-25 Roche Products Ltd Peptides of phosphonic and phosphinic acids
GB1585275A (en) * 1976-07-21 1981-02-25 Roche Products Ltd Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids
US4179464A (en) * 1977-11-14 1979-12-18 Schultz Robert J Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid
EP0002039A1 (en) * 1977-11-19 1979-05-30 Ciba-Geigy Ag Phosphonous acid derivatives, processes for their preparation and their use in combating microorganisms
CA1108125A (en) * 1977-12-23 1981-09-01 Frank R. Atherton Olgiopeptide derivatives of phosphonic acid
US4178306A (en) * 1978-08-10 1979-12-11 Parsons Jack L Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid
US4154759A (en) * 1978-08-10 1979-05-15 Henryk Dubicki Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid
US4331591A (en) * 1978-10-05 1982-05-25 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the production of α-aminophosphonic acids and peptide derivatives
DE2966111D1 (en) * 1978-10-05 1983-10-06 Ciba Geigy Ag Process for influencing plant growth
EP0026867A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-15 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Peptidylphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS5831992A (ja) * 1981-08-19 1983-02-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規生理活性物質ｋ−４およびその製造法
JPS57156498A (en) * 1981-03-20 1982-09-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel physiologically active substance k-26
JPS5885897A (ja) * 1981-11-17 1983-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性な１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸およびその誘導体
EP0103867B1 (en) * 1982-09-17 1986-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphorus-containing peptide derivative
PT77368A (en) * 1982-09-27 1983-10-01 Lilly Co Eli Improved process for preparing immunomodulating agents or rela-ting there to
US4482488A (en) * 1982-09-27 1984-11-13 Eli Lilly And Company Antibiotic A53868 and process for production thereof
US4463092A (en) * 1982-09-27 1984-07-31 Eli Lilly And Company Process for production antibiotic A53868
DE3669512D1 (de) 1985-06-11 1990-04-19 Ciba Geigy Ag Mikrobizide mittel.
FR2584077B1 (fr) * 1985-06-28 1988-07-08 Irceba L-di ou tripeptides possedant une activite biologique utilisable en medecine humaine et veterinaire, procede pour leur obtention et medicament en contenant
GB8726714D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Beecham Group Plc Compounds
HUT52785A (en) * 1988-03-03 1990-08-28 Squibb & Sons Inc Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives
JPH03505875A (ja) * 1988-07-08 1991-12-19 スミスクライン・ベックマン・コーポレイション レトロウイルス・プロテアーゼ結合ペプチド
US5468732A (en) * 1989-02-16 1995-11-21 Pfizer Inc. Phosphorus containing renin inhibitors
WO1990009172A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-23 Pfizer Inc. Phosphorus containing renin inhibitors
US5321153A (en) * 1992-06-15 1994-06-14 Monsanto Company Process for making chiral alpha-amino phosphonates selected novel chiral alpha-amino phosphonates
US5473092A (en) * 1992-11-20 1995-12-05 Monsanto Company Synthesis of optically-active phosphono analogs of succinates
GB0022556D0 (en) * 2000-09-14 2000-11-01 Oxoid Ltd Improvements in or relating to selective agents for biological cultures
AU2001286121A1 (en) * 2000-09-18 2002-04-02 Newcastle Upon Tyne Hospitals Nhs Trust Selective growth media

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3893992A (en) * 1970-11-19 1975-07-08 Rohm & Haas N-acylated peptides of amino aromatic sulfonic acids and their derivatives
GB1445087A (en) * 1972-11-08 1976-08-04 Ici Ltd Preparing n-phosphonomethylglycine and nitrile intermediates therefor
US3954860A (en) * 1973-08-06 1976-05-04 Monsanto Company Phosphorous compounds
US3969398A (en) * 1974-05-01 1976-07-13 Monsanto Company Process for producing N-phosphonomethyl glycine

Also Published As

Publication number Publication date
DOP1976002544A (es) 1982-11-29
NO760231L (pl) 1976-07-28
NL7600539A (nl) 1976-07-29
CH624965A5 (pl) 1981-08-31
IL48835A0 (en) 1976-03-31
JPS598278B2 (ja) 1984-02-23
FI760084A (pl) 1976-07-28
FR2298335A1 (fr) 1976-08-20
HU176800B (en) 1981-05-28
AR218850A1 (es) 1980-07-15
DE2602193C2 (de) 1982-07-08
NL177021C (nl) 1985-07-16
DK143755C (da) 1982-03-22
IL48835A (en) 1979-05-31
JPS5198223A (pl) 1976-08-30
DK29576A (da) 1976-07-28
DK143755B (da) 1981-10-05
AU1035476A (en) 1977-07-21
GR58609B (en) 1977-11-10
BR7600449A (pt) 1976-08-31
AT359217B (de) 1980-10-27
CA1065857A (en) 1979-11-06
SE7710045L (sv) 1977-09-07
PH16560A (en) 1983-11-18
LU74249A1 (pl) 1977-08-03
DE2602193A1 (de) 1976-07-29
CH623829A5 (pl) 1981-06-30
US4016148A (en) 1977-04-05
IE42466B1 (en) 1980-08-13
PT64743B (en) 1978-01-04
IE42466L (en) 1976-07-27
ES444622A1 (es) 1977-10-16
SE7600731L (sv) 1976-07-28
PT64743A (en) 1976-02-01
SE424328B (sv) 1982-07-12
NL177021B (nl) 1985-02-18
FI61032B (fi) 1982-01-29
AU502919B2 (en) 1979-08-16
NO146429C (no) 1982-09-29
NO146429B (no) 1982-06-21
FI61032C (fi) 1982-05-10
DD123756A5 (pl) 1977-01-12
FR2298335B1 (pl) 1980-06-20
ATA49276A (de) 1980-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL99096B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych peptydowych
US4100152A (en) Peptides
Attwood et al. The design and synthesis of the angiotensin converting enzyme inhibitor cilazapril and related bicyclic compounds
GB2128984A (en) Diaza-bicyclic compounds
DD284222A5 (de) Verfahren zur herstellung von cycloalkylsubstituierten glutaramidderivaten
EP0088341A1 (en) Substituted acyl derivative of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
JPH01125398A (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
MXPA97004030A (es) 1,1-dioxidos de 2-heterocicliloxi y tiometil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona y composiciones y metodo de uso de los mismos
EP0061933B1 (en) Histidine protection
EP0233154B1 (de) Ungesättigte Aminosäuren
EP0460446B1 (de) Ein neues Kupplungsreagenz für die Peptidsynthese
Ouazzani et al. Synthesis of enantiomerically pure phosphonic analogues of homoserine derivatives
Aebi et al. A short synthesis of enantiomerically pure (2S, 3R, 4R, 6E)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)-6-octenoic acid, the unusual C9 amino acid found in the immunosuppressive peptide cyclosporine
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
CH643268A5 (de) Pyrrolo- oder pyrido(2,1-c)(1,4)thiazine oder -thiazepine.
EP0541946B1 (de) Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden
US4542234A (en) Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
EP0058567B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
NISHIZAWA et al. Synthesis and biological activity of spergualin analogues. I.
WO1995019361A1 (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
Mukaiyama et al. One-pot cyclization of a peptide by the use of (5-nitropyridyl) diphenyl phosphinate: the synthesis of cyclic decapeptide gramicidin S
PL150341B1 (en) The method of manufacture of derivatives of proline
DD280764A5 (de) Verfahren zur herstellung von peptid-immunistimulantien
US4405787A (en) 3-Carboxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
CA2104372A1 (en) Stable salts of (+)-(1s,2r)-2-¬¬n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl) -n-methyl-amino|carbonyl|cyclohexane-1-carboxylic acid, pro ess for their preparation and pharmaceutical compositions containing them