CH643268A5 - Pyrrolo- oder pyrido(2,1-c)(1,4)thiazine oder -thiazepine. - Google Patents
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Description
643268
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel voll, welches dazu dient, Verbindungen der Formel II
0
(ch2)
worin R Wasserstoff oder C1 -C7-AIkyl oder Trifluormethyl, m 1 oder 2 und n 0 oder 1 bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m und n je 1 bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Cl-C7-Alkyl bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Trifluormethyl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (4S, 9aS)-Hexahydro-4-methyl-lH, 5H-pyrrolo-[2,1-c] [l,4]-thiazepin-l,5-dion ist.
8. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
? (,c1^
HS—CH2—CH—C-—N-
-co2h worin R und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I in der n 1 bedeutet, hydroly-siert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass m 1 bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 8 zum Herstellen von l-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin-(S,S), dadurch gekennzeichnet, dass man (4S, 9aS)-Hexahydro-4-methyl-lH, 5H-pyrrolo[2,l-c] [l,4]-thiazepin-l,5-dion hydro-lysiert.
HS- CH,
herzustellen.
(I ) Die als hypotensiv wirksamen Verbindungen der Formel I io verhindern die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und ermöglichen somit eine Verminderung oder Verhinderung eines mit Angiotensin verbundenen Blutüberdrucks. Durch Einwirken des Enzyms Renin auf Angio-tensinogen, ein Pseudoglobulin des Blutplasmas, entsteht is Angiotensin I. Dieses wird durch das Angiotensinumwand-lungsenzym (AUE) in Angiotensin II umgewandelt. Das letztere ist eine druckerhöhende Substanz, die als Ursache für Überdruck bei verschiedenen Säugetierarten, wie z. B. Ratte und Hund, betrachtet wird. Die erfindungsgemässen Verbin-2o düngen greifen in die Sequenz Angiotensinogen - (Renin) -Angiotensin I - (AUE) — Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensinumwandlungsenzym inhibieren und die Bildung des druckerhöhenden Angiotensin II vermindern oder verhindern. Wenn man somit ein Arzneimittel verabreicht, das 25 eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I enthält, kann ein durch Angiotensin verursachter Überdruck bei Säugetierarten vermindert werden. Eine Einzeldosis, oder vorzugsweise eine in zwei bis vier tägliche Dosen aufgeteilte Dosis von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise 30 von 1 bis 50 mg pro kg pro Tag, eignet sich zum Senken des Blutdrucks. Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht, sie kann aber auch parenteral, wiez. B. subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitonal verabreicht (II) werden.
35 Zur Senkung des Blutdrucks können die Verbindungen für orale Verabreichung als Tabletten, Kapseln oder Elixiere konfektioniert werden, während man für parenterale Verabreichung sterile Lösungen oder Suspensionen anwendet. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder von 40 Mischungen solcher Verbindungen werden in galenisch üblicherweise mit einem physiologisch verträglichen Träger, Excipienten, Binder, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff oder dergleichen vermischt. Die Menge an aktivem Stoff in solchen Mischungen wird derart gewählt, 45 dass geeignete Dosen innerhalb der oben angegebenen Grenzen erreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch Cyclisieren von entsprechenden Verbindungen der Formel III
50
Verbindungen der Formel I O
HS-(CH-)-—CH—■ l d n
■N-
co2h
<=H2>n besitzen hypotensive Wirkung. In dieser Formel bedeuten R Wasserstoff oder Cl-C7-Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder Trifluormethyl, m 1 oder 2 und n 0 oder 1.
Verbindungen dieser Formel, worin n gleich 1 ist, sind auch als Zwischenprodukte in einem neuen Verfahren wert-
55 hergestellt werden. Das kann durch an sich bekannte Cycli-sierungsverfahren für Peptide erfolgen, siehe Bodanszky et al., Peptide Synthesis, John Wiley & Sons, 1976, p. 190. Diese Reaktion kann mit einem bekannten Kupplungsmittel vorgenommen werden, z. B. mit einem Carbodiimid, N,N'-Carbo-60 nylbisimidazole, l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydro-chinolin oder einem Diphenylphosphorazidat. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel III mit 1-Cyclohexyl-30-(2-morpholino-äthyl)-carbodiimid-metho-p-toluensul-fonat in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem halo-65 genierten Kohlenwasserstoff, wie etwa Dichlormethan, in einer Inertgasatmosphäre, wie z. B. Argon oder Stickstoff, behandeln.
Zusätzlich zur Verwendung als Blutdruck senkende Mittel
3
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können die Verbindungen der Formel I, worin n gleich 1 ist, als Zwischenprodukte zum Herstellen von Verbindungen der Formel II angewandt werden. Durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel 1 (n = 1 ) z. B.jnit Alkali, erhält man Verbindungen der Formel II. Diese Hydrolyse kann in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, wie z. B. Argon oder Stickstoff, und zweckmässig bei Raumtemperatur vorgenommen werden.
Falls man Verbindungen der Formel I (n = I) zum Herstellen von Verbindungen der Formel II anwendet, wird man sie natürlich nicht mittels der oben erwähnten Cyclisation herstellen. Eine andere Synthesemöglichkeit besteht darin, dass man zunächst eine in geeigneter Weise geschützte Car-bothionsäure der Formel IV
umsetzt. Beispiele für reaktonsfähige Derivate sind gemischte Anhydride und Imidazolide, die durch Reakton der Verbindungen der Formel VII mit N,N'-Carbonylbisimidazol erhältlich sind.
s Die Schutzgruppen können aus den Verbindungen der Formel VI in bekannter Weise abgespalten werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung aus Trifluoressig-säure und Anisol. Wenn man die so erhaltene Verbindung nach einer der oben für die Cyclisierung der Verbindungen io der Formel III beschriebenen Methode cyclisiert, erhält man Verbindungen der Formel I (n = 1).
Die Verbindungen der Formel I besitzen zwei asymmetrische C-Atome und können als Mischungen von Diastereoisomeren existieren. Für das C-Atom in alpha-Stellung zum 15 Stickstoff wird die S-(oder L)-Konfiguration bevorzugt.
I 2 m
-c-sh I
an eine Acrylsäure der Formel V R
I
CH:=C-CChH,
addiert, um eine Verbindung der Formel IV
Rj-N
1CV
m c-s-ch i
,L
C02H.
zu erhalten. In den Formeln IV und VI bedeutet Ri eine geeignete Aminoschutzgruppe, z. B. Alkoxycarbonyl wie etwa t-Butyloxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, Aryloxycar-bonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl, usw. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie etwa Chloroform, vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff. Die Reaktion verläuft am besten bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Die Carbothionsäuren der Formel IV kann man herstellen, indem man nach an sich bekannten Methoden vorgeht, z. B. indem man ein gemischtes Anhydrid einer geschützten Aminosäure der Formel VII
Beispiel 1
(4S,9aS)-Hexahydro-4-methyl-1 H,5H-pyrrolo-[2, l-c][l ,4]-20 thiazepin-l,5-dion
5,425 g l-[D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-L-prolin (S,S) werden in 200 ml Dichlormethan tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 50 g l-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-äthyl)carbodiimid-metho-p-toluensulfonat in 2,2 Liter Di-25 chlormethan unter Argon gegeben. Die Mischung wird während drei Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit 10% Kaliumsulfat, Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über 30 Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand von 1,7 g wird aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,4 g der Titelverbindung, F. 103-104°C.
35
Beispiel 2
l-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin-(RS,S) A) 1 -(tert-Butyloxycarbonyl)-L-2-pyrrolidincarbothion-säure
40 Eine Lösung von 8,6 g l-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-prolin und 5,56 ml Triäthylamin in 300 ml trockenem Tetrahydro-furan wird unter Argon auf -15°C gekühlt und mit 3,84 ml Äthylchloroformat behandelt. Nach Rühren während 90 Minuten bei -15°C werden 4,0 g Natriumhydrogensulfid 45 zugesetzt und das Rühren während ungefähr 16 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird mit wässriger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
50
B) 3-[l-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-prolylthio]-2-methyl-propansäure
I 2 m rjl-n
-c-II 0
•oh mit Natriumhydrogensulfid zur entsprechenden Carbothion-säure umsetzt.
Verbindungen der Formel VI kann man auch herstellen, indem man ein reaktionsfähiges Derivat einer geschützten Aminosäue der Formel VII mit einem Salz einer Mercapto-säure der Formel VIII
R
I
HS-CH2-CH-CO2H
Methode I
55 Eine Mischung von 2,3 g 1 -(tert-Butyloxycarbonyl)-L-2-pyrrolidin-carbothionsäure, 0,86 g Methacrylsäure und 5 ml Chloroform unter Argon wird am Rückfluss erhitzt, bis die gesamte Methacrylsäure umgesetzt ist (NMR-Spektrosko-pie). Die Mischung wird zur Trockene eingedampft und auf 60 einer Silicagelkolonne mit Benzol-Essigsäure chromatogra-phiert. Man erhält die Titelverbindung.
Methode II
Zu einer gekühlten Lösung von 2,15 g 1-t-Butoxy-car-65 bonyl-L-prolin in 20 ml Dichloräthan werden 1,62 g N,N'-Carbonylbisimidazol gegeben und die Mischung wird während einer Stunde in einem Eisbad gerührt. Es wird eine Lösung von 1,2 g 3-Mercapto-2-methylpropionsäure und
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1,4 ml Triäthylamin in 5 ml Dichlormethan zugegeben und die Mischung während etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit wässrigem Kaliumbisulfat und Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch eine Silicagelkolonne gegeben. Man kristallisiert aus einer Äther-Hexan-Mischung, F. 71-81 °C.
C) (4RS-9aX)-Hexahydro-4-methyl-1 H,5H-pyrrolo-[2,1 -c][l ,4]thiazepin-1,5-dion
2,3 g 3-[l-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-prolylthio]-2-methyl-propansäure werden in einer Mischung von 15 ml Trifluores-sigsäure und 1,1g Anisol gelöst. Man lässt die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Äther-Hexan (1:1) digeriert, und es fällt ein unlösliches Material aus. Dieses wird im Vakuum getrocknet (F. 84-86°C), in 100 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 20 g l-Cyclohexyl-3-(2-mor-pholinoäthyl)carbodiimid-metho-p-toluensulfonat in 900 ml Dichlormethan unter Argon gegeben.
Die Mischung wird während drei Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Dichlormethan im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit 10% Kaliumbisulfat,Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonatund wiederum Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und konzentriert und mittels Äthylacetat über eine Silicagelkolonne geschickt. Die erste aus der Kolonne fliessende Fraktion wird aus Äthyl-acetat-Hexan umkristallisiert. F. 101-103°C, optische Drehung [a]D-132,7 (conc. = 1,4in Äthylacetat. Dieses Produkt ist identisch mit demjenigen aus Beispiel 1. Mit der dritten Fraktion wird das 4R-Isomer erhalten, optische Drehung [a]o°-70,4, conc. = 1,3 in Äthylacetat.
D) 1 -(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin-(S,S) Zu einer Lösung von 2 g (4S-9aS)-Hexahydro-4-methyl-lH,5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]thiazepin-l,5-dion in 100 ml Dimethylformamid werden 20 ml N-Natronlauge gegeben. 5 Die Mischung wird während vier Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 10% Kaliumsulfat und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält die Titelverbin-io dung. F. 100-102°C.
Beispiel 3
(4RS, 10aS)-Hexahydro-4-methyl-5H-pyrido[2,l-c] [1,4]-15 thiazepin-l,5(7H)-dion
Wenn man im Verfahren nach Beispiel 2 das l-(t-Butyloxy-carbonyl)-L-prolin durch l-(t-Butyloxycarbonyl)-L-pipecol-säure ersetzt, erhält man die Titelverbindung. Man kann wahlweise ein Verfahren nach Beispiel 2B) anwenden.
20
Beispiel 4
(3RS,8aS)-Tetrahydro-3-methyl-1 H-pyrrolo-[2,l-c][l ,4]-thiazin-1,4(3 H)-dion Wenn man im Verfahren nach Beispiel 2B) II die durch 25 2-Mercaptopropionsäure ersetzt erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 5
3o 1 -(3-Mercapto-2-trifluoromethylpropanoyl)-L-prolin-(S,S)/(R,S)
Wenn man im Verfahren nach Beispiel 2B) II die 3-Mer-capto-2-methylpropionsäure durch 3-Mercapto-2-trifluor-methylpropionsäure ersetzt, erhält man die Titelverbindung.
ß
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