DE2949179A1 - Pyrrolo- und pyrido eckige klammer auf 2,1-c eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu thiazine oder- thiazepine - Google Patents

Pyrrolo- und pyrido eckige klammer auf 2,1-c eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu thiazine oder- thiazepine

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DE2949179A1 DE19792949179 DE2949179A DE2949179A1 DE 2949179 A1 DE2949179 A1 DE 2949179A1 DE 19792949179 DE19792949179 DE 19792949179 DE 2949179 A DE2949179 A DE 2949179A DE 2949179 A1 DE2949179 A1 DE 2949179A1
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Description

Die Erfindung betrifft die in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, sind wertvolle Zwischenprodukte in einem neuen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
ι Ι γΥ
HS CH2 CH C N 1 cooH (II)
Die Verbindungen der allgemeinen Formeini und II sind Angiotensin Converting Enzym Inhibitoren. Sie können deshalb als Antihypertensiva eingesetzt werden.
Bei der Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Plasma, wird Angiotensin I gebildet. Angiotensin I wird unter der Einwirkung des Angiotensin Converting Enzyms (ACE) in Angiotensin II überführt. Diese Verbindung ist die stärkste bekannte vasokonstriktorische (blutdruckerhöhende) Substanz im Organismus. Außerdem hat diese Verbindung noch eine zweite Wirkung/ sie ist der physiologische Stimulus für die Sekretion des Mineralcorticoids Aldosteron aus der Nebennierenrinde.
Die Verbindungen der allgemeinen FormelnI und II sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Behandlung der verschiedensten Arten von Hochdruck eingesetzt werden können.Die Verbindungen werden in üblichen Darreichungsformen, vorzugsweise oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal appliziert werden. Die Herstellung von Arzneipräparaten erfolgt nach üblichen Methoden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Cyclisation der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
(III)
HS- (CH,) -—CH-C—N 1— COOH
*■ η
hergestellt werden. Die Cyclisation erfolgt analog der Cyclisation von Peptiden; vgl. Bodanszky u. Mitarb., Peptide Synthesis, John Wiley & Sons, 1976, S. 190. Die Cyclisation kann mit Hilfe eines Kupplungsreagens, beispielsweise eines Carbodiimids, N,N1-Carbonylbisimidazol, 1-Xthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin oder eines Diphenylphosphorazidats bewirkt werden. Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Fomel III mit i-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und unter Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert hat, sind, wie bereits erwähnt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in
hat,
der η den Wert 1 / beispielsweise mit einer Base, liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in Form des Salzes. Die Hydrolyse kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Hydrolyse bei Raumtemperatur durchgeführt.
Bei Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, werden sie natürlich nicht auf die vorstehend beschriebene
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Weise hergestellt. In diesem Fall wird zunächst eine geeignet geschützte Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel IV
(IV)
an eine Acrylsäure der allgemeinen Formel V
CH2=C-CO OH (V)
angelagert. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
-COOH
I '
erhalten.
In den allgemeinen Formeln IV und VI und in der Beschreibung bedeutet der Rest R1 eine Aminoschutzgruppe, beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe, z.B. eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Amyloxycarbonylgruppe, einen Aryloxycarbonylrest, beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel,beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, und vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV werden nach üblichen Methoden hergestellt. Beispielsweise kann ein ge-
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geschützten
. mischtes Anhydrid einer/Aminosäure der allgemeinen Formel VII
C-OH (VII)
mit Natriumhydrosulfid zur entsprechenden Thiocarbonsäure umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch durch Umsetzung eines aktivierten Derivats einer geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel VII mit einem Salz einer Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel VIII
HS-CH2-CH-COOH (VIII)
hergestellt werden.
Beispiele für die aktivierten Derivate sind gemischte Anhydride und das Imidazolid-Derivat, das durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Ν,Ν'-Carbonylbisimidazol erhalten wird.
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI erfolgt nach üblichen Methoden. Beispielsweise wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Gemisch aus Trlfluoressigsäure und Anisol die Schutzgruppe (R1) Abgespalten.
Die Cyclisation der nach einer der vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen erhaltenen Verbindung nach den für die Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel III beschriebenen Methoden liefert die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.
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— ο-Ι Die Verbindungen der allgemeinen Formeini und II können zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und dementsprechend in verschiedenen optisch aktiven Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Die S (oder L)-Konfiguration ist für das Kohlenstoffatom in α-Stellung zum Stickstoffatom bevorzugt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(4S,9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1/4]-thiazepin-1,5-dion
Eine Lösung von 5,425 g 1-(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin (S,S) in 200 ml Dichlormethan wird unter Argon als Schutzgas in eine Lösung von 50 g 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in 2,2 Liter Dichlormethan eingetropft. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit 10prozentiger Kaliumsulfatlösung, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (1,7 g) wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es werden
1,4 g der Titelverbindung vom F. 103 bis 104°C erhalten.
Beispiel 2
1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin (RS,S) A) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-2-pyrrolidinthiocarbonsäure Eine Lösung von 8,6 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolin und 5,56 ml Triäthylamin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf -15 C abgekühlt und mit 3,84 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei -15°C werden 4,0 g Natriumhydrosulfit eingetragen, und das Gemisch wird weitere 16 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter
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_ Q —
! Salzsäure angesäuert und mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B) 3-[ 1 -(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolylthio]-2-methylpropan säure
Methode I:
Ein Gemisch von 2,3 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-2-pyrrolidinthiocarbonsäure, 0,86 g Methacrylsäure und 5 ml Chloroform wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt, bis die Methacrylsäure umgesetzt ist. Dies wird durch NMR-Spektroskopie festgestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäure als Laufmittel chromatographiert. Des Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Methode II:
Eine gekühlte Lösung von 2,15 g 1-tert.-Butoxycarbonyl-L-prolin in 20 ml Dichlormethan wird mit 1,62 g Ν,Ν'-Carbonylbisimidazol versetzt und 1 Stunde in einem Eisbad gerührt. Sodann wird eine Lösung von 1,2 g 3-Mercapto-2-methy!propionsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 5 ml Dichlormethan zugegeben, und das Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, die Äthylacetatlösung mit lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 71 bis 81°C erhalten.
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C) (4RS-9aX)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H -pyrrole-[2f 1^c] [1,4]
thiazepin-1,5-dlon
Eine Lösung von 2,3 g 3-[1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolylthio]-2-methylpropansäure in 15 ml Trifluoressigsäure und 1,1 g Anisol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan (1:1) digeriert. Der erhaltene Feststoff wird unter vermindertem Druck getrocknet.
Er schmilzt bei 84 bis 86°C. Sodann wird der Feststoff in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren in eine Lösung von 20 g 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-ptoluolsulfonat in 900 ml Dichlormethan eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die erste erhaltene Fraktion des Eluats wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. F. 101 bis 103°C; [a]p° -132,7° (c = 1,4 in Äthylacetat). Die Verbindung ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 1. Die dritte bei der
Chromatographie erhaltene Fraktion enthält das 4-R-Isomer; >0
D
[a]2° -70,4° (c = 1,3 in Äthylacetat).
D) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin (S,S) Eine Lösung von 2 g (4S-9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazepin-1,5-dion in 100 ml Dimethylformamid wird mit 20 ml 1 η Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
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Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die Äthylacetatlösung mit lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Base wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom F. 100 bis 102 C.
Beispiel 3
(4RS, 10aS)-Hexahydro-4-methyl-5H-pyrido[2,1-c] [1,4]-thiazepin-1,5(7H)-dion
Beispiel 2 wird mit 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-pipecolinsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten. Es können beide in Beispiel 2 B) beschriebene Methoden angewendet werden.
Beispiel 4
(3RS,8aS)-Tetrahydro-3-methyl-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazin- 1,4(3H)-dion
Beispiel 2 wird mit 2-Mercaptopropionsäure unter Benutzung der Methode II in Stufe B) wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
1-(3-Mercapto-2-trifluormethylpropanoyl-L-prolin-(S,S) /(R,S)
Beispiel 2 wird mit 3-Mercapto-2-trifluormethylpropionsäure wiederholt. Es wird die Methode II von Stufe B) verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Claims (16)

  1. u.Z.: P 432 (Vo/kä) 6.12.1979
    Case: M-967, 335-S
    E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A. 10
    " Pyrrolo- und Pyrido[2,1-c][1,4]thiazine oder -thiazepine "
    Priorität: 7. 12. 1978, V.St.A., Nr. 967
    Patentansprüche
    Pyrrolo- und Pyrido[2,1-c] [1,4J thiazine oder -thiazepine der allgemeinen Formel I
    (D
    /r>u_i ti / * n
    Ö R
    in der R ein Wasserstoffatom, einen C,7-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert O oder 1 hat.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert 1 hat. 35
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    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R einen C-.-Alkylrest darstellt.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R eine Methylgruppe darstellt.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Trifluormethylgruppe darstellt.
  7. 7. (4S,9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]-thiazepin-1,5-dion.
    15
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
  9. 9. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Angiotensin Converting Enzym Inhibitoren.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von ΛΧ-Mercaptoacylpyrrolidin- und -piperidin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel II
    HS-CH2-CH-C-N 1 COOH
    in der R ein Wasserstoffatom,einen C, 7-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt und m den Wert 1 oder 2 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrrolo- oder Pyrido-[2,1-c][1,4]thiazepin der allgemeinen Formel Ia
    35
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    in der R und m die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert,
    jQ
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia einsetzt, in der m den Wert 1 hat.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia einsetzt, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia einsetzt, in der R eine Trifluormethy!gruppe darstellt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia einsetzt, in der R einen C,_-Alkylrest darstellt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
    man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia einsetzt, in der R eine Methylgruppe darstellt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man (4S,9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5R-pyrrolo[2,1c][1,4] thiazepin-1,5-dion zum 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin (S,S) hydrolysiert.
    030026/0690
DE19792949179 1978-12-07 1979-12-06 Pyrrolo- und pyrido eckige klammer auf 2,1-c eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu thiazine oder- thiazepine Ceased DE2949179A1 (de)

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